FI71151B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla trisubstituerade pyrimido/5,4-d/pyrimidiner - Google Patents

Description

1 71151

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita trisubstitu-oituja pyrimido[5,4-d]pyrimidiinejä - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla trisubstituerade pyrimido[5,4-d]pyrimidiner

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia trisubstituoituja pyrimido[5,4-d]pyrimidiinejä λ V < I I R2

T

R3 ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antitromboottisia vaikutuksia.

Edellä olevassa yleiskaavassa I

Rl on mahdollisesti hiiliatomista 2 lähtien enintään 5 hydroksiryhmällä substituoitu suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 2 - 8 hiiliatomia, alkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino- tai morfolinoryhmällä 2-, 3- tai 4-asemassa substituoitu 2-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, jolloin edellä mainitut alkyylisubstituentit voivat kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, metyyli- tai pyri-dyylimetyyliryhmä, R2 on vetyatomi, 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai hydroksi-ryhmällä tai 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä 2- tai 2 71151 3-asemassa substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiili-atomia, tai

Rl ja R2 yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa ovat imidatsolyyli-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotio-morfolino- tai piperidinoryhmä, jolloin piperidinoryhmä voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-3 hiiliatomisella hydroksialkyyliryhmällä, yhteenä 2-4 hiiliatomisella alkoksikarbonyyliryhmällä, aminoryhmällä, alkanoyyliaminoryhmällä, jossa on 1 - 3 hiili-atomia alkanoyyliosassa, aminokarbonyyli-, ai kyy1iamino- tai dialkyyliaminoryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, R3 on mahdollisesti yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, joissa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu tio-morfolino-, 1-oksido-tiomorfolino- tai 1,1-dioksido-tiomorfo-linoryhmä ja r6

R on ryhmä, jonka kaava on - X - R5 tai -N

^«7 jolloin X on happi- tai rikkiatomia, R5 on mahdollisesti fenyyliryhmällä tai 2-, 3- tai 4-asemassa hydroksiryhmällä, dialkyyliamino- tai alkoksiryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, tai yhteensä 2-4 hiiliatomisella alkoksikarbonyyliryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai, kun X on rikki-atomi, myös fenyyliryhmä, jolloin edellä mainitut fenyyliytimet voivat kulloinkin olla monosubstituoidut metyleenidioksi- tai nitroryhmällä tai mono- tai disubstituoidut 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-3 hiiliatomisella alkyylitioryhmällä, trifluorimetyyli-ryhmällä ja/tai halogeeniatomilla, 5-8 hiiliatominen alkyyli-ryhmä, 5-7 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, furfuryyli-, indanyyli- tai naftyylimetyyliryhmä, 3 71151

Rg on vetyatomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä tai hydroksi-ryhmällä tai 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä 2-, 3- tai 4-asemassa substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 2 - 4 hiili-atomia ja R7 on vetyatomi, mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jolloin edellä mainitut fenyyliytimet voivat kulloinkin olla monosubstituoidut metyylidioksiryhmällä tai mono- tai disubstituoitu 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-3 hiiliatomisella alkyylitioryhmällä, trifluorimetyyliryhmällä ja/tai halogeeni-atomilla, 5-8 hiiliatominen alkyyliryhmä, 5-7 hiiliatominen syklo-alkyyliryhmä, hiiliatomista 2 lähtien hydroksi-, alkoksi-tai hydroksialkoksiryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiili-atomia, substituoitu 2-8 hiiliatominen alkyyliryhmä, sykloheksyylimetyyli-, hydroksisykloheksyyli-, furfuryyli-tai pyridyylimetyyliryhmä tai

Rg ja R7 yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa ovat mahdollisesti hydroksiryhmällä tai yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu 4-7 hiiliatominen alkyleeni-iminoryhmä, tetrahydropyridino-, tetrahydrokinolino- tai tetrahydroisokinolinoryhmä.

Erityisen suositeltuja ovat kuitenkin sellaiset yhdisteet, joissa

Rl on hiiliatomista 2 lähtien yhdellä tai kahdella hydroksiryhmällä tai yhdellä metoksiryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 2 - 5 hiiliatomia, tai metyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai 2-hydroksietyyliryhmä, R3 on 1-oksido-tiomorfoiinoryhmä ja R on mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu alkoksi- 4 71151 tai alkyy1 itioryhmä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, alkoksi- tai alkyylitioryhmä, jossa kulloinkin on 4 -6 hiiliatomia, sykloheksyylitioryhmä tai ryhmä, jonka kaava on

- N

R7 j olio in

Rg on vetyatomi tai 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä ja R^ on mahdollisesti hydroksiryhmällä substituoitu 2-5-hiillatominen alkyyliryhmä tai fenyyliryhmällä substituoitu 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, jolloin edellä mainittujen bent syy 1iamino-, bent syylioksi- ja bentsyylitioryhmien fenyyliydin voi kulloinkin olla mono- tai disubstituoitu fluoriatomilla, klooriatomilla ja/tai metoksiryhmällä, tai

Rg ja R^ ovat yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa pyrrol idino-, piperidino- tai heksametyleeni-imino-ryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivat additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen pyrimido/5,4-d/pyrimidiini 5 71151 γ I . (H) N<!#Sr^N;Vz ^nX^n R3 jossa

Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, Y on nukle ofii1inen poistuva ryhmä tai ryhmä R-, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa H - A , (111) jossa A on ryhmä, jonka kaava on R, ^.R6 -N 1 tai - N °

