[go: up one dir, main page]

JP2005068155A - タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 - Google Patents

タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2005068155A
JP2005068155A JP2004287629A JP2004287629A JP2005068155A JP 2005068155 A JP2005068155 A JP 2005068155A JP 2004287629 A JP2004287629 A JP 2004287629A JP 2004287629 A JP2004287629 A JP 2004287629A JP 2005068155 A JP2005068155 A JP 2005068155A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
dissolved
phenylquinoline
evaporated
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2004287629A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Farina
カルロ・ファリナ
Giuseppe Arnaldo Maria Giardina
ジュゼッペ・アルナルド・マリア・ジャルディナ
Mario Grugni
マリオ・グルグニ
Luca Francesco Raveglia
ルカ・フランチェスコ・ラベリア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline SpA
Original Assignee
Smithkline Beecham Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT94MI001099A external-priority patent/ITMI941099A1/it
Priority claimed from IT95MI000494 external-priority patent/IT1293558B1/it
Application filed by Smithkline Beecham Farmaceutici SpA filed Critical Smithkline Beecham Farmaceutici SpA
Publication of JP2005068155A publication Critical patent/JP2005068155A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

【課題】 肺障害または皮膚障害の治療または予防に有用な組成物の提供。
【解決手段】 Ｎ−(α−エチルベンジル)−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドまたはその塩もしくは溶媒和物である化合物を投与することで、NK３受容体に拮抗作用を及ぼす医薬組成物を得ることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なキノリン誘導体、その製法およびその医薬における使用に関する。
哺乳動物ペプチドであるニューロキニンＢ(Ｎeurokinin Ｂ、略してＮＫＢ)は、サブスタンスＰ(Ｓubstance Ｐ、略してＳＰ)およびニューロキニンＡ(Ｎeurokinin Ａ、略してＮＫＡ)も包含するタチキニン(Ｔachykinin、略してＴＫ)ペプチドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的な事実は、３サブタイプのＴＫ受容体(ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３)の存在を示しており、ＮＫＢは、他の２種の受容体も低親和性で認識するが、ＮＫ３受容体に優先的に結合する(Ｍaggiら，1993，Ｊ.Ａuton.Ｐharmacol.，13，23-93)。
選択的ペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストは知られており(Ｄrapeau，1990 Ｒegul.Ｐept.，31，125-135)、ペプチド性ＮＫ３受容体アゴニストに関する知見は、ＮＫＢは、ＮＫ３受容体を活性化することによって、気道、皮膚、脊髄および黒色-線条体経路における神経入力の調節に重要な役割を有することを示している(ＭyersおよびＵndem，1993，Ｊ.Ｐhisiol.，470，665-679；Ｃountureら，1993，Ｒegul.Ｐeptides，46，426-429；ＭccarsonおよびＫrause，1994，Ｊ.Ｎeurosci.,14(2)，712-720；Ａrenasら，1991，Ｊ.Ｎeurosci.，11,2332-8)。しかしながら、公知のアンタゴニストのペプチド-様特性は、実践的な治療剤として供するには、代謝的な観点から不安定すぎるようである。
ここに本発明者らは、新規なクラスの選択的、非-ペプチドＮＫ３アンタゴニストを発見した。このアンタゴニストは、公知のペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストより代謝的観点から遥かに安定で、肺疾患(喘息、慢性閉鎖性肺疾病-ＣＯＰＤ-、気道過敏感症、咳き)、(例えば、アトピー性皮膚炎ならびに皮膚じんま疹および発赤のような)皮膚疾患およびま疹、神経性炎症ならびにＣＮＳ疾患(パーキンソン病、運動疾患、不安症および精神病)の治療において潜在的な治療有効性を有する。これらの疾患は、以後、一次疾患という。
本発明の新規なＮＫ３アンタゴニストは、(例えば、癲癇のような)痙攣性疾患、腎不全、尿失調症、眼球炎症、炎症性痛、食事失調症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例えば、アルツハイマー病のような)神経性疾患、乾癬、ハンチントン舞踏病および鬱病(以後、二次疾患という)の治療においても潜在的な治療有効性を有する。
本発明によれば、式(Ｉ)：
Figure 2005068155
[式中：
Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または所望により置換されていてもよい、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中または各環中に含む単または縮合複素環基；
Ｒは、直鎖または分岐鎖のＣ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよい、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む５-員複素芳香族環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ１−６アルキル；あるいは、Ａｒに環化した場合には、基-(ＣＨ２)ｐ-(ここにｐは２または３)を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６の直鎖または分岐鎖のアルキル、または一緒になって-(ＣＨ２)ｎ-基(ここに、ｎは３、４または５を表す)を形成し；あるいは、Ｒ１はＲと一緒になって基-(ＣＨ２)ｑ-(ここに、ｑは２、３、４または５)を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、Ｃ１−６の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、-Ｏ(ＣＨ２)ｒ-ＮＴ２(ここにｒは２、３または４、Ｔは水素またはＣ１−６アルキル)、あるいは、それは隣接する窒素と基：
Figure 2005068155
[式中、ＶおよびＶ１は、独立して、水素または酸素、ｕは０、１または２]を形成し；-Ｏ(ＣＨ２)ｓ-ＯＷ２(ここに、ｓは２、３または４で、Ｗは水素またはＣ１−６アルキル)；ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシルアミノ；４個までのＲ３置換基がキノリン核中に存在し得；あるいは、アリールとしてのＲ５に環化した場合、Ｒ４は基-(ＣＨ２)ｔ-(ここに、ｔは１、２または３)]を形成し；
Ｒ５は、分岐鎖または直鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中または各環中に含む単または縮合複素環基；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ≡Ｎ]で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩が提供される。
Ａｒの例は、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニルである。ハロゲンの例はクロリンおよびフルオリン、Ｃ１−６アルコキシの例はメトキシで、Ｃ１−６アルキルの例はメチルである。
複素環基としてのＡｒの例は、チエニルおよびピリジルである。
Ｃ５−７シクロアルカジエニル基としてのＡｒの例は、シクロヘキサジエニルである。
Ｒの例は以下の通りである：
Ｃ１−８アルキル：メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ヘプチル；
フェニルＣ１−６アルキル：ベンジル；
ヒドロキシＣ１−６アルキル：-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(Ｍｅ)ＯＨ；
アミノＣ１−６アルキル：-ＣＨ２ＮＨ２；
ジＣ１−６アルキルアミノアルキル：-ＣＨ２ＮＭｅ２；
Ｃ１−６アルコキシアルキル：ＣＨ２ＯＭｅ；
Ｃ１−６アルキルカルボニル：ＣＯＭｅ；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル：ＣＯＯＭｅ；
Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル：ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ；
ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＭｅ２、ＣＯ(１-ピロリジニル)；
ハロゲンＣ１−６アルキル：トリフルオロメチル；
Ａｒに環化した場合の-(ＣＨ２)ｐ-：
Figure 2005068155
である。
Ｃ１−６アルキルとしてのＲ１およびＲ２の例はメチル；
Ｒと一緒になって基-(ＣＨ２)ｑ-を形成するＲ１の例はスピロシクロペンタンである。
Ｒ３およびＲ４の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、フルオリン、ブロミン、アセチルオキシ、２-(ジメチルアミノ)エトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエトキシ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、フタロイル、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノメチルおよびフェニルである。
Ｒ５の例は、シクロヘキシル、前記定義のＡｒに所望により置換されてもよいフェニル；複素環基としてのＲ５の例はフリル、チエニル、ピリル、チアゾリル、ベンゾフリルおよびピリジルである。
式(Ｉ)で示される好ましい群の化合物は、式中：
Ａｒが、所望によりＣ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル；チエニルまたはＣ５−７シクロアルカジエニル基；
ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル；
Ｒ１およびＲ２が、各々、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、フタロイルアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシルアミノおよびアシルアミノ；
Ｒ５がフェニル、チエニル、フリル、ピリルおよびチアゾリルのものである。
式(Ｉ)で示されるさらに好ましい群の化合物は、式中：
Ａｒがフェニル、２-クロロフェニル、２-チエニルまたはシクロヘキサジエニル；
Ｒがメチル、エチル、ｎ-プロピル、-ＣＯＯＭｅ、-ＣＯＭｅ；
Ｒ１およびＲ２が、各々、水素またはメチル；
Ｒ３が水素、メトキシまたはヒドロキシ；
Ｒ４が水素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、ブロミン、ジメチルアミノエトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエトキシ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノおよびジメチルアミノメチル；
Ｒ５がフェニル、２-チエニル、２-フリル、２-ピリル、２-チアゾリルおよび３-チエニル；およびＸが酸素であるものである。
前記の式(Ｉ)の範囲内の好ましい亜群の化合物は、式(Ｉａ)：
Figure 2005068155
[式中：
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式(Ｉ)の定義に同じで、ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、各々、式(Ｉ)定義に同じＡｒ]である。
式(Ｉａ)で示される特に好ましい群の化合物は、式(Ｉｂ)：
Figure 2005068155
[式中、Ｒは下方を、Ｈは上方を向いている]で示されるものである。
式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬添加剤を除いた、通常の投与量レベルで毒性が考えられる物質を全く含まない医薬上許容されるレベルの純度のものを意味する。
実質的に純粋な形態は、一般的に、(通常の医薬添加剤を除いて)少なくとも５０％、好ましくは７５％、さらに好ましくは９０％、よりさらに好ましくは９５％の式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含んでいるであろう。
１つの好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物中の結晶形態を含む、結晶形態である。塩および溶媒和物の場合においては、付加イオン基および溶媒基も非-毒性でなければならない。
式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩の例には、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、スクシン酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸のような従来の医薬酸との酸付加塩が含まれる。
式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される溶媒和物の例には、水和物が含まれる。
式(Ｉ)で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有し得、したがって、２個以上の立体異性体形が存在し得る。本発明は、ラセミ体を含むかかる形のすべておよびそれらの混合物まで広がっている。
また、本発明は、式(III)：
Figure 2005068155
[式中、Ｒ'、Ｒ'１、Ｒ'２およびＡｒ'は、式(Ｉ)定義に同じＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ、またはＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒに変換可能な基または原子]
で示される化合物と、式(II)：
Figure 2005068155
[式中、Ｒ'３、Ｒ'４、Ｒ'５およびＸ'は、式(Ｉ)定義に同じＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸに変換可能な基]
で示される化合物またはその活性誘導体とを反応させて、式(Ｉｃ)：
Figure 2005068155
で示される化合物を形成し、
その後、所望により、１またはそれ以上の以下の工程：
(ａ)Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸ以外である場合、Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'のいずれか１個をＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示される化合物を得；
(ｂ)Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸである場合、Ｒ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸのいずれかの１個を他のＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示される化合物を得；
(ｃ)得られた式(Ｉｃ)で示される化合物の塩および／または溶媒和物を形成させる：
ことを行ってもよいことを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製法を提供する。
式(II)で示される化合物の適当な活性誘導体は、酸ハロゲン化物(好ましくは塩化物)、酸アジ化物または酸無水物である。他の適当な誘導体は、酸とアルキルクロロギ酸との間に形成される混合無水物で；他の適当な誘導体はシアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ-ニトロフェニルエステル、ｐ-ニトロチオフェニルエステル、２,４,６-トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ-ヒドロキシ-フタルイミドエステル、Ｎ-ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのごとき活性化エステルで；あるいは、カルボキシ基は、カルボジイミドまたはＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールを用いて活性化し得る。
例えば、当業者によく知られている標準的な方法において、式(III)で示される化合物は、
(ａ)ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のごとき適当な非プロトン性溶媒中の無機または有機塩基存在下、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは-１０〜２０℃の範囲)の温度にて、酸塩化物と、
(ｂ)各々１：９〜７：３の比のアセトニトリル(ＭｅＣＮ)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)の混合液のごとき非プロトン性溶媒中、収率を最大化しラセミ化プロセスを回避するために、例えば、Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)のごとき縮合剤、またはジクロロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはＮ-ジメチルアミノプロピル-Ｎ'-エチルカルボジイミドおよびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)のごときカルボジイミド存在下、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは、-１０〜２５℃の範囲)の温度にて、酸と(スキーム１参照)、
スキーム１
Figure 2005068155
(ｃ)ジクロロメタンのごとき適当な非プロトン性溶媒中、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは-２０〜２０℃の範囲)の温度にて、酸およびアルキル(例えば、イソプロピル)クロロギ酸エステルからイン・サイチュ(in situ)で生成した混合無水物とカップリングし得る。
適当な置換基の相互変換(interconversion)によって、式(Ｉｃ)で示される化合物が式(Ｉ)で示される化合物に変換し得、あるいは式(Ｉ)で示される化合物が式(Ｉ)で示される他の化合物に変換し得ることは考えられるであろう。かくして、式(Ｉ)および(Ｉｃ)で示されるある種の化合物は、本発明の他の化合物の形成における有用な中間体である。
例えば、従来のアミドアルキル化法(Ｚabicky，Ｔhe chemistry of amides；Ｉnterscience，Ｌondon，1970，p.749)によって、Ｒ'２は水素であってもよく、Ｒ２アルキル基、例えば、メチルに変換し得る。Ｘ'が酸素である場合、それは、Ｐ２Ｓ５のごとき標準的なチオアミド形成試薬(Ｃhem.Ｒev.，61,45,1961または
