FI95132C - Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents
Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI95132C FI95132C FI913017A FI913017A FI95132C FI 95132 C FI95132 C FI 95132C FI 913017 A FI913017 A FI 913017A FI 913017 A FI913017 A FI 913017A FI 95132 C FI95132 C FI 95132C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrazolo
- dihydro
- methyl
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 93
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- QXWAAHIIAFWFOW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(5-piperazin-1-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C=3N(C)N=C(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 QXWAAHIIAFWFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJECJYBJIYAQBH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C(C)C)CC1 OJECJYBJIYAQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical class CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 abstract description 15
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- NPDKFMKKYNDWOB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(1-ethyl-7-oxo-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC NPDKFMKKYNDWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical class O=C1N=CN=C2C=NN=C12 WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABZSPGKMASSWJJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O ABZSPGKMASSWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKDQYTGOBJQNDQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O HKDQYTGOBJQNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQONPOQSZBIKGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dimethyl-7-oxo-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2C SQONPOQSZBIKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPICWPGZIWKHRX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N)=O)=C1N RPICWPGZIWKHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYUBHFQBCBGCTP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NNC(C(N)=O)=C1N ZYUBHFQBCBGCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVVOSOSBFSYZDM-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC RVVOSOSBFSYZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEOQYHINYSQQOO-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NNC(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O OEOQYHINYSQQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUVWJIIHWGOCB-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-2-methyl-4-nitropyrazole-3-carbonitrile Chemical compound COCC1=NN(C)C(C#N)=C1[N+]([O-])=O SDUVWJIIHWGOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXGUJNOIPXWVQU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(methoxymethyl)-1-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound COCC1=NN(C)C(Cl)=C1[N+]([O-])=O RXGUJNOIPXWVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LWPFLYVDEFNFBW-UHFFFAOYSA-N chembl525436 Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1O LWPFLYVDEFNFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- MVJRWZJSSDYLBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC=1C=C(C(=O)OCC)N(CC)N=1 MVJRWZJSSDYLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OCC)=NN1 SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- HPESIEMQOWLZRA-UHFFFAOYSA-N (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)urea Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NC(N)=O)=N1 HPESIEMQOWLZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYQEVDEEFSBCV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-propylpyrazol-4-amine Chemical compound CCCC1=NN(C)C=C1N WGYQEVDEEFSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-3-propyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDPKVPQBALJREE-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=NN2CCC MDPKVPQBALJREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKYSCVAWIDUDV-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-5,5-diethylpyrimidin-4-one Chemical compound CCC1(CC)C(N)=NC(N)=NC1=O UTKYSCVAWIDUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORBPYZYFLNYRF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(CC)N=1 HORBPYZYFLNYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHROMDBMGIQCJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[(2-propoxybenzoyl)amino]-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N(C)N=C1CCC OYHROMDBMGIQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(C)N=1 KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLULSLUIHWEEQW-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1OCC=C BLULSLUIHWEEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBUBTPLTXLCWLV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N(C)N=C1C KBUBTPLTXLCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYTJDXBSQQPMHV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC FYTJDXBSQQPMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAFIHVRUICMADE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC UAFIHVRUICMADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLIJPUCDKECCR-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NNC(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC HHLIJPUCDKECCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEONVQIUBKEIF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N MAEONVQIUBKEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQYJSRWQLVBBRU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-(methoxymethyl)-2-methylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound COCC1=NN(C)C(C#N)=C1N ZQYJSRWQLVBBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIHLEHVGHLDJH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-[(4-aminobenzoyl)amino]ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KEIHLEHVGHLDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAKRSPLTDMENL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(7-oxo-3-propyl-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NNC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC DGAKRSPLTDMENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHOUVFSCFLVRQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C1)C=1NC(C2=C(N1)C(=NN2C)CCC)=O)O YYHOUVFSCFLVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJEPKCJPHXAPMW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC=1NN=C(C(N)=O)C=1C HJEPKCJPHXAPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLTYNIWFANVBQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1NN=C(C(O)=O)C=1[N+]([O-])=O WTLTYNIWFANVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVVOQVTSUQJCP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2C SRVVOQVTSUQJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFVHEGKIIRRDQP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-1-ethyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCC FFVHEGKIIRRDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLFGXCBEUDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-3-(methoxymethyl)-1-methyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC(=O)C2=C1C(COC)=NN2C MMLFGXCBEUDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJMCZVDVVSHJA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-3-propyl-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NNC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCC LSJMCZVDVVSHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLJVUHMTFSCAGQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylphenyl]-3-propyl-2h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-olate Chemical compound CCCC=1NN=C(C(N=2)=O)C=1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 ZLJVUHMTFSCAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTKBZXHEOVDRL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(piperazine-1-sulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-1h,6h,7h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 UZTKBZXHEOVDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPQIBJSIUHGOE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-1-ethyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 OYPQIBJSIUHGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNJUPYNXDNXBO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)O)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 LTNJUPYNXDNXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQVAJSWFPJSGC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 DDQVAJSWFPJSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPSYPPSHXDFLV-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=CC(C(O)=O)=NN1 QYPSYPPSHXDFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OEUPCLWNGKPROZ-UHFFFAOYSA-N C(CC)C1=NNC(=C1)C(=O)O.[N+](=O)([O-])C=1C(=NNC1C(=O)O)CCC Chemical compound C(CC)C1=NNC(=C1)C(=O)O.[N+](=O)([O-])C=1C(=NNC1C(=O)O)CCC OEUPCLWNGKPROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHIGHZVQJVXCI-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C=C1C(=O)O)CCC.CN1N=C(C(=C1C(=O)O)[N+](=O)[O-])CCC Chemical compound CN1N=C(C=C1C(=O)O)CCC.CN1N=C(C(=C1C(=O)O)[N+](=O)[O-])CCC STHIGHZVQJVXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MXQUEDUMKWBYHI-UHFFFAOYSA-N Imidazosagatriazinone Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C1=CC=CC=C1OCC MXQUEDUMKWBYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSDCGSRDQCMYGO-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-3-(methoxymethyl)-1-methylpyrazol-4-yl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C#N)N(C)N=C1COC NSDCGSRDQCMYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPKDNQDGWXUIY-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide Chemical compound CCCCCCNC(=O)C1=NC=NN1 NTPKDNQDGWXUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- G—PHYSICS
- G05—CONTROLLING; REGULATING
- G05B—CONTROL OR REGULATING SYSTEMS IN GENERAL; FUNCTIONAL ELEMENTS OF SUCH SYSTEMS; MONITORING OR TESTING ARRANGEMENTS FOR SUCH SYSTEMS OR ELEMENTS
- G05B2219/00—Program-control systems
- G05B2219/30—Nc systems
- G05B2219/36—Nc in input of data, input key till input tape
- G05B2219/36395—Load local computer program from host, data transfer ram to rom, BTR
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
95132
Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli-ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-l,6-dihydro-7H-py-rat-solo[4,3-d]pyrimidin-7-onien valimistamiseksi ja välituotteita 5
Keksintö kohdistuu pyratsolo[4,3-d]-pyrimidiini-7-onijohdannaisten valmistukseen, jotka ovat tehokkaita ja selektiivisiä syklisen guanosiini-3',5’-monofosfaattifos-fodiesteraasin (cGMP PDE) inhibiittoreita, ja ne ovat 10 käyttökelpoisia useilla terapeuttisilla alueilla, kuten hoidettaessa kardiovaskulaarisia (sydämeen ja verisuoniin liittyviä) häiriöitä, kuten sydänkouristusta, kohonnutta verenpainetta, sydämen vajaatoimintaa ja ateroskleroosia.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selektiivisyyt-15 tä pikemminkin cGMP PDE:n inhiboinnissa kuin syklisten adenosiini-3',5'-monofosfaatti-fosfodiesteraasien (cAMP
PDE) inhiboinnissa ja tämän selektiivisen PDE-inhibition seurauksena cGMP-tasot kohoavat, jotka toisaalta voivat , kohottaa hyödyllistä verihiutaleiden antiaggregatorista, 20 antivasospastista ja vasodilatorista aktiivisuutta samoin kuin endoteelista johdetun relaksoivan tekijän (EDRF) ja nitrovasodilatoijien vaikutusten potentiaatiota. Siten nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa useita häiriöitä, kuten stabiilia, epästabiilia ja varianttia 25 (Prinzmetal) sydänkouristusta, kohonnutta verenpainetta, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, ateroskleroosia, supistuneiden verisuonten tiloja, esimerkiksi postperku-taanista transluminaalista sydänangioplastiaa (post-PCTA), perifeeristä vaskulaarista tautia, sydänkohtausta, bron-30 kiittia, kroonista astmaa, allergista astmaa, allergista nuhaa, glaukoomaa ja suolen liikkuvuuden häiriöihin liittyviä tauteja, kuten ärtyvän suolen oireyhtymää (IBS).
Hakemusjulkaisussa EP-A-0 201 188 kuvataan tiettyjä pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oneja adenosiiniresepto-35 riantagonisteina ja PDE-inhibiittoreina, jotka ovat käyt- 2 95132 tökelpoisia hoidettaessa kardiovaskulaarisia häiriöitä, kuten sydämen vajaatoimintaa. Nämä yhdisteet eivät kuitenkaan ole yhtä tehokkaita PDE-inhibiittoreita kuin keksinnön mukaiset yhdisteet eivätkä ne ole yhtä selektiivisiä 5 cGMP PDE:n inhibiittoreita kuin keksinnön mukaiset yhdisteet.
FI-kuulutusjulkaisussa 92202 kuvataan pyratsolo-[3,4-d]pyrimidiinejä, kun taas kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oneja. FI-julkaisun 10 mukaiset yhdisteet eivät myöskään sisällä kaavan (I) mukaisille yhdisteille tärkeää 5-(2,5-disubstituoitu)fenyy-li-substituenttia, sen sijaan ne sisältävät pidennetyn diaryylimetyylipiperatsinyylialkyylitioryhmän pikemminkin kun amidikarbonyyliryhmän 7-asemaa vastaavassa paikassa.
15 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten, antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-pieridinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1/6-dihydro-7H-pyrat-solo[4,3-d]pyrimidin-7-onien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi • « 20 I /-Λ 4 S09N . R* 1 \A/ Λ5 30 .. jossa : R1 on H tai Ci-Ca-alkyyli'* R2 on Ci-Ce-alkyyli, joka on valinnaisesti substitu- oitu OH- tai Ci-Ca-alkoksiryhmäUä/* 35 R3 on Ca-Cj-alkyyli tai C3-C6-alkenyyli; 11 3 95132 R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa piperidino- tai 4-N-(R6)-piperatsinyyliryh-män; R5 on H silloin kun R4 yhdessä typpiatomin kanssa 5 muodostaa piperatsinyyliryhmän tai R5 on NR7R8 tai CONR7R® silloin kun R4 yhdessä typpiatomin kanssa muodostaa piperi-dinoryhmän; R6 on H, Cj-Ce-alkyyli, hydroksi-C2-C6-alkyyli, CONR7R8, CSNR7R® tai C(NH)NR7R8; 10 R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta H tai Ci-C^-al- kyyli.
Yllä esitetyssä määrittelyssä, jollei toisin ole mainittu, alkyyliryhmä, jossa on kolme tai useampia hiili-atomeja, voi olla suora tai haarautunut ketju. Lisäksi 15 alkenyyliryhmä, jossa on neljä tai useampia hiiliatomeja, tai alkoksiryhmä, jossa on kolme hiiliatomia, voi olla suora tai haarautunut ketju.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen keskuksen ja siten ne voivat < · « 20 esiintyä enantiomeereinä tai diastereoisomeereinä. Keksintö käsittää sekä isomeerien seokset että erilliset yksittäiset isomeerit.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tau-tomeerisissä muodoissa, ja keksintö käsittää sekä tauto-25 meerien seokset että erilliset yksittäiset tautomeerit.