X R X

R2 R? jolloin R^, R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

Nukleofiilisinä poistuvina ryhminä tulevat tällöin kysymykseen halogeeniatomi, kuten kloori- tai bromiatomi, subsituoitu hydroksiryhmä, kuten fenoksiryhmä tai sulfonyyliryhmä, kuten metyylisulfonyyliryhmä.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä liuot-timessa, kuten asetonissa, metyyli-etyyliketonissa, tetra-hydrofuraanissa, dioksaanissa, klooribentseenissä, dime-tyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi natriumkarbonaatin tai kaliumhydroksid in tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, e 71151 esimerkiksi trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jolloin jälkimmäiset voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimena, ja mahdollisesti reaktiota jouduttavan aineen, kuten kuparisuolan, vastaavan amiini-vetyhalogenidin tai alkalihalogenid in läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 120°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta tai käytetyn yleiskaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärässä.

b) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R on kaavan -SR,, mukainen ryhmä, valmistamiseksi:

Yleiskaavan IV mukainen pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sr5

X

!YY\ sw jossa R^, ^2 Ja ^5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on alempi alkyyliryhmäitai aralkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen amiinin kanssa H - R3 (V) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.

Ryhmänä W tulevat kysymykseen esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, bentsyyli-, metyylibentsyyli-, klooribentsyyli-, nitrobentsyyli- tai naftyylimetyy1iryhmä.

71151 7

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, etanolissa tai isopropanolissa tai käytetyn yleiskaavan V mukaisen amiinin ylimäärässä korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 60 ja 150°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 70 ja 120°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.

Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on mahdollisesti yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu tiomorfolinoryhmä, niin tämä voidaan hapettamalla muuntaa vastaavaksi tiomorfoiino-l-oksidiyhdisteeksi, tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on mahdollisesti ydhellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu tiomorfolino-tai tiomorfoiino-l-oksidoryhmä, niin nämä voidaan hapettamalla muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi t iomorf olino- 1,1-dioksidiyhdisteeksi.

Jälkihapetus suoritetaan parhaiten liuottimessa, esimerkiksi vedessä, vesi/pyridiinissä, jääetikassa tai metanolissa, käytetystä hapettimesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -80 ja 100°C. Yleiskaavan I mukaisen tiomorfolino-l-oksidin valmistamiseksi jälkihapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä ekvivalentti kyseistä hapetinta, esimerkiksi vetyperoksidia jääetikassa 0 - 20°C:ssa, perhapolla, kuten peretikkahapolla, m-kloori-perbentsoehapolla tai peroksid itrifluorietikkahapolla 0 - 50°C:ssa, kaliumpermanganaatilla laimeassa suolahapossa 0°C:ssa, natriummetaperjodaatilla vesipitoisessa metanolissa tai etanolissa 15 - 25°C:ssa, tert. butyy1ihypokloriit illa metanolissa -80 - 30°C:ssa, jodibentseenidikloridilla vesipitoisessa pyridiinissä 0 - 50°C:ssa, typpihapolla jääetikassa 0 - 20°C:ssa ja kromihapolla jääetikassa tai s 71151 asetonissa 0 - 20°C:ssa.

Yleskaavan I mukaisen tiomorfoiino-1,1-dioksid in valmistamiseksi jälkihapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä kaksi ekvivalenttia kyseistä hapetinta lähtemällä yleiskaavan I mukaisesta tiomorfoiinoyhdisteestä tai käyttämällä yksi ekvivalentti hapetinta ja lähtemällä yleiskaavan I mukaisesta tiomorfolino-l-oksidiyhdisteestä edellä kuvatulla tavalla. Reaktio suoritetaan kuitenkin noin 10 - 50°C korkeammassa reaktio lämpötilassa.

Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan lisäksi muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Erityisen sopiviksi hapoiksi ovat osoittautuneet esimerkiksi suolahappo, bromi vetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, etikkahappo, maitohappo, sitruuna-happo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo tai salisyylihappo.

Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - V mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä. Siten esimerkiksi lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II ja IV mukaiset yhdisteet saadaan korvaamalla portaittain 2,4,8-trikloori-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinin klooriatomit (kts. DE-PS 1 116 676).

Kuten jo mainittiin, on keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antitromboottisia ominaisuuksia. Verenpainetta alentavan ja kardiotonisen vaikutuksen lisäksi niillä on PDE-estovaikutus ja verenkiertoon huuhtoutuneiden syöpäsolujen kasautumiseen kohdistuva estova ikutus.

