JPH07121945B2

JPH07121945B2 - ピラゾロピリミジノン抗狭心症薬

Info

Publication number: JPH07121945B2
Application number: JP3147304A
Authority: JP
Inventors: アンドリュー・サイモン・ベル; デーヴィッド・ブラウン; ニコラス・ケネス・テレット
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1990-06-20
Filing date: 1991-06-19
Publication date: 1995-12-25
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: HK219496A; IE66040B1; FI913017A7; KR920000761A; BR9102560A; YU47962B; CZ279289B6; JPH0641133A; CS187691A3; CA2044748A1; DE69108991D1; CN1057464A; DK0463756T3; HU912061D0; PL290721A1; CA2044748C; EP0463756A1; TW222633B; ES2071919T4; MY107176A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、たとえば狭心症、高血
圧症、心不全およびアテローム性動脈硬化のような様々
な心血管疾患の治療を含む様々な治療分野に有用であ
る、環状グアノシン・３′，５′−モノホスフェート・
ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ）の強力で選
択的阻害剤である一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オンに関する。

【０００２】

【従来の技術】ヨーロッパ特許出願第ＥＰ−Ａ−０２０
１１８８号には心血管疾患たとえば心不全（ｈｅａｒｔ
ｆａｉｌｕｒｅまたはｃａｒｄｉａｃｉｎｓｕｆｆ
ｉｃｉｅｎｃｙ）の治療に有用なアデノシンレセプター
拮抗薬およびＰＤＥ阻害剤として、ある種のピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが記載されてい
る。しかしながら、これらの化合物は特に強力なＰＤＥ
阻害剤でもないしまたｃＧＭＰＰＤＥの選択的阻害剤
としてクレームされてもいない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明化合物は、環状
アデノシン３′，５′−モノホスフェートホスホジエス
テラーゼ類（ｃＡＭＰＰＤＥｓ）よりむしろｃＧＭＰ
ＰＤＥｓの阻害に対し選択性を示し、この選択的ＰＤ
Ｅ阻害の結果として、ｃＧＭＰレベルが高まり、これに
より有益な抗血小板凝集、抗血管けいれんおよび血管拡
張活性を生じ、ならびに内皮細胞由来の弛緩因子（ＥＤ
ＲＦ）およびニトロ血管拡張剤の効果を増強するもので
ある。したがって化合物は多数の疾患たとえば安静、非
安静および異型性（プリンズメタル型）狭心症、高血圧
症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、低下した
血管開通性症状たとえば経皮経管冠動脈形成術の後（ポ
スト−ＰＴＣＡ）、末梢血管疾患、脳卒中、気管支炎、
慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内
障および消化管運動性不調を特徴とする疾患たとえば過
敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療に有用である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明化合物は、式
（Ｉ）：

【０００５】

【０００６】（式中、Ｒ¹ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル
基、Ｃ₃ 〜Ｃ₅ シクロアルキル基またはＣ₁ 〜Ｃ₃ ペル
フルオロアルキル基であり；Ｒ² はＨ、場合によりＯ
Ｈ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシもしくはＣ₃ 〜Ｃ₆ シクロア
ルキル基により置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基または
Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ペルフルオロアルキル基であり、Ｒ³ はＣ₁
〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ アルケニル基、Ｃ₃ 〜Ｃ
₆ アルキニル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ シクロアルキル基、Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ ペルフルオロアルキル基または（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロ
アルキル）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基であり；Ｒ⁴ はこれが
結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル基、
ピペリジノ基、モルホリノ基または４−Ｎ−（Ｒ⁶ ）−
ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁵ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキ
ル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基、ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基またはＣ
ＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基であり；Ｒ⁶ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル
基、（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ）Ｃ₂ 〜Ｃ₆ アルキル基、
ヒドロキシＣ₂ 〜Ｃ₆ アルキル基、（Ｒ⁷ Ｒ⁸ Ｎ）Ｃ₂
〜Ｃ₆ アルキル基、（Ｒ⁷ Ｒ⁸ ＮＣＯ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アル
キル基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基、ＣＳＮＲ⁷Ｒ⁸ 基またはＣ
（ＮＨ）ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基であり；Ｒ⁷ およびＲ⁸ は各々独
立してＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコ
キシ）Ｃ₂ 〜Ｃ₄ アルキル基またはヒドロキシＣ₂ 〜Ｃ
₄ アルキル基である。）で表わされる化合物およびこれ
らの薬剤上許容されうる塩である。

【０００７】上記定義において、特記しない限り、炭素
原子３個以上を有するアルキルまたはペルフルオロアル
キル基は直鎖または枝分れ鎖である。さらに、炭素原子
４個以上を有するアルケニルもしくはアルキニル基また
は炭素原子３個を有するアルコキシ基は直鎖または枝分
れ鎖である。

【０００８】式（Ｉ）の化合物は１個以上の不整中心を
含み、したがってこれらはエナンチオマーまたはジアス
テレオマーとしても存在しうる。本発明は混合物および
別々の個々の異性体の両方を含む。

【０００９】式（Ｉ）の化合物はまた互変異性形として
も存在し、本発明は混合物および分離された個々の互変
異性体の両方を含む。

【００１０】また本発明は式（Ｉ）の化合物の放射性識
別化誘導体を含みこれは生理学的研究に適する。

【００１１】塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬剤
上許容されうる塩は、薬剤上許容されうる酸と形成され
る酸付加塩である。例としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩もしくはリン
酸水素塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩および酒石酸
塩である。式（Ｉ）の化合物はまた、塩基とともに薬剤
上許容されうる金属塩特にアルカリ金属塩を提供するこ
とができる。例としてはナトリウムおよびカリウム塩で
ある。

【００１２】式（Ｉ）で表わされる化合物の好ましい群
は、式中Ｒ¹ がＨ、メチル基またはエチル基であり；Ｒ
² が場合によりＯＨまたはメトキシ基で置換されたＣ₁
〜Ｃ₃ アルキル基であり；Ｒ³ がＣ₂ 〜Ｃ₃ アルキルま
たはアリル基であり；Ｒ⁴ がこれが結合している窒素原
子と一緒になってピペリジノまたは４−Ｎ−（Ｒ⁶ ）ピ
ペラジニル基を形成し；Ｒ⁵ がＨ、ＮＲ⁷ Ｒ⁸ またはＣ
ＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ であり；Ｒ⁶ がＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル、
ヒドロキシＣ₂ 〜Ｃ₃ アルキル基、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸ 基、
ＣＳＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基またはＣ（ＮＨ）ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基であ
り；Ｒ⁷ およびＲ⁸ が各々独立してＨまたはメチル基で
あるものである。

【００１３】式（Ｉ）で表される化合物の特に好ましい
群は、式中Ｒ¹ がメチル基であり；Ｒ² がｎ−プロピル
基であり；Ｒ³ がエチル、ｎ−プロピルまたはアリル基
であり；Ｒ⁴ がこれが結合している窒素原子と一緒にな
って４−Ｎ−（Ｒ⁶ ）ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁵ が
Ｈであり；Ｒ⁶ がＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキルまたは２−ヒ
ドロキシエチル基であるものである。

【００１４】本発明の特に好ましい個々の化合物は次の
ものである：５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチ
ルピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−
３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エト
キシ−５−（ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１
−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−
［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニルスルホ
ニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−
（２−プロピル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝
−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジニルスルホニル）フェニル｝−１−メチル
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−メチル−
５−［５−ピペラジニルスルホニル）−２−ｎ−プロポ
キシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ
−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；および５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン一般式（Ｉ）の化合物は、次式（II）

【００１５】

【００１６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ はすでに定
義されたものであり、Ｙはハロゲン原子好ましくは塩素
原子である。）で表わされる化合物を、次式（III ）：

【００１７】

【００１８】（式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はすでに定義され
たものである。）で表わされる化合物と反応させること
により調製される。反応は一般に室温にて、好ましくは
溶媒たとえば炭素原子１〜３個を含むアルカノールの存
在下に、酸副産物（ＨＹ）を捕捉する過剰の（III ）を
用いながら行なわれる。