Ａngew.Ｃhem.,78,517，1966)またはローエッソン試薬(Ｔetrahedron，41,5061,1985)によってＸ硫黄に変換し得る。Ａｒ'またはＲ'５がメトキシ置換フェニルである場合、それは、三臭化ホウ素のごときルイス酸(Ｓynthesis，249，1983)、または臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸のごとき鉱酸を介した標準的脱メチル化法によって他のＡｒ'またはＲ'５ヒドロキシ置換フェニルに変換し得る。Ｒが、例えば、メトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基である場合、それは、２０〜１２０℃の範囲の温度にて、適当なアルコールとのトランスエステル化によってカルボキシエトキシカルボニル、１０〜１２０℃の範囲の温度、所望により、触媒量のＮａＣＮ(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem，52,2033，1987)が存在していてもよい下、溶媒としての、酸性もしくは塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、メタノール中のアンモニア、第一級アミンもしくは第二級アミンとのトランスアミド化、またはトリメチルアルミニウム(Ｍｅ３Ｃl)(Ｔetrahedron Ｌetters，48，4171，1977)によってアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、酸性もしくは塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、アンモニアとのトランスアミド化によってアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ホウ水素化リチウム還元(Ｔtrahdron，35，567，1979)またはＴＨＦ＋ＭｅＯＨ中のホウ水素化ナトリウム還元(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan，57，1948，1984またはＳynth.Ｃommun.，12，463，1982)によってヒドロキシメチル、塩化アシル形成につづくＴＨＦ中、-７８〜３０℃の範囲の温度にてのハロゲン化アルキルマグネシウムとの反応(Ｔetrahedron Ｌetters，4303，1979)またはＭｇＣl２もしくはＬｉＣl存在下のハロゲン化アルキルカドニウムもしくはジアルキルカドニウムとの反応(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，47，2590，1982)によってアルキルカルボニル、のごとき他のＲに変換し得る。メトキシカルボニルとしてのＲ'である他の基は、オキサジアゾールのごとき置換複素環に変換し得る(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，34，2726，1991)。
スキーム２は、Ｘ'が酸素、Ｒ'がＣＯＯＭｅ、Ａｒ'およびＲ'１ないしＲ'５が式(Ｉ)記載に同じである式(Ｉｃ)または(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される他の化合物に変換するための幾つかの前記方法を要約している。
スキーム２
Figure 2005068155
式(Ｉ)で示される化合物は、適当な有機酸または鉱酸との反応によってその医薬上許容される酸付加塩に変換し得る。
式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物は、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化によって形成し得る。例えば、水和物は、水溶液、または有機溶媒を含有する水中の溶液からの結晶化または再結晶化によって形成し得る。
また、医薬上許容されない式(Ｉ)で示される化合物の塩また溶媒和物は、医薬上許容される塩または溶媒和物製造の中間体として有用であり得る。従って、かかる塩または溶媒和物も本発明の一部分をなす。
前記したごとく、式(Ｉ)で示される化合物は、２以上の立体異性体形として存在し得、本発明のプロセスは、ラセミ体ならびにエナンチオマー的に純粋な形を製造し得る。純粋なエナンチオマーを得るためには、式(IIIｄ)または(IIIｅ)：
Figure 2005068155
で示される適当なエナンチオマー的に純粋な第一級または第二級アミンを式(II)で示される化合物と反応させて、式(Ｉ'ｄ)または(Ｉ'ｅ)：
Figure 2005068155
で示される化合物を得る。
つづいて、式(Ｉ'ｄ)または(Ｉ'ｅ)で示される化合物は、前記した変換方法によって式(Ｉｄ)または(Ｉｅ)：
Figure 2005068155
で示される化合物に変換し得る。
式(II)で示される化合物は、公知であり、または公知の方法によって公知化合物から調製し得る。
例えば、式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は水素)は、Ｐfizinger、Ｊ.Ｐrakt.Ｃhem.，38，582，1882およびＰfitzinger，Ｊ.Ｐrakt.Ｃhem.，56，293，1987に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５は２-ピリジル)はＲisaliti，Ｒic.Ｓcient.，28，561，1958に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｏ-、ｍ-およびｐ-クロロフェニル、ｏ-フルオロフェニルおよび３,４-ジクロロフェニル)はＢrownら、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2705，1946に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-メトキシフェニル)はＣiusaおよびＬuzzatto，Ｇazz.Ｃhim.Ｉtal.，44，64，1914に記載されており;式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｍ-トリフルオロメチルフェニル)はＳhargierおよびＬalezari，Ｊ.Ｃhem.Ｅng.Ｄata，8，26，1963に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-フルオロフェニル)はＢu Ｈoiら，Ｒec Ｔrav.Ｃhim.，68，781，1949に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-メチルフェニル)は、Ｐrevostら，Ｃompt.Ｒend.Ａcad.Ｓci.，258，954，1964に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-ブロモフェニル)はＮicolaiら，Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，977，1992に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４およびＲ'５は水素で、Ｒ'３は６-メチル)はＢuchmannおよびＨowton，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2718，1946に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４およびＲ'５は水素で、Ｒ'３は８-ニトロ)はＢuchmannら，Ｊ.Ａm.Ｃhe.Ｓoc.，69，380，1947に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４は水素、Ｒ'３は６-クロロ、Ｒ'５-ｐ-クロロフェニル)はＬutzら，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，1813，1946に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５は２-チアゾリル)は欧州特許出願ＥＰ112,776号に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３は８-トリフルオロメチル、Ｒ'４は水素で、Ｒ'５はフェニル、ｏ-およびｐ-フルオロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、ｐ-メトキシフェニル)はＮicolaiら，Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，977，1992に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３は６-ブロモ、Ｒ'４は水素で、Ｒ'５はフェニルまたはｐ-フルオロフェニル)はＧer.Ｏffen.ＤＥ3,721,222号および欧州特許出願ＥＰ384,313号に記載されている。
式(III)、(IIIｄ)および(IIIｅ)で示される化合物は、販売されているか、または公知の方法によって公知化合物から調製し得る。例えば、式(III)で示される化合物(式中、Ｒ'はアルコキシ、Ｒ'１およびＲ'２は水素で、Ａｒ'は式(Ｉ)で示される化合物の定義に同じ)は、Ｌiebigs Ａnn.der Ｃhemie，523，199，1936に記載されている。
標準的な試験におけるＮＫ３受容体アンタゴニストとしての式(Ｉ)で示される化合物の活性は、それが、前記に示した一次および二次疾患の両方の治療において潜在的な治療有用性を有することを示している。
ＮＫ３受容体アンタゴニストが二次疾患の治療に潜在的な治療有用性を有するという知見は新しく、本発明のさらなる態様において、二次疾患治療用のＮＫ３受容体アンタゴニストの使用を提供する。また、いずれかの二次疾患治療用の医薬製造におけるＮＫ３受容体アンタゴニストの使用を提供する。
また、本発明は、有効治療物質として使用するための式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 また、本発明は、一次および二次疾患を治療するための医薬の製造における、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明のかかる医薬および組成物は、本発明の化合物と適当な担体とを混合することによって調製し得る。それは、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、賦香剤、着色剤、湿潤剤または保存料を従来の様式にて含有し得る。
これらの従来の賦形剤は、例えば、症状を治療するための公知剤の組成物の調製のごとく使用し得る。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形、および医学もしくは獣医学分野での使用に適合した形である。例えば、かかる調製物は、症状治療の剤として使用するための、記載または印刷した指示書を伴うパック形となり得る。
本発明の化合物の適当な投与量範囲は、用いる化合物および患者の症状に依存する。また、それは、とりわけ、吸収性に対する能力の関係ならびに投与の頻度および経路に依存するであろう。
本発明の化合物または組成物は、いずれの経路による投与用にも処方化し得、好ましくは、単位投与量形またはヒト患者が単一投与量を彼自身で投与し得る形であり得る。有利には、該組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適する。調製物は、有効成分を徐放するように設計し得る。
組成物は、例えば、錠剤、カプセル、小袋、バイアル、粉末、顆粒、トローチ、復元性粉末、または、例えば、溶液もしくは懸濁液のような液体調製物、または坐薬の形とし得る。
組成物、例えば経口投与に適したものは、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドンのような結合剤；例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシ-デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンのような充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムのような錠剤湿潤剤；例えば、デンプン、ポリビニル-ピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくはマイクロクリスタリンセルロースのような崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される硬化剤のごとき従来の賦形剤を含有し得る。
固形組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などの従来の方法によって得ることができる。繰返しブレンド操作を用いて、大量の充填剤を用いたこれらの組成物全体を通して有効剤を分配し得る。組成物が錠剤、粉末剤またはトローチの形である場合、固形医薬組成物を処方化するのに適したいずれの担体も使用することができ、例えばそれは、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の医薬業務においてよく知られている方法に従って、特には腸溶性コートでコートし得る。また、組成物は、例えば、該化合物を含有するゼラチンのような、望むなら担体または他の賦形剤と一緒に食用カプセルの形ともし得る。
液体としての経口投与用組成物は、例えば、懸濁液、シロップまたはエリクシルのような形態とし得、あるいは使用する前に水または他の適当な担体で復元する乾燥製品として示し得る。かかる液体組成物は、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、水添食用油脂のような懸濁剤；例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアのような懸濁剤；例えば、アーモンド油、分画ココナッツオイルのような食用油、例えば、グリセリンもしくはプロピレングリコールのような油性エステル、またはエチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩水のごとき水性または非水性担体；例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸のような保存料；のごとき従来の添加剤；および望むなら従来の賦香剤または着色剤を含有し得る。
また、本発明の化合物は、非-経口経路によって投与し得る。日常的医薬法によって、該組成物は、例えば、坐薬として直腸投与用に処方化し得る。また、それは、水性または非水性溶液中の注射形、例えば、滅菌発熱物質非含有水また非経口的に許容できる油または液体混合液のような医薬上許容される液体中の懸濁液、で示されるように処方化し得る。液体は、静菌剤、抗-酸化剤または他の保存料、当該溶液を血液と等張とする緩衝液または溶質、粘稠剤、懸濁剤または他の医薬上許容される添加剤を含有し得る。かかる形は、アンプルまたはディスポーザブル注射装置、または適量を引き出し得るボトル形または注射処方を調製するのに使用し得る固形もしくは濃縮物のようなマルチ-投与形のごとき単一投与形で示されるであろう。
また、本発明の化合物は、鼻または経口経路を介した吸入によって投与し得る。かかる投与は、本発明の化合物、および所望によりそれに懸濁した適当な担体、例えば、炭化水素高圧ガスを含むスプレー処方で行い得る。
好ましいスプレー処方は、表面活性剤、溶媒または懸濁粒子の沈殿を防止する分散剤を含む。好ましくは、化合物の粒子サイズは約２〜１０マイクロである。 本発明の化合物のさらなる投与様式は、皮膚-パッチ処方を用いた経皮デリバリーよりなることを特徴とする。好ましい処方は、皮膚に粘着し、それによって化合物をデリバリー用の皮膚を通して粘着物から拡散させ得る圧力感受性粘着剤中に分散した本発明の化合物を含む。一定速度の経皮吸収には、天然ゴムまたはシリコンのごとき当該分野で公知である圧力感受性粘着物を使用し得る。
前記したごとく、化合物の有効用量は、用いる特定の化合物、患者の状態、ならびに投与の頻度または経路に影響し得る。一般的に、単位用量は２０〜１０００ｍｇおよび好ましくは３０〜５００ｍｇ、特には５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有するであろう。組成物は、一日当たり１またはそれ以上、例えば、一日当たり２、３または４回投与し得る。別法として、単位投与量は、２〜２０ｍｇの有効成分含有し得、７０ｋｇ成人に対する日用量は通常２〜２０ｍｇの有効成分を含有し得、望むなら、日用量に先立って複数回で投与し得る。
本発明の化合物を本発明により投与した場合には、許容し得ない毒学的影響は全く予想されない。
また、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける一次および二次症状の治療および/または予防用の方法を提供する。該方法は、かかる治療および／予防を要する哺乳動物に有効量の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを特徴とする。
さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける二次症状の治療および／または予防用の方法を提供する。該方法は、かかる治療および／または予防を要する哺乳動物に有効量のＮＫ３受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする。
ＮＫ３リガンドとしての本発明の化合物の活性は、モルモットおよびヒトＮＫ３受容体に対する放射性同位体標識ＮＫ３リガンド[１２５Ｉ]-[Ｍe-Ｐhe７]-ＮＫＢまたは[３Ｈ]-センクタイド(Ｓenktide)の結合を阻害するその能力によって決定する(Ｒenzettiら，1991，Ｎeuropeptide，18，104-114；Ｂuellら，1992，FEBS，299(I)，90-95；Ｃhungら，1994，Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.，198(3)，967-972)。用いた結合アッセイにより、平衡条件におけるＮＫ３受容体に対する[１２５Ｉ]-[Ｍe-Ｐhe７]-ＮＫＢおよび[３Ｈ]-センクタイドの特異的結合を５０％低下させるのに要する個々の化合物の濃度(ＩＣ５０)が決定される。結合アッセイにより、２回または３回で２-５の別々に行った実験の平均ＩＣ５０が、試験した各化合物について供される。本発明の最も潜在的な化合物は、１-１０００ｎＭの範囲でＩＣ５０値を示した；特に、[３Ｈ]-センクタイドの置換によるモルモット髄膜において、実施例２２、４７、４８および８５の化合物は、各々、５.６、８.８、１２.０および４.８(ｎ＝３)のＫｉ(ｎＭ)を示す。本発明の化合物のＮＫ３-アンタゴニスト活性は、モルモット回腸のセンクタイド-誘導収縮(Ｍaggiら，1990,Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.,101,996-1000)およびウサギ単離虹彩括約筋(Ｈallら，1991，Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.，199，9-14)の収縮ならびにヒトＮＫ３受容体-媒介Ｃａ＋＋移動(Ｍochizukiら，1994，Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.，269，9651-9658)を阻害するその能力によって決定する。モルモットおよびウサギイン・ビトロ(in-vitro)機能性アッセイにより、試験した各化合物について、３-８別々に実験した平均ＫＢ(ＫＢとは、センクタイドの濃度-応答曲線を２倍右方向にシフトさせるのに要した個々の化合物の濃度)が供される。ヒト受容体機能性アッセイにより、アゴニストＮＫＢによって誘導されたＣａ＋＋移動を５０％低下させるのに要した個々の化合物の濃度(ＩＣ５０値)が決定される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アンタゴニストとしてふるまう。
症状を治療する本発明の化合物の治療能力は、齧歯類疾病モデルを用いて評価し得る。
以下の説明では中間体の調製を説明する一方、実施例では本発明の化合物の調製を説明する。実施例の化合物を表１〜６に要約する。
記載例１
塩化 ２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
塩化オキサリル１１.７ｍl(１３６.３ミリモル)をＣＨ２Ｃl２１５０ｍl中に溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、販売されている２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２０ｇ(８０.２ミリモル)を一部づつ添加した。反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで、蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物２２ｇを得た。
Ｃ１６Ｈ１０ＣlＮＯとして
分子量＝267.76
記載例２
７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
６-メトキシイサチン５ｇ(２８.２ミリモル)、アセトフェノン４ｍl(３３.８ミリモル)および水酸化カリウム５.２ｇ(９２.６ミリモル)を無水ＥｔＯＨ２２.９ｍl中に溶解し、そのスラリーを８０℃にて４２時間加熱した。反応混合物を冷却した後に、水５０ｍlを添加し、Ｅｔ２Ｏ５０ｍlでその溶液を抽出した。氷冷水性相を３７％ＨＣlでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿を採取し、水で洗浄した。
得られた固形物を真空下、４０℃にて乾燥させ、標題化合物７.０ｇを得た。
Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３として
融点＝226-228℃
分子量＝279.30
元素分析：計算値Ｃ,73.11;Ｈ,4.69;Ｎ,5.01；
実測値Ｃ,72.07;Ｈ,4.59;Ｎ,4.90
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3420；1630cm−１
記載例３
塩化 ７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
塩化オキサリル２.８ｍl(３２.３ミリモル)をＣＨ２Ｃl２６０ｍlに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸６ｇ(１９.０ミリモル)を一部づつ添加した。反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物７ｇを得た。
Ｃ１７Ｈ１２ＣlＮＯ２として