9 71151

Esimerkiksi seuraav/ien yhdisteiden biologiset ominaisuudet tutkittiin: A = 2-(2-hydrokietyyliamiini)-4-(l-oksido)-tiomorfolino)-tio-pyrimido/5,4-d/pyramidiini, B = 8-sykloheksyylitio-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, C = 8-bentsyylitio-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, D = 8-bentsyylitio-2-diefcanoliamino-4-(l-oksido-tio-morfoIino)-pyrimido/5,4-d/pyrimid iini, E = 8-bentsyylitio-2-/N-(2-hydroksietyyli)-2-metoksietyyli-amino/-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini, F = 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(a-metyyli-4-metyylitio- bentsyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini, G = 8-furfuryylitio-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini, H = 8-(N-etyyli-butyyliamino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, I = 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)- 8-(L-l-fenyyli-etyyliamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, K = 8-(4-k looribentsyyliamino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, L = 2-dietanoliamino-4-(1-oksido-tiomorfolina)-8-pipe-ridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, M = 2-dietanoliamino-8-isopentoksi-4-(1-oksido-tiomorfoliino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, 10 71151 N = 8-bentsyylioksi-2-dietanoliamino-4-(l-oksido-l-tiomorfo-li ino)-pyrimido[5,4-d]pyrimid i ini, 0 = 8-bentsyylioksi-2-[N-(2-hydroksietyyli)-2-metoksietyyli-amino]-4-(1-oksido-tiomorfoliino)-pyrimidino[5,4—d]— pyrimidiini ja P = 2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfoliino)-8-(3-fenyyli-propoksi)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Vertailuyhdisteet: R = 6-dietanoliamino-4,8-dimorfoliino-pyrimido[5,4-d]pyrimi-diini (US-patentin 3,031,450 esim. 6n) S = 6-morfoliino-4,8-bis-(N-etyyli-etanoliamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini (US-patentin 3,031,450 esim. 6c) T * 6-morfoliino-4,8-bis-(dietyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (US-patentin 3,031,450 esim. 6a) U = 2,6-bis-(dietyyliamino)-4-morfoliino-8-etyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (US-patentin 3,031,450 esim. 31d) V = 6-etoksi-4,8-dimorfoliino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (US-patentin 3,031,450 esim. 22a) n 71151 W = 2,6-bis-(etyylitio)-4,8-dimorfoliino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (US-patentin 3,031,450 esim. 39b).

1 * Antitroboottinen vaikutus:

Metodiikka

Trombosyyttien kasautuminen mitataan Bron'in ja Cross'in menetelmällä (J. Physiol. 170, 397 (1964)) terveiden koehenkilöiden runsashiutaleisessa plasmassa. Maksoittuminen estetään lisäämällä vereen natriumsitraattia 3,14 % tilavuussuhteessa 1:10.

Kollageeni-indusoitu kasautuminen

Hiutalesuspension optisen tiheyden pieneneminen mitataan fotometrisesti ja rekisteröidään kasautuminen laukaisevan yhdisteen lisäämisen jälkeen. Tiheyskäyrän kaltevuuskulmasta lasketaan kasautumisnopeus. "Optical density" lasketaan siitä käyrän pisteestä, jossa valon läpäisevyys on suurin.

Kollageenin määrä valitaan mahdollisimman pieneksi, mutta kuitenkin niin, että reaktiokäyrän kulku on irreversiibeli. Käytetään Hormonchemie-yhtiön, Munchen, kaupallista kollageenia. Ennen kollageenin lisäämistä inkuboidaan plasmaa 10 minuuttia yhdessä yhdisteen kanssa 37°C:ssa.

Saaduista mittausarvoista lasketaan graafisesti ECso-arvo. joka tarkoittaa "optisen tiheyden" 50-prosenttista muutosta kasautumista estävässä merkityksessä.

Saadut tulokset on annettu seuraavassa taulukossa: i2 71151

Yhdiste I EC50 μΜοΙ/1 A I 0731 B j 0,048 C | 0,021 D I 0,062 E I 0,052 F j 0,029 G I 0,052 H I 0,3 I I 0,028 K I 0,28 L I 0,69 M I 0,46 N I 0,23 O I 0,3 P_j_0,36___ R f 4,1 S I > 100 T I > 100 U I 28 V I 9,2 W_I 30_______ 2. Akuutti toksisuus

Tutkittavien yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin suuntaa-antavasti 6-10 hiirtä käsittävillä ryhmillä sen jälkeen, kun yhdistettä oli annettu oraalisesti 150 mg/kg (tarkkailuaika: 14 päivää). Tätä varten yhdisteet suspendoitiin 2-prosenttiseen metyyliselluloosaan, minkä jälkeen lisättiin hieman vettä ja kukin aine applikoitiin mahaletkun kautta valveilla oleville eläimille.

Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa: i3 71151

Yhdiste Toksisuus, mg/kg p.o.

A >250 (6 eläimestä kuoli 0) B >250 (10 eläimestä kuoli 0) C >250 (10 eläimestä kuoli 0) D >250 (10 eläimestä kuoli 0) E >250 (10 eläimestä kuoli 0) E >250 (6 eläimestä kuoli 0) G >250 (6 eläimestä kuoli 0) H >250 (6 eläimestä kuoli 0) K >250 (10 eläimestä kuoli 0) L >250 (10 eläiemstä kuoli 0) M >250 (6 eläimestä kuoli 0) N >250 (10 eläimestä kuoli 0) 0 >250 (6 eläimestä kuoli 0) P >250 (6 eläimestä kuoli 0)

Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä nidden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa trombo-embolisten sairauksien, kuten sydäninfarktin, aivoinfarktin, nk. transienttien iskeemiakohtauk-sien, Amaurosis fugax'in ja arterioskleroosin ja metastaasimuo-dostuksen profylaksiaan. Tätä varten ne voidaan, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, kuten lääkerakeiksi, tableteiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi, liuoksiksi tai suspensioiksi. Yksittäisannos on aikuisilla tällöin 0,1 -20 mg, parhaiten 0,5 - 2 mg, 2-4 kertaa päivässä ja siten päiväannos on 0,2 - 80 mg.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Huomautus:

Annetut sulamispisteet ovat korjaamattomia suhmispisteitä.