【００１９】一般式（II）で表わされる化合物は、一般
式（IV）：

【００２０】

【００２１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記定義
のものである。）で表わされる化合物から、ＳＯ₂ Ｙ基
（Ｙは前記定義のものである）の芳香環への導入につい
て公知の方法、たとえばＹが塩素原子を表わす場合０℃
またはその付近でクロロスルホン酸の作用により調製さ
れる。

【００２２】Ｒ³ がクロロスルホニル化条件下で除去さ
れやすい基、たとえばアリル基である場合、前記基は合
成の最終段階で導入されうる。したがって、一般式（I
V）（式中、Ｒ³ がＨであり、Ｒ¹ およびＲ² が前記定
義のものである）で表わされるフェノールであって、実
施例２５に記載のようにＯ−アリル類似化合物のＰｄ°
−仲介脱保護化により得られうるものは、クロロスルホ
ニル化されて一般式（II）（式中、ＹがＣｌであり、Ｒ
³ がＨであり、Ｒ¹ およびＲ² が前記定義のものであ
る）で表わされる化合物となる。次いで後者を適当なア
ミン（III ）と反応させると、式（Ｉ）（式中、Ｒ³ が
Ｈであり、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前記定義のも
のである）で表わされる化合物が得られ、最後にこれを
Ｏ−アルキル化すると式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ
³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は式（Ｉ）で定義されたものであ
る）で表わされる化合物となる。アルキル化は、適当な
アルキルハライドたとえば臭化アリルを用いた標準条件
下で、塩基たとえば炭酸カリウムの存在下に、適当な溶
媒たとえば２−ブタノン中、反応混合物の還流温度にて
行なわれる。これに代わり、アルキル化は、通常のミツ
ノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件下でも達成されう
る。

【００２３】クロロスルホニル化反応条件に合わない式
（IV）で表わされる他の化合物、たとえばＲ² がヒドロ
キシＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基である場合、ヒギロキシ基を
アシル基たとえばアセチル基またはベンゾイル基で保護
することができる。続いて前記保護基を合成の最終段階
にて、標準的塩基加水分解条件下にて除去し、一般式
（Ｉ）（式中、Ｒ² はヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基
であり、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は式（Ｉ）で定義
されたものである。）で表わされる化合物が得られる。
これらの後者化合物はまた、実施例４８に示すように、
相当するアルコキシ類似化合物、すなわち一般式（IV）
（式中、Ｒ² は（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ア
ルキル基である）で表わされる化合物をクロロスルホニ
ル化し、続いて粗生成物を必要とされるアミン（III ）
と反応させることにより、副産物として付随的に得られ
る。

【００２４】一般式（IV）で表わされる化合物は、一般
式（Ｖ）：

【００２５】

【００２６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記定義
のものである）で表わされる化合物から、ピリミジン環
形成について公知の環化方法を用いて調製できる。した
がって、たとえば環化は、（Ｖ）を水酸化ナトリウムま
たは炭酸カリウムのような塩基を用いて、場合により過
酸化水素の存在化に、エタノール水媒体中還流温度にて
２−４０時間処理することにより行なうことができる。
これらの条件下で、一般式（VI）（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² お
よびＲ³ は前記定義のものである）で表わされる関連ニ
トリルを、（IV）に対する前駆体として使用することも
できる。

【００２７】これと別の環化方法において、一般式（I
V）で表わされる化合物は、１４０℃またはその付近に
て６−１８時間（Ｖ）をポリリン酸で処理することによ
り得られる。

【００２８】一般式（Ｖ）および（VI）の化合物は、そ
れぞれ一般式（VII ）および（VIII）：

【００２９】

【００３０】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のもの
である）の化合物から、式（IX）：

【００３１】

【００３２】（式中、Ｒ³ およびＹは前記定義のもので
ある）の化合物と反応させることにより得ることができ
る。

【００３３】反応は一般に、酸副産物（ＨＹ）に対する
スキャベンジャーとして作用する脂肪族第三アミンたと
えばトリエチルアミンの過剰量の存在下に、（IX）の過
剰量を用いて、場合により触媒たとえば４−ジメチルア
ミノピリジンの存在下、不活性溶媒たとえばジクロロメ
タン中０℃〜２５℃にて２−６時間行なわれる。

【００３４】式（III ）のアミン、式（VII ）と式（VI
II）のアミノピラゾールおよび式（IX）のアシルハライ
ドは、市販されていない場合、一般的試薬および反応条
件を用いて、容易に入手できる出発物質から文献の例に
したがって通常の合成方法により得られる。

【００３５】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ⁴ が結合している
窒素原子と一緒になって４−Ｎ−（Ｒ⁶ ）−ピペラジニ
ル基を形成し、Ｒ⁶ が前記定義のものであるがしかし水
素原子ではない）で表わされる化合物のあるものは、相
当する４−Ｎ−非置換ピペラジン類似物すなわち一般式
（Ｉ）（式中、Ｒ⁶ が水素原子である）の化合物から、
適当な標準的合成手段を用いて直接に調製されうる。

【００３６】上記反応はすべて全く一般的なものであ
り、これらの実施のための適当な試薬および条件は標準
的教科書および後述の実施例を参考することにより直ち
に確立することができる。式（Ｉ）で定義されるすべて
の化合物を調製することのできる別法および変法もま
た、当業者であれば明らかである。

【００３７】本発明化合物の生物学的活性は以下の試験
方法により測定した。

【００３８】ホスホジエステラーゼ活性ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰＰＤＥｓに対する化合物の親
和性は、それらのＩＣ₅₀値（酵素活性の５０％阻害に必
要な阻害剤の濃度）を測定することにより評価する。Ｐ
ＤＥ酵素をウサギ血小板およびラット腎から実質的にダ
ブリュ・ジェイ・トンプソンら（Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓ
ｏｎｅｔａｌ．）の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９
７１，１０，３１１）により取り出す。カルシウム／カ
ルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）非依存性ｃＧＭＰＰＤ
ＥおよびｃＧＭＰ−阻害ｃＡＭＰＰＤＥ酵素はウサギ血
小板から得、他方、ラット腎の４つの主要ＰＤＥ酵素の
うちＣａ／ＣＡＭ−依存性ｃＧＭＰＰＤＥ（フラクシ
ョンＩ）を取り出す。アッセイはダブリュ・ジェイ・ト
ンプソン（Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）およびエム・エ
ム・アップルマン（Ｍ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎ）の“バ
ッチ”方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７９，１８，５２
２８）の変法を用いて行なう。これらの試験の結果によ
り、本発明化合物が両方のｃＧＭＰＰＤＥの強力な選
択的阻害剤であることがわかる。

【００３９】血小板凝集抑制活性これは、血小板活性化ファクター（ＰＡＦ）により起こ
されるインビトロの血小板凝集阻止およびニトロプルシ
ド（ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ）およびＥＤＲＥのよ
うなグアニレートサイクラーゼのアクチベーターのイン
ビトロでの血小板凝集抑制活性を増強する化合物の活性
を測定することにより評価される。洗浄した血小板を実
質的にジイ・エフ・マスタードら（Ｊ．Ｆ．Ｍｕｓｔａ
ｒｄｅｔ．ａｌ．）の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ
Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１９８９，１６９，３）により調製
し、凝集をジイ・ヴイ・アール・ボーン（Ｇ．Ｖ．Ｒ．
Ｂｏｒｍ）、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（ロンドン）、１９
６２，１６２，６７ｐにより記載されたように比濁計法
を用いて測定する。

【００４０】抗高血圧活性これは自発的高血圧ラットへ化合物を静脈内または経口
投与して評価される。血圧を覚醒または麻酔をかけられ
た動物の頸動脈へ挿入したカニューレを介して記録す
る。