Esillä oleva keksintö käsittää myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden radioleimatut johdannaiset, jotka ovat käyttökelpoisia biologisissa tutkimuksissa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttävät suolat, jotka sisältävät emäksisen ytimen, :· ovat happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu farmaseut- tisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat kloorivety-bromi vety-, sulfaatti- tai bisulfaattisuolat, fosfaatti-, 35 tai vetyfosfaattisuolat, asetaatti-, sitraatti-, fumaraat- 4 . 95132 ti-, glukonaatti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuoloja, erityisesti alkalimetallisuoloja, emästen kanssa. Esimerk-5 kejä ovat natrium- ja kaliumsuolat.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R1 on H, metyyli tai etyyli; R2 on Cj^-Cj alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu OH-ryhmällä tai nietoksilla; R3 on C2-C3 alkyyli tai allyyli; R4 yhdessä 10 typpiatomin kanssa, johon se on sitoutunut, muodostaa pi-peridino- tai 4-N-(R6) piperatsinyyliryhmän; R5 on H, NR7R8 tai CONR7R8; R6 on H, ¢^-03 alkyyli, hydroksi C2-C3-alkyyli, C0NR7R8, CSNR7R8 tai C(NH)NR7R8; ja R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta H tai metyyli.
15 Erityisen edullinen kaavan (I) mukaisten yhdistei den ryhmä on sellainen, jossa R1 on metyyli; R2 on n-pro-pyyli; R3 on etyyli, n-propyyli tai allyyli; R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa 4-N-(R6) piperatsinyyliryhmän; R5 on H; ja R6 on H, 03-03 alkyy-* 20 li tai 2-hydroksietyyli.
Erittäin edullisia esillä olevan keksinnön mukaisia yksittäisiä yhdisteitä ovat; 5-[2-allyylioksi-5-( 4-metyylipiperatsinyylisulfo-nyyli)fenyyli]-l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-py-25 ratso[4,3-d]pyrimidin-7-oni; 5-[2-etoksi-5-(piperatsinyylisulfonyyli) fenyyli] - 1-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]py-rimidin-7-oni; 5-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsinyylisulfonyyli)-30 fenyyli]-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo- :· [4,3-d]pyrimidin-7-oni; 5-{2-etoksi-5-[4-(2-propyyli )piperatsinyylisulfo-nyyli] fenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-py-ratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni; tt 5 95132 5-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsinyyli-sulfonyyli]fenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni; 1-metyyli-5- [ 5-piperatsinyylisulfonyyli )-2-n-pro-5 poksifenyyli] -3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3- d]pyrimidin-7-oni; ja 5-{5- [4-( 2-hydroksietyyli) piperatsinyylisulf onyyli] fenyyli}-2-n-propoksifenyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli- 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni.
10 Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (a) annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen, 15 j? R1 (II)
20 T
S02Y
jossa R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja Y on kloori, bromi tai fluori, reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen 25 kanssa HN^R4 O/ (III) R5 30 / jossa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai (b) O-alkyloidaan kaavan (I') mukainen yhdiste, 35 6 95132 X I1 φΑ I 4 SO,N . R4
RS
jossa R1, R2, R4 ja Rs merkitsevät samaa kuin edellä, jol-10 loin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on C1-C6-alkyyli ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, tai (i) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 yhdessä siihen kiinnittyneen 15 typpiatomin kanssa muodostaa 4-N- (R6) -piperatsinyyliryhmän, jossa R6 on -C(NH)NR7R® ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), S-metyloidaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 yhdessä siihen kiinnittyneen typpiatomin kanssa muodostaa 4-N-(R6)-piperatsinyyliryhmän, 20 jossa R6 on CSNH2 ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), minkä jälkeen näin saatu S-metyyli-isotio-uroniumsuola aminoidaan yhdisteellä R7ReNH, tai (ii) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
25 Reaktio (a) suoritetaan yleensä huoneenlämmössä, edullisesti liuottimen, esimerkiksi 1-3 hiiliatomia sisältävän alkanolin kanssa käyttäen ylimäärin yhdistettä (III) happosivutuotteen (HY) puhdistamiseksi.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan val-30 mistaa yleisen kaavan (IV) mukaisista yhdisteistä R1 0 , OR3 A ' <IV>
UR HN \--N
φΑ il 7 95132 (joissa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty) käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä S02Y-ryhmän (jossa Y on kuten edellä on kuvattu) muuttamiseksi aromaattiseksi renkaaksi, esimerkiksi kun Y on klooriatomi, kloorisulfo-5 nihapon avulla lähellä 0 °C.
Kun R3 on altis poistumaan käsiteltäessä sitä kloo-risulfonyyliolosuhteissa, esimerkiksi allyyli, mainittu ryhmä voidaan ottaa mukaan synteesin loppuvaiheessa. Täten yleisen kaavan (IV) mukaista fenolia, jossa R3 on H ja R1 10 ja R2 ovat kuten edellä on kuvattu, joka saadaan O-allyyli-analogin Pd°-välitteisellä suojauksen purkamisella kuten esimerkissä 25 on kuvattu, käsitellään kloorisulfonyylil-lä, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Y on Cl, R3 on H ja R1 ja R2 ovat kuten aikaisemmin on 15 kuvattu. Sitten jälkimmäisen annetaan reagoida sopivan amiinin (III) kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on H ja R1, R2, R4 ja R5 ovat kuten edellä on kuvattu, joka lopuksi O-alkyloidaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1, 20 R2, R3, R4 ja R5 ovat kuten kaavan (I) yhteydessä on kuvat tu. Alkylointiin voidaan vaikuttaa tavanomaisissa olosuhteissa käyttämällä sopivaa alkyylihalidia, esimerkiksi allyylibromidia, emäksen, kuten kaliumkarbonatin, läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi 2-butanonissa, 25 reaktioseoksen refluksointilämpötilassa. Vaihtoehtoisesti alkylaatio voidaan saavuttaa tavanomaisissa Mitsunobu-reaktion olosuhteissa.
Muiden kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä, jolloin yhdiste voi olla yhteensopimaton kloo-30 risulfonyylin reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi ne yhdis- :· teet, joissa R2 on hydroksi C1-C6 alkyyli, hydroksiryhmä voidaan suojata asyyliryhmällä, kuten asetyylillä tai bentsoyylillä. Mainittu suojaryhmä poistetaan myöhemmin synteesin loppuvaiheessa tavanomaisissa emäshydrolyysiolo-35 suhteissa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia 8 95132 yhdisteitä, joissa R2 on hydroksi Cj-C6 alkyyli ja R1, R3, R* ja R5 ovat kuten kaavan (I) kohdalla on kuvattu. Näitä jälkimmäisiä yhdisteitä voidaan saada sattumalta sivutuotteina, kun käsitellään vastaavia alkoksianalogeja kloorisul-5 fonyylillä, esimerkiksi yleisen kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on alkoksiK^-C^ alkyyli, ja tä män jälkeen annetaan raa'an tuotteen reagoida sopivan amiinin (III) kanssa, kuten esimerkissä 48 on kuvattu.
Yleisen kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan 10 valmistaa yleisen kaavan (V) mukaisista yhdisteistä:
o Γ K
Il I l ?' Il \ 0R3 Λ \ 15 / <-'0N Jl CON ' ----------- U · > Qf l " ' 'm (VI) 20 (joissa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu) käyttämällä tunnettuja syklisointimenetelmiä pyrimidinoni-ren-kaan muodostamiseksi. Täten, esimerkiksi, syklisointiin 25 voidaan vaikuttaa käsittelemällä yhdistettä (V) emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai kaliumkarbonaatilla, valinnaisesti vetyperoksidin läsnäollessa, etanoli-vesi alustassa refluksilämpötilassa 2-40 tunnin ajan. Näissä olosuhteissa yleisen kaavan (VI) mukaista nitriiliä, jossa R1, 30 R2 ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu, voidaan käyttää yh-* disteen (IV) prekursorina.
Vaihtoehtoisessa syklisaatiomenetelmässä voidaan saada yleisen kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä käsittelemällä yhdistettä (V) polyfosforihapolla lämpötilassa noin 35 140 eC 6-18 tunnin ajan.
n 95132 9
Yleisten kaavojen (V) ja (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yleisten kaavojen (VII) ja (VIII) mukaisista yhdisteistä vastaavasti 5 o j*1 H2N^SfNvsN ncy\
HjN'I h2n 10 R R2 (VII) (VIII) (joissa R1 ja R2 ovat kuten edellä on kuvattu) antamalla 15 niiden reagoida yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa 0R3 ir 20 (IX) (jossa R3 ja Y ovat kuten edellä on kuvattu).
Reaktio suoritetaan yleensä käyttäen ylimäärin yhdistettä (IX), kun läsnä on ylimäärä ali£aattista tertiää-25 ristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, joka toimii happo-sivutuotteen (HY) puhdistajana, valinnaisesti katalyytin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin, läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, 0-25 °C:ssa 2 -6 tunnin ajan.
30 Kaavan (III) mukaisia amiineja, kaavojen (VII) ja (VIII) mukaisia aminopyratsoleja ja kaavan (IX) mukaisia asyylihalideja, mikäli niitä ei saada kaupallisesti, voidaan saada tavanomaisilla synteettisillä menetelmillä, kirjallisuuden mukaan, valmiina saatavista lähtöaineista 35 käyttäen tavanomaisia reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
10 95132
Tiettyjä yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa 4-N-(R6)-piperatsinyyli-ryhmän ja R6 on kuten edellä on kuvattu paitsi se ei ole vety, voidaan val-5 mistaa suoraan vastaavasta 4-N-substituoimattomasta pipe-ratsiini-analogista, joka on yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on vety, käyttämällä sopivia tavanomaisia synteettisiä menetelmiä.
Kaikki edellä kuvatut reaktiot ovat täysin tavan-10 omaisia ja sopivia reagensseja ja olosuhteita niiden valmistamiseksi on esitetty alan kirjallisuudessa ja käsillä olevan hakemuksen esimerkeissä. Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaihtoehdot ja variaatiot ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä ja täten kaikki kaavan (I) mää-15 rittelemät yhdisteet voidaan valmistaa.
Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden biologiset aktiivisuudet määritettiin seuraavilla testimenetelmillä.
Fosfodiesteraasiaktiivisuus 20 Yhdisteen affiniteetit cGMP- ja cAMP-fosfodieste- raaseihin määrätään määrittämällä niiden ICS0-arvot (se inhibiittorin pitoisuus, joka tarvitaan entsyymiaktiivisuuden 50-%:iseen inhiboimiseen). PDE-entsyymit eristetään kanin verihiutaleista ja rotan munuaisesta, olennaisesti 25 menetelmällä, jonka ovat kuvanneet W.J. Thompson et ai. (Biochem., 10 (1971) 311). Kalsium/kalmoduliinista (Ca/CAM) riippumaton cGMP PDE ja cGMP-inhiboidut cAMP PDE-entsyymit saadaan kanin verihiutaleista, kun taas rotan munuaisen neljästä tärkeimmästä PDE-entsyymistä eristetään 30 Ca/CAM riippuva cGMP PDE (fraktio I). Määrityksiä suoritetaan käyttämällä W.J. Thompsonin ja M.M. Applemanin (Biochem. 18 (1979) 5228) kuvaamaa "panos” menetelmän modifikaatiota. Näiden testien tulokset osoittavat, että käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja 35 selektiivisiä molempien cGMP-fosfodiesteraasien inhibiit-toreita.
il 11 95132
Taulukko
In vitro PDE-inhibitiotiedot:
Selektiivisyys kalsium/kalmodulinista (Ca/CAM) riippumattoman cGMP PDE;n ja cGMP-inhiboidun cAMPPDE:n välillä
Esi- IC»(nH) tai %_aktiivi“ 10“* M: ssa Selektiivi- merkki --^uus- syyssuhde
cGMP cAMP
9 2,1 34,000 16,190 10 5;7 46Z 0 10-¾ >17,544 11 1,9 62,000 32,632 12 3,6 65,000 18,056 13 11 37Z £ 10-¾ >9,091 14 1,9 41Z 0 10-¾ >52,632 15 1,1 19,000 17,273 16 11 49,000 4,455 . 17 92 43Z 0 10¾ >1,087 ** 21 2,5 32Z 0 10¾ >40,000 22 0,51 41,000 80,392
28 1,0 NT
32 62 44 0 10-¾ >1,613 33 130 41Z 0 10¾ >769 34 17 46Z @ 10¾ >13,333 41 7,5 100,000 13,333 48 55 16Z 0 10¾ >1,818 48a# 300 14Z @ 10¾ >333 57 4 23,000 5,750 58 2,2 25,000 11,364 • 1* 4,700 98,700 21 14* 4,000 72,000 18 21* >10,000 >10,000 NT = ei testattu * Julkaisun EP-A-0201188 esimerkkejä
Esimerkki 48 on esimerkin 48 sivutuote.