Lähtöyhdisteiden valmistusesimerkki: i4 71151

Esimerkki A

2.8- dikloori-4-morfolino-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini 118 g (0,5 moolia) 2,4,8-trikloori-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä suspendoidaan 1,2 litraan asetonia ja sen jälkeen suspensioon juoksutetaan hitaasti ja samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, joka sisältää 44 ml (0,5 moolia) morfoliinia ja 70 ml (0,5 moolia) trietyyliamiinia 100 ml:ssa asetonia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä noin puoli tuntia ja sen jälkeen lisätään reaktioseokseen 1,3 1 vettä, jolloin trietyy liamiinihydrokloridi liukenee ja reaktiotuotetta erottuu lisää. Seisotetaan vielä jonkin aikaa ja sen jälkeen erotetaan imulla, sakka pestään hyvin vedellä ja sen jälkeen pienellä määrällä metanolia ja kuivataan 60°C:ssa.

Saanto: 132 g (92 % teoreettisesta), sulamispiste 179-181°C, Sulamispiste: 183 - 185°C (etanolista).

Reaktio voidaan suorittaa täysin analogisella tavalla käyttämällä vesipitoista kaliumkarbonaattiliuosta trietyyliamiinin asemesta.

Analogisesti esimerkin A kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet:

2.8- dikloori-4-(2-metyylimorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 129 - 131°C

2.8- dikloori-4-(2,6-dimetyylimorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimid iin i

Sulamispiste: 181 - 183°C

2.8- dikloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 154 - 157°C

15 71151 2.8- dikloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

Sulamispiste: 195 - 198°C (dioksaani) 2.8- dikloori-4-(l,l-dioksido-tiomorfolino)pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini

Sulamispiste: 270 - 273°C (hajoaa, dioksaani).

Esimerkki B

8-bentsyy litio-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Suspensioon, joka sisältää 143 g (0,5 moolia) 2,8-dikloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä 2 litrassa asetonia, juoksutetaan hitaasti huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen liuos, joka sisältää 23 g (0,52 moolia) natriummetylaattia 150 ml:ssa metanolia ja 59 ml (0,5 moolia) bentsyylimerkaptaa-nia. Sen jälkeen sekoitetaan vielä noin 1 tunti ja tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään noin 2 1 vettä, jolloin saostunut natriumkloridi liukenee ja reaktiotuotetta erottuu lisää. Annetaan seistä jonkin aikaa ja sen jälkeen erotetaan imulla, pestään noin 1 litralla vettä ja tämän jälkeen noin 500 ml:lla metanolia ja kuivataan 60°C:ssa.

Saanto: 182 g (97 % teoreettisesta), sp, 157 - 159°C, Sulamispiste: 159 - 161°C (isopropanolista).

Reaktio voidaan suorittaa täysin analogisella tavalla myös käyttämällä 2n-natriumhydroksid ia natriummetylaatti-liuoksen asemesta.

Esimerkki C

8-(N-bentsyyli-metvvliamino)-2-klnnri-4-M-nksiHn-tinmorff alin o)......

pyrimido/5.4-d/pyramidiini

Suspensioon, joka sisältää 15,9 g (0,05 moolia) 2,8-dikloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyramido/5,4-d/pyrimidiiniä no in 250 ml:ssa dioksaania, kaadetaan hitaasti ja samalla sekoittaen liuos, joka sisältää 12,2 g (0,1 moolia) N-bentsyyli-metyyli-amiinia 50 ml:ssa dioksaania, minkä jälkeen koko seosta lämmitetään vielä noin 30 minuuttia 30 - 40°C:ssa. Reaktioseos 16 71151 otetaan noin 1 litraan vettä, jolloin reaktiotuote eroaa heikosti kellertävänä sakkana. Annetaan seistä jonkin aikaa ja sen jälkeen erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan noin 60°C:ssa.

Saanto: 18,6 g (92 % teoreettisesta).

Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan 8-(N-bentsyylime-tyyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfo lino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinin sulamispisteeksi 158 - 160°C.

Esimerkki D

8-bentsyylioksi-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/- 5,4-d/pyrimidiini

Noin 30°C lämpimään liuokseen, joka sisältää 15,9 g (0,05 molia ) 2,8-dikloori-4-(1-oksido-tiomorfoiin o)-pyramido-/5,4-d/pyrimidiiniä 400 ml:ssa dioksaania, lisätään alko-holaattiliuos, joka on valmistettu 22 g:sta (0,2 moolia) bentsyylialkoholia 100 ml:ssa absoluuttista bentseeniä ja 1,6 g:sta (0,07 moolia) natriumia. Saatua seosta sekoitetaan noin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännökseen lisätään noin 500 ml vettä. Lyhyen seisotusajan jälkeen kiinteänä saatu sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan noin 70°C:ssa.

Saanto: 16 g (82 % teoreettisesta).

Dioksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 8-bentsyyli-oksi-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini 227 - 229°C:ssa.

Esimerkkien B, C ja D kanssa analogisesti valmistetaan kaikki lähtöyhdisteet, jotka on annettu seuraavissa lopputuotteiden valmistusesimerkeissä.

Lopputuotteiden valmistaminen:

Esimerkki 1 i7 71151 8-bent3yylitio-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksidotiomorfo-1 ino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini 20,3 g (0,05 moolia) 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 188 - 190°C) ja 8 g (0,13 moolia) 2-hydroksietyyliamiinia kuumennetaan 400 ml:ssa dioksaania noin 45 minuuttia ref-luksoiden. Suurin osa liuottimesta tislataan pois tyhjiössä ja jäännös otetaan noin 500 ml:aan vettä. Seisotetaan jonkin aikaa, minkä jälkeen eronnut reaktiotuote suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan noin 70°C:ssa.

Saanto: 10,8 g (97 % teoreettisesta).