【００４１】狭心症、高血圧またはうっ血性心不全の予
防または治療処置においてヒトへ投与するために、化合
物の経口投与量は一般に平均的成人（７０ｋｇ）に対し
１日４〜８００ｍｇの範囲である。したがって、代表的
成人患者に対し、個々の錠剤またはカプセル剤は、１日
につき１個または複数個で１回または数回投与するため
に適当な薬剤上許容されうるビヒクルまたは担体中に、
活性化合物２〜４００ｍｇを含む。静脈内、頬内または
舌下投与での投与量は一般に必要に応じて１回投与につ
き１〜４００ｍｇの範囲内である。実際には医者が個々
の患者に対し最も適するであろう実際的投与法を決定す
るであろうし、これは特定患者の年齢、体重および反応
により変化するであろう。上記投与量は平均的な場合の
例示であるが、これより高いかまたは低い投与量範囲が
有効である個々の場合もあり、このようなものも本発明
の範囲内である。

【００４２】ヒトの使用に対し、式（Ｉ）で表わされる
化合物は単独でも投与されうるが、しかし一般には、意
図する投与経路および標準的調剤プラクティスにしたが
って選択される薬剤キャリヤーと混合して投与される。
たとえば、これらは賦形剤たとえばデンプンまたはラク
トースを含む錠剤の形、または単独もしくは賦形剤と混
合したカプセル剤もしくは小卵剤、または着香料もしく
は着色料を含むエリキシル剤または懸濁剤の形で、経
口、頬内または舌下投与されうる。化合物はまた腸管外
法で、たとえば静脈内、筋肉内、皮下または動脈内注射
が可能である。腸管外投与のためには、これらは他の物
質たとえば溶液を血液と等張にするために十分な塩また
はグルコースを含む滅菌水溶液の形で使用されるのが最
も良い。

【００４３】したがって別の見地において、本発明は、
式（Ｉ）の化合物またはその薬剤上許容されうる塩を含
み、医療特にヒトにおける狭心症、高血圧症またはうっ
血性心不全の治療に使用するための組成物を提供するも
のである。

【００４４】さらに本発明は、安静時、非安静時もしく
は異型性（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、うっ
血性心不全、アテローム性動脈硬化症、卒中、末梢血管
疾患、血管開通性低下症状たとえばポストＰＴＣＡ、慢
性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻
炎、緑内障または消化管運動性不調を特徴的とする疾
患、たとえばＩＢＳの治療のための医薬品製造に、式
（Ｉ）の化合物または薬剤上許容されうる塩を使用する
ことを含む。

【００４５】

【実施例】本発明の化合物の調製を、以下の実験例を参
考にしてさらに詳しく説明する。化合物の純度は、メル
クキーゼルゲル社６０Ｆ₂₅₄ プレートを用いて薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）により一般的手法でモニター
される。 ¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトルはニコレットＱＥ
−３００分光器を用いて記録され、すべての場合提案さ
れた構造と一致した。

【００４６】実施例１１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル（２４．１ｇ、０．１３２モル）（Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８４，３２，１５６８の方
法により調製）およびジメチル硫酸（１６．８ｇ，０．
１３３モル）の混合物を、２．５時間９０℃に加熱し
た。混合物をジクロロメタンに溶かし、溶液を炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）し、減圧下に蒸発すると固体が得られた。シリカ
ゲル（３００ｇ）クロマトグラフィにかけ、ジクロロメ
タンで溶出すると、生成物として無色油状物（２０．４
ｇ、７９％）が得られた。Ｒｆ０．８（シリカ；ジクロ
ロメタン、メタノール、酢酸；８０：２０：１）。

【００４７】実施例２１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル（２０．２ｇ，０．１０モル）を６
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、０．３０モル）
に懸濁させた。混合物を２時間８０℃まで加熱し、次い
で水（５０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸（２５ｍｌ）で酸性
化した。濾過すると淡褐色結晶（１２．３ｇ、７１％）
としてカルボン酸が得られた；ｍ．ｐ．１５０−１５４
℃。実測値：Ｃ，５６．９９；Ｈ，７．２５；Ｎ，１
６．９０。理論値（Ｃ₈ Ｈ₁₂Ｎ₂ Ｏ₂ ）；Ｃ，５７．１
３；Ｈ，７．１９；Ｎ，１６．６６％。

【００４８】実施例３１−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボン酸１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸（Ｃ１２．１ｇ、０．０７２モル）を発煙硫酸（１
３ｍｌ）および発煙硝酸（１１ｍｌ）の混合物へ少しず
つ滴加し、温度を６０℃未満に保った。添加後、混合物
を一晩６０℃に加熱し、次いで室温まで冷却してから氷
へ注入した。沈でん物を濾過すると白色固体（１１．５
ｇ、７５％）としてニトロピラゾールが得られた；ｍ．
ｐ．１２４−１２７℃。実測値：Ｃ，４５．４３；Ｈ，
５．２２；Ｎ，１９．４２。理論値（Ｃ₈ Ｈ₁₁Ｎ₃ Ｏ
₄ ）：Ｃ，４５．５７；Ｈ，５．２０；Ｎ，１９．７１
％。実施例４１−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド１−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボン酸（１１．３ｇ、０．０５３モル）を塩
化チオニル（５０ｍｌ）へ加え、得られた混合物を３時
間還流加熱した。次いで反応混合物を冷却し、過剰の塩
化チオニルを減圧下に蒸発することにより除いた。油状
残渣をアセトン（５０ｍｌ）に溶かし、溶液を注意深く
氷（５０ｇ）と濃水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍ
ｌ）の混合物へ加えた。沈でん物を濾過により集める
と、ピラゾールカルボキサミドが淡黄色固体（８．７７
ｇ、７８％）として得られた；ｍ．ｐ．１４１−１４３
℃。実測値：Ｃ，４５．２２；Ｈ，５．７１；Ｎ，２
６．１２。理論値（Ｃ₈ Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₃ ）：Ｃ，４５．２
８；Ｈ，５．７０；Ｎ，２６．４０％。

【００４９】実施例５４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド１−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド（３．４５ｇ、１６．２ミリモ
ル）および塩化第一スズ二水和物（１８．４ｇ、８１ミ
リモル）をエタノールに懸濁させ、混合物を２時間還流
加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を添加してｐＨ９まで塩基性化し、ジ
クロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出
液を集め、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、減圧下に蒸発する。
残渣をエーテルとともに麿砕するとアミノピラゾールが
オフホワイト固体（２．７７ｇ、９４％）として得られ
た、ｍ．ｐ．９８−１０１℃。実測値：Ｃ，５２．８
４；Ｈ，７．８１；Ｎ，３０．３８。理論値（Ｃ₈ Ｈ₁₄
Ｎ₄ Ｏ）：Ｃ，５２．７３；Ｈ，７．７４；Ｎ，３０．
７５％。

【００５０】実施例６４−（２−エトキシベンズアミド）−１−メチル−３−
ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミドジクロロメタン（５０ｍｌ）に２−エトキシベンゾイル
クロリド（６．１ｇ、３３．０ミリモル）が溶解した液
を、０℃にてジクロロメタン（５０ｍｌ）に４−アミノ
−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カル
ボキサミド（３．０ｇ、１６．４ミリモル）、４−ジメ
チルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１６４ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（３．３４ｇ、３３．０ミ
リモル）が溶解した撹拌液へ添加した。得られた混合物
を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下
に蒸発し、残渣をジクロロメタンとメタノールの１９：
１混液（２５０ｍｌ）中に溶解し、次いで溶液を１Ｎ塩
酸（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、減
圧下に蒸発した。粗物質をシリカゲル（２００ｇ）のク
ロマトグラフィにかけ、ジクロロメタンとメタノールの
９７：３混液で溶出すると、ピンク色の固体が得られ
た；酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、ピラゾー
ル−５−カルボキサミドが淡ピンク色固体（２．２ｇ、
４０％）として得られた、ｍ．ｐ．１５３−１５５℃。
実測値：Ｃ，６１．６６；Ｈ，６．７７；Ｎ，１６．９
５。理論値（Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₃ ）：Ｃ，６１．８０；
Ｈ，６．７１；Ｎ，１６．９６％。