12 95132
Edellisessä taulukossa on esitetty tulokset edellä kuvatusta kokeesta kaavan (I) mukaisille yhdisteille ja julkaisun EP-A 201 188 mukaisille yhdisteille. Tuloksista havaitaan, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet eivät ole 5 ainoastaan erittäin selektiivisiä, vaan myös hyvin tehokkaita cGMP DPE -inhibiittoreita EP-julkaisusta tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.
Verihiutaleiden kasautumisen vastainen aktiivisuus
Otsikon mukainen aktiivisuus määrätään määrittä-10 mällä yhdisteen kyky inhiboida verihiutaleiden kasautumista in vitro, jonka on saanut aikaan verihiutaleita aktivoiva tekijä (PAF), ja tehostaa verihiutaleiden kasautumisen vastaista guanylaattisyklaasin aktivaattoreiden, kuten nitroprussidin ja EDRF:n, toimintaa in vitro. Pestyt veri-15 hiutaleet valmistetaan olennaisesti menetelmällä, jonka ovat kuvanneet J.F. Mustard et ai. (Methods in Enzymol.
169 (1989) 3) ja kasautuminen määritetään käyttämällä tavanomaisia sameusmittaria käyttäviä menetelmiä, kuten G. V.R. Born on kuvannut julkaisussa J.Physiol. (Lond) 162 20 (1962) 67P.
Korkeaa verenpainetta alentava aktiivisuus
Otsikon mukainen aktiivisuus määrätään seuraamalla yhdisteen intravenoosista (suonen sisäinen) tai oraalista antoa spontaanisti hypertensiivisille rotille. Verenpaine 25 merkitään muistiin kanyylin kautta, joka on implantoitu tajuissaan olevien tai nukutettujen eläinten päänvaltimo-on.
Kun käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan ihmisille hoidettaessa tai ehkäistäessä anginaa, 30 korkeaa verenpainetta tai sydämen vajaatoimintaa, ovat yhdisteiden oraaliset annokset yleensä noin 4 - 800 mg päivässä keskikokoisella aikuisella potilaalla (70 kg). Täten tyypillisen aikuisen potilaan yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät 2 - 400 mg aktiivista yhdistettä 35 sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä vehikkelissä tai kantajassa annettavaksi yksittäisinä tai moninkertai sina annoksina, kerran tai useita kertoja päivässä. Intra-venoosisen, bukkaalisen (poski-) tai sublingvaalisen (kieli 13 95132 lenalainen) annon annostus on tyypillisesti välillä 1 -400 mg per yksittäinen annos. Käytännössä hoitava lääkäri päättää todellisen annostarpeen, joka on sopivin yksittäiselle potilaalle ja tämän annoksen suuruus vaihtelee iän, 5 painon ja kyseisen potilaan vasteen suhteen. Yllä esitetyt annokset ovat esimerkkinä keskimääräisestä tapauksesta, mutta voi olla yksilöllisiä tapauksia, joissa korkeammat tai matalammat annosvaihtelut voivat olla hyväksi, ja nämä kuuluvat myös käsillä olevan keksinnön piiriin.
10 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoi dettaessa stabiilia, epästabiilia ja varianttia (Prinzmetal) sydänkouristusta, kohonnutta verenpainetta, konges-tiivista sydämen vajaatoimintaa, ateroskleroosia, kohtausta, supistuneiden verisuonten tiloja, esimerkiksi post-15 PCTA:a, bronkiittia, kroonista astmaa, allergista astmaa, allergista nuhaa, glaukoomaa tai suolen liikkuvuuden häiriöihin liittyviä tauteja, esimerkiksi IBS.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista kuvataan nyt tarkemmin seuraavien kokeellisten 20 esimerkkien avulla. Yhdisteiden puhtautta tarkasteltiin ohutlevykromatografisesti (TLC) käyttämällä Merck Kiesel-gel 60 F254 levyjä. 1H-ydinmagneettiset resonanssispektrit merkittiin muistiin käyttäen Nicolet QE - 300 spektrometriä ja saadut tulokset olivat kaikissa tapauksissa yhden-25 mukaisia ehdotettujen rakenteiden kanssa.
Esimerkki 1 1-metyy1i-3-n-propyy1ipyratsoli-5-karboksyy1ihapon etyy1iesteri
Seosta, jossa oli 3-n-propyylipyratsoli-5-karbok-30 syylihapon etyyliesteriä (24,1 g, 0,132 mol) (valmistettu .< julkaisussa Chem.Pharm.Bull. 32 (1984) 1 568 kuvatulla me netelmällä) ja dimetyylisulfaattia (16,8 g, 0,133 mol), lämmitettiin 90 °C:een 2,5 tunniksi. Seos liuotettiin di-kloorimetaaniin ja liuos pestiin natriumkarbonaattiliuok-35 sella. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä kiinteän aineen saamiseksi. Silika-geelillä (300 g) suoritetun kromatografoinnin ja dikloori-metaanilla eluoimisen jälkeen saatiin tuote värittömänä 14 95132 öljynä (20,4 g, 79 %). Rf 0,8 (silika; dikloorimetaani, metanoll, etikkahappo; 80:20:1).
Esimerkki 2 1-metyyli-3-n-propyy1ipyratsoli-5-karboksyy1ihappo 5 l-metyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihapon etyyliesteriä (20,2 g, 0,10 mol) suspendoitiin 6N vesipitoisessa natriumhydroksidiliuoksessa (50 ml, 0,30 mol). Seosta lämmitettiin 80°C:een 2 tunniksi, sitten sitä laimennettiin vedellä (50 ml) ja se tehtiin happamaksi kon-10 sentroidulla suolahapolla (25 ml). Suodatuksen jälkeen saatiin karboksyylihappoa vaalean ruskeina kiteinä (12,3 g, 71 %), s.p. 150 - 154 °C. Havaittu: C 56,99 %, H 7,25 %, N 16,90 %. Yhdisteeseen C8H12N202 tarvitaan C 57,13 %, H 7,19 %, N 16,66 %.
15 Esimerkki 3 l-metyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karbok-syylihappo 1 - metyyl i - 3 - n- pr opyy 1 ipyrat soi i - 5 -karboksyy 1 ihappoa (12,1 g, 0,072 mol) lisättiin vähän kerrallaan seokseen, « · ‘ 20 jossa oli sumuavaa rikkihappoa (13 ml) ja höyryävää typpihappoa (11 ml), pitäen lämpötilan alle 60 eC. Lisäyksen jälkeen seosta lämmitettiin 60 °C:ssa yön yli ja sitten se jäähdytettiin huoneenlämpöön ennen jäähän kaatamista. Sakan suodattamisen jälkeen saatiin nitropyratsolia valkoi-25 sena kiinteänä aineena (11,5 g, 75 %), s.p. 124 - 127 °C. Havaittu: C 45,43 %, H 5,22 %, N 19,42 %. Yhdisteeseen C8HnN304 tarvitaan C 45,57 %, H 5,20 %, N 19,71 %.
Esimerkki 4 l-metyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karbok- 30 siamidi • l-metyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karbok- syylihappoa (11,3 g, 0,053 mol) lisättiin tionyyliklori-diin (50 ml) ja tuloksena saatua seosta lämmitettiin ref-1uksilämpötilassa 3 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jääh-35 dytettiin ja tionyylikloridin ylimäärä poistettiin haih duttamalla vakuumissa. öljyinen sakka liuotettiin asetoniin (50 ml) ja liuos lisättiin varovasti seokseen, jossa oli jäätä (50 g) ja konsentroitua vesipitoista ammoniumhy- il 15 95132 droksidiliuosta (50 ml). Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin pyratsolikardoksiamidia vaalean keltaisena kiinteänä aineena (8,77 g, 78 %), s.p. 141 -143 °C. Havaittu: C 45,22 %, H 5,71 %, N 26,12 %. Yhdis-5 teeseen C8H12N403 tarvitaan C 45,28 %, H 5,70 %, N 26,40 %.
Esimerkki 5 4 - amino -1 -metyyli - 3-n-propyyl ipyr a t sol 1 - 5 - karbok - siamidi l-metyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karbok-10 siamidia (3,45 g, 16,2 mol) ja tina(2)klorididihydraattia (18,4 g, 81 mmol) suspendoitiin etanolissa ja seosta lämmitettiin refluksilämpötilassa 2 tunnin ajan. Tuloksena saatu liuos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi, se tehtiin emäksiseksi (pH 9) lisäämällä 2N vesipitoista natriumhyd-15 roksidiliuosta ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla (3 150 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Sen jälkeen, kun sakkaa oli trituroitu eetterillä, saatiin aminopyratsolia valkea-> na kiinteäriä aineena (2,77 g, 94 %), s.p. 98 - 101 *C. Ha-*’* 20 vaittu: C 52,84 %, H 7,81 %, N 30,38 %. Yhdisteeseen C8H14N40 tarvitaan C 52,73 %, H 7,74 %, N 30,75 %.
Esimerkki 6 4- (2-etoksibentsamido) -1 -me tyy 1 i - 3-n-propyyl ipyr at -soli-5-karboksiamidi 25 Liuosta, jossa oli 2-etoksibentsoyylikloridia (6,1 g, 33,0 mmol) dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-amino-1-metyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidia (3,0 g, 16,4 nunol), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,02 g, 0,164 mmol) ja tri-30 etyyliamiinia (3,34 g, 33,0 mmol) dikloorimetaanissa ·. (50 ml) 0 eC:ssa. Näin saadun seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöiseksi ja sitä sekoitettiin vielä 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, sakka liuotettiin dikloo-rimetaanin ja metanolin 19:1 seokseen (250 ml) ja sitten 35 liuos pestiin IN suolahapolla (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Raaka-aine kromatografoitiin silikageelillä (200 g), eluoitiin dikloorimetaanin ja metanolin 97:3 seoksella, jonka jälkeen saatiin vaaleanpu- 16 95132 naista kiinteää ainetta; etyyliasetaatti-heksaani kiteytyksen jälkeen saatiin pyratsoli-5-karboksiamidia vaaleanpunaisena kiinteänä aineena (2,2 g, 40%), s.p. 153 -155 eC. Havaittu: C 61,66 %, H 6,77 %, N 16,95 %. Yhdis-5 teeseen C17H22N403 tarvitaan C 61,80 %, H 6,71 %, N 16,96 %.
Esimerkki 7 5-(2-etoksifenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-di-hydro-7H-pyratsolo-[4,3-d]pyrimidin-7-oni 4- (2-etoksibentsamido«-l-metyyli-3-n-propyylipyrat-10 soli-5-karboksiamidia (223 g, 0,676 mol) lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (54 g, 1,35 mol) ja 30 % vetyperoksidiliuosta (224 ml) vedessä (2000 ml). Etanolia (700 ml) lisättiin ja näin saatua seosta lämmitettiin re£luksilämpötilassa 2,5 tunnin ajan, 15 jonka jälkeen se jäähdytettiin ja sitten haihdutettiin tyhjössä. Tuloksena saatu kiinteää ainetta käsiteltiin 2N suolahapolla (380 ml) ulkopuolisella jäähdytyksellä ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla (1 x 700 ml, 3 x200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin perät-*’ 20 täin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkarbonaattiliuok- sella (3 x 400 ml) ja suolavedellä (300 ml), sitten kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä.