分子量＝297.74
記載例４
７-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸ヨウ化水素酸塩
７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.５ｇ(５.４ミリモル)を５７％ＨＩ水溶液５０ｍlに少量づつ添加した。その反応混合物を還流し５時間激しく撹拌し；ついで真空下(in-vacuo)にて蒸発乾固させて標題化合物２.１ｇを得た。
Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ３.ＨＩ
分子量＝393.17
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3120;1650;1620cm−１
記載例５
２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボン酸
イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルチオフェン４.４ｍl(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍlに溶解し、そのスラリーを８０℃にて１６時間加熱した。その反応混合物を冷却した後に、水５０ｍlを添加し、その溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍlで抽出した。氷冷した水性相を３７％ＨＣlでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄した。
得られた粗製生成物を４０℃、真空下にて乾燥し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートして標題化合物４.８ｇを得た。
Ｃ１４Ｈ９ＮＯ２Ｓとして
融点＝181-183℃
分子量＝255.29
Ｉ.Ｒ.(KBr):1620ｃｍ−１
300MHz １H-NMR(DMSO-d６):δ8.60(d,1H);8.45(s,1H);8.10(m,2H)；7.78(m,2H);7.68(t,1H)；7.22(m,1H)
記載例６
２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸
イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルフラン４ｍl(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を、無水ＥｔＯＨ４０.９ｍlに溶解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水５０ｍlを添加し、その溶液をＥｔ２ＯＨ５０ｍlで抽出した。氷冷した水性相を３７％ＨＣlでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿を採取し、水で洗浄した。得られた粗製生成物を４０℃、真空下にて乾燥して標題化合物８.５ｇを得た。
Ｃ１４Ｈ９ＮＯ３として
分子量＝239.23
記載例７
塩化 ２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸
塩化オキサリル５.２ｍl(６０.４ミリモル)をＣＨ２Ｃl２７０ｍlに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸８.５ｇ(３５.５ミリモル)を少量づつ添加した。その反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物９.２ｇを得た。 Ｃ１４Ｈ８ＣlＮＯ２として
分子量＝257.78
記載例８
２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩
イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、４-アセチルピリジン４.５ｍl(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍlに溶解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水５０ｍlを添加し、その溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍlで抽出した。氷冷水性相を３７％ＨＣlでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄した。
水溶液を真空下にて蒸発させ、その残渣をＥｔＯＨでトリチュレートして濾別した。溶媒を蒸発させて、粗製標題化合物６.０ｇを得た。この生成物を以前に得た沈殿と合わせ、微量のＭｅＯＨを含有するトルエンから再結晶化させて標題化合物４.５ｇを得た。
Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝297-301℃
分子量＝286.72
Ｉ.Ｒ.(KBr)：1705;1635;1610cm−１
300MHz １H-NMR(DMSO-d６)：δ8.90(d,2H);8.70(m,2H);8.50(s,2H);8.28(d,1H);7.89(dt,2H)
記載例９
塩化 ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩
塩化オキサリル１.３ｍl(１０.４ミリモル)をＣＨ２Ｃl２６０ｍlに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩３.０ｇ(１４.４ミリモル)を少量づつ添加した。その反応混合物を室温にて７２時間放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物４.０ｇを得た。
Ｃ１５Ｈ９ＣlＮ２Ｏ・ＨＣlとして
分子量＝305.22
実施例１
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド (Ｒ,Ｓ)α-メチルベンジルアミン１.２ｍl(９.４ミリモル)およびトリエチルアミン(ＴＥＡ)１.６ｍl(１１.７ミリモル)を、窒素雰囲気下にて、乾燥ＣＨ２Ｃl２およびＣＨ３ＣＮの１：１混合物５０ｍlに溶解した。
乾燥ＣＨ２Ｃl２およびＤＭＦの１：４混合物５０ｍl中に溶解した２-フェニルキノリン-４-カルボニルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)を、アミンの氷冷溶液に滴下し、その反応物を０-５℃にて１時間維持し、室温にて一晩放置した。
その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標題化合物１.１ｇを白色固形物として得た。 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして
融点＝156-157℃
分子量＝352.43
元素分析：計算値Ｃ,81.79;Ｈ,5.72;Ｎ,7.95
実測値Ｃ,81.99;Ｈ,5.69;Ｎ,7.89
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240；1645cm−１
300MHz １H-NMR(DMSO-d６):δ9.29(d,1H);8.32(d,2H);8.13(d,1H)；8.13(s,1H);8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);7.68-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H)；7.27(dd,1H);5.30(dq,1H);1.52(d,3H)
ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA)：352(M+);337;232;204;77
実施例２
Ｓ-(＋)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ２Ｃl２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍl中のＳ-(-)-α-メチルベンジルアミン１.２ｍl(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍl(１１.７ミリモル)、２-フェニルキノリン-４-カルボニルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１のごとく調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の方法で行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化させて標題化合物１.１ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして
融点＝161-162℃
分子量＝352.43
[α]Ｄ ２０＝+25(C=0.5,DMF)
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm−１
300MHz １H-NMR(DMSO-d６)：δ9.29(d,1H);8.32(d,2H);8.13(d,1H);8.13(s,1H);8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);7.68-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H);7.27(dd,
1H);5.30(dq,1H);1.52(d,3H)
ＭＳスペクトルは実施例１と同一であった。
実施例３
Ｒ-(-)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃl２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍl中のＲ-(+)-α-メチルベンジルアミン１.２ｍl(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍl(１１.７ミリモル)および塩化 ２-フェニルキノリン-４-カルボニル２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１と同様に調製した。反応混合物の仕上げ処理は実施例１と同様に行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標題化合物１.１ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして
融点＝158-160℃
分子量＝352.43
[α]Ｄ２０＝-25(C=0.5,DMF)
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm−１
１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例１および実施例２のものと同一であった。
実施例４
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモル)を、乾燥ＴＨＦ１３０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ１００ｍl中に溶解した。
(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩２.０ｇ(９.９ミリモル)およびＴＥＡ１.５ｍl(１０.７ミリモル)を添加し、その反応混合物を５℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃl２１０ｍlに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)２.５ｇ(１２.１ミリモル)を滴下し、その溶液を放置して室温とし、５時間撹拌し、一晩放置した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃl２に溶解し、ついでＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物６.０ｇを得、これをＣＨ２Ｃl２２０ｍl中に溶解して一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣を、２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％ＮＨ４ＯＨを含有する３：２ヘキサン／酢酸エチルの混合液で溶出した。得られた粗製固形物を温ｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥して標題化合物１.１ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
融点＝170-172℃
分子量＝396.45
元素分析：計算値Ｃ,75.74;Ｈ,5.09;Ｎ,7.7；
実測値Ｃ,75.88;Ｈ,5.12;Ｎ,7.06
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3240;1750;1670cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.72(d,1H);8.28(dd,2H);8.20(dd,1H);
8.13(dd,1H);8.11(s,1H);7.83(ddd,1H);7.66(ddd,1H);7.60-7.50(m,5H);7.47-
7.37(m,3H);5.78(d,1H);3.72(s,3H)
ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):396(M+.);337;232;204
実施例５
(+)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍl中に溶解した。(Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍl(９.９ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２.１ｇ(１５.５ミリモル)を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した。
ＣＨ２Ｃl２１０ｍl中に溶解したＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃-５℃にて１時間、ついで室温にて２時間維持した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃl２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣl溶液で洗浄した。
有機層を分離し、ＮａＨＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃl２２０ｍl中に溶解して一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、それを濾別した。
溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物２.６ｇを得、これを石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、ｉ-Ｐｒ２Ｏで洗浄し、ついでｉ-ＰｒＯＨ７０ｍlから再結晶化させて標題化合物１.７ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
融点＝180-181℃
分子量＝396.45
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3300;1750;1640cm−１
[α]Ｄ２０＝+42.0(C=0.5,MeOH)
１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４のものと同一であった。
実施例６
(-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ７０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍl中の２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモル)、(Ｄ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍl(９.９ミリモル)、ＨＯＢＴ２.１ｇ(１５.５ミリモル)およびＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)から実施例５と同様に調製した。
反応混合物の仕上げ処理は、実施例５に記載したのと同一の方法で行った。得られた粗製生成物(３.５ｇ)を温ｉ-Ｐｒ２Ｏで２回トリチュレートし、濾過し、洗浄し、ついでｉ-ＰｒＯＨ８０ｍlから再結晶化させて標題化合物２.３ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
融点＝180-181℃
分子量＝396.45
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3300;1750;1640cm−１
[α]Ｄ２０＝-42.0(C=0.5,MeOH)
１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４および５のものと同一であった。
実施例７
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.０ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍl中に溶解した。
無水炭酸カリウム２.５ｇ(１８.１ミリモル)を添加し、その溶液を０℃にて冷却した。
乾燥ＤＭＦ２５ｍlに溶解した説明例３の化合物０.７ｇ(２.３ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃-５℃にて１時間、室温にて一晩維持した。
反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣油を、２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル３：２の混合液で溶出して、粗製生成物０.１ｇを得、これをｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートして標題化合物０.０８ｇを得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として
融点＝187-190℃
分子量＝426.48
Ｉ.Ｒ.(KBr):3220;1750;1660;1620cm−１
300MHz １H NMR(CDCl３):δ:8.13-8.08(m,3H);7.80(s,1H);7.55-7.38(m,9H);7.21(dd,1H);7.02(d ブロード,H);5.88(d,1H);3.97(s,3H);3.80(s,3H)
ＭＳ(EI;供給源 200℃;70V;200mA):426(M+.);367;262;234;191;77
実施例８
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ７０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍl中の説明例４の化合物２.１ｇ
(５.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.０８ｇ(５.３ミリモル)、ＴＥＡ１.５ｍl(１０.７ミリモル)、ＨＯＢＴ１.７ｇ(１２.５ミリモル)およびＤＣＣ１.２ｇ(５.８ミリモル)から実施例５と同様にして調製した。
反応混合物の仕上げ処理は実施例５記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートし、ついでｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化して標題化合物０.０６ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として
融点＝256-257℃
分子量＝412.45
Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;1750;1650;1620cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ10.30(s ブロード,1H);9.64(d,1H);8.22(d,2H);8.04(d,1H);7.85(s,1H);7.60-7.34(m,9H);7.21(dd,1H);5.74(d,1H);3.71(s,3H)
ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):412(M+.);353;248;220;77
実施例９
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(カルボキシ)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
実施例７の生成物０.１８ｇ(０.４ミリモル)を、１０％ＨＣl１０ｍlおよびジオキサン５ｍlに溶解した。その反応混合物を還流し、３時間撹拌し、ついで、真空下にて蒸発乾固させた。
その粗製生成物を(数滴のＥｔＯＨを含有する)温ＥtＯＡcでトリチュレートし、標題化合物０.１６ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４.ＨＣlとして
融点＝228-230℃
分子量=448.91
Ｉ.Ｒ.(KBr):3180;1735;1655;1630cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.6(d,1H);8.26(dd,2H);8.14(d,1H);7.98(s,1H);