【００５１】実施例７５−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３
ｄ］ピリミジン−７−オン４−（２−エトキシベンズアミド）−１−メチル−３−
ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド（２２３
ｇ、０．６７６ミリモル）を、水（２０００ｍｌ）中に
水酸化ナトリウム（５４ｇ、１．３５モル）および３０
％過酸化水素溶液（２２４ｍｌ）が溶解している液へ少
しずつ加えた。エタノール（７００ｍｌ）を加え、得ら
れた混合物を２．５時間還流加熱し、冷却後、減圧下に
蒸発した。得られた固体を外部から冷却しながら２Ｎ塩
酸（３８０ｍｌ）で処理し、混合物をジクロロメタン
（１×７００ｍｌ、３×２００ｍｌ）で抽出した。集め
た有機抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３×４００
ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で連続的に洗浄
し、次いで乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）し、減圧下に蒸発し
た。

【００５２】残渣をシリカゲル（１０００ｇ）クロマト
グラフィにかけ、ジクロロメタン中のメタノールによる
溶出勾配液（０−１％）を用い、次いで粗生成物をエー
テル（３００ｍｌ）とともに磨砕すると、無色固体（１
５２．２ｇ、７２％）として標記化合物が得られた；
ｍ．ｐ．１４３−１４６℃。実測値：Ｃ，６５．５６；
Ｈ，６．４４；Ｎ，１８．１４。理論値（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₄
Ｏ₂ ）：Ｃ，６５．３６；Ｈ，６．４５；Ｎ，１７．９
４％。

【００５３】実施例８５−（５−クロロスルホニル−２−エトキシフェニル）
−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン５−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン（１０．０ｇ、３２．１ミ
リモル）を、窒素雰囲気下に０℃にてクロロスルホン酸
（２０ｍｌ）へ少しずつ添加した。一晩撹拌後、反応液
を注意深く氷水（１５０ｍｌ）へ加え、水性混合物をジ
クロロメタンとメタノールの９：１混液（４×１００ｍ
ｌ）で抽出した。集めた抽出液を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）
し、減圧下に蒸発すると目的とする塩化スルホニルが白
色固体（１２．８ｇ、９７％）として得られた：ｍ．
ｐ．１７９−１８１℃。実測値：Ｃ，５０．０７；Ｈ，
４．７１；Ｎ，１３．２９。理論値（Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＣｌＮ₄
Ｏ₄ Ｓ）：Ｃ，４９．７０；Ｈ，４．６６；Ｎ，１３．
６４％。

【００５４】実施例９５−［２−エトキシ−５−（４−カルバモイルピペリジ
ニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プ
ロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン４−カルバモイルピペリジン（７０３ｍｇ、５．５０ミ
リモル）を、室温にてエタノール（５０ｍｌ）中に５−
（５−クロロスルホニル−２−エトキシフェニル）−１
−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７５
０ｍｇ、１．８０ミリモル）が懸濁している撹拌液へ加
えた。得られた混合物を４日間撹拌し、次いで減圧下に
蒸発することにより溶媒を除去した。残渣をジクロロメ
タンとメタノールの９：１混液（１００ｍｌ）に溶か
し、溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で
洗浄した。水層をさらにジクロロメタン−メタノール混
液（３×１００ｍｌ）で抽出し、すべての有機フラクシ
ョンを集め、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、減圧下に蒸発する
と固体が得られた。メタノール−ジメチルホルムアミド
混液からの結晶化により標題のスルホンアミドがオフホ
ワイト固体（４４６ｍｇ、４９％）として得られた：
ｍ．ｐ．２７４−２７６℃。実測値：Ｃ，５５．３６；
Ｈ，６．０１；Ｎ，１６．６５。理論値（Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₆
Ｏ₅ Ｓ）：Ｃ，５５．０８；Ｈ，５．８３；Ｎ，１６．
７５％。

【００５５】実施例１０−１４適当なアミンを用いて実施例９の方法により次の化合物
を調製した。

【００５６】

【００５７】

【００５８】実施例１６５−｛２−エトキシ−５−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ピペラジニルスルホニル］−フェニル｝−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンヨウ化水素酸
塩５−［２−エトキシ−５−（４−チオカルバモイルピペ
ラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ
−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．７８ｇ、１．５ミ
リモル）、ヨウ化メチル（４２６ｍｇ、３．０ミリモ
ル）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合液を２時間還
流撹拌し、次いで冷却した。得られた白色固体を濾去
し、酢酸エチル−メタノールから結晶化すると標題化合
物が無色結晶（０．７０ｇ、７１％）として得られた；
ｍ．ｐ．２２７−２２８℃。実測値：Ｃ，４１．４３；
Ｈ，４．７９；Ｎ，１４．４２。理論滴（Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₇
Ｏ₄ Ｓ₂ ：ＨＩ）：Ｃ，４１．７５；Ｈ，４．８８；
Ｎ，１４．８２％。

【００５９】実施例１７５−｛２−エトキシ−５−［４−（メチルアミジノ）ピ
ペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンヨウ化水素酸塩５−｛２−エトキシ−５−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンヨウ化水素酸塩
（０．５ｇ、０．７５ミリモル）をエタノール中の３３
％メチルアミン溶液（２０ｍｌ）へ加え、混合物を室温
にて１８時間撹拌した。溶液を減圧下に蒸発させ、残渣
をエーテルとともに磨砕した。得られた固体をシリカゲ
ル（１０ｇ）のクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタ
ン中のメタノールの溶出勾配液（０−４％）を用い、続
いてエーテルとともに粗生成物を磨砕すると、淡褐色粉
末が得られた。酢酸エチル−メタノールから結晶化する
と標題化合物が無色結晶（１１２ｍｇ、２３％）として
得られた、ｍ．ｐ．２５３−２５５℃。実測値：Ｃ，４
２．９０；Ｈ，５．０９；Ｎ，１７．４１。理論値（Ｃ
₂₃Ｈ₃₂Ｎ₈ Ｏ₄ Ｓ；ＨＩ）：Ｃ，４２．８６；Ｈ，５．
１６；Ｎ，１７．３９％。

【００６０】実施例１８１−メチル−４−（２−ｎ−プロポキシベンズアミド）
−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド実施例６に記載の方法にしたがって、２−ｎ−プロポキ
シベンゾイルクロリドから本アミドが調製され、これは
ピンク色固体として得られた（６３％）：ｍ．ｐ．１４
８−１４９℃。実測値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，７．０
０；Ｎ，１６．２９。理論値（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₃ ）：
Ｃ，６２．７７；Ｈ，７．０２；Ｎ，１６．２７％。

【００６１】実施例１９１−メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３
−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン１−メチル−４−（２−ｎ−プロポキシベンズアミド）
−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
（０．３４ｇ、０．９９ミリモル）を、３０％過酸化水
素溶液（１．０ｍｌ）、炭酸カリウム（０．５４ｇ、
３．９２ミリモル）、水（１０ｍｌ）およびエタノール
（５ｍｌ）からなる撹拌混液へ加えた。混合物を３８時
間還流加熱し、次いで減圧下に蒸発した。残渣を水（２
０ｍｌ）に懸濁させ、混液を２Ｎ塩酸で酸性化し、ジク
ロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わ
せ、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）し、減圧下に蒸発した。得ら
れた残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの溶出勾配
液（０．０−１．０％）を用いてシリカゲル（６ｇ）の
クロマトグラフィにかけると油状物が得られ、これをエ
ーテルとともに連続的に磨砕すると所望の生成物が白色
固体（０．１９ｇ、５９％）として得られた：ｍ．ｐ．
１１１−１１４℃。実測値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．
９２；Ｎ，１７．１５。理論値（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₂ ）：
Ｃ，６６．２３；Ｈ，６．８０；Ｎ，１７．１７％。

【００６２】実施例２０５−（５−クロロスルホニル−２−ｎ−プロポキシフェ
ニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オンこの塩化スルホニルは、実施例８の方法にしたがって５
−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから調製され、白
色固体（９２％）として得られた。実測値：Ｃ，５１．
２６；Ｈ，５．０２；Ｎ，１２．９０。理論値（Ｃ₁₈Ｈ
₂₁ＣｌＮ₄ Ｏ₄ Ｓ）：Ｃ，５０．８８；Ｈ，４．９８；
Ｎ，１３．１９％。