Sen jälkeen, kun sakka oli kromatografoitu silika-geelillä (1000 g) käyttäen dikloorimetaania eluutiogra-25 dienttina (0 - 1 %) ja raaka tuote trituroitu eetterillä (300 ml), saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (152,2 g, 72 %), s.p. 143 - 146 °C. Havaittu: C 65,56 %, H 6,44 %, N 18,14 %. Yhdisteeseen
Ci7H20N402 tarvitaan C 65,36 %, H 6,45 %, N 17,94 %.
30 Esimerkki 8 5- (5-kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli) -1-metyyli- 3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 5-(2-etoksifenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-di-35 hydro-7H-pyratsolo-[4,3-d]pyrimidin-7-onia (10,0 g, ii 17 95132 32,1 mmol) lisättiin vähitellen kloorlsulfonlhappoon (20 ml) 0 ®C:ssa typen Ilmakehässä. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu yön yli, reaktioliuosta lisättiin varovasti jääveteen (150 ml) ja vesipitoista seosta uutettiin 5 dikloorimetaanin ja metanolin 9:1 seoksella (4 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttua sulfonyylikloridia valkoisena kiinteänä aineena (12,8 g, 97 %), s.p. 179 -181 eC. Havaittu: C 50,07 %, H 4,71 %, N 13,29 %. Yhdis-10 tee- seen C17H19C1N404S tarvitaan C 49,70%, H 4,66%, N 13,64 %.
Esimerkki 9 5-[2-etoksi-5-(4-karbamoyy1ipiperidinyy1isulfonyy-li) fenyyli]-l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6 - dihydro-7H-pyrat so-15 lo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 4-karbamoyylipiperidiiniä (703 mg, 5,50 mmol) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5-(5-kloori-sulfonyyli-2-etoksifenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (750 mg, ** 20 1,80 mmol) etanolissa (50 ml) huoneenlämmössä. Näin saatua seosta sekoitettiin 4 päivää ennenkuin liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Sakka liuotettiin dikloorimetaanin ja metanolin 9:1 seokseen (100 ml) ja liuos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella 25 (100 ml). Vesifaasia uutettiin vielä dikloorimetaani-me- tanoliseoksilla (3 x 100 ml) ja kaikki orgaaniset fraktiot yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Sen jälkeen, kun seos oli kiteytetty metanolidimetyyliformamidiseoksesta, saa-30 tiin otsikon mukaista sulfonamidia maalarinvalkoisena < kiinteänä aineena (446 mg, 49 %), s.p. 274 - 276 °C. Ha- vait tu: C 55,36%, H 6,01%, N 16,65%. Yhdisteeseen C23H29N6°5S tarvitaan C 55,08 %, H 5,83 %, N 16,75 %.
18 95132
Esimerkit 10 - 14
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen sopivaa amiinia.
o 5 Ä Me
EtO I I \
Lj Ί 10 Me SO N R 4 15 Esi- saanto s.p. Analyysi (%) merkki 4 (%) (¾) (teoreettinen suluissa)
N R
C H N
i 20 10 // 51 161-162 54.82 6.13 17.95 N Nti ' · ' N-^ (54;77 6,13 18,25) 25 11 / ^ 79 194-196 54.63 6.47 16.50 N N' 1 f ^-/ (54,75 6,39 16,65) 30----- 12 / \M0 88 187-189 55,61 6,23 17,74 N-^ (55,68 6,37 17,71) 35_______
II
19 95132 13 / \ 21 187-188 57.48 6.74 16,47 5 N y-NM' ' N-' (57,35 6,82 16,72) 14 /-Λ! 74 209-212 57,64 6.66 16,81 10 N N Pc tit N-/ (57,35 6,82 16,72) /-\ 15 15 N NCSNH2 18 229-230 51,25 5,56 18,92 (50,85 5,63 18,87)
Esimerkki 16 20 5-{2-etoksi-5-[4- (metyylitioimidoyyli)piperatsinyy- lisulfonyyll]fenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onihydroj odldl
Seosta, jossa oli 5-[2-etoksi-5-(4-tiokarbamoyyli-piperatslnyylisulfonyyli Jfenyyli]-1-metyyli-3-n-propyyli-25 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (0,78 g, 1,5 mmol), metyylijodidia (426 mg, 3,0 mmol) ja metanolia (20 ml), sekoitettiin refluksilämpötilassa 2 tuntia, sitten sen annettiin jäähtyä. Tuloksena saatu valkoinen kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja se kiteytettiin 30 etyyliasetaatti-metanolista, jolloin saatiin otsikon mu kainen yhdiste värittöminä kiteinä (0,70 g, 71 %), s.p. 227 - 228 *C. Havaittu: C 41,43 %, H 4,79 %, N 14,42 %. Yhdisteeseen C23H31N704S2;HI tarvitaan C 41,75 %, H 4,88 %, N 14,82 %.
20 95132
Esimerkki 17 5-{2-etoksi-5- [4- (metyyliamidino)piperatsinyylisul-f onyyli]fenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onihydrojodidi 5 5-{2-etoksi-5-[4-(metyylitioimidoyyli)piperatsinyy- lisulfonyyli]fenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onihydrojodidia (0,5 g, 0,75 mmol) lisättiin 33 % metyyliamiiniliuokseen etanolissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tun-10 tia. Liuos haihdutettiin tyhjössä ja sakkaa trituroitiin eetterillä. Näin saatua kiinteää ainetta kromatografoitiin silikageelillä (10 g) käyttäen metanolia dikloorimetaanis-sa eluutiogradienttina (0 - 4 %), sen jälkeen raakaa tuotetta trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin vaalean 15 ruskeaa jauhetta. Etyyliasetaatti-metanolista kiteyttämi-sen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä (112 mg, 23 %), s.p. 253 - 255 *C. Havaittu: C 42,90 %, H 5,09 %, N 17,41 %. Yhdisteeseen C23H32N804S;HI tarvitaan C 42,86 %, H 5,16 %, N 17,39 %.
20 Esimerkki 18 l-metyyli-4-(2-n-propoksibentsamido)-3-n-propyyli-pyrat so1i-5-karboksiamidi Tämä amidi valmistettiin 2-n-propoksibentsoyyliklo-ridista esimerkissä 6 kuvatulla menetelmällä ja otsikon 25 mukainen yhdiste saatiin vaaleanpunaisena kiinteänä ainee-
« I
na (63 %), s.p. 148 - 149 eC. Havaittu: C 62,97 %, H 7,00 %, N 16,29 %. Yhdisteeseen C18H24N403 tarvitaan C 62,77 %, H 7,02 %, N 16,27 %.
Esimerkki 19 30 l-metyyli-5 - (2-n-propoksifenyyli)-3-n-propyyli-l,6- dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni l-metyyli-4-(2-n-propoksibentsamido)-3-n-propyyli-pyratsoli-5-karboksiamidia (0,34 g, 0,99 mmol) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 30 % vetyperoksidiliuosta 35 (1,0 ml), kaliumkarbonaattia (0,54 g, 3,92 mmol), vettä 21 95132 (10 ml) ja etanolia (5 ml). Seosta lämmitettiin refluksi-lämpötilassa 38 tuntia ja sitten se haihdutettiin tyhjössä. Sakka suspendoitiin veteen (20 ml), sitten seos tehtiin happamaksi 2N suolahapolla ja sitä uutettiin dikloo-5 rimetaanilla (3 x 20 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä. Tuloksena saatu sakka kromatografoltiin silikageelillä (6 g) käyttäen metanolia dikloorimetaanissa eluutiogradienttina (0,0 - 1,0 %), jolloin saatiin öljyä, jonka eetterillä trituroinnin jälkeen 10 saatiin haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena (0,19 g, 59 %), s.p. 111 - 114 °C. Havaittu: C 45,22 %, H 5,71 %, N 26,12 %. Yhdisteeseen C8H12N403 tarvitaan C 45,28 %, H 5,70 %, N 26,40 %.
Esimerkki 20 15 5- (5-kloorisulf onyyli-2-n-propoksifenyyli) -1-metyy- li-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin- 7-oni Tämä sulfonyylikloridi valmistettiin 5-( 2-n-propok-. sifenyyli J^l-metyyli-S-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratso-20 lo[4,3-d]pyrimidin-7-onista esimerkissä 8 kuvatulla mene telmällä ja saatiin valkoisena kiinteänä aineena (92 %). Havaittu: C 51,26 %, H 5,02 %, N 12,90 %. Yhdisteeseen C18H21C1N404S tarvitaan C 50,88 %, H 4,98 %, N 13,19 %.
Esimerkki 21 25 l-metyyli-5-[5-(piperatsinyylisulfonyyli)-2-n-pro- poksifenyyli] -3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3- d]pyrimidin-7-oni Tätä sulfonamidia valmistettiin piperatsiinista ja 5-(5-kloorisulfonyyli-2-n-propoksifenyyli)-l-metyyli-3-n-30 propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onista ·’ esimerkissä 9 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin « valkoisena kiinteänä aineena (70 %), s.p. 185 - 186 °C. Havaittu: C 56,17 %, H 6,38 %, N 17,65 %. Yhdisteeseen C22H30N6 04S tarvitaan C 55,67 %, H 6,37 %, N 17,71 %.
22 95132
Esimerkki 22 5-{5- [4- (2 -hydroks ie tyy 1 i ) pipera t s inyy 1 i sulfonyy-li)]-2-n-propoksifenyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-di-hydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 5 Tämä sulfonamidi valmistettiin N-(2-hydroksietyy- li)-piperatsiinista ja 5-(5-kloorisulfonyyli-2-n-propoksi-fenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratso-lo[4,3-d]pyrimidin-7-onista esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä ja yhdiste saatiin värittöminä neulasina (66 %), 10 s.p. 158 - 159 eC. Havaittu: C 55,83 %, H 6,58 %, N 16,13 %. Yhdisteeseen C24H34N605S tarvitaan C 55,58 %, H 6,61 %, N 16,20 %.
Esimerkki 23 4- (2-allyylioksibentsamido) -l-metyyli-3-n-propyyli-15 pyratsoli-5-karboksiamidi
Liuosta, jossa oli 2-allyylioksibentsoyylikloridia (3,93 g, 0,02 mol) dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun osaliuokseen, jossa oli 4-amino-l-metyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidia (3,64 g, 20 0,02 mol) pyridiinissä (50 ml), ja näin saatua seosta se koitettiin huoneenlämmössä yön yli kuivassa ilmakehässä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja sakka jaettiin dikloori-metaanin (50 ml) ja kyllästetyn vesipitoisen natriumkar-bonaattiliuoksen (50 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotet-25 tiin ja vesikerros uutettiin täydellisesti dikloorimetaa- «tl nilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin 2M suolahapolla (3 x 30 ml), sitten suolavedellä (1 x 30 ml) ja kuivattiin (Na2S04). Suodoksen suodattamisen ja tyhjössä haihduttamisen jälkeen raaka tuote kiteytettiin etyyliasetaa-30 tista, jolloin saatiin otsikon mukainen tuote (4,525 g, 66%), s.p. 132 - 134 eC. Havaittu: C 63,49 %, H 6,42 %, N 16,33 %. Yhdisteeseen CieH22N403 tarvitaan C 63,14 %, H 6,48 %, N 16,36 %.
23 95132
Esimerkki 24 5-(2-allyylioksifenyyli)-1-metyyli-3-n-propyyli- 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni
Seosta, jossa oli 4-(2-allyylioksibentsamido)-l-5 metyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidia (1,2 g, 0,0035 mol), natriumhydroksidia (0,70 g, 0,018 mol), vettä (34 ml) ja etanolia (8 ml), refluksoitiin 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos uutettiin täydellisesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolavedellä 10 (30 ml), kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka tuote, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta (0,476 g, 37 %), s.p. 116 -119 eC. Havaittu: C 67,00 %, H 6,21 %, N 17,23 %. Yhdis-15 teeseen C18H20N4O2 tarvitaan C 66,65 %, H 6,21 %, N 17,27 %.