7.63-7.52(m,6H);7.46-7.36(m,3H);7.33(dd,1H);5.66(d,1H);3.98(s,3H)
ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):412(M+.);368;262;234;191;77
実施例１０
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルアミノカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
実施例４の生成物０.４５ｇ(１.１ミリモル)を３３％ＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ
４０ｍlに溶解し；触媒量のＮａＣＮを添加し、その反応混合物をパール装置中、７０℃にて１時間加熱した。内部圧を４０psiに上昇させた。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥し、ｉ-ＰｒＯＨ(５０ｍl)およびＥｔＯＨ(３０ｍl)の混合液から再結晶化させて標題化合物０.２ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として
融点＝261-263℃
分子量＝395.47
元素分析：計算値Ｃ,75.93;Ｈ,5.35;Ｎ,10.63;
実測値Ｃ,75.65;Ｈ,5.34;Ｎ,10.55
Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;3270;1660;1635cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.48(d,1H);8.33-8.25(m,3H);8.18-8.10(m,3H);
7.80(ddd,1H);7.68-7.50(m,6H);7.40-7.28(m,3H);5.75(d,1H);2.63(d,3H)
ＭＳ(ＥＩ；供給源200℃;70V;200mA):395(M+);337;232;204;77
実施例１１
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ７０ｍl、ＣＨ３ＣＮ３０ｍlおよびＣＨ２Ｃl２１０ｍl中の２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍl
(１０ミリモル)、ＨＯＢＴ２.１ｇ(１５.５ミリモル)およびＤＣＣ１.８５ｇ
(９.０ミリモル)から実施例５と同様に調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例５記載のものと同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから結晶化し、ついで無水ＥｔＯＨから再結晶化させて標題化合物０.９ｇを得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして
融点＝178-180℃
分子量＝402.47
元素分析：計算値Ｃ,68.64;Ｈ,4.51;Ｎ,6.96;
実測値Ｃ,67.50;Ｈ,4.99;Ｎ,7.43
Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1745;1645cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.70(d,1H);8.12(d,1H);8.08(s,1H);8.04(d,1H);
8.02(d,1H);7.19(t,1H);7.76(d,1H);7.62(t,1H);7.53(d,2H);7.46-7.37(m,3H);
7.3(dd,1H);5.68(d,1H);3.68(s,3H)
ＭＳ(EI；供給源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;238;210;77
実施例１２
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-フリル)キノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃl２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液３５０ｍl中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩７.２ｇ(３５.５ミリモル)、ＴＥＡ１２.４ｍl(８８.８ミリモル)および粗製塩化 ２-(２-フリル)キノリン-４-カルボニル９.１ｇ(３５.５ミリモル)から実施例１と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＭｅＯＨでトリチュレートして標題化合物３.３ｇを得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４
融点＝178-180℃
分子量＝386.405
元素分析：計算値Ｃ,71.49;Ｈ,4.70;Ｎ,7.25;
実測値Ｃ,71.67;Ｈ,4.74;Ｎ,7.17
Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1750;1650cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.72(d,1H);8.12(d,1H);8.06(d,1H);7.96(dd,1H);7.92(s,1H);7.80(ddd,1H);7.62(ddd,1H);7.52(dd,2H);7.45-7.35(m,4H);6.73(dd,1H);5.77(d,1H);3.74(s,3H)
ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):386(M+.);327;222;194;77
実施例１３
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃl２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍl中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩３.４ｇ(１６.７ミリモル)、ＴＥＡ３.９ｍl(２７.８ミリモル)および塩化 ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボニル３.０ｇ(１１.１ミリモル)から実施例１と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３回再結晶させて標題化合物１.９ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として
融点＝172-174℃
分子量＝397.43
元素分析：計算値Ｃ,72.53;Ｈ,4.82;Ｎ,10.57；
実測値Ｃ,71.87;Ｈ,4.87;Ｎ,10.44
Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;1750;1670cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.74(d,1H);8.79(dd,2H);8.27-8.17(m,5H);7.89
(ddd,1H);7.74(ddd,1H);7.54(dd,2H);7.47-7.38(m,3H);5.8(d,1H);3.75(s,3H)
ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):397(M+.);338;233;205;77
実施例１４
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-２-チエニルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃl２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍl中の(Ｄ,Ｌ)メチルチエニルグリシド酸塩酸塩１.９４ｇ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ２.７ｍl(１９.５ミリモル)および塩化 ２-フェニルキノリン-４-カルボニル２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１記載のごとく調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３回再結晶化して、標題化合物０.６６ｇを得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして
融点＝144-145℃
分子量＝402.47
元素分析：計算値Ｃ,68.64;Ｈ,4.51;Ｎ,6.96
実測値Ｃ,68.81;Ｈ,4.46;Ｎ,6.96
Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1745;1640cm−１
300MHz １H NMR(CDCl３):δ8.25(dd,1H);8.22(dd,1H);8.17(dd,2H);7.95(s,1H);7.78(ddd,1H);7.60(ddd,1H);7.56-7.45(m,3H);7.35(dd,1H);7.20(d,1H);7.05(dd,1H);7.05(s ブロード,1H);6.22(d,1H);3.9(s,3H)
ＭＳ(EI;供給源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;232;204
実施例１５
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ１０ｍl、ＣＨ３ＣＮ４ｍlおよびＣＨ２Ｃl２７ｍl中の２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.３９ｇ(５.６０ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)メチル ３-アミノ-３-フェニルプロピオン酸塩酸塩１.２ｇ(５.６０ミリモル)、ＴＥＡ０.７８ｍl(５.６０ミリモル)、ＨＯＢＴ１.５１ｇ(１１.２ミリモル)およびＤＣＣ２.３１ｇ(１１.２ミリモル)から実施例５と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例５記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＣＨ２Ｃl２に溶解し、０℃にて一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。
溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物１.４ｇを得、これをｉ-Ｐｒ２Ｏ/アセトン９９：１の混合液でトリチュレートして標題化合物１.２ｇを白色固形物として得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３として
融点＝156-158℃
分子量＝410.47
元素分析：計算値Ｃ,76.07;Ｈ,5.40;Ｎ,6.82;
実測値Ｃ,75.77;Ｈ,5.38;Ｎ,6.94
Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1755;1645;1590;1530cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.40(d,1H);8.29(dd,2H);8.14(d,1H);8.07(d,1H);8.04(s,1H);7.83(ddd,1H);7.66-7.52(m,4H);7.50(d,2H);7.40(dd,2H);7.31(ddd,1H);5.60(dt,1H);3.65(s,3H);3.04-2.89(m,2H)
ＭＳ(EI；供給源200℃;70V;200mA):410(M+.);337;233;205
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
Figure 2005068155
実施例９３
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(ｐ-クロロフェニル)キノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ５０ｍl中に、２-(ｐ-クロロフェニル)キノリン-４-カルボン酸２ｇ(７.０ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン１.７ｍl(１５.４ミリモル)を溶解した。その溶液を-２０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル０.９１ｍl(７.０ミリモル)を添加した。２０分後に、乾燥ＴＨＦ３０ｍlに溶解したメチル(Ｒ,Ｓ)フェニルグリシド酸塩酸塩２.１２ｇ(１０.５ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン１.３ｍl(１１.９ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。
Ｈ２Ｏ５ｍlを添加し、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。残渣油を２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/イソプロピルエーテル７：３の混合液で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、これをｉＰｒＯ２／トルエンから３回再結晶させて標題化合物０.５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ１９ＣlＮ２Ｏ３として
融点＝170-172℃
分子量＝430.90
元素分析：計算値Ｃ,69.72;Ｈ,4.45;Ｎ,6.50；
実測値Ｃ,69.82;Ｈ,4.47;Ｎ,6.48
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3280;1740;1670;1635;1590;1530cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):9.71(d,1H);8.32(d,2H);8.21(d,1H);8.13(d,1H);
8.13(s,1H);7.85(dd,1H);7.67(dd,1H);7.63(d,2H);7.53(dd,2H);7.46-7.38(m,
3H);5.79(d,1H);3.74(s,2H)
ＭＳ(ＥＩ；供給源200℃;70eV;200μA):430(M+.);371;266;238;203
実施例９４
(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-メトキシベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥アセトン３０ｍlおよび乾燥ＤＭＦ２ｍlに(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-ヒドロキシベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８３の化合物)０.６２ｇ(１.５ミリモル)を溶解し；Ｋ２ＣＯ３０.１４ｇ(０.７５ミリモル)を添加して、その反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０.０９３ｍl(１.５ミリモル)を室温にて添加し、その反応混合物を４０℃にて４時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３０.１０４ｇ(０.７５ミリモル)およびヨウ化メチル０.０９３ｍl(１.５ミリモル)を再度添加し、その反応混合物をさらに６時間還流した。
その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した有機層を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＥｔ２Ｏから再結晶化して、標題化合物０.４５ｇを得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として
融点＝160-162℃
分子量=426.48
元素分析：計算値Ｃ,73.22;Ｈ,5.20;Ｎ,6.57
実測値Ｃ,73.01;Ｈ,5.20;Ｎ,6.48
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3210;1750;1635;1625;1590;1530;1515cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):9.65(d,1H);8.28(d,2H);8.21(d,1H);8.14(d,1H);
8.10(s,1H);7.84(dd,1H);7.67(dd,1H);7.61-7.49(m,3H);7.44(d,2H);6.98(d,
2H);4.70(d,1H);3.79(s,3H);3.76(s,3H)
ＭＳ(EI;供給源200℃；70eV;200μA）:426(M+.);367;232;204
実施例９５
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-α-(メチル)ベンジル]-Ｎ-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ１０ｍl中に、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド０.５０ｇ(１.３ミリモル)を溶解した。
その溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(６０％)０.０５２ｇ(１.３ミリモル)を添加し；０℃にて２０分後に、温度を室温まで上昇させ、ＭｅＩ０.０９ｍl(１.４ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、さらに
ＮａＨ(６０％)０.０５２ｇ(１.３ミリモル)およびＭｅＩ０.１ｍl(１.６ミリモル)を添加することによってその工程を繰り返した。
室温にて６時間後に、ＮＨ４Ｃlの飽和溶液１０ｍlを添加し、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃl２中に溶解し、水で洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して蒸発乾固させた。
残渣油を２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル３：２混合液で溶出して粗製生成物０.１８ｇを得、これをＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣl／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物０.１５ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３.ＨＣlとして
分子量＝460.96
Ｉ.Ｒ.(KBr):1745;1640;1610cm−１
ＭＳ(EI;供給源200℃;70eV;200μA)：424(M+.);365;232;204
実施例９６
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、塩化オキサリル０.２７ｍl(3.1ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃl２２.３ｍlに溶解した。
その溶液を-５５℃に冷却し、温度を-５０℃未満に維持しつつ、乾燥ＣＨ２Ｃl２０.７ｍlに溶解したＤＭＳＯ０.２２ｍl(３.１ミリモル)を滴下した。その反応物を-５５℃にて７分間撹拌し、ついで、温度を-５０〜-５５℃に維持しつつ、乾燥ＣＨ２Ｃl２２５ｍlに溶解した(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１７の化合物)０.９７ｇ(２.５ミリモル)を添加した。
-５５℃にて３０分後に、-４０℃を超えることなく、ＴＥＡ１.９ｍl(１３.６ミリモル)を添加し、ついでその反応混合物を放置して室温とし、さらに１５分間撹拌した。
その反応物をＨ２Ｏ５ｍlでクエンチし、ＣＨ２Ｃl２で抽出し；有機層をＨ２Ｏ、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣油を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル７０：３０の混合液で溶出して粗製生成物０.６４ｇを得、これを温ｉ-Ｐｒ２Ｏ／ｉ-ＰｒＯＨ２：１でトリチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥して標題化合物０.５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２
融点＝160-161℃
分子量＝380.45
元素分析：計算値Ｃ,78.93;Ｈ,5.30;Ｎ,7.36；
実測値Ｃ,79.01;Ｈ,5.31;Ｎ,7.27
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3265;1725;1660;1640;1592cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):9.60(d,1H);8.29(d,2H);8.17(d,1H);8.14(d,1H);
8.12(s,1H);7.82(dd,1H);7.65(dd,1H);7.61-7.51(m,5H);7.48-7.36(m,3H);2.19
(s,3H)
ＭＳ(EI；供給源200℃；70eV；200μA):380(M+.);337;232;204