Etanoli/dioksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 8-bent-syylitio-2-(2-hydroksietyyli)4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinin sulamispiste on 215 - 217°C.

C19H22N6°2S2 (430’6)

Lask.: C 52,99 H 5,16 N 19,52 S 14,89 Saatu: 53,00 5,23 19,56 14,70

Sama yhdiste saadaan myös saattamalla 4,8-bis(bentsyylitio)- 2-(2-hydroksietyyliamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini (sulamispiste: 154 - 155°C) reagoimaan tiomorfoliini-l-oksid in kanssa 80 - 100°C:ssa tiomorfoliini-l-oksidi-hydrokloridin läsnäollessa tai hapettamalla 8-bentsyylitio-2-(2-hydroksi-etyyliamino)-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini (sulamispiste: 175 - 177°C) a) natriummetaperjodaatilla metanolissa refluksoiden, b) vetyperoksidilla jääetikassa noin 30°C:ssa ja c) kaliumpermanganaatilla 1 n suolahapossa noin 30°C:ssa.

Esimerkki 2 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l- oksido-tiomorfolino)pyrimido/5.4-d/pyrimidiini 8,1 g (0,02 moolia) 8-N-bentsyyli-metyyliamino-2-kloori- 71151 18 4- (1-oksido- tiomorfoli.no )-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 158 - 160°) ja 12,2 g (0,2 moolia) 2-hydroksi-etyyliamiinia kuumennetaan 1 tunti noin 90°C:ssa. Saatu seos otetaan noin 250 ml:aan vettä, jolloin reaktiotuote erottuu nopeasti jähmettyvänä sakkana. Se erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan noin 60°C:ssa.

Saanto: 8,2 g (96 % teoreettisesta).

8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinin sulamispiste on 181 - 182°C kiteytettynä kerran uudelleen etanolista.

C20H25N7°2S (427’5)

Lask.: C 56,19 H 5,89 N 22,48 S 7,50 Saatu: 56,30 5,78 22,45 7,32

Esimerkki 3 2-dietanoliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-piperidino-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini 11,0 g (0,03 moolia) 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 203 - 204°C) ja 32 g (0,3 moolia) dietsnoliamiinia kuumennetaan noin 30 minuuttia 120°C:ssa ja saatu seos otetaan tämän jälkeen noin 300 ml:aan vettä. Lyhyen ajan kuluttua kiteisenä erottunut reaktiotuote suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 12,4 g (95 % teoreettisesta).

2-d ietanoliamino-4-(1-oks ido-1 iomorf olino)-8-piperid ino-pyri-mido/S,4-d/pyrimidiinin sulamispiste on 115 - 118°C kiteytettynä uudelleen etanolista.

C19H29N7°3S <435*6)

Lask.: C 52,39 H 6,71 N 22,51 S 7,36 Saatu: 53,03 6,70 22,63 7,09

Esimerkki 4 8-bentsyy lio ks i-2-dicta no 1 iamino-4- (l-oksido-tiomor tolin o )-pyrimido/5,4-d/pyrim id iini 10 71151 7,8 g (0,02 moolia) 8-bentsyylioksi-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (su lam ispis te: 227 - 229°C) ja 8,4 g (0,08 moolia) dietanoliamiinia kuumennetaan noin 1 tunti 100°C:ssa 100 ml:ssa dioksaania tai myös ilman liuotinta. Liuotin tislataan pois tyhjiössä ja jäännös otetaan noin 300 ml:aan vettä. Seisotetaan jonkin aikaa ja jähmettynyt reaktiotuote erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan noin 60°C:ssa.

Saanto: 8,4 g (92 % teoreettisesta).

8-bentsyylioksi-2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinin sulamispiste on 173 - 177°C etanolista uudelleenkiteytettynä.

C21H26N6°45 (438'6)

Lask.: C 35,01 H 5,72 N 18,33 S 6,99 Saatu: 55,30 5,80 18,55 6,84

Esimerkki 5 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-metyylitio-4-(l-oksido-tiomor- folino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-metyylitio- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 260 - 262°C) ja 2-hydroksietyyliamiinistä. Sulamispiste: 168 - 170°C (metanoli).

Esimerkki 6 2-dietanoliamino-8-metyylitio-4-(l-oksido-tiomorfolino)- pyrimido/5.4-d/pyrimidiini .i I t : ί : 1

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-8-metyylitio- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja dietanoliamiirilsta.

Sulamispiste: 228 - 230°C (dimetyyliformamidi).

Esimerkki 7 20 71 1 51 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8- propyylitio-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-propyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 209 - 210°C) ja 2-hydroksietyyiamiinista. Sulamispiste: 170 - 172°C (etanoli).

Esimerkki 8 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-isopentyylitio-4-(1-oksidοι iomorfol in o)-pyrimido/5.4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-isopentyyli-tio-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 175 - 177°C) ja 2-hydroksietyy1 imi in ista. Sulamispste: 200 - 202°C (etanoli).

Esimerkki 9 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-oktvylitio-4-(l-oksido-tiomorfo- lino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-oktyylitio- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 106 - 108°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 158 - 160°C (etanoli).

Esimerkki 10 8-syklo h eksyy lit io-2- ( 2-hydCPks ietyyliamino)-4 - (1-oks ido-t io -morfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-syklohek- syylitio-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidii- nistä (sulamispiste: 225 - 227°C) ja 2-hydroksietyyliamii- 2i 71151 nist a .

Sulamispiste: 204 - 206°C (etanoli).