Esimerkki 25 5 - (2-hydroksi f enyy 1 i) -1-metyy li - 3-n-propyy 1 i -1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni
Seosta, jossa oli 5-(2-allyylioksifenyyli)-l-metyy-20 li-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin- 7-onia (0,25 g, 0,0008 mol), fenolia (0,145 g, 0,0015 mol), piperidiiniä (0,131 g, 0,0015 mol) ja tetra-kis(trifenyylifosfiini)palladiumia(0) (0,046 g, 0,00004 mol) absoluuttisessa etanolissa (5 ml), refluksoi-• 25 tiin yön yli typen alla. Seoksen annettiin jäähtyä, liuo tin haihdutettiin tyhjössä ja sakka liuotettiin etyyliasetaattiin (40 ml). Tämä liuos pestiin vedellä (3 x 10 ml), IM suolahapolla (3 x 10 ml) ja suolavedellä (1 x 10 ml). Kuivaamisen (Na2S04) ja suodattamisen jälkeen suodos haih-30 dutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka tuote. Otsikon .* mukainen fenoli (0,021 g, 10 %) saatiin dietyylieetterillä trituroinnin ja etyyliasetaatti/pentaanista kiteyttämisen jälkeen, s.p. 233 - 238 eC. Havaittu: C 63,17 %, H 5,65 %, N 19,52 %. Yhdisteeseen C15H16N402 tarvitaan C 63,36 %, 35 H 5,67 %, N 19,71 %.
24 95132
Esimerkki 26 5-(5-kloorisulf onyyli-2-hydroksif enyyli) -1-metyy-1i-3-n-propyy1i -1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin- 7-oni 5 5-(2-hydroksifenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6- dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (0,239 g, 0,0-0084 mol) lisättiin vähitellen sekoitettuun 0 eC:een jäähdytettyyn kloorisulfonihappoon (3 ml) typen ilmakehässä ja näin saatua syvän punaista liuosta sekoitettiin huoneen-10 lämmössä 18 tuntia. Sitten reaktioseosta lisättiin tipoit-tain varoen sekoitettuun jääveteen, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta. Jälkimmäistä seosta uutettiin dikloo-rimetaanilla (3 x 30 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja suodatettiin, ja suodos haihdutettiin tyhjössä, 15 jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta (0,24 g, 75 %) käytettäväksi seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuh- dis-tusta; Rf 0,3 (silika; dikloorimetaani, metanoli; 95:5).
Esimerkki 27 5-[2-hydroksi-5-(4-,metyylipiperatsinyylisulfonyy-20 li) f enyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratso- lo[4,3-d]pyrimidin-7-oni
Liuosta, jossa oli 5-(5-kloorisulfonyyli-2-hydrok-sifenyyli)-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratso-lo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (0,235 g, 0,0006 mol) ja N-me-25 tyylipiperatsiinia (0,5 ml, 0,0045 mol) etanolissa (40 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Liuos haihdutettiin tyhjössä ja sakka jaettiin etyyliasetaatin (40 ml) ja veden (40 ml) kesken. Hieno sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja sitten etyyliasetaatilla ja ki-30 teytettiin etyyliasetaatti/DMF:sta, jolloin saatiin otsi-·’ koitua yhdistettä maalarinvalkoisena jauheena (0,260 g, 49 %), s.p. 283 - 284 °C. Havaittu: C 53,53 %, H 5,89 %, N 18,40 %. Yhdisteeseen C20H26N6O4S tarvitaan C 53,80 %, H 5,87 %, N 18,82 %.
25 95132
Esimerkki 28 5 - [ 2 - ai lyy 1 ioksi - 5 - (4-metyy 1 ipipera t s inyy 1 i sul f o-nyyli) fenyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-py-ratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 5 Allyylibromidia (0,02 ml, 0,00023 mol) lisättiin sekoitettuuni suspensioon, jossa oli 5-[2-hydroksi-5-(4-metyylipiperatsinyylisulfonyyli)fenyyli]-1-metyyli-3-n-propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (0,103 g, 0,00023 mol) ja kaliumkarbonaattia (0,032 g, 10 0,00023 mol) 2-butanonissa (10 ml), ja seosta lämmitettiin refluksilämpötilassa 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja sakka suspendoitiin veteen (20 ml). Vesipitoista suspensiota uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin 15 (Na2S04) ja suodattamisen jälkeen tämä haihdutettiin tyh jössä, jolloin saatiin öljyä. Silikageelillä (2 g) suoritetun pylväskromatografoinnin jälkeen käyttäen metanolia dikloorimetaanissa eluutiogradienttina (0 - 3 %) sopivat fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin puoli-20 kiinteää ainetta, joka liuotettiin asetoniin; liuoksen tyhjössä haihduttamisen jälkeen saatiin otsikoitua yhdistettä (0,011 g, 10 %), s.p. 151 - 153 °C, Rf 0,5 (silika; dikloorimetaani, metanoli; 95:5), m/e 487 (M*+l).
Esimerkki 29 25 4-(2-etoksibentsamido)-1,3-dimetyylipyratsoli-5- • · karboksiamidi Tämä amidi valmistettiin 4-amino-l,3-dimetyylipy-ratsoli-5-karboksiamidista (valmistettu julkaisussa J.Med. Chem. 30 (1987) 91 kuvatulla menetelmällä) esimerkissä 6 30 kuvatulla tavalla ja amidi saatiin valkoisena kiinteänä aineena (81 %), s.p. 178 -181 °C. Havaittu: C 59,89 %, « H 6,05 %, N 18,44 %. Yhdisteeseen C15H18N403 tarvitaan C 59,59 %, H 6,00 %, N 18,53 %.
τ~ 26 95132
Esiaerklci 30 5-(2-etoksifenyyli) -1,3-dimetyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 4- (2-etoksibentsamido)-l,3-dimetyylipyratsoli-5-5 karboksiamidia (1,6 g, 5,29 mmol) lisättiin polyfosfori- happoon (50 g) ja seosta kuumennettiin 140 °C:ssa 6 tuntia. Liuos jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen (100 ml) ja sitten seos tehtiin emäksiseksi 10 % vesipitoisella nat-riumhydroksidiliuoksella ja sitä uutettiin dikloorimetaa-10 nilla (3 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Sakka kromatog-rafoltiin silikageelillä eluoiden dikloorimetaanin ja me-tanolin 97:3 seoksella. Sen jälkeen, kun raaka tuote oli kiteytetty vesipitoisesta etanolista, saatiin yhdiste vä-15 rittömänä kiinteänä aineena, s.p. 201 -204 eC. Havaittu: C 63,43 %, H 5,57 %, N 19,35 %. Yhdisteeseen C15H16N402 tarvitaan C 63,36 %, H 5,67 %, N 19,71 %.
Esimerkki 31 5- (5-kloorisulf onyyli-2-etoksif enyyli) -1,3-dimetyy- 20 li-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni Tämä sulfonyylikloridi valmistettiin 5-(2-etoksi-f enyyli )-l, 3-dimetyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyr-imidin-7-onista esimerkissä 8 kuvatulla tavalla ja se saatiin kvantitatiivisessa saannossa valkoisena kiinteänä 25 aineena. Rf 0,3 (silika:eetteri). Sitä käytettiin ilman • · lisäpuhdistusta.
Esimerkit 32 - 34
Seuraavat yhdisteet valmistettiin 5-(5-kloorisul-fonyyli-2-etoksifenyyli)-l,3-dimetyyli-l,6-dihydro-7H-py-30 ratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onista ja sopivasta amiinista .* esimerkissä 9 kuvatun menetelmän mukaisesti.
< » 95132 0 1 Me
ErO K
I «N jl \ X k ! /
fVNV
I —4 S02O
Esi- Saanto s.p. Analyysi (%) msrkki (%) (QC) (Teoreettinen suluissa)
^ ^ 4 N R
N ^ C H N
32 / 68 225-226 53,88 5;81 18,42 N ^ (53,79 5,87 18,82) 33 (T~\1U 68 240-242 53.07 5.77 19,27 'S-^ (52,76 5,59 19,43) 34 / X nu 62 228-229 53.23 5,87 17,72 N N /N/oh ' ' ' N-7 (52,93 5,92 17,63) 28 9 5 1 32
Esimerkki 35 4-nitro-3-n-propyy1ipyratsoli-5-karboksyylihappo 3- n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihappo (valmistettu julkaisussa Chem.Pharm.Bull. 32 (1984) 1 568 luvatun 5 menetelmän mukaisesti) nitrattiin esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (75 %), s.p. 169 - 173 eC. Havaittu: C 42,35 %, H 4,56 %, N 21,07 %. Yhdistee seen C7H9N304 tarvitaan C 42,21 %, H 4,55 %, 10 N 21,1 0%.
Esimerkki 36 4- nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidi
Seosta, jossa oli 4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihappoa (7,8 g, 39,2 mmol) ja tionyylikloridia 15 (35 ml), lämmitettiin refluksilämpötilassa 3 tuntia. Liuo tin poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja kiinteää sakkaa lisättiin vähitellen vesipitoiseen ammoniumhydroksidi-liuokseen (40 ml) 0 °C:ssa. Sitten seos laimennettiin vedellä (60 ml) ja sitä uutettiin dikloorimetaanin ja meta-20 nolin 9:1 seoksella (3 x 100 ml). Orgaaniset fraktiot yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, ja karboksiamidia saatiin, kun sakka oli kiteytetty etanolista, värittömänä kiinteänä aineena (1,0 g, 13 %), s.p. 202 - 206 eC. Havaittu: C 42,35 %, H 5,01 %, N 28,38 %.
25 Yhdisteeseen C7H10N4O3 tarvitaan C 42,42%, H 5,09%, N
28,27 %.
Esimerkki 37 4-amino-3-n-propyy1ipyratsoii-5-karboksiamidi
Liuosta, jossa oli 4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-30 5-karboksiamidia (198 mg, 1,0 mmol) metanolissa (5 ml), ·’ lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli natriumboorihyd- ridiä (113 mg, 2,97 mmol), 10 % palladiumia hiilellä (5 mg) ja vettä (3 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia, suodatettiin ja liuotin poistettiin haihdut-35 tamalla tyhjössä. Sakka kiteytettiin etyyliasetaatti/meta- il.
29 95132 nolista, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä maa-larinvalkoisena kiinteänä aineena (61 mg, 36 %), s.p. 196 - 201 *C. Rf 0,4 (silika; dikloorimetaani, metanoli, ammoniumhydroksidi; 90:10:1). Havaittu: C 48,96 %, 5 H 6,98 %, N 32,08 %. Yhdisteeseen tarvitaan C 49,98 %, H 7,19 %, N 33,31 %.
Esimerkki 38 4- (2-etoksibentsamido) -3-n-propyylipyratsoli-5-kar-boksiamidi 10 Otsikon mukainen amidi valmistettiin 4-amino-3-n- propyylipyratsoli-5-karboksiamidista esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena (64 %), s.p. 209 - 211 °C. Havaittu: C 60,73 %, H 6,41 %, N 17,80 %. Yhdisteeseen C16H20N4O3 tarvitaan C 15 60,74 %, H 6,37 %, N 17,71 %.
Esimerkki 39 5- (2-etoksifenyyli)-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni * Otsikon mukainen amidi valmistettiin 4-(2-etoksi- 20 bentsamido)-3-n-propyyli-pyratsoli-5-karboksiamidistaesi-merkissä 30 kuvatulla menetelmällä ja sitä saatiin valkoisena kiinteänä aineena (16 %), s.p. 199 - 201 °C. Havaittu: C 64,44 %, H 6,19 %, N 18,44 %. Yhdisteeseen C16H18N402 tarvitaan C 64,41 %, H 6,08 %, N 18,78 %.
25 Esimerkki 40 ·· 5-(5-kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli)-3-n-propyy-li-1,6-dihydro-7H-pyratsolo(4,3-d]pyrimidin-7-oni
Otsikoitu sulfonyylikloridi valmistettiin 5-(2-etoksifenyyli ) -3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo-30 [4,3-d]pyrimidin-7-onista esimerkissä 8 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena (78 %). Rf 0,25 (silika; eetteri). Sitä käytettiin edelleen ilman lisäpuhdistusta.