実施例９７
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(２-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１５の化合物)０.７ｇ(１.７ミリモル)をｔ-ＢｕＯＨ５０ｍlおよびＭｅＯＨ２ｍl中に溶解した。ＮａＢＨ４６０ｍｇ(１.６ミリモル)を沸騰溶液に１５分で添加した。その反応混合物を６時間還流し、ＮＨ４Ｃlの飽和溶液５ｍlでクエンチし、ついで真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃl２に溶解し、ブラインで洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させた。
その粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＥｔ２Ｏで溶出し、ついでｉ-ＰｒＯＨから結晶化させて標題化合物０.１９ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として
融点＝167-169℃
分子量＝382.47
元素分析：計算値Ｃ,78.52;Ｈ,5.80;Ｎ,7.32;
実測値Ｃ,78.49;Ｈ,5.79;Ｎ,7.29
Ｉ.Ｒ.(KBr):3360;1650;1592cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):9.30(d,1H);8.31(d,2H);8.13(d,1H);8.10(s,1H);8.03(d,1H);7.81(dd,1H);7.64-7.51(m,4H);7.46(d,2H);7.39(dd,2H);7.29(dd,1H);5.30(dt,1H);4.61(t,1H);3.61-3.41(m,2H);2.11-1.86(m,2H)
ＭＳ(EI;供給源200℃;70eV;200μA):382(M+.);337;232;204
実施例９８
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)０.６２ｇ(１.６ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍlに溶解した。塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩０.５８ｇ(４.０ミリモル)およびＫ２ＣＯ３０.５６ｇ(４.０ミリモル)を添加し、その反応混合物を２０時間還流した。Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＡcＯＥtに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.４％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ９８：２で、ついで０.６％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ８６：１０で溶出して粗製生成物８５ｍｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣl／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物７５ｍｇを得た。
Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２.ＨＣlとして
融点＝70℃(分解)
分子量＝490.05
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3600;3100;1650;1550cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):10.28(s br,1H);9.50(d,1H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H);7.78(m,1H);7.67-7.61(m,2H);7.61-7.51(m,3H);7.49-7.39(m,4H);7.33(dd,1H);5.08(dt,1H);3.90(t,2H);2.96(dt,2H);2.49(s,6H);1.85(m,2H);0.97(t,3H)
ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス,Xeガス,8keV,供給源50℃):454(MH+)
実施例９９
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アセチルアミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例６９の化合物)０.４０ｇ(１.０５ミリモル)を、無水酢酸２５ｍl中、７０℃にて１時間、ついで１００℃にて３時間加熱した。
ついで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し；その溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空下にて蒸発乾固させた。
その粗製生成物(０.３９ｇ)をシリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／ＥtＯＡc／濃ＮＨ４ＯＨ、各々、７０：３０：０.５の混合液で溶出して、純粋化合物０.２ｇを得、これをアセトンから再結晶化させて標題化合物０.１４ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として
融点＝268-269℃
分子量＝423.52
元素分析：計算値Ｃ,76.57;Ｈ,5.95;Ｎ,9.92；
実測値Ｃ,76.38;Ｈ,5.98;Ｎ,9.90
Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;1670;1640;1555;1525cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):9.65(s,1H);9.05(d,1H);8.10(d,1H);7.80(t,1H);
7.70-7.50(m,4H);7.45-7.20(m,8H);5.08(dt,1H);1.85(m,2H);1.60(s,3H);0.97(t,3H)
ＭＳ(EI;供給源200℃;70eV;200μA):423(M+.);381;334;289;261;247;218
実施例１００
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(３-ジメチルアミノプロポキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩 (-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)１.２ｇ(３.１ミリモル)を乾燥ＴＨＦ１５ｍlに溶解した。Ｅｔ２Ｏ １０ｍlに溶解した塩化 ３-ジメチルアミノプロピル１.０ｇ(８.２ミリモル)、Ｋ２ＣＯ３１.３ｇ(９.４ミリモル)およびＫＩ ０.１６ｇを添加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで２時間還流した。さらに、各時点でＥｔ２Ｏ １０ｍlに溶解した０.７７ｇ(６.３ミリモル)、１.０ｇ(８.２ミリモル)、０.６ｇ(４.９ミリモル)およびさらなる０.６ｇ(４.９ミリモル)の塩化 ３-ジメチルアミノプロピルおよび幾分かのＫＩを１２時間毎に添加し、その反応物を還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ９５：５で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣl／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物０.６２ｇを得た。
Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２.ＨＣlとして
融点＝108℃(分解)
分子量＝504.08
[α]Ｄ ２０＝-16.0(c=0.5、MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ10.55(s br,1H);9.35(d,1H);8.09(d,1H);7.92(dd,2H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51(m,5H);7.48-7.40(m,4H);7.31(dd,1H);5.10(dt,1H);3.72-3.62(m,2H);2.75-2.60(m,2H);2.58(d,3H);2.56(d,3H);1.90-1.67(m,4H);
1.00(t,3H)
ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):467(M+.);466;395;58
実施例１０１
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロイル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)１.９ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２０ｍlに溶解した。ＴＨＦ１５ｍlに溶解した臭化 ２-フタルイミドエチル３.８ｇ(１４.９ミリモル)、Ｋ２ＣＯ３ ２.０ｇ(１４.５ミリモル)およびＫＩ ０.２５ｇを添加し、その反応混合物を室温にて２.５時間撹拌し、ついで２時間還流した。臭化 ２-フタルイミドエチル１.９ｇ(７.４ミリモル)および幾分かのＫＩを添加し、その反応物をさらに３.５時間還流した。
臭化 ２-フタルイミドエチル０.５ｇ(２.０ミリモル)および幾分かのＫＩを再度添加し、その混合物を５時間還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃl２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc８０：２０、ついで０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc６０：４０で溶出して精製生成物２.６ｇを得、これをｉＰｒ２Ｏでトリチュレートして標題化合物２.５ｇを得た。
Ｃ３５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４として
融点＝172-175℃
分子量＝555.64
[α]Ｄ ２０＝-16.3(c=0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3060;2960;1780;1715;1660;1530cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.27(d,1H);8.03(d,1H);7.92-7.84(m,4H);7.78-7.69(m,3H);7.60-7.53(m,2H);7.46-7.38(m,4H);7.27(dd,1H);7.13-7.04(m,3H);4.96(dt,1H);3.92-3.78(m,2H);3.72-3.55(m,2H);1.78(dq,2H);0.93(t,3H)
ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):555(M+.),526,421,174
実施例１０２
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-アミノエトキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロイル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩(実施例１０１の化合物)２.２ｇ(３.９ミリモル)を９６％ＥｔＯＨ１５０ｍlに溶解し、ヒドラジン水和物０.３８ｍl(７.８ミリモル)をその煮沸溶液に添加し、ついでそれを４時間還流した。 さらに、０.４ｍl(８.２ミリモル)、０.２ｍl(４.１ミリモル)、０.２ｍl(４.１ミリモル)、０.４ｍl(８.２ミリモル)および０.４ｍl(８.２ミリモル)のヒドラジン水和物を１２時間毎に添加し、その反応混合物を還流し続けた。
ついで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、Ｈ２Ｏ ２０ｍlに溶解し、冷却し、濃ＨＣl１０ｍlで酸性化した。
その混合物を１時間煮沸し、冷却し；フタルヒドラジドを濾別した。水性層をＥtＯＡcで洗浄し、ついで２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.２％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＥtＯＡc／ＭｅＯＨ９６：４で溶出して精製生成物を得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣl／Ｅｔ２Ｏで処理して、標題化合物１.２ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２.ＨＣlとして
融点＝119℃(分解)
分子量＝462.00
[α]Ｄ ２０＝-19.4(c=0.5，MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1640;1545cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.45(d,1H);8.09(d,1H);8.00(dd,1H);7.94(s br,3H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51(m,4H);7.48-7.40(m,3H);7.31(dd,1H);5.09(dt,1H);3.83(t,2H);2.72(m,2H);1.93-1.80(m,2H);0.99(t,3H)
ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス;Xeガス,8keV；供給源50℃):426(MH+)
実施例１０３
(+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-ピロリジニル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)２.０ｇ(５.２ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２５ｍlに溶解した。塩化 ２-ピロリジノエチル１.０ｇ(７.５ミリモル)およびＫ２ＣＯ３２.２ｇ(１５.９ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで還流し；塩化 ２-ピロリジノエチル１.１ｇ(８.２ミリモル)を煮沸溶液に添加し、これを一晩還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ９７：３で溶出して精製生成物１.８ｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣl／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物２.０ｇを得た。
Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２.ＨＣlとして
融点＝110-115℃(分解)
分子量＝516.08
[α]Ｄ ２０＝+4.5(c=0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ10.50(s br,1H);9.50(d,1H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H);7.78(ddd,1H);7.68-7.30(m,10H);5.10(dt,1H);3.90(m,2H);3.20(m,2H);3.00(m,2H);2.65(m,2H);1.95-1.65(m,6H);1.94(t,3H)
ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):479(M+.);478;383;97;84
実施例１０４
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(ジメチルアミノアセチルアミノ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例６９の化合物)１.１ｇ(２.８ミリモル)を温トルエン１０ｍlに溶解した。トルエン５ｍlに溶解した無水クロロ酢酸
０.９６ｇ(５.６ミリモル)を滴下し、その溶液を１時間還流した。
その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃl２１０ｍlに懸濁し、氷冷２８％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ５ｍlに滴下した。
その溶液を室温にて一晩撹拌し、ついで２８％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ１５ｍlを添加し、その反応混合物をパール装置中、６０℃にて加熱した。
その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、２０％クエン酸に溶解し、ＥtＯＡcで洗浄した。水性層を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物１.４ｇを得た。
この生成物を温ｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートして標題化合物０.８６ｇを得た。 Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２として
融点＝189-191℃
分子量＝466.59
[α]Ｄ ２０＝-63.1(ｃ＝0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3180;1670;1630;1540cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.41(s,1H);8.97(d,1H);8.08(d,1H);7.81(dd,1H);7.70-7.59(m,4H);7.49-7.26(m,8H);5.00(dt,1H);2.55(s,2H);1.97(s,3H);1.90-
1.65(m,2H);0.93(t,3H)
ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):466(M+);331;58
実施例１０５
Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.５ミリモル)を、乾燥ＴＨＦ７０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍlに溶解した。 クミルアミン１.０２ｇ(７.５ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃl２２０ｍlに溶解したＤＣＣ１.７１ｇ(８.３ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジクロロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固した。その残渣をＣＨ２Ｃl２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃl２２０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物１.４ｇを得、これを、２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、最初にヘキサン／ＥtＯＡc ９／１で、ついでヘキサン／ＥtＯＡc ８／２で溶出して精製生成物０.４ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化させて標題化合物０.１５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として
融点＝166-169℃(分解)
分子量＝382.47
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3200;1650;1580;1535cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.56(s,1H);8.92(s br,1H);8.00-7.94(m,3H);7.76(d br,1H);7.63-7.45(m,7H);7.36(dd,2H);7.24(dd,1H);1.72(s,6H)
ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):382(M+.);264;247;219;119
実施例１０６
Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.６ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍlに溶解した。クミルアミン１.０２ｇ(７.６ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃl２２０ｍlに溶解したＤＣＣ１.７２ｇ(８.３ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃl２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃl２２０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。
その溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物２.０ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc ６／４で溶出して精製生成物０.９ｇを得、これをヘキサン/ＥtＯＡc １/１、ついでｉ-ＰｒＯＨから再結晶化させて標題化合物０.４５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏとして
融点＝166-168℃
分子量＝381.48
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3460;3360;3220;1667;1605;1527cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.05(s,1H);7.87(dd,1H);7.74-7.68(m,3H);7.60-7.42(m,7H);7.37(dd,2H);7.24(dd,1H);4.74(s,2H);1.71(s,6H)
ＭＳ(EI；供給源180℃;70V;200mA):381(M+.);263;218;119
実施例１０７
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸０.８０ｇ(３.０４ミリモル)を乾燥ＴＨＦ３０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ１２ｍlに溶解した。
(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.４３ｇ(３.２０ミリモル)およびＮ-ヒドロキシべンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.７８ｇ(５.７８ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃl２５ｍlに溶解したＤＣＣ０.６９ｇ(３.３４ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃl２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃl２１０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、粗製生成物１.１５ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン/ＥtＯＡc ６/２で溶出して精製生成物０.４７ｇを得、これを数滴のＥtＯＡcを含有するｉ-Ｐｒ２Ｏから再結晶化させて標題化合物０.３６ｇを白色粉末として得た。
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏとして
融点＝189-192℃
分子量＝380.49
[α]Ｄ ２０＝-3.8(c=0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3070;3020;1635;1545cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.20(d,1H);8.23(d,2H);7.93(d,1H);7.78(s,1H);7.20-7.70(m,10H);5.00(dt,1H);2.38(s ブロード,3H);1.70-1.90(m,2H);0.95(t,3H)
ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):380(M+.);246;218
実施例１０８
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＣＨ２Ｃl２およびＣＨ３ＣＮの１：１混合液１５０ｍl中の粗製塩化 ３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボニル１１.０８ｇ(３９.３３ミリモル)、１-フェニル-２-ヒドロキシプロピルアミン４.８７ｇ(３２.２０ミリモル)およびＴＥＡ１０.３３ｍl(７４.１４ミリモル)から出発して、実施例１記載と同様に調製した。
沈殿したＴＥＡ塩酸塩を濾別し、濾液を真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃl２(１００ｍl)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、２０％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて油性物１３.２３ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨ６ｍlを含有するｉ-ＰｒＯ２(１００ｍl)から結晶化させて標題化合物９.１４ｇを灰色がかった固形物として得た。 Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２
融点＝163-165℃
分子量＝396.49
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3400;3260;1635;1580cm−１
実施例１０９
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＣＨ２Ｃl２２３０ｍl中の塩化オキサリル３.２５ｇ(２５.６０ミリモル)、ＤＭＳＯ３.８８ｇ(４９.６６ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１０８の化合物)８.２ｇ(２０.６８ミリモル)およびＴＥＡ１５.７２ｍl(１１２.７６ミリモル)から出発して、実施例９６記載と同様に調製した。
その反応物をＨ２Ｏ４０ｍlでクエンチし、その有機層を分離し、２０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製標題化合物９.４ｇを油性物として得る。この残渣油性物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル７０：３０の混合液で溶出して精製生成物７.７ｇを得、これをＥtＯＡc／ヘキサン各々１：３の混合液から結晶化させて純粋な標題化合物６.０ｇを得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として
融点＝156-158℃
分子量＝394.48
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3270;3180;1735;1725;1660;1630;1527;1460cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.53(d,1H);8.01(d,1H);7.73(dd,1H);7.62-7.35(m,12H);5.97(d,1H);2.30(s br,3H);2.18(s,3H)
ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):394(M+.);352;351;246;218;217
実施例１１０
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-４-ピリジルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸４.１２ｇ(１６.５２ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃl２４０ｍlおよびＴＨＦ３０ｍlに溶解した。１-(４-ピリジル)-ｎ-プロピルアミン１.５０ｇ(１１.０１ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２.２３ｇ(１６.５２ミリモル)を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃl２２６ｍlに溶解したＤＣＣ３.４１ｇ(１６.５２ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃にて２時間維持し、ついで室温にて３６時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃl２１００ｍlに溶解し、Ｈ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃl２３０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、それを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物３.５ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨから３回再結晶化させて標題化合物０.９１ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏとして
融点＝218-219℃
分子量＝367.45
Ｉ.Ｒ.(KBr):3260;3060;1648;1595;1545;1350cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.33(d,1H);8.58(d,2H);8.33(dd,2H);8.15(d,1H);8.14(s,1H);8.03(d,1H);7.82(dd,1H);7.66-7.52(m,4H);7.47(d,2H);5.05(dt,1H);1.85(dq,2H);1.00(t,3H)
ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):367(M+.);338;232;204
実施例１１１
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-２-チエニルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、１-(２-チエニル)-ｎ-プロピルアミン塩酸塩１.４０ｇ(８.００ミリモル)およびTEA２.４５ｍl(１７.６０ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃl２５０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍlに溶解した。
２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.００ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.３０ｇ(９.６０ミリモル)を添加した。乾燥ＣＨ２Ｃl２３０ｍlに溶解したＤＣＣ２.４８ｇ(１２.００ミリモル)を滴下し、その溶液を室温にて３６時間撹拌した。
１０％ＨＣl５０ｍlを添加し、その溶液をさらに２時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、有機層を１０％クエン酸および１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥtＯＡc／ＣＨ２Ｃl２ ８０:１５:０.５の混合液で溶出して黄色油性物２.０ｇを得、これをトルエン／ヘキサンの混合液から結晶化させて純粋な標題化合物０.９ｇを白色結晶物として得た。
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２ＯＳとして
融点＝134-137℃
分子量＝372.49
Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3060;1630;1590;1545cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６):δ9.33(d,1H);8.30(dd,2H);8.15(d,1H);8.13(d,1H);8.08(s,1H);7.84(ddd,1H);7.68-7.51(m,4H);7.44(dd,1H);7.11(d,1H);7.02(dd,1H);5.33(dt,1H);2.10-1.88(m,2H);1.05(t,3H)
ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):372(M+.);343;232;204
実施例１１２
(+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ジメチルアミノメチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸５.６０ｇ(２１.２７ミリモル)をジクロロエタン１００ｍlに溶解した。
Ｎ-ブロモスクシンイミド７.６０ｇ(４２.５０ミリモル)および過酸化ジベンゾイル０.５２ｇ(２.００ミリモル)を添加し、その溶液を２４時間還流した。その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、３３％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ １００ｍlに懸濁し、室温にて一晩撹拌した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、２０％Ｋ２ＣＯ３５０ｍlに溶解し、再度、真空下にて蒸発乾固させた。水５０ｍlを添加し、その残渣および溶液を３７％ＨＣlで酸性化し、真空下にて蒸発乾固させた。 その粗製残渣およびTEA１０.８ｍl(７７.２０ミリモル)をＣＨ２Ｃl２５０ｍl、ＴＨＦ５０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ１００ｍlに溶解した。(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン３.００ｇ(２２.２０ミリモル)、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.７８ｇ(５.７８ミリモル)およびＤＣＣ１１.９ｇ(５７.９０ミリモル)を添加し、その溶液を室温にて一晩撹拌した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、有機層を真空下にて蒸発乾固させた。 その茶色油性物残渣をＣＨ２Ｃl２１００ｍlに溶解し、沈殿物を濾別した。濾液を４０％クエン酸で３回抽出した。固形Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した水性層をＣＨ２Ｃl２で抽出し；有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて茶色油性物１０ｇを得た。
粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｉ-Ｐｒ２Ｏ／ＣＨ２Ｃl２ ９：１の混合液で溶出して白色固形物２.５ｇを得、これをトルエンに溶解して一晩放置した。
ＤＣＵ沈殿を濾過し、その溶液をエタノールを含有するＨＣlで処理し、真空下にて蒸発乾固させた。その粗製生成物をトルエン／ＥｔＯＨの混合液から再結晶化させて純粋な標題化合物０.７ｇを無色結晶物として得た。
Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ.ＨＣlとして
融点＝１６４-１６７℃
分子量＝460.02
[α]Ｄ ２０＝＋25.3(c=1,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3440;3150;3020;3560;1650;1540cm−１
300MHz １H NMR(DMSO-d６,353K):δ9.70(s br,1H)；8.10(d,1H)；7.85(dd,1H);7.80(s br,1H);7.70-7.10(m,12H);5.15(dt,1H);4.38-4.20(m,2H);2.30(s,3H);2.22(s,6H);2.10-1.82(m,2H);1.00(t,3H)
ＭＳ(EI;供給源180℃;70V;200mA):423(M+.),380,288
実施例１１３
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メチル-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＣＨ２Ｃl２２４ｍlおよびＤＭＦ１ｍlに入れて溶解を補助した、粗製塩化 ３-メチル-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボニル１.２７ｇ(４.０９ミリモル)、(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.５５ｇ(４.０９ミリモル)およびＴＥＡ１.７１ｍl(１２.２７ミリモル)から出発して実施例１記載と同様にして調製した。その反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。
真空下にて濃縮乾固させた後、その残渣をＣＨ２Ｃl２(３０ｍl)に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮa２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ、粗製生成物１.８７ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、ヘキサン／ＥtＯＡc７０：３０の混合液で溶出して黄色油性物０.３５０ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として
分子量＝410.51
Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;2965;2930;1635;1535;1220cm−１
実施例１１４
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-アミノ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸０.７５ｇ(２.６４ミリモル)を乾燥ＴＨＦ３０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ１０ｍlに溶解した。
(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.３８ｇ(２.８３ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.６９ｇ(５.１８ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃に冷却した。
ＣＨ２Ｃl２５ｍlに溶解したＤＣＣ０.６１ｇ(２.９７ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃に２時間維持し、５０℃にて４時間加熱し、ついで室温にて一晩放置した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃl２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃl２１０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物０.８６ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃl２/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ４ＯＨ、各々９０：１０：０.５で溶出して標題化合物０.４１ｇを油性物として得た。
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏとして分子量＝395.50
Ｉ.Ｒ.(KBr):3480;3390;3230;3020;1635;1615;1545cm−１
実施例１１５
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メトキシ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-メトキシ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.２９ｇ(４.４０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ４０ｍlおよびＣＨ３ＣＮ２０ｍlに溶解した。
(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.６３ｇ(４.６２ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１３ｇ(８.３６ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃl２５ｍlに溶解したＤＣＣ１.０ｇ(４.８４ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間維持し、５０℃にて４時間加熱し、ついで室温にて一晩放置した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃl２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃl２２０ｍlに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物２.４５ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン/ＥtＯＡc ７：２で溶出して標題化合物０.２８ｇを油性物として得た。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として
分子量＝410.52
Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;3020;1635;1535cm−１
Figure 2005068155
Figure 2005068155