【００６３】実施例２１１−メチル−５−［５−（ピペラジニルスルホニル）−
２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オンこのスルホンアミドは、ピペラジンおよび５−（５−ク
ロロスルホニル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−
メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから、実
施例９の方法にしたがって調製され、白色固体（７０
％）として得られた、ｍ．ｐ．１８５−１８６℃。実測
値：Ｃ，５６．１７；Ｈ，６．３８；Ｎ，１７．６５。
理論値（Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₆ Ｏ₄ Ｓ）：Ｃ，５５．６７；Ｈ，
６．３７；Ｎ，１７．７１％。

【００６４】実施例２２５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニ
ルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−
メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンこのスルホンアミドは、実施例９の方法にしたがってＮ
−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンおよび５−
（５−クロロスルホニル−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ンから調製され、これは無色針状物（６６％）として得
られた、ｍ．ｐ．１５８−１５９℃。実測値：Ｃ，５
５．８３；Ｈ，６．５８；Ｎ，１６．１３。理論値（Ｃ
₂₄Ｈ₃₄Ｎ₆ Ｏ₅ Ｓ）：Ｃ，５５．５８；Ｈ，６．６１；
Ｎ，１６．２０％。

【００６５】実施例２３４−（２−アリルオキシベンズアミド）−１−メチル−
３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド２−アリルオキシベンゾイルクロリド（３．９３ｇ、
０．０２モル）がジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解
している液を、ピリジン（５０ｍｌ）中に４−アミノ−
１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
キサミド（３．６４ｇ、０．０２モル）が部分的に溶解
している撹拌液へ滴加し、得られた混合物を乾燥雰囲気
下に一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣
をジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム水
溶液（５０ｍｌ）の間に分配させた。有機層を分離し、
水層をさらにジクロロメタンで十分に抽出した。集めた
有機溶媒を２ＭＨＣｌ（３×３０ｍｌ）、次いでブライ
ン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）した。濾過および濾液の減圧下での蒸発後、粗生成
物を酢酸エチルから結晶化すると標題化合物（４．５２
５ｇ、６６％）が得られた、ｍ．ｐ．１３２−１３４
℃。実測値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，６．４２；Ｎ，１
６．３３。理論値（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₃ ）：Ｃ，６３．１
４；Ｈ，６．４８：Ｎ，１６．３６％。

【００６６】実施例２４５−（２−アリルオキシフェニル）−１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン４−（２−アリルオキシベンズアミド）−１−メチル−
３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
（１．２ｇ、０．００３５モル）、水酸化ナトリウム
（０．７０ｇ、０．０１８モル）、水（３４ｍｌ）およ
びエタノール（８ｍｌ）の混液を５時間還流した。冷却
後、溶液を酢酸エチルで十分に抽出した。集めた抽出液
をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）し、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発すると粗生
成物が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
すると標題化合物（０．４７６ｇ、３７％）が得られ
た、ｍ．ｐ．１１６−１１９℃。実測値：Ｃ，６７．０
０；Ｈ，６．２１；Ｎ，１７．２３。理論値（Ｃ₁₈Ｈ₂₀
Ｎ₄ Ｏ₂ ）：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．２１；Ｎ，１
７．２７％。

【００６７】実施例２５５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ
−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン無水エタノール（５ｍｌ）中の５−（２−アリルオキシ
フェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン（０．２５ｇ、０．０００８モル）、フェノー
ル（０．１４５ｇ、０．００１５モル）、ピペリジン
（０．１３１ｇ、０．００１５モル）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０
４６ｇ、０．００００４モル）の混合物を、窒素下に一
晩還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発し、
残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶かした。この溶液を
水（３×１０ｍｌ）、１ＭＨＣｌ（３×１０ｍｌ）およ
びブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₄ ）および濾過後、濾液を減圧下に蒸発すると粗生
成物が得られた。標題のフェノール（０．０２１ｇ、１
０％）は、ジエチルエーテルとともに磨砕し酢酸エチル
／ペンタンから結晶させて得られた、ｍ．ｐ．２３３−
２３８℃。実測値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，５．６５；
Ｎ，１９．５２。理論値（Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ₂ ）：Ｃ，６
３．３６；Ｈ，５．６７；Ｎ，１９．７１％。

【００６８】実施例２６５−（５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ
−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．２３９ｇ、０．０
００８４モル）を、窒素雰囲気下に０℃まで冷却した撹
拌クロロスルホン酸（３ｍｌ）へ少しずつ加え、得られ
た深赤色溶液を室温にて１８時間撹拌した。次いで反応
混合物を注意しながら撹拌した氷／水へ滴加すると褐色
固体が得られた。後者の混合物をジクロロメタン（３×
３０ｍｌ）で抽出し、集めた抽出液を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）し、濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発すると褐色
固体（０．２４ｇ、７５％）が得られ、これはさらに精
製することなく次の段階で使用された；Ｒｆ０．３（シ
リカ：ジクロロメタン、メタノール；９５：５）。実施例２７５−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジニル
スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オンエタノール（４０ｍｌ）中に５−（５−クロロスルホニ
ル−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．２３５ｇ、０．００
０６モル）およびＮ−メチルピペラジン（０．５ｍｌ、
０．００４５モル）が溶解した液を室温で１８時間撹拌
した。溶液を減圧下に蒸発し、残渣を酢酸エチル（４０
ｍｌ）と水（４０ｍｌ）に分配した。微細沈でん物を濾
去し、水次いで酢酸エチルで洗浄し、そして酢酸エチル
／ＤＭＦから結晶化すると標題化合物がオフホワイト粉
末（０．２６０ｇ、４９％）として得られた、ｍ．ｐ．
２８３−２８４℃。実測値：Ｃ，５３．５３；Ｈ，５．
８９；Ｎ，１８．４０。理論値（Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₆ Ｏ
₄Ｓ）：Ｃ，５３．８０；Ｈ，５．８７；Ｎ，１８．８
２％。

【００６９】実施例２８５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチルピペラジニ
ルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オンアリルブロミド（０．０２ｍｌ、０．０００２３モル）
を、２−ブタノン（１０ｍｌ）中に５−［２−ヒドロキ
シ−５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）フェニ
ル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン（０．１０３ｇ、０．０００２３モル）および炭酸カ
リウム（０．０３２ｇ、０．０００２３モル）が懸濁し
た撹拌液へ添加し、そして混液を８時間還流加熱した。
冷却後、反応混合物を減圧下に蒸発し、残渣を水（２０
ｍｌ）中に懸濁させた。水性懸濁液を酢酸エチル（３×
２０ｍｌ）で抽出し、集めた抽出液を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）し、濾過後減圧下に蒸発すると油状物が得られた。
ジクロロメタン中のメタノールの溶出勾配液（０−３
％）を用いてシリカゲル（２ｇ）カラムクロマトグラフ
ィを行ない、続いて適当なフラクションを減圧下に蒸発
すると半固体が得られ、これをアセトンに溶解した；溶
液を減圧下に蒸発すると標題化合物（０．０１１ｇ、１
０％）が得られた、ｍ．ｐ．１５１−１５３℃。Ｒｆ
０．５（シリカ；ジクロロメタン、メタノール；９５：
５）、ｍ／ｅ４８７（Ｍ⁺ ＋１）。

【００７０】実施例２９４−（２−エトキシベンズアミド）−１，３−ジメチル
ピラゾール−５−カルボキサミドこのアミドは実施例６の方法にしたがって、４−アミノ
−１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボキサミド
（Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．１９８７，３０，９１の方法
で調製）から調製され、これは白色固体（８１％）とし
て得られた、ｍ．ｐ．１７８─１８１℃。実測値：Ｃ，
５９．８９；Ｈ，６．０５；Ｎ，１８．４４。理論値
（Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ₃ ）：Ｃ，５９．５９；Ｈ，６．０
０；Ｎ，１８．５３％。