30 95132
Esimerkki 41 5-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsinyyli)sulfonyyli-fenyyll] -3-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]py-rimidin-7-oni 5 Otsikon mukainen sulfonamidi valmistettiin 5-(5- kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli)-3-n-propyyli-l,6-dihyd-ro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onista esimerkissä 9 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena (70 %), s.p. 236 - 239 *C. Havaittu: 10 C 54,84 %, H 6,27 %, N 18,10 %. Yhdisteeseen C21H28N604S tarvitaan C 54,76 %, H 6,13 %, N 18,25 %.
Esimerkki 42 3-bromimetyy1i-5-kloori-1-metyyli-4-nitropyratsoli N-bromisukkiini-imidiä (10,7 g, 60,0 mmol) lisät-15 tiin liuokseen, jossa oli 5-kloori-l,3-dimetyyli-4-nitro-pyratsolia (8,78 g, 50,0 mmol) hiilitetrakloridissa (100 ml), ja liuosta lämmitettiin refluksilämpötilassa samalla kun sitä säteilytettiin näkyvällä valolla (150 W wolframilamppu) 3 päivää. Aika ajoin reaktion läpi lisät-20 tiin bentsoyyliperoksidia (6 x 50 mg). Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja sakka kromatografoitiin silika-geelillä eluoimalla dikloorimetaanin ja heksaanin 1:1 seoksella, jolloin saatiin bromidia maalarinvalkoisena kiinteänä aineena (8,0 g, 63 %), s.p. 80 - 82 °C. Havait-25 tu: C 23,95 %, H 2,05 %, N 16,31 %. Yhdisteeseen C5H5BrClN302 tarvitaan C 23,60 %, H 1,98 %, N 16,51 %.
Esimerkki 43 5 -kl oor i - 3 -met oks ime tyyli -1 -metyyli -4 -ni tropyrat soli 30 Liuosta, jossa oli 3-bromimetyyli-5-kloori-l-metyy- . li-4-nitropyratsolia (5,0 g, 19,6 mmol) metanolissa (50 ml), käsiteltiin hopeanitraatilla (5,75 g, 33,8 mmol) ja seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 2 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutet-35 tiin tyhjössä. Sakka jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja il 31 95132 veden (50 ml) kesken ja vesifaasia uutettiin lisämäärällä etyyliasetaattia (50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Sen jälkeen, kun seos oli kromatografoitu silikageelillä, eluoitu di-5 kloorimetaanin ja metanolin 97:3 seoksella, saatiin otsikon mukaista pyratsolia valkoisena kiinteänä aineena (1,6 g, 40 %), s.p. 59 - 63 eC. Havaittu: C 34,65 %, H 3,83 %, N 20,05 %. Yhdisteeseen C6H8C1N303 tarvitaan C 35,05 %, H 3,92 %, N 20,44 %.
10 Esimerkki 44 5 - syano-3 -met oks ime tyyl i -1 -metyyl i -4-ni tropyrat soi i
Liuosta, jossa oli 5-kloori-3-metoksimetyyli-l-me-tyyli-4-nitropyratsolia (205 mg, 1,0 mmol), kaliumsyanidia (130 mg, 2,0 mmol) ja 18-crown-6 (10 mg) asetonitriilissä 15 (2 ml), lämmitettiin refluksilämpötilassa yön yli. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja sakka jaettiin etyyliasetaatin (20 ml) ja veden (20 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, sitten sakka kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla etyyli-20 asetaatin ja pentaanin 1:1 seoksella. Raakaa tuotetta tri-turoitiin eetterillä, jonka jälkeen saatiin keltaista kiinteää ainetta (38 mg, 19 %), s.p. 48 - 50 °C. Havaittu: C 42,89 %, H 4,15 %, N 28,78 %. Yhdisteeseen C7HBN403 tarvitaan C 42,86 %, H 4,11 %, N 28,56 %.
25 Esimerkki 45 • · · 4 - amino - 5 - syano - 3 -me toksimetyyl i -1 -metyylipyrat soi i
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 5-syano-3-metoksimetyyli-l-metyyli-4-nitropyratsolista esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin maalarinval-30 koisena kiinteänä aineena (68 %), s.p. 82 -84 °C. Havait-.* tu: C 50,81 %, H 6,13 %, N 33,94 %. Yhdisteeseen C7H10N40 tarvitaan C 50,59 %, H 6,07 %, N 33,72 %.
32 95132
Esiaerkki 46 5-syano-4-(2-etoksibentsamido)-3-metoksimetyyli-l-metyy1ipyratsoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 4-amino-5-5 syano-3-metoksimetyyli-l-metyylipyratsolista esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin maalarinval-koisena kiinteänä aineena (61 %), s.p. 103 - 105 °C. Havaittu: C 61,21 %, H 5,98 %, N 17,80 %. Yhdisteeseen ci6Hi8N4°3 tarvitaan C 61,13 %, H 5,77 %, N 17,83 %.
10 Esimerkki 47 5- (2-etoksif enyyli) -3-metoksimetyyli-l-metyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 5-syano-4-(2-etoksibentsamido )-3-metoksimetyyli-l-metyylipyratsolis-15 ta esimerkissä 7 kuvatun menetelmän mukaisesti reaktiossa tapahtuvan 5-primaarisen amidijohdannaisen tuottamisen kautta, ja näin saatiin valkoista kiinteää ainetta (38%), s.p. 160 - 161 ®C. Havaittu: C 61,35 %, H 5,75 %, N 17,98 %. Yhdisteeseen CI6H18N403 tarvitaan C 61,13%, 20 H 5,77 %, N 17,83 %.
Esimerkki 48 3-metoksimetyyli-l-metyyli-5-[5-(4-metyylipiperat-sinyylisulfonyyli)-2-etoksifenyyli]-1,6-dihydro-7H-pyrat-solo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 25 5-(2-etoksif enyyli )-3-metoksimetyyli-l-metyyli-l, 6- dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onia (470 mg, 1,50 mmol) liuotettiin kloorisulfonihappoon (3 ml) 0 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia, sitten se lisättiin varovasti jääveteen (50 ml). Tuloksena 30 saatu liuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumkarbonaat-tiliuoksella, jonka jälkeen sitä uutettiin dikloorimetaa-nin ja metanolin 20:1 seoksella (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä ja sakka liuotettiin etanoliin (5 ml) ja liuosta käsiteltiin N-metyyli-35 piperatsiinilla (450 mg, 4,5 mmol). Sen jälkeen, kun liuos li „ 95132 oli ollut huonnenlämmössä tunnin ajan, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja sakka kromatografoitiin silikageelillä, eluoimalla dikloorimetaanin, metanolin ja vesipitoisen ammoniumhydroksidiliuoksen (90:10:1 tilav.) seoksella. Sen 5 jälkeen, kun raakaa tuotetta oli trituroitu etyyliasetaatilla, saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (49 mg, 7 %), s.p. 198 - 199 eC. Havaittu: C 52,93 %, H 6,04 %, N 17,67 %. Yhdisteeseen C21H2eN605S tarvitaan C 52,93 %, H 5,92 %, N 17,64 %.
10 Kromatografoinnin ja kiteyksen jälkeen etyyliase taatin ja metanolin seoksesta eristettiin myös 3-hydroksi-metyyli-l-metyyli-5-[5-(4-metyylipiperatsinyylisulfonyy-li )-2-etoksifenyyli] -1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyr-imidin-7-oni valkoisena kiinteänä aineena (51 mg, 7 %), 15 s.p. 209 - 210 eC. Havaittu: C 51,94 %, H 5,77 %, N 18,05 %. Yhdisteeseen C20H26N605S tarvitaan C 51,94 %, H 5,67 %, N 18,17 %.
Esimerkki 49 l-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihapon 20 etyyliesteri Tämä pyratsoli valmistettiin 3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihapon etyyliesteristä ja dietyylisulfaatista esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin värittömänä öljynä (72 %). Rf 0,5 (silika; etyyliasetaat-25 ti, heksaani; 1:1).
Esimerkki 50 1-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihappo Tämä karboksyylihappo valmistettiin l-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihapon etyyliesteristä esi-30 merkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin vaaleanruskeana kiinteänä aineena (89 %), s.p. 73 -77 eC.
Havaittu: C 58,62 %, H 7,69 I, N 15,23 %. Yhdisteeseen C9H14N202 tarvitaan C 59,32 %, H 7,74 %, N 15,37 %.
34 95132
Esimerkki 51 1-etyyl i - 4 -nitro - 3-n-propyyl ipyrat soli - 5 -karboksyy- lihappo
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin l-etyyli-3-5 n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihaposta esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin värittömänä kiinteänä aineena (96 %), s.p. 120 -123 °C. Havaittu: C 47,61 %, H 5,81 %, N 18,54 %. Yhdisteeseen C9H13N304 tarvitaan C 47,57 %, H 5,77 %, N 18,49 %.
10 Esimerkki 52 l-etyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksi- amidi
Otsikon mukainen amidi valmistettiin l-etyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksyylihaposta esimer-15 kissä 4 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin maala-rinvalkoisena kiinteänä aineena (86 %), s.p. 119 -120 °C. Havaittu: C 47,38 %, H 6,18 %, N 24,34 %. Yhdisteeseen C9H14N403 tarvitaan C 47,78 %, H 6,24 %, N 24,77 %.
Esimerkki 53 20 4-amino-l-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksi- amidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin l-etyyli-4-nitro-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidistaesimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin maalarinval-25 koisena kiinteänä aineena (100 %), s.p. 93 -97 eC. Havaittu: C 55,17 %, H 8,34 %, N 28,93 %. Yhdisteeseen C9H16N40 tarvitaan C 55,08 %, H 8,22 %, N 28,55 %.
Esimerkki 54 4-(2-etoksibentsamido)-1-etyyli-3-n-propyylipyrat-30 soli-5-karboksiamidi
Otsikon mukainen amidi valmistettiin 4-amino-l-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiamidista ja 2-etok-sibentsoyylikloridistä esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin värittömänä kiinteänä aineena 35 (73 %), s.p. 139 - 141 eC. Havaittu: C 63,03 %, H 7,15 %,
K
35 95132 N 16,50 %. Yhdisteeseen C18H24N403 tarvitaan C 62,77 %, H 7,02 %, N 16,27 %.
Esimerkki 55 5- (2-etoksif enyyli] -l-etyyli-3-n-propyyli-l, 6-di-5 hydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 4-(2-etoksi-bentsamido)-l-etyyli-3-n-propyylipyratsoli-5-karboksiami-dista esimerkissä 7 kuvatulla tavalla ja se saatiin värittömänä kiinteänä aineena (46 %), s.p. 112 -114 °C. Havait-10 tu: C 66,59 %, H 6,85 %, N 17,26 %. Yhdisteeseen C18H22N402 tarvitaan C 66,23 %, H 6,79 %, N 17,17 %.
Esimerkki 56 5-(5-kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli)-l-etyyli-3-n-propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 15 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 5-(2-etoksi- fenyyli] -1-etyyli-3-n-propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo-[4,3-d]pyrimidin-7-onista esimerkissä 8 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin metyleenikloridisolvaattina (86 %), s.p. 170 - 172 eC. Havaittu: C 49,82 %, H 4,84 %, 20 N 12,77 %. Yhdisteeseen C18H21C1N404S; 1/6 CH2C12 tarvitaan C 49,70 %, H 4,90 %, N 12,77 %.
Esimerkki 57 5-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsinyylisulfonyyli)-fenyyli] -l-etyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo-25 [4,3-d]pyrimidin-7-oni > ·«
Otsikon mukainen sulfonamidi valmistettiin 5— (5— kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli ) -1-etyyli-3-n-propyyli- 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onista ja N-metyylipiperatsiinista esimerkissä 9 kuvatun menetelmän 30 mukaisesti ja se saatiin värittömänä kiinteänä aineena / (43 %), s.p. 160 -162 eC. Havaittu: C 57,24 %, H 6,17 %, N 16,83 %. Yhdisteeseen C23H32N604S tarvitaan C 56,54 %, H 6,60 %, N 17,20 %. Rf 0,35 (silika; dikloorimetaani, me-tanoli; 9:1).