Esimerkki 11 8-bentsyylitio-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-morfolino- pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 159 - 161°C) ja 2-hydroksietyyliamiin ista lämmittämällä dimetyylisulfoksidissa 50°C:ssa.

Sulamispiste: 151 - 153°C (etikkahappoetyyliesteri ).

Sama yhdiste saadaan analogisella tavalla kuumentamalla 8-bentsyyLitio-4-morfolino-2-fenoksi-pyrimido/5,4-d/pyrimi-diiniä (sulamispiste: 159 - 161°C) 2-hydroksietyyliamiinin kanssa noin 90°C:ssa.

Esimerkki 12 8-bentsyylitio-2-(2-hydroks ietyyliamino)-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyr im id iin i

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 175 - 177°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista.

Sulamispiste: 155 - 157°C (etanoli/dioksani).

Esimerkki 13 8-bentsyylit io-4-(1,l-dioksido-tiomorfolino)-2-(2-hydroks ietyy1iamino)-pyrimido/5.4-d/pyrimid iin i

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(1,l-dioksido-tiomorfoiino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 230 - 233°C) j 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 193 - 195°C (etikkahappoetyyliesteri ) .

22

Esimerkki 14 71151 8-bentsyylitio-2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(1-oksido-tiomorf olino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 188 - 190°C) ja dietanoliamiinista keittämällä 3 tuntia refluksoiden.

Sulamispiste: 186 - 188°C (etanoli).

Esimerkki 15 8-bentsyylitio-2-/N-(2-hydroksietyyli)-metyyliamino/-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyriroidiini

Valmistetaan esimerkin 1 muteisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oks ido-tiomorfoiino)-pyrimido/5,4-d/pyrimid iinistä ja N-metyylietanoliamiinistä.

Sulamispiste: 177 - 179°C (etanoli).

Esimerkki 16 8-bentsyylitio-2-/N-(2-hydroks ietyyli)-2-metoks ietyyliamino/- 4-(1-oksido-tiomorolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-metoksietyyli-etanoliamiinista.

Sulamispiste: 136 - 138°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 17 8-bent8yylitio-2-(3-hydroks ipropyyliemino)-4-(1-oks ido-tiomor-folino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä 23 71 1 51 ja 3-amino-l-propanolista.

Sulamispiste s 148 - 150°C (etanoli).

Esimerkki 18 8-bentsyy1itiö-2-(2-hydroks ipropyyliamino)-4-(l-oksido-tiomor-folino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(1-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja l-amino-2-propanolista.

Sulamispiste: 175 - 177°C (etanoli).

Esimerkki 19 8-bentsyylitio-2-(2.3-dihydrokaipropyy1iamino)-4-(1-oksidΟΙ io-mor f olino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiinistä ja l-amino-2f3-propaanidiolista.

Sulamispiste: 167 - 169°C (etanoli).

Esimerkki 20 8-bentsyylitio-2-(5-hydroksipentyyliamino)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorf oiino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 5-amino-l-pentanolista.

Sulamispiste: 158 - 159°C (etanoli).

Esimerkki 21 8-bentsyylitio-2-(6-hydroks iheksyy 1iamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5«4-d/pyrimidiini 2Ί 71151

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitiio-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 6-amino-l-heksanolista.

Sulamispiste: 125 - 127°C (etanoli).

Esimerkki 22 8-bentsyylitio-2-(N-metvvli-D-qlukamino)-4-(l-oksido-tio-morfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5f4-d/pyrimidiinistä ja N-metyyli-D-glukamiinista.

Sulamispiste: 203 - 205°C (dioksaani).

Esimerkki 23 8-bentsyylitio-2-metyyliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini8tä ja me ty y liam iin is ta dioksaanissa noin 100°C:ssa paineen alla.

Sulamispiste: 190 - 192°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 24 8-bentsyylitio-4-(l-oksido-tiomorfolino)-2-propyyliamino- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja propyyliamiinista.

Sulamispiste: 181 - 182°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 25 25 71 1 51 8-bentsyylitio-2-isopentyyliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrim id/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 3-metyylibutyytiamiinista.

Sulamispiste: 195 - 197°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 26 2-(2-aminoetyy liamino)-8-bentsyy litio^-d-oksidotiomor-folino^pyrimido/S^-d/pyrimiddinii

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(1-oks ido-tiomorfoiino)-pyrimido/5f4-d/pyrimid iinistä ja etyleenidiamiinista.

Sulamispiste: 174 - 176°C (etanoli).

Esimerkki 27 8-bentsyylitio-2-(2-dietyyliamino-etyyliamino)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 2-dietyyliamino-etyy1iamiin ista.

Sulamispiste: 112 - 115°C (etanoli).

Esimerkki 28 8-bentsyylitio-2-(2-morf olino-etyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorf oiino)-pyramido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 26 71 1 51 4_(l_oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 2-morfoiino-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 187 - 190°C.

Esimerkki 29 8-bentsyylitio-4-(l-oksido-tiomorfolino)-2-(3-pikolyyliamino)- pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 3-pikolyyliamiinista.

Sulamispiste: 145 - 148°C (etanoli).

Esimerkki 30 8-bentsyylitio-2-(N-metyyli-3-pikolyyliamino)-4-(l-oksido-tio- morfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5f4-d/pyrimidiinistä ja N-metyyli-3-pikolyyliamiinista.

Sulamispiste: 186 - 188°C (etanoli).

Esimerkki 31 8-bentsyy1itiö-2-(3-hydroksipiperidino)-4-(l-oksido-tiomor-f olino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 3-hydroksipiperidiinistä.