【００７１】実施例３０５−（２−エトシキフェニル）−１，３−ジメチル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン４−（２−エトキシベンズアミド）−１，３−ジメチル
ピラゾール−５−カルボキサミド（１．６ｇ、５．２９
ミリモル）を、ポリリン酸（５０ｇ）へ添加し、混合物
を６時間１４０℃に加熱した。溶液を冷却し、氷−水
（１００ｍｌ）へ注入し、次いで混合物を１０％水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３×
１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を集め、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）し、そして減圧下に蒸発した。残渣を、ジク
ロロメタンとメタノールの９７：３混液を溶出剤とし
て、シリカゲルクロマトグラフィにかけた。水性エタノ
ールから粗生成物を結晶化すると、標題化合物が無色固
体として得られた、ｍ．ｐ．２０１−２０４℃。実測
値：Ｃ，６３．４３；Ｈ，５．５７；Ｎ，１９．３５。
理論値（Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ₂ ）：Ｃ，６３．３６；Ｈ，
５．６７；Ｎ，１９．７１％。

【００７２】実施例３１５−（５−クロロスルホニル−２−エトキシフェニル）
−１，３−ジメチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンこのスルホニルクロリドは、実施例８の方法にしたがっ
て５−（２−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オンから調製され、これは白色固体として
定量的収率で得られた。Ｒｆ０．３（シリカ：エーテ
ル）。これはさらに精製することなく使用された。

【００７３】実施例３２−３４以下の化合物は実施例９の方法にしたがって、５−（５
−クロロスルホニル−２−エトキシフェニル）−１，３
−ジメチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび適当なアミンから
調製された。

【００７４】

【００７５】実施例３５４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸（Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４，３２，１５６８
から調製）を実施例３の方法にしたがってニトロ化する
と、標題化合物が無色固体（７５％）として得られる、
ｍ．ｐ．１６９−１７３℃。実測値：Ｃ，４２．３５；
Ｈ，４．５６；Ｎ，２１．０７。理論値（Ｃ₇ Ｈ₉ Ｎ₃
Ｏ₄ ）：Ｃ，４２．２１；Ｈ，４．５５；Ｎ，２１．１
０％。

【００７６】実施例３６４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
キサミド４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸（７．８ｇ、３９．２ミリモル）および塩化チオニ
ル（３５ｍｌ）の混合物を３時間還流加熱した。溶媒を
減圧下に蒸発することにより除き、固体残渣を０℃にて
水酸化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）へ少しずつ添加
した。次いで混合物を水（６０ｍｌ）で希釈し、ジクロ
ロメタンとメタノールの９：１混液（３×１００ｍｌ）
で抽出した。有機フラクションを集め、乾燥（ＭｇＳＯ
₄ ）し、減圧下に蒸発し、そして残渣をエタノールから
結晶化するとカルボキサミドが無色固体（１．０ｇ、１
３％）として得られた、ｍ．ｐ．２０２−２０６℃。実
測値：Ｃ，４２．３５；Ｈ，５．０１；Ｎ，２８．３
８。理論値（Ｃ₇ Ｈ₁₀Ｎ₄ Ｏ₃ ）：Ｃ，４２．４２；
Ｈ，５．０９；Ｎ，２８，２７％。

【００７７】実施例３７４−アミノ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
キサミドメタノール（５ｍｌ）中に４−ニトロ−３−ｎ−プロピ
ルピラゾール−５−カルボキサミド（１９８ｍｇ、１．
０ミリモル）が溶解している液を、ホウ水素化ナトリウ
ム（１１３ｍｇ、２．９７ミリモル）、１０％パラジウ
ム担持炭（５ｍｇ）および水（３ｍｌ）の混合物へ滴加
した。混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、溶媒を減
圧下に蒸発除去した。残渣を酢酸エチル−メタノールか
ら結晶化すると、標題化合物がオフホワイト固体（６１
ｍｌ、３６％）として得られた、ｍ．ｐ．１９６−２０
１℃。Ｒｆ０．４（シリカ：ジクロロメタン、メタノー
ル、水酸化アンモニウム；９０：１０：１）。実測値：
Ｃ，４８．９６；Ｈ，６．９８；Ｎ，３２．０８。理論
値（Ｃ₇ Ｈ₁₂Ｎ₄ Ｏ）：Ｃ，４９．９８；Ｈ，７．１
９；Ｎ，３３．３１％実施例３８４−（２−エトキシベンズアミド）−３−ｎ−プロピル
ピラゾール−５−カルボキサミド標題アミドは、実施例６の方法にしたがって４−アミノ
−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミドか
ら調製され、これは白色固体（６４％）としてえられ
た：ｍ．ｐ．２０９−２１１℃。実測値：Ｃ，６０．７
３；Ｈ，６．４１；Ｎ，１７．８０。理論値（Ｃ₁₆Ｈ₂₀
Ｎ₄ Ｏ₃ ）：Ｃ，６０．７４；Ｈ，６．３７；Ｎ，１
７．７１％。

【００７８】実施例３９５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン標題化合物は、実施例３０の方法にしたがって４−（２
−エトキシベンズアミド）−３−ｎ−プロピルピラゾー
ル−５−カルボキサミドから調製され、これは白色固体
（１６％）として得られた、ｍ．ｐ．１９９−２０１
℃。実測値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，６．１９；Ｎ，１
８．４４％。理論値（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ₂ ）：Ｃ，６４．
４１；Ｈ，６．０８；Ｎ，１８．７８％。

【００７９】実施例４０５−（５−クロロスルホニル−２−エトキシフェニル）
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン標題の塩化スルホニルは、実施例８の方法にしたがって
５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オンから調製され、これは白色固体（７８
％）として得られた。Ｒｆ０．２５（シリカ：エーテ
ル）。これはさらに調製することなく使用された。

【００８０】実施例４１５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニル）
スルホニルフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン標題スルホンアミドは、実施例９の方法にしたがって５
−（５−クロロスルホニル−２−エトキシフェニル）−
３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから調製され、こ
れは白色固体（７０％）として得られた、ｍ．ｐ．２３
６−２３９℃。実測値：Ｃ，５４．８４；Ｈ，６．２
７；Ｎ，１８．１０。理論値（Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ₄ Ｓ）：
Ｃ，５４．７６；Ｈ，６．１３；Ｎ，１８．２５％。

【００８１】実施例４２３−ブロモメチル−５−クロロ−１−メチル−４−ニト
ロピラゾールＮ−ブロモスクシンイミド（１０．７ｇ、６０．０ミリ
モル）を、四塩化炭素（１００ｍｌ）中に５−クロロ−
１，３−ジメチル−４−ニトロピラゾール（８．７８
ｇ、５００ミリモル）が溶解している液へ添加し、溶液
を還流加熱し、その間３日間可視光（１５０Ｗタングス
テンランプ）を照射した。反応の間に定期的に過酸化ベ
ンゾイル（６×５０ｍｇ）を加えた。溶媒を減圧下に蒸
発することにより除き、残渣をジクロロメタンとヘキサ
ンの１：１混液で溶出しながらシリカゲルクロマトグラ
フィにかけると、オフホワイトの固体（８．０ｇ、６３
％）として目的のブロミドが得られた、ｍ．ｐ．８０−
８２℃。実測値：Ｃ，２３．９５；Ｈ，２．０５；Ｎ，
１６．３１。理論値（Ｃ₅ Ｈ₅ ＢｒＣｌＮ₃ Ｏ₂ ）：
Ｃ，２３．６０；Ｈ，１．９８；Ｎ，１６．５１％。

【００８２】実施例４３５−クロロ−３−メトキシメチル−１−メチル−４−ニ
トロピラゾールメタノール（５０ｍｌ）中に３−ブロモメチル−５−ク
ロロ−１−メチル−４−ニトロピラゾール（５．０ｇ、
１９．６ミリモル）が溶解した液を硝酸銀（５．７５
ｇ、３３．８ミリモル）で処理し、混合物を２時間還流
加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を減圧下
に蒸発した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５
０ｍｌ）の間に分配し、水層をさらに５０ｍｌの酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出液を集め、乾燥（ＭｇＳＯ
₄ ）し、減圧下に蒸発した。シリカゲルクロマトグラフ
ィにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９７：３混液
で溶出すると、白色固体（１．６ｇ、４０％）として標
題ピラゾールが得られた、ｍ．ｐ．５９−６３℃。実測
値：Ｃ，３４．６５；Ｈ，３．８３；Ｎ，２０．０５。
理論値（Ｃ₆ Ｈ₈ ＣｌＮ₃ Ｏ₃ ）：Ｃ，３５．０５；
Ｈ，３．９２；Ｎ，２０．４４％。