36 95132
Esimerkki 58 5-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsinyyli-sulfonyyli]fenyyli}-l-etyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni 5 Otsikon mukainen sulfonamidi valmistettiin 5-(5- kloorisulfonyyli-2-etoksifenyyli )-l-etyyli-3-n-propyyli- 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onista ja N-(2-hydroksietyyli)piperatsiinista esimerkissä 9 kuvatun menetelmän mukaisesti ja se saatiin värittömänä kiinteänä 10 aineena (88 %), s.p. 191 - 193 °C. Havaittu: C 55,74 %, H 6,55 %, N 15,78 %. Yhdisteeseen C24H34N605S tarvitaan C 55,58 %, H 6,61 %, N 16,20 %.
Claims (15)
- 37 9 5 1 32
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, antianginaalis-ten 5-(2-alkoksi-5-pieridinyyli- ja -piperatsinyylisulfo-5 nyylifenyyli)-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-onien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi (A-X'-V I 4
- 15 SO?N , R4 jossa R1 on H tai C1-C3-alkyyli;
- 20 R2 on C^-C^-alkyyli, joka on valinnaisesti substitu- oitu OH- tai C1-C3-alkoksiryhmällä; R3 on C^-C^-alkyyli tai C3-C6-alkenyyli; R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa piperidino- tai 4-N-(R6)-piperatsinyyliryh-25 män; R5 on H silloin kun R4 yhdessä typpiatomin kanssa muodostaa piperatsinyyliryhmän tai R5 on NR7R® tai CONR7R8 silloin kun R4 yhdessä typpiatomin kanssa muodostaa piperi-dinoryhmän;
- 30 R6 on H, ^-Cj-alkyyli, hydroksi-C2-C6-alkyyli, C0NR7R®, CSNR7R® tai C(NH)NR7R®; R7 ja R® ovat toisistaan riippumatta H tai C^-C^-al- kyyli, tunnettu siitä, että 35 (a) annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen, 95132 O R1 OR3 hn'TT^^ 5 (ID y S°2Y 10 jossa R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja Y on kloori, bromi tai fluori, reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa
- 15 HN R4 (III) R*5 jossa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai (b) O-alkyloidaan kaavan (I') mukainen yhdiste, 20 R1 f? T A / Nv X II > , 25 0^nV I /Λ 4 SOoN . R4 A rd 30 jossa R1, R2, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on C^-Cj-alkyyli ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, tai il 39 95132 Ci-Cg-alkyyli ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, tai (i) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 yhdessä siihen kiinnittyneen 5 typpiatomin kanssa muodostaa 4-N-(R6)-piperatsinyyliryhmän, jossa R6 on -C(NH)NR7R8 ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), S-metyloidaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 yhdessä siihen kiinnittyneen typpiatomin kanssa muodostaa 4-N-(R6)-piperatsinyyliryhmän, 10 jossa R6 on CSNH2 ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), minkä jälkeen näin saatu S-metyyli-isotio-uroniumsuola aminoidaan yhdisteellä R7R8NH, tai (ii) saatu kaavan (1) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 5-[2-allyylioksi-5-(4-metyylipiperatsinyylisulfonyyli )fenyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni , tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[2-etoksi-5- (piperatsinyylisulfonyyli )fenyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli- 1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. • 25 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[2-etoksi-5- (4-metyylipiperatsinyylisulfonyyli )fenyyli] -l-metyyli-3-n-propyyli-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-{2-etoksi-5- [4-( 2-propyyli )piperatsinyylisulfo-nyyli] fenyyli}-l-metyy-li-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin- 7-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 40 95132
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsinyylisulfonyyli]fenyyli}-l-metyyli-S-n-propyyli-l, 6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrim- 5 idin-7-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-metyyli-5-[5-piperatsinyylisulfonyyli-2-n-propoksifenyyli]-3-n-propyy-li-1,6-dihydro-7H-pyratsolo[4,3-d]pyrimidin-7-oni tai sen 10 farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-{5-[4-(2-hyd-roksietyyli )piperatsinyylisulfonyyli]-2-n-propoksife-nyyli}-l-metyyli-3-n-propyyli-l,6-dihydro-7H-pyratsolo- 15 [4,3-d]pyrimidin-7-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyt tävä suola.
- 9. Kaavan (II) mukainen yhdiste,
- 20 J? (II) OR3 hnjY^n\ 6^
- 25 S02Y jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Y on kloori, bromi tai fluori. II 41 95132
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9013750 | 1990-06-20 | ||
| GB909013750A GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Therapeutic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913017A0 FI913017A0 (fi) | 1991-06-19 |
| FI913017A7 FI913017A7 (fi) | 1991-12-21 |
| FI95132B FI95132B (fi) | 1995-09-15 |
| FI95132C true FI95132C (fi) | 1995-12-27 |
Family
ID=10677918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913017A FI95132C (fi) | 1990-06-20 | 1991-06-19 | Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0463756B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07121945B2 (fi) |
| KR (1) | KR940006628B1 (fi) |
| CN (1) | CN1028758C (fi) |
| AT (1) | ATE121403T1 (fi) |
| AU (1) | AU626757B2 (fi) |
| BR (1) | BR9102560A (fi) |
| CA (1) | CA2044748C (fi) |
| CY (2) | CY1971A (fi) |
| CZ (1) | CZ279289B6 (fi) |
| DE (2) | DE19975015I2 (fi) |
| DK (1) | DK0463756T3 (fi) |
| EG (1) | EG19651A (fi) |
| ES (1) | ES2071919T4 (fi) |
| FI (1) | FI95132C (fi) |
| GB (1) | GB9013750D0 (fi) |
| HK (1) | HK219496A (fi) |
| HU (1) | HU218945B (fi) |
| IE (1) | IE66040B1 (fi) |
| IL (1) | IL98482A (fi) |
| LU (1) | LU90360I2 (fi) |
| MY (1) | MY107176A (fi) |
| NL (1) | NL990005I2 (fi) |
| NO (2) | NO178029C (fi) |
| NZ (1) | NZ238586A (fi) |
| PL (1) | PL166490B1 (fi) |
| PT (1) | PT98011B (fi) |
| RU (2) | RU2047617C1 (fi) |
| TW (1) | TW222633B (fi) |
| YU (1) | YU47962B (fi) |
| ZA (1) | ZA914707B (fi) |
Families Citing this family (204)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0193801A (ja) * | 1987-10-05 | 1989-04-12 | Fanuc Ltd | コントロールプログラムのローディング装置 |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9119704D0 (en) * | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9121028D0 (en) * | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| DE4211239C2 (de) * | 1992-04-03 | 1995-11-16 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen |
| GB9218322D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| JP3726306B2 (ja) * | 1994-04-27 | 2005-12-14 | 日産化学工業株式会社 | ピラゾールカルボン酸誘導体および植物病害防除剤 |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5696159A (en) * | 1994-08-03 | 1997-12-09 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions |
| US5776962A (en) * | 1994-08-03 | 1998-07-07 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions |
| GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5656629A (en) * | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
| HUP9801394A3 (en) * | 1995-03-10 | 2000-07-28 | Sanofi Pharmaceuticals Inc New | 6-phenyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6200980B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives |
| US6046216A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives |
| US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
| US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
| US6262059B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-17 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives |
| US6232312B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides |
| US5874440A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
| GB9514473D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| SK154498A3 (en) * | 1996-05-10 | 2000-01-18 | Icos Corp | Carboline derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and use of mentioned derivatives as drugs |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| HRP970348A2 (en) * | 1996-07-17 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New nitropyrazole esters, process for their preparation and their use for the preparation of nytropyrazolamides |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| EP0941086A4 (en) * | 1996-11-01 | 2000-07-12 | Nitromed Inc | NITROSIZED AND NITROSYLATED PHOSPHODIESTERASE INHIBITING COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND THEIR USE |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| DE19701277A1 (de) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
| KR100441229B1 (ko) | 1997-04-25 | 2004-07-22 | 화이자 인코포레이티드 | 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제(ｃＧＭＰ ＰＤＥ5)를 억제하는 성기능 장애 치료용 피라졸로피리미디논 |
| US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
| CA2238283C (en) | 1997-05-30 | 2002-08-20 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions |
| US20020025969A1 (en) * | 1997-07-09 | 2002-02-28 | Wolf-Georg Forssmann | Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases |
| GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| DE19750085A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Ag | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| IL135462A0 (en) * | 1997-11-12 | 2001-05-20 | Bayer Ag | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
| US5852035A (en) * | 1997-12-12 | 1998-12-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines |
| US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
| US5942520A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-24 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines |
| US5990117A (en) * | 1998-04-15 | 1999-11-23 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives |
| HUP0102543A3 (en) * | 1998-04-20 | 2002-01-28 | Pfizer | Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction and medicaments containing them |
| CA2235642C (en) | 1998-05-15 | 2007-11-13 | Torcan Chemical Ltd. | Processes for preparing sildenafil |
| US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| US6200591B1 (en) * | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
| DE19829616A1 (de) | 1998-07-02 | 2000-01-05 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
| DE19834507A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung zur Anwendung von Sildenafil |
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| US6180629B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Cell Pathways, Inc. | [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia |
| US6124303A (en) * | 1998-09-11 | 2000-09-26 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones |
| US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
| GB9822238D0 (en) * | 1998-10-12 | 1998-12-09 | Pfizer Ltd | Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
| US6130053A (en) * | 1999-08-03 | 2000-10-10 | Cell Pathways, Inc. | Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions |
| US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
| JP2002528456A (ja) * | 1998-10-23 | 2002-09-03 | ファイザー・インク | 性的機能障害の処置のためのピラゾロピリミジノン系ｃＧＭＰ阻害薬 |
| GB9823101D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| GB9823102D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| UA67802C2 (uk) | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| RU2220145C2 (ru) * | 1998-11-11 | 2003-12-27 | Донг А Фарм. Ко., Лтд. | Производные пиразолопиримидинона для лечения импотенции и способ их получения |
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| EP1002798A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-05-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative |
| US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
| US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
| US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
| US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
| US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
| AU3347300A (en) * | 1999-01-28 | 2000-08-18 | Sepracor, Inc. | Desmethylsildenafil compositions and methods |
| US6025394A (en) | 1999-01-29 | 2000-02-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols |
| US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
| JP2002538121A (ja) * | 1999-03-03 | 2002-11-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
| WO2000078760A1 (en) * | 1999-06-21 | 2000-12-28 | The Biochemical Pharmaceutical Factory Of Zhuhai Sez | Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine |
| CN1094492C (zh) * | 1999-06-21 | 2002-11-20 | 杭州神鹰医药化工有限公司 | 西地那非的制备方法 |
| US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| CN1077108C (zh) * | 1999-07-13 | 2002-01-02 | 成都地奥制药集团有限公司 | 用于制备药物昔多芬的前体化合物 |
| IL130968A (en) | 1999-07-15 | 2002-12-01 | Shmuel Simon | Pharmaceutical composition comprising sildenafil or its analogs, useful for the treatment of tinnitus and hearing loss |
| ES2166270B1 (es) * | 1999-07-27 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona. |
| EP1077214A1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-02-21 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparing a pyrazolopyrimidinone derivative |
| AU1888800A (en) * | 1999-09-13 | 2001-04-17 | Cipla Limited | A novel process for the synthesis of sildenafil citrate |
| TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| GB9924020D0 (en) | 1999-10-11 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| HK1049834A1 (zh) | 1999-10-11 | 2003-05-30 | 辉瑞大药厂 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的5-(2-取代的-5-杂环基磺酰基吡啶-3-基)-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类化合物 |
| EP1244673A2 (de) | 1999-12-24 | 2002-10-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Imidazo[1,3,5]triazinone und ihre verwendung |
| DE50008549D1 (de) | 1999-12-24 | 2004-12-09 | Bayer Healthcare Ag | Triazolotriazinone und ihre verwendung |
| AU2365001A (en) | 1999-12-24 | 2001-07-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Isoxazolo pyrimidinones and the use thereof |