Sulamispiste: 239 - 241°C (etanoli).

27 71 1 5 1

Esimerkki 32 8-bentsyylitio-2-(4-hydroksipiperidino)-4-(l-oksido-tiomor-folino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomoforlino)-pyrimido/5,4-d/pyrimdiiniBfeäi ja 4-hydroks ip iperid iinistä .

Sulamispiste: 247 - 249°C (etanoli).

Esimerkki 33 8-bentsyylitio-2-(4-metoksipiperidino)-4-(l-oksido-tiomor- folino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4_(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 4-metoksipiperidiinistä.

Sulamispiste: 196 - 199°C (etanoli).

Esimerkki 34 8-bentsyylitio-2-(2-hydroksimetyylipiperidino)-4-(1-oksido-tiomorfoiino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 2-hydroksimetyyli-piperidiinistä.

Sulamispiste: 190 - 192°C (etanoli).

Esimerkki 35 8-bentsyylit io-2-(3-hydroksimetyylipiperidino)-4-(1-oksido-tio-morf olino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini 28 71 1 51

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido:/5>4-d/pyrimidiinistä ja 3-hydroksimetyyli-piperidiinistä.

Sulamispiste: 222 - 223°C (dioksani).

Esimerkki 36 8-bentsyylitio-2-(4-dimetyyliamino-piperidino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 4-dimetyyliamino-piperidiinistä.

Sulamispiste: 202 - 204°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 37 2-(4-asetyyliamino-piperidino)-8-bentsyylitio-4-(l-oksido- tiomofrolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 4-asetyyliamino-piperidiinistä.

Sulamispiste: 295 - 297°C.

Esimerkki 38 8-bentsyy1itiö-2-(4-karbamoyyli-piperidino)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitioi2-kloorii 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperidiini-4-karboksyylihappoamidista.

Sulamispiste: 270 - 273°C.

29 71 1 5 1

Esimerkki 39 2-(4-etoksikarbonyyli-piperidino)-8-bentsyylitio-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyy1 itio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino )-py rimido/5,4-d/pyrimddiäridstä ja piperidiini-4-karboksyylihappoetyyliesteristä.

Sulamispiste: 192 - 194°C (etanoli).

Esimerkki 40 2-(3-etoksikarbonyyli-piperidino)-8-bentsyylitio-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä.

Sulamispiste: 167 - 170°C (etanoli).

Esimerkki 41 8-bentsyylitio-2-morfolino-4-(l-oksido-tiomorfolino)- pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyyltio-2-kloori- 4-(l-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidi inistä ja morfoliinista.

Sulamispiste: 239 - 240°C (etanoli).

Esimerkki 42 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esilmerkin 1 mukaisesti 8-bentsyy litio-2-kloori - 30 71 1 51 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (su lamispiste: 159 - 161°C ja tiomorfoi iini-1-oksid ista.

Sulamispiste: 245 - 247°C.

Esimerkki 43 8-bentsyy1itiö-2-(1-oksido-tiomorfolino)-4-tiomorf o-lino-pyrimido/S^-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-tiomorfoiino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 175 - 177°C) ja tiomorfoliini-l-oksidista.

Sulamispiste: 204 - 205°C.

Esimerkki 44 8-bentsyylitio-2,4-bi8-(l-oksido-tiomorf olino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 188 - 190°C) ja tiomorfoliini-l-oksidistä kuumentamalla 3 tuntia dioksaanissa refluksoiden. Sulamispiste: 208 - 211°C.

Esimerkki 45 8-bentsyylit io-2-im idätsolyyli-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja imidatsolista kuumentamalla 6 tuntia dioksaanissa refluk-soiden.

Sulamispiste: 260 - 262°C.

3i 71151

Esimerkki 46 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyylitio-pvrimido/5,4/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyylit io-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä p (sulamispiste: 248 - 250°; ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 181 - 184°C (etanoli).

Esimerkki 47 2-dietanoliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyy-litio-pyrimido/5 «4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyylit io-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 178 - 179°C (etanoli).

Esimerkki 48 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyylipropyylitio)-pyrimido/5.4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-k loori-4-(1-oks id o-t iomorfolino)-8-(3-fenyylipropyylit io)-pyrimido/5,4-d/py-rimidiinistä (sulamispiste: 172 - 174°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinistä.

Sualmispiste: 180 - 182°C (etanoli).

Esimerkki 49 8-furfurvvlitio-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-furfuryyli- tio-4-(1-oksido-tiomorf olino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä 32 71 1 51 (sulamispiste: 173 - 175°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 182 - 184°C (etanoli).

Esimerkki 50 2- ( 2-hydroksietyyliamino)-8-(2-hydroksietyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-hyd-roksietyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyri-midiinistä (sulamispiste: 228 - 230°C, hajoaa) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 200 - 203°C (etanoli/etikkahappoetyyliesteri). Esimerkki 51 2-d ietanoliamino-8-(2-hvdroksietyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/3t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-hydroksi-etyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimi-diinistä ja dietanoliamiindsta.

Sulamispiste: 196 - .199°C (etanoli).

Esimerkki 52 8-etok3ikarbonyylimetyylitio-2-(2-hydroksietyyliamino)-4- (l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-etoksikärbonyylimetyy-litio-2-kloori-5-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimi-diinistä (sulamispiste: 174 - 175°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista .

Sulamispiste: 172 - 174°C (metanoli).