【００８３】実施例４４５−シアノ−３−メトキシメチル−１−メチル−４−ニ
トロピラゾールアセトニトリル（２ｍｌ）中に５−クロロ−３−メトキ
シメチル−１−メチル−４−ニトロピラゾール（２０５
ｍｇ、１．０ミリモル）、シアン化カリウム（１３０ｍ
ｇ、２．０ミリモル）および１８−クラウン−６（１０
ｍｇ）が溶解した液を一晩還流加熱した。溶媒を減圧下
に蒸発し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍ
ｌ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ
₄ ）し、減圧下に蒸発し、次いで残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィにかけて酢酸エチルとペンタンの１：１混
液で溶出した。粗生成物をエーテルとともに磨砕すると
黄色固体（３８ｍｇ、１９％）が得られた、ｍ．ｐ．４
８−５０℃。実測値：Ｃ，４２．８９；Ｈ，４．１５；
Ｎ，２８．７８。理論値（Ｃ₇ Ｈ₈ Ｎ₄ Ｏ₃ ）：Ｃ，４
２．８６；Ｈ，４．１１；Ｎ，２８．５６％。

【００８４】実施例４５４−アミノ−５−シアノ−３−メトキシメチル−１−メ
チルピラゾール標題化合物は、実施例５の方法にしたがって５−シアノ
−３−メトキシメチル−１−メチル−４−ニトロピラゾ
ール−から調製され、これはオフ−ホワイトの固体（６
８％）として得られた、ｍ．ｐ．８２−８４℃。実測
値：Ｃ，５０．８１；Ｈ，６．１３；Ｎ，３３．９４。
理論値（Ｃ₇ Ｈ₁₀Ｎ₄ Ｏ）：Ｃ，５０．５９；Ｈ，６．
０７；Ｎ，３３．７２％。

【００８５】実施例４６５−シアノ−４−（２−エトキシベンズアミド）−３−
メトキシメチル−１−メチルピラゾール標題化合物は実施例６の方法にしたがって、４−アミノ
−５−シアノ−３−メトキシメチル−１−メチルピラゾ
ールから調製され、これはオフホワイトの固体（６１
％）として得られた、ｍ．ｐ．１０３−１０５℃。実測
値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，５．９８；Ｎ，１７．８０。
理論値（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ₃ ）：Ｃ，６１．１３；Ｈ，
５．７７；Ｎ，１７．８３％。

【００８６】実施例４７５−（２−エトキシフェニル）−３−メトキシメチル−
１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン標題化合物は、実施例７の方法にしたがって５−シアノ
−４−（２−エトキシベンズアミド）−３−メトキシメ
チル−１−メチルピラゾールから、その場で５−第一ア
ミド誘導体の発生を介して調製され、これは白色固体
（３８％）として得られた、ｍ．ｐ．１６０−１６１
℃。実測値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，５．７５；Ｎ，１
７．９８。理論値（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ₃ ）：Ｃ，６１．１
３；Ｈ，５．７７；Ｎ，１７．８３％。

【００８７】実施例４８３−メトキシメチル−１−メチル−５−［５−（４−メ
チルピペラジニルスルホニル）−２−エトキシフェニ
ル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン５−（２−エトキシフェニル）−３−メトキシメチル−
１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４７０ｍｇ、１．５０
ミリモル）を、０℃にてクロロスルホン酸（３ｍｌ）に
溶かした。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで氷−水
（５０ｍｌ）へ注意深く加えた。得られた溶液を飽和炭
酸ナトリウム溶液で中和し、次いでジクロロメタンとメ
タノールの２０：１混液（２×５０ｍｌ）で抽出した。
集めた有機抽出液を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノー
ル（５ｍｌ）に溶かし、溶液をＮ−メチルピペラジン
（４５０ｍｇ、４．５ミリモル）で処理した。室温で１
時間後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン、メタノールお
よび水酸化アンモニウム水溶液（９０：１０：１容量）
の混液で溶出した。粗生成物を酢酸エチルとともに磨砕
すると、標題化合物が白色固体（４９ｍｇ、７％）とし
て得られた、ｍ．ｐ．１９８−１９９℃。実測値：Ｃ，
５２．９４；Ｈ，６．０４；Ｎ，１７．６７。理論値
（Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ₅ Ｓ）：Ｃ，５２．９３；Ｈ，５．９
２；Ｎ，１７．６４％。

【００８８】また、クロマトグラフィおよび酢酸エチル
とメタノールの混合物からの結晶化により、３−ヒドロ
キシメチル−１−メチル−５−［５−（４−メチルピペ
ラジニルスルホニル）−２−エトキシフェニル］−１，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オンが白色固体（５１ｍｇ、７％）として単離
された、ｍ．ｐ．２０９−２１０℃。実測値：Ｃ，５
１．９４；Ｈ，５．７７；Ｎ．１８．０５。理論値（Ｃ
₂₀Ｈ₂₆Ｎ₆ Ｏ₅ Ｓ）：Ｃ，５１．９４；Ｈ，５．６７；
Ｎ，１８．１７％。

【００８９】実施例４９１−エチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステルこのピラゾールは、３−ｎ−プロピルピラゾール−５−
カルボン酸エチルエステルおよびジエチルスルフェート
から、実施例１に記載の方法にしたがって調製され、こ
れは無色油状物（７２％）として得られた。Ｒｆ０．５
（シリカ；酢酸エチル、ヘキサン；１：１）。

【００９０】実施例５０１−エチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸このカルボン酸は、１−エチル−３−ｎ−プロピル−ピ
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例
２に記載の方法にしたがって調製され、これは淡褐色固
体（８９％）として得られた、ｍ．ｐ．７３−７７℃。
実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，７．６９；Ｎ．１５．２
３。理論値（Ｃ₉ Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｏ₂ ）：Ｃ，５９．３２；
Ｈ，７．７４；Ｎ，１５．３７％。

【００９１】実施例５１１−エチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボン酸標題化合物は、１−エチル−３−ｎ−プロピルピラゾー
ル−５−カルボン酸から、実施例３に記載の方法にした
がって調製され、これは無色固体（９６％）として得ら
れた、ｍ．ｐ．１２０−１２３℃。実測値：Ｃ，４７．
６１；Ｈ，５．８１；Ｎ．１８．５４。理論値（Ｃ₉ Ｈ
₁₃Ｎ₃ Ｏ₄ ）：Ｃ，４７．５７；Ｈ，５．７７；Ｎ，１
８．４９％。

【００９２】実施例５２１−エチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド標題アミドは、１−エチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロ
ピルピラゾール−５−カルボン酸から、実施例４に記載
の方法にしたがって調製され、これはオフホワイトの固
体（８６％）として得られた、ｍ．ｐ．１１９−１２０
℃。実測値：Ｃ，４７．３８；Ｈ，６．１８；Ｎ．２
４．３４。理論値（Ｃ₉ Ｈ₁₄Ｎ₄ Ｏ₃ ）：Ｃ，４７．７
８；Ｈ，６．２４；Ｎ，２４．７７％。

【００９３】実施例５３４−アミノ−１−エチル−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド標題化合物は、１−エチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロ
ピルピラゾール−５−カルボキサミドから、実施例５に
記載の方法により調製され、これはオフ−ホワイトの固
体（１００％）として得られた、ｍ．ｐ．９３−９７
℃。実測値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，８．３４；Ｎ．２
８．９３。理論値（Ｃ₉ Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ）：Ｃ，５５．０
８；Ｈ，８．２２；Ｎ，２８．５５％。