| KR100358083B1 (ko) * | 2000-02-17 | 2002-10-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도 |
| US6555547B1 (en) | 2000-02-28 | 2003-04-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative |
| US6569638B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-27 | Cell Pathways, Inc | Method for screening compounds for the treatment of neoplasia |
| WO2001087888A1 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use |
| PL360299A1 (en) * | 2000-06-22 | 2004-09-06 | Pfizer Inc. | Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| US6730786B2 (en) * | 2000-06-22 | 2004-05-04 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| GB0015462D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| US6667398B2 (en) | 2000-06-22 | 2003-12-23 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| KR100377782B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-03-29 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
| EP1176147A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Limited | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
| EP1176142A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| US6407259B1 (en) | 2000-07-28 | 2002-06-18 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| US6809200B2 (en) | 2000-07-28 | 2004-10-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compounds and intermediates thereof |
| WO2002013798A2 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Pfizer Limited | Treatment of the insulin resistance syndrome with selective cgmp pde5 inhibitors |
| PE20020394A1 (es) | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
| AU2000267375A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Lg Life Sciences Ltd. | Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence |
| MXPA03001960A (es) * | 2000-09-06 | 2004-03-18 | Johnson & Johnson | Un metodo para tratar alergias. |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
| EP1211313A3 (en) * | 2000-11-01 | 2003-04-23 | Pfizer Limited | Modulation of PDE11A activity |
| US6828473B2 (en) | 2000-11-01 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Modulation of PDE11A activity |
| SE0004780D0 (sv) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Jordanian Pharmaceutical Mfg & | Novel compunds |
| DE10118306A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| CN1127506C (zh) * | 2001-06-29 | 2003-11-12 | 刘宝顺 | 一种治疗阳痿的新化合物 |
| DE10135815A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| RU2278863C2 (ru) * | 2001-08-10 | 2006-06-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности катепсина s |
| RU2286343C2 (ru) * | 2001-08-10 | 2006-10-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Замещенные пиразолы |
| US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
| DE60226615D1 (fi) | 2001-08-28 | 2008-06-26 | Schering Corp | |
| DE10155018A1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-07-10 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte Pyrazolopyrimidinone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6943171B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-09-13 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors |
| ATE375347T1 (de) | 2001-12-13 | 2007-10-15 | Asubio Pharma Co Ltd | Pyrazolopyrimidinonderivate mit pde7-hemmender wirkung |
| AU2002358772B2 (en) | 2001-12-20 | 2008-11-20 | Merck Serono Sa | Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators |
| GB0202282D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Treatment of male sexual dysfunction |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| KR100435514B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-06-10 | 한미약품 주식회사 | 실데나필 젖산염의 속효제형 |
| EP1348707B1 (en) * | 2002-03-28 | 2010-08-25 | Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| CN1655820A (zh) * | 2002-05-23 | 2005-08-17 | 辉瑞大药厂 | Pde5抑制剂与ace抑制剂的药物组合 |
| GB0214784D0 (en) * | 2002-06-26 | 2002-08-07 | Pfizer Ltd | Novel combination |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| US7119200B2 (en) * | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| EP1572173B1 (en) | 2002-12-13 | 2010-04-28 | Warner-Lambert Company LLC | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2004072079A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
| JP2006528229A (ja) | 2003-05-22 | 2006-12-14 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | Ｐｄｅ４阻害剤及びｐｄｅ５阻害剤を含有する組成物 |
| JP2006219373A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
| JP2007504243A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | ニューロジェン・コーポレーション | ５−アリール−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類、ピリジン類、ピラジン類及び関連化合物 |
| PL1633364T3 (pl) * | 2004-01-05 | 2008-07-31 | Teva Pharma | Sposób wytwarzania zasady sildenafilu i cytrynianu sildenafilu |
| EP1779852A3 (en) * | 2004-01-05 | 2007-05-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the production of sildenafil base and citrate salt |
| JP2007518788A (ja) | 2004-01-22 | 2007-07-12 | ファイザー・インク | バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体 |
| EP1786428B1 (en) * | 2004-08-17 | 2012-05-16 | The Johns Hopkins University | Pde5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| UA84688C2 (uk) * | 2005-04-15 | 2008-11-25 | Виктор Павлович Кутняк | Засіб для лікування еректильної дисфункції |
| PT2366393E (pt) | 2005-04-19 | 2013-10-04 | Takeda Gmbh | Roflumilaste para o tratamento da hipertensão pulmonar |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102006043443A1 (de) | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| WO2008074194A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | A process for the preparation of sildenafil and the intermediates thereof |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2310144B1 (es) | 2007-06-15 | 2010-01-12 | Galenicum Health, S.L. | Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. |
| EP2207777A2 (en) | 2007-10-23 | 2010-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
| AU2009256157B2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-18 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| BRPI0823356A2 (pt) | 2008-12-12 | 2015-06-16 | Rhein Siegfried Sa De Cv | Composição de liberação pulsátil de sildenafil e processo para prepará-la |
| DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| WO2010074783A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
| NZ715101A (en) | 2009-11-27 | 2017-07-28 | Adverio Pharma Gmbh | Method for producing methyl-{ 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl} methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance |
| UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
| CN101870699B (zh) * | 2010-04-06 | 2013-11-20 | 漆又毛 | 苯磺酰基哌嗪衍生物 |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| MX2010006227A (es) | 2010-06-07 | 2011-12-14 | World Trade Imp Exp Wtie Ag | Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5. |
| WO2012000634A1 (de) | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Georg Bambach | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von erektiler dysfunktion |
| CN101891747B (zh) * | 2010-07-02 | 2012-04-25 | 张南 | 抑制5型磷酸二酯酶的化合物及制备方法 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN102134242B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CA3100941C (en) | 2011-03-01 | 2024-03-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| WO2013067309A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Xion Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
| HUE031029T2 (en) | 2011-11-25 | 2017-06-28 | Adverio Pharma Gmbh | Method for producing substituted (z)-alpha-fluoro-beta-amino-acrylaldehydes |
| BR112015003380A2 (pt) * | 2012-08-23 | 2017-07-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | composto de pirazolopirimidina |
| AP2015008670A0 (en) | 2013-02-21 | 2015-08-31 | Adverio Pharma Gmbh | Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl} methyl carbamate |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| AU2014274812B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-09-27 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| AU2014305843B2 (en) | 2013-08-09 | 2019-08-29 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| CN103755709B (zh) * | 2014-01-15 | 2016-05-25 | 广东药学院 | 西地那非衍生物的微波辅助制备方法 |
| CN105017255A (zh) * | 2014-04-25 | 2015-11-04 | 浙江泰康药业集团有限公司 | 西地那非制备工艺 |
| US10300042B2 (en) | 2014-06-23 | 2019-05-28 | Celgene Corporation | Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality |
| CN104974165B (zh) * | 2015-07-23 | 2017-12-01 | 青岛华之草医药科技有限公司 | 一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物 |
| DK3377495T3 (da) | 2015-11-16 | 2022-05-09 | Topadur Pharma Ag | 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazinon-derivativer som phosphodiesterasehæmmere og anvendelser deraf |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| EP3522920A2 (en) | 2016-10-10 | 2019-08-14 | Transgene SA | Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy |
| IL271558B2 (en) | 2017-06-21 | 2024-01-01 | Transgene | Personalized vaccine |
| CN112512560A (zh) | 2018-03-07 | 2021-03-16 | 特兰斯吉恩股份有限公司 | 副痘病毒属载体 |
| CN112566670B (zh) | 2018-08-06 | 2024-11-12 | 尼科斯股份有限公司 | 一氧化氮释放第5型磷酸二酯酶抑制剂 |
| SE542968C2 (en) | 2018-10-26 | 2020-09-22 | Lindahl Anders | Treatment of osteoarthritis |
| MX2021005892A (es) | 2018-11-28 | 2021-06-23 | Topadur Pharma Ag | Novedosos activadores de guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesterasa con modo de accion dual y usos de estos. |
| CN113453712A (zh) | 2018-12-28 | 2021-09-28 | 特兰斯吉恩股份有限公司 | M2缺陷型痘病毒 |
| CN114340631A (zh) | 2019-05-21 | 2022-04-12 | 阿德利克斯股份有限公司 | 用于降低患者的血清磷酸盐的组合 |
| CN118878542A (zh) * | 2024-07-16 | 2024-11-01 | 西安市食品药品检验所 | 一种豪莫西地那非衍生物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
-
1990
- 1990-06-20 GB GB909013750A patent/GB9013750D0/en active Pending
-
1991
- 1991-06-07 EP EP91305137A patent/EP0463756B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-07 ES ES91305137.1T patent/ES2071919T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-07 DE DE1999175015 patent/DE19975015I2/de active Active
- 1991-06-07 AT AT91305137T patent/ATE121403T1/de active
- 1991-06-07 DK DK91305137.1T patent/DK0463756T3/da active
- 1991-06-07 DE DE69108991T patent/DE69108991T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 IL IL9848291A patent/IL98482A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 CA CA002044748A patent/CA2044748C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 PT PT98011A patent/PT98011B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 PL PL91290721A patent/PL166490B1/pl unknown
- 1991-06-18 EG EG38191A patent/EG19651A/xx active
- 1991-06-18 NZ NZ238586A patent/NZ238586A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 TW TW080104709A patent/TW222633B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 NO NO912366A patent/NO178029C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 CN CN91104162A patent/CN1028758C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 YU YU108791A patent/YU47962B/sh unknown
- 1991-06-19 BR BR919102560A patent/BR9102560A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-19 AU AU79155/91A patent/AU626757B2/en not_active Expired
- 1991-06-19 RU SU914895624A patent/RU2047617C1/ru active
- 1991-06-19 FI FI913017A patent/FI95132C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 MY MYPI91001107A patent/MY107176A/en unknown
- 1991-06-19 IE IE209491A patent/IE66040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 KR KR1019910010160A patent/KR940006628B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 RU SU5052507A patent/RU2114114C1/ru active
- 1991-06-19 JP JP3147304A patent/JPH07121945B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 ZA ZA914707A patent/ZA914707B/xx unknown
- 1991-06-19 CZ CS911876A patent/CZ279289B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-20 HU HU061/91A patent/HU218945B/hu unknown
-
1996
- 1996-12-24 HK HK219496A patent/HK219496A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY197197A patent/CY1971A/xx unknown
-
1999
- 1999-02-24 NL NL990005C patent/NL990005I2/nl unknown
- 1999-03-02 LU LU90360C patent/LU90360I2/xx unknown
- 1999-03-16 NO NO1999004C patent/NO1999004I2/no unknown
- 1999-05-24 CY CY1999011C patent/CY99011I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95132C (fi) | Menetelmä antianginaalisten 5-(2-alkoksi-5-piperidinyyli- ja -piperatsinyylisulfonyylifenyyli)-1,6-dihydro-7H-pyratsolo/4,3-d/pyrimidin-7-onien valmistamiseksi ja välituotteita | |
| US5719283A (en) | Intermediates useful in the synthesis of pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| AU636816B2 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| FI112484B (fi) | Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2287552C (en) | Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction | |
| ES2294189T3 (es) | Derivados de pirazolopirimidinona que tienen accion inhibidora de pde7. | |
| WO1993007149A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| KR20050086931A (ko) | 1,5-디아릴-피롤-3-카르복사미드 유도체 및 이의카나비노이드 수용체 조절제로서의 용도 | |
| FI71151B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla trisubstituerade pyrimido/5,4-d/pyrimidiner | |
| JPH05202063A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用 | |
| JPH08253484A (ja) | １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| HU211646A9 (hu) | Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER, INC. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L154 Extension date: 20130913 |
|
| SPCX | Supplementary protection certificate: correction |
Spc suppl protection certif: 154 Extension date: 20130622 |
|
| MA | Patent expired |