Claims (2)

  1. Ｎ−(α−エチルベンジル)−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドもしくは(Ｓ)−Ｎ−(α−エチルベンジル)−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む、肺障害または皮膚障害の治療および／または予防に用いるための医薬組成物。
  2. Ｎ−(α−エチルベンジル)−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドもしくは(Ｓ)−Ｎ−(α−エチルベンジル)−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ＮＫ３受容体とリガンドとの結合阻害剤。
JP2004287629A 1994-05-27 2004-09-30 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 Pending JP2005068155A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT94MI001099A ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1994-05-27 Derivati chinolinici
IT95MI000494 IT1293558B1 (it) 1995-03-14 1995-03-14 Derivati chinolinici

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50028796A Division JP3664492B2 (ja) 1994-05-27 1995-05-23 タチキニン ｎｋ▲下３▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005068155A true JP2005068155A (ja) 2005-03-17

Family

ID=26331143

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50028796A Expired - Fee Related JP3664492B2 (ja) 1994-05-27 1995-05-23 タチキニン ｎｋ▲下３▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
JP11172597A Pending JP2000026314A (ja) 1994-05-27 1999-06-18 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
JP2001326622A Pending JP2002179594A (ja) 1994-05-27 2001-10-24 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
JP2004287629A Pending JP2005068155A (ja) 1994-05-27 2004-09-30 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
JP2006355694A Ceased JP2007126475A (ja) 1994-05-27 2006-12-28 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50028796A Expired - Fee Related JP3664492B2 (ja) 1994-05-27 1995-05-23 タチキニン ｎｋ▲下３▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
JP11172597A Pending JP2000026314A (ja) 1994-05-27 1999-06-18 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
JP2001326622A Pending JP2002179594A (ja) 1994-05-27 2001-10-24 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006355694A Ceased JP2007126475A (ja) 1994-05-27 2006-12-28 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体

Country Status (34)