【００９４】実施例５４４−（２−エトキシベンズアミド）−１−エチル−３−
ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド標題アミドは、４−アミノ−１−エチル−３−ｎ−プロ
ピルピラゾール−５−カルボキサミドおよび２−エトキ
シベンゾイルクロリドから実施例６に記載の方法にした
がって調製され、これは無色固体（７３％）として得ら
れた、ｍ．ｐ．１３９−１４１℃。実測値：Ｃ，６３．
０３；Ｈ，７．１５；Ｎ．１６．５０。理論値（Ｃ₁₈Ｈ
₂₄Ｎ₄ Ｏ₃ ）：Ｃ，６２．７７；Ｈ，７．０２；Ｎ，１
６．２７％。

【００９５】実施例５５５−（２−エトキシフェニル）−１−エチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン標題化合物は、４−（２−エトキシベンズアミド）−１
−エチル−３−ｎ−プロピルピラゾロ−５−カルボキサ
ミドから、実施例７の方法にしたがって調製され、これ
は無色固体（４６％）として得られた、ｍ．ｐ．１１２
−１１４℃。実測値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，６．８５；
Ｎ．１７．２６。理論値（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂ ）：Ｃ，６
６．２３；Ｈ，６．７９；Ｎ，１７．１７％。

【００９６】実施例５６５−（５−クロロスルホニル−２−エトキシフェニル）
−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン標題化合物は、５−（２−エトキシフェニル）−１−エ
チル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから実施例
８の方法にしたがって調製され、これは塩化メチレン溶
媒和物（８６％）として得られた、ｍ．ｐ．１７０−１
７２℃。実測値：Ｃ，４９．８２；Ｈ，４．８４；Ｎ．
１２．７７。理論値（Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＣｌＮ₄ Ｏ₄ Ｓ；１／６
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）：Ｃ，４９．７０；Ｈ，４．９０；Ｎ，
１２．７７％。

【００９７】実施例５７５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニルス
ルホニル）フェニル］−１−エチル−３−ｎ−プロピル
−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン標題スルホンアミドは、５−（５−クロロスルホニル−
２−エトキシフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オンおよびＮ−メチルピペラジンから
実施例９の方法にしたがって調製され、これは無色固体
（４３％）として得られた、ｍ．ｐ．１６０−１６２
℃。実測値：Ｃ，５７．２４；Ｈ，６．１７；Ｎ．１
６．８３。理論値（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₆ Ｏ₄ Ｓ）：Ｃ，５６．
５４；Ｈ，６．６０；Ｎ，１７．２０％。Ｒｆ０．３５
（シリカ；ジクロロメタン、メタノール；９：１）。

【００９８】実施例５８５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−エチル
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン標題スルホンアミドは、５−（５−クロロスルホニル−
２−エトキシフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジンから、実施例９の方法にしたがって調製
され、これは無色固体（８８％）として得られた、ｍ．
ｐ．１９１−１９３℃。実測値：Ｃ，５５．７４；Ｈ，
６．５５；Ｎ．１５．７８。理論値（Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₆ Ｏ₅
Ｓ）：Ｃ，５５．５８；Ｈ，６．６１；Ｎ，１６．２０
％。

【００９９】実施例５９本発明化合物を、ラットおよび犬の両方において静脈内
または経口にて３ｍｇ／ｋｇまでの治療投与量で試験し
たが、不都合な毒性の明白な徴候はなかった。ヒトにお
ける安全性を確認するには、さらに十分な調査が必要で
あろうが、現在の証拠では化合物は低毒性であると考え
られる。

【０１００】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ニコラス・ケネス・テレットイギリス国ケント州，ディール，ワース, ジュブリエ・ロード，セント・マーガレット・コテージ（番地なし) (56)参考文献特開昭61−236778（ＪＰ，Ａ) 特開平２−56484（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：（式中、Ｒ¹ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₅
シクロアルキル基またはＣ₁ 〜Ｃ₃ ペルフルオロアルキ
ル基であり；Ｒ² はＨ、場合によりＯＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ア
ルコキシもしくはＣ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基により置
換されたＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基またはＣ₁ 〜Ｃ₃ ペルフ
ルオロアルキル基であり；Ｒ³ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル
基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ アルケニル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ アルキニル
基、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ シクロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ペルフル
オロアルキル基または（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル）Ｃ
₁ 〜Ｃ₆ アルキル基であり；Ｒ⁴ はこれが結合している
窒素原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジノ
基、モルホリノ基または４−Ｎ−（Ｒ⁶ ）−ピペラジニ
ル基を形成し；Ｒ⁵ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁
〜Ｃ₃ アルコキシ基、ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基またはＣＯＮＲ⁷ Ｒ
⁸ 基であり；Ｒ⁶ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、（Ｃ₁
〜Ｃ₃ アルコキシ）Ｃ₂ 〜Ｃ₆ アルキル基、ヒドロキシ
Ｃ₂ 〜Ｃ₆ アルキル基、（Ｒ⁷ Ｒ⁸ Ｎ）Ｃ₂ 〜Ｃ₆ アル
キル基、（Ｒ⁷ Ｒ⁸ ＮＣＯ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ
ＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基、ＣＳＮＲ⁷Ｒ⁸ 基またはＣ（ＮＨ）Ｎ
Ｒ⁷ Ｒ⁸ 基であり；Ｒ⁷ およびＲ⁸ は各々独立してＨ、
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ）Ｃ₂
〜Ｃ₄ アルキル基またはヒドロキシＣ₂ 〜Ｃ₄ アルキル
基である。）で表わされる化合物およびこれらの薬剤上
許容される塩。
【請求項２】Ｒ¹ がＨ、メチルまたはエチル基であ
り；Ｒ² が場合によりＯＨまたはメトキシ基で置換され
たＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基であり；Ｒ³ がＣ₂ 〜Ｃ₃ アル
キルまたはアリル基であり；Ｒ⁴ がこれが結合している
窒素原子と一緒になってピペリジノまたは４−Ｎ−（Ｒ
⁶ ）ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁵ がＨ、ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基
またはＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基であり；Ｒ⁶ がＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基、ヒドロキシＣ₂ 〜Ｃ₃ アルキル基、ＣＯＮ
Ｒ⁷ Ｒ⁸ 基、ＣＳＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基またはＣ（ＮＨ）ＮＲ⁷
Ｒ⁸ 基であり；Ｒ⁷ およびＲ⁸ が各々独立してＨまたは
メチル基である請求項１の化合物。
【請求項３】Ｒ¹ がメチル基であり；Ｒ² がｎ−プロ
ピル基であり；Ｒ³がエチル、ｎ−プロピルまたはアリ
ル基であり；Ｒ⁴ がこれが結合している窒素原子と一緒
になって４−Ｎ−（Ｒ⁶ ）ピペラジニル基を形成し；Ｒ
⁵ がＨであり；Ｒ⁶ がＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基または
２−ヒドロキシエチル基である請求項２の化合物。
【請求項４】前記化合物が、５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチルピペラジニ
ルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（ピペラジニルスルホニル）
フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニルス
ルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル
−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）ピペ
ラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ
−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジニルスルホニル）フェニル｝−１−メチル
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−メチル−５−［５−（ピペラジニルスルホニル）−
２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；および５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニ
ルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−
メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよびその薬剤上許容される塩から選択される請求項３
の化合物。
【請求項５】請求項１〜４のいずれか１項に記載の式
（I）で表わされる化合物またはその薬剤上許容される
塩と、薬剤上許容される希釈剤または担体とを含む、循
環系疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項６】循環系疾患が、狭心症、高血圧症、心不
全、アテローム性動脈硬化、脳卒中、末梢性血管疾患、
および血管開通性低下の症状からなる群から選択され
る、請求項５の組成物。
【請求項７】式：（式中、Ｒ¹ およびＲ² は請求項１に記載されたもので
あり、Ｒ³ は請求項１に記載されたものならびにＨであ
り、Ｙは塩素、臭素またはフッ素原子である。）で表わ
される化合物。
【請求項８】式：（式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１に記載されたものであ
り、Ｒ³は請求項１に記載されたものまたはＨである
が、但し、Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキル基であり且つＲ³がＨ
またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であるときは、Ｒ²はメチル
基ではない。）で表される化合物。