Country Link
US (5) US6608083B1 (ja)
EP (2) EP0804419B1 (ja)
JP (5) JP3664492B2 (ja)
KR (1) KR100316571B1 (ja)
CN (3) CN1092642C (ja)
AP (1) AP578A (ja)
AR (1) AR037069A2 (ja)
AT (2) ATE246677T1 (ja)
AU (1) AU699319B2 (ja)
BG (2) BG64004B1 (ja)
BR (1) BR9507788A (ja)
CA (1) CA2191352C (ja)
CZ (1) CZ291476B6 (ja)
DE (2) DE69531458T2 (ja)
DK (1) DK0804419T3 (ja)
DZ (1) DZ1889A1 (ja)
ES (2) ES2227769T3 (ja)
FI (2) FI115052B (ja)
HU (1) HU226535B1 (ja)
IL (1) IL113844A (ja)
MA (1) MA23560A1 (ja)
MX (1) MX9605903A (ja)
MY (1) MY129596A (ja)
NO (2) NO307783B1 (ja)
NZ (1) NZ287442A (ja)
OA (1) OA10592A (ja)
PL (2) PL186665B1 (ja)
PT (2) PT804419E (ja)
RO (1) RO114445B1 (ja)
SA (1) SA95160290B1 (ja)
SK (2) SK282721B6 (ja)
TW (2) TW427977B (ja)
UA (1) UA51623C2 (ja)
WO (1) WO1995032948A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018537413A (ja) * 2015-10-06 2018-12-20 プロテオステイシス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｃｆｔｒを調節するための化合物、組成物、および方法

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69531458T2 (de) * 1994-05-27 2004-08-05 Glaxosmithkline S.P.A. Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
GB9524104D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
GB9524137D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AU757836B2 (en) * 1995-11-24 2003-03-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
EA002124B1 (ru) * 1995-11-24 2001-12-24 Смитклайн Бичам С.П.А. Производные хинолина
CA2284035A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
DE69816290T2 (de) * 1997-05-23 2004-05-27 Glaxosmithkline S.P.A. Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-2 und nk-3 rezeptor antagonisten
US20010012846A1 (en) * 1997-05-23 2001-08-09 Glardina Giuseppe Arnaldo Maria Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-2 and NK-3 receptor antagonists
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
EP1652840A3 (en) * 1997-09-17 2006-05-17 Smithkline Beecham Corporation (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
GB9825554D0 (en) 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
CO5150149A1 (es) * 1998-11-20 2002-04-29 Smithkline Beecham Spa Composiciones farmaceuticas derivadas de quinolina
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
EP1146873B1 (en) * 1999-01-25 2005-03-16 Smithkline Beecham Corporation Anti-androgens and methods for treating disease
US7037922B1 (en) * 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
EP1165542B1 (en) 1999-03-29 2003-08-20 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as nk-3 and/or gaba(a) receptor ligands
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AU2001276556A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) * 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
DE60208178T2 (de) * 2001-04-11 2006-08-24 Glaxosmithkline S.P.A. Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-3 und nk-2 rezeptor antagonisten
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
CA2493854A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
GB0228288D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0228287D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
RU2229475C1 (ru) * 2003-03-06 2004-05-27 ООО "Исследовательский институт химического разнообразия 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2004303585B2 (en) 2003-12-22 2010-12-23 Glaxo Group Limited NOGO-a neutralising immunoglobulins for treatment of neurological diseases
CA2555133A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
JP2007530591A (ja) * 2004-03-25 2007-11-01 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 双極性障害を治療するための、ｎｋ３アンタゴニストの使用
ES2301003T3 (es) * 2004-03-30 2008-06-16 Smithkline Beecham Corporation Composiciones farmaceuticas secadas por atomizacion.
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN104788328B (zh) 2004-06-24 2017-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp‑结合弹夹转运蛋白的调控剂
GB0417559D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0417560D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0425076D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425075D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US20080200500A1 (en) * 2005-06-03 2008-08-21 Astrazeneca Ab Quinoline Derivatives as Nk3 Antagonists
US20080194622A1 (en) * 2005-06-23 2008-08-14 Astrazeneca Ab Quinoline 3-Sulfonate Esters as Nk3 Receptor Modulators
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20080194623A1 (en) * 2005-08-02 2008-08-14 Labaw Clifford S Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives
CN101282964A (zh) * 2005-08-11 2008-10-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的氧-吡啶基喹啉酰胺
CN101287723A (zh) * 2005-08-11 2008-10-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的酰胺烷基吡啶基喹啉
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
WO2007035156A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Astrazeneca Ab N-oxo-heterocycle and n-oxo-alkyl quinoline-4-carboxamides as nk-3 receptor ligands
AR057130A1 (es) 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
TW200804288A (en) * 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
GB0525662D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
EP1979367A2 (en) * 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2007086799A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Astrazeneca Ab Amide substituted quinolines
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2139879B1 (en) 2007-03-22 2012-07-11 AstraZeneca AB Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
WO2008131779A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
EP2559686A1 (en) * 2007-08-22 2013-02-20 Allergan, Inc. Therapeutic quinoline and naphthalene derivatives
WO2009049791A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled nk3 receptor antagonist
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
EA201170074A1 (ru) 2008-06-23 2011-10-31 Х. Лундбекк А/С Изохинолиноновые производные в качестве антагонистов nk3
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8242134B2 (en) 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
AR073891A1 (es) * 2008-10-20 2010-12-09 Lundbeck & Co As H Derivados de isoquinolinona antagonistas de receptores nk3, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de psicosis, alzheimer y otras enfermedades.
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2013107820A1 (en) * 2012-01-17 2013-07-25 Universiteit Antwerpen Novel fap inhibitors
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
CN102702099A (zh) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法
AU2014255512A1 (en) 2013-04-19 2015-11-12 Astrazeneca Ab A NK3 receptor antagonist compound (NK3RA) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS)
WO2015200594A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
WO2016004035A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
US9701639B2 (en) 2014-10-07 2017-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN107428691A (zh) 2015-03-18 2017-12-01 拜耳制药股份公司 取代的n‑双环‑2‑芳基喹啉‑4‑甲酰胺及其用途
KR102704783B1 (ko) * 2015-05-18 2024-09-10 칸디 테라퓨틱스 리미티드 성-호르몬 의존성 질환의 치료를 위한 이중 nk-1/nk-3 수용체 길항제
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
UA125659C2 (uk) * 2017-04-10 2022-05-11 Баєр Акціенгезельшафт Заміщений n-apилetил-2-apилxihoлih-4-kapбokcamiд та його застосування
WO2019090001A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 California Institute Of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
WO2020101017A1 (ja) * 2018-11-15 2020-05-22 国立大学法人九州大学 Ｉｌ－３１介在性疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
FR2538388B1 (fr) 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3905339A1 (de) * 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung
US5037835A (en) * 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
DE69126058T2 (de) * 1990-03-26 1997-09-25 Matsushita Electric Ind Co Ltd Lichtempfindliches Material für Elektrophotographie
ATE161530T1 (de) * 1992-09-04 1998-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen, deren herstellung und verwendung
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
DE69531458T2 (de) * 1994-05-27 2004-08-05 Glaxosmithkline S.P.A. Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018537413A (ja) * 2015-10-06 2018-12-20 プロテオステイシス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｃｆｔｒを調節するための化合物、組成物、および方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI115052B (fi) 2005-02-28
BG103181A (bg) 1999-09-30
HU9603262D0 (en) 1997-01-28
IL113844A (en) 2005-05-17
DK0804419T3 (da) 2003-11-24
JP3664492B2 (ja) 2005-06-29
ES2227769T3 (es) 2005-04-01
US6608083B1 (en) 2003-08-19
US5811553A (en) 1998-09-22
AP9500745A0 (en) 1995-07-31
FI964712L (fi) 1997-01-23
ES2204952T3 (es) 2004-05-01
ATE273959T1 (de) 2004-09-15
SK282721B6 (sk) 2002-11-06
JP2002179594A (ja) 2002-06-26
SK151496A3 (en) 1997-07-09
HUT76286A (en) 1997-07-28
OA10592A (en) 2002-08-27
ATE246677T1 (de) 2003-08-15
EP0940391B1 (en) 2004-08-18
CA2191352A1 (en) 1995-12-07
US20030236281A1 (en) 2003-12-25
MX9605903A (es) 1998-08-30
AR037069A2 (es) 2004-10-20
NO991813D0 (no) 1999-04-16
DE69533408D1 (de) 2004-09-23
US20060160846A1 (en) 2006-07-20
CN1428145A (zh) 2003-07-09
JP2000026314A (ja) 2000-01-25
HU226535B1 (en) 2009-03-30
FI990268L (fi) 1999-02-10
CZ347096A3 (en) 1997-10-15
CN1276211A (zh) 2000-12-13
DE69531458T2 (de) 2004-08-05
NO307783B1 (no) 2000-05-29
JP2007126475A (ja) 2007-05-24
CZ291476B6 (cs) 2003-03-12
NO965036D0 (no) 1996-11-26
KR100316571B1 (ko) 2002-05-30
AP578A (en) 1997-03-26
DE69531458D1 (de) 2003-09-11
TW533199B (en) 2003-05-21
SK4799A3 (en) 1999-06-11
PL317381A1 (en) 1997-04-01
NO965036L (no) 1997-01-24
PL186075B1 (pl) 2003-10-31
PT940391E (pt) 2004-12-31
DZ1889A1 (fr) 2002-02-17
RO114445B1 (ro) 1999-04-30
SK282722B6 (sk) 2002-11-06
FI990268A0 (fi) 1999-02-10
UA51623C2 (uk) 2002-12-16
US20050096316A1 (en) 2005-05-05
EP0804419A1 (en) 1997-11-05
TW427977B (en) 2001-04-01
EP0940391A3 (en) 1999-11-10
DE69533408T2 (de) 2005-09-08
AU2616495A (en) 1995-12-21
PL186665B1 (pl) 2004-02-27
MA23560A1 (fr) 1995-12-31
NZ287442A (en) 1998-05-27
BG101008A (en) 1997-08-29
CA2191352C (en) 2001-01-30
BR9507788A (pt) 1997-09-23
CN1156451A (zh) 1997-08-06
EP0804419B1 (en) 2003-08-06
NO991813L (no) 1997-01-24
HK1024469A1 (en) 2000-10-13
FI119721B (fi) 2009-02-27
NO326714B1 (no) 2009-02-02
US7482458B2 (en) 2009-01-27
IL113844A0 (en) 1995-08-31
EP0940391A2 (en) 1999-09-08
PT804419E (pt) 2003-12-31
SA95160290A (ar) 2005-12-03
SA95160290B1 (ar) 2006-06-21
AU699319B2 (en) 1998-12-03
BG64004B1 (bg) 2003-09-30
MY129596A (en) 2007-04-30
JPH10500697A (ja) 1998-01-20
WO1995032948A1 (en) 1995-12-07
FI964712A0 (fi) 1996-11-26
HK1003884A1 (en) 1998-11-13
CN1092642C (zh) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3664492B2 (ja) タチキニン ｎｋ▲下３▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
US6743804B2 (en) Quinoline derivatives as NK3 antagonists
JP4377454B2 (ja) Ｎｋ３拮抗物質としてのキノリン誘導体の塩
RU2155754C2 (ru) Производные хинолина как антагонисты nk3-рецептора тахикинина
HK1024469B (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
CA2257662C (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
HK1003884B (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
ITMI950495A1 (it) Derivati chinolinici
AU5784501A (en) Quinoline derivatives as tachykinin NK3 receptor antagonists
ITMI950494A1 (it) Derivati chinolinici

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20070605

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070828

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070831

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20080430