Esimerkki 53 33 711 51 B-(2-dietyyliaminoetyylitio)-2-(2-hydrok8ipropyyliamino)-4- (l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-dietyyli-amino-etyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/py-rimidiinstä (sulamispiste: 146 - 148°C) ja 2-hydroksipropyyli-amiinista. Hartsi.

Esimerkki 54 2-(2-hVdroksietyyliamino)-8-(2-indanyylitio)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-indanyyli-tio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 268 - 270°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 228 - 230°C (dimetyyliformamidi ).

Esimerkki 55 2-(2-hydroks ietyyliamino)-8-(1-naftyylimetyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(l-naf-tyylime tyylitio)-4-(1-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 212 - 215°C) ja 2-hydroksietyyli-amiinista.

Sulamispiste: 210 - 211°C (dimetyyliformamidi).

Esimerkki 56 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-fenyy-lit iopyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-fenyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 253 - 255°C) ja 2-hydroks ietyy liamiinista. Sulamispiste: 242 - 245°C.

34 71151

Esimerkki 57 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8- (4-tolyylitio)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(4-tolyylitio)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 261 - 263°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Suilaraispiiste : 245 - 247°C ( etano li/et ikkahappoetyy liesteri ).

Esimerkki 58 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(4-metoksifenyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metoksi-fenyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimi-diinistä (sulamispiste: 239 - 241°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista .

Sulamispiste: 221 - 223°C (metanoli/dioksaani).

Esimerkki 59 2-dietaneliamino-8-(4-hydroksifenyylitio)-4-(1-oksido-tio-morfelino)-pyrimidp/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-hydroksi-fenyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidii-nistä (sulamispiste: yli 280°C) ja dietanoliamiinista. Sulamispiste: 223 - 225°C (etanoli).

Esimerkki 60 2-dietanoli.airdno-8- (4-f luorifenyylitio) -4- (1-oksido-tiomorf oli no ) - pyrimido/5.4-d/pyrimid iini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-fluorifenyyli- tio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä 3,5 71151 sulamispiste: 243 - 245°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 210 - 212°C (etikkahappoetyyliesteri/metanoli).

Esimerkki 61 8-(4-kloorifenyvlitio)-2-(2-hydroksietvyliamino)-4-(l-oksi- do-tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-kloorifenyyli-tio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiistä (sulamispiste: 267 - 269°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 22Θ - 230°C (metanoli).

Esimerkki 62 8-(4-bromifenyylitio)-2-dietanoliamino-4~(l-oksido-tiomor- folino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-(4-bromifenyyli-tio)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorf oi ino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 272 - 273°C) ja dietanoli- amiin ista.

Sulamispiste: 176 - 178°C (etikkahappoetyy1 iesteri/met ano 1i ). Esimerkki 63 8-bentsyylitio-4-(2,6-dimetyylimorfolino)-2-(2-hydroksietyyli- amino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(2,6-dimetyylimorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 85 - 90°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 96 - 99°C (etanoli).

Esimerkki 64 8-amino-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomor- folino)-pyrimido/5.4~d/pyrimidiini 36 71 1 51

Valmsitetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-amino-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 270 - 272°C; hajoaa) ja 2-hydroks ietyy liami inifeta . Sulamispiste: 221 - 223°C (saostetaan 0,1 n suolahaposta ammoniakin avulla).

Esimerkki 65 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-metyyliamino-4-(1-oksido-timor-folino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-metyyliamino-4- (1-oks id o-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiistfei: 278 - 280°C) ja 2-hydroks ietyy liamiinista.

Sulamispiste: 175 - 177°C (dioksaani).

Esimerkki 66 2-^2-hydroksietyyliamino)-4-(1-oks ido-tiomorfolino)-8-propyyliamino-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-propyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 174 - 176°C) ja 2-hydroksietyyliamiinistä. Sulamispiste: 164 - 166°C (metanoli).

Esimerkki 67 2- (2-hVdrcks ietyyliamino)-8-isopropyyliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisseti 2-kloori-8-isopropyyli-amino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 213 - 215°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 154 - 156°C (etikkahappoetyyliesteri ).

37 71 1 51

Esimerkki 68 8-butyyliamino-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomor- folino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-butyyliamino-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 179 - 181°C) ja 2-hydroksietyyliamiinnista. Sulamispiste: 157 - 159°C (metanoli).

Esimerkki 69 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-isopentyyliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-isopentyyli-amino-4-(1-oksido-t iomorfoiino)-pyrimido/5,4-d/pyrimid idn istä (sulamispiste: 176 - 178°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 175 - 174°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 70 2-l(2-hydrok8ietyyliamino)-8-oktyyliamino-4-(l-oksido-tiomor-folino)-pyrimido/5.4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaiseti 2-kloori-8-oktyyliamino- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 145 - 147°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista, Sulamispiste: 137 - 139°C (metanoli).

Esimerkki 71 8-(N-etyyli-butyyliamino)-2-(2-hydroksietyyliämino )-4-(1-oks ido-timorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaissti 8-(N-etyyli-butyyli- amino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/- 38' 71151 pyrimidiinistä (sulamispiste: 157 - 158°C) ja 2-hydroksietyyli-amiinista.

Sulamispiste: 154 - 155°C (metanoli).

Esimerkki 72 8-dibutyyliamino-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tio- morfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-dibutyyli-amino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 187 - 189°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 175 - 177°C (metanoli).

Esimerkki 73 8-(N-sykloheksyyli-metyyliamino)-2-(2-hydroksi.etyyliamino)-4- (l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(N-syklo-heksyylimetyyliaminoi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 226 - 228°C) ja 2-hydroks ietyyliami in ifeta.

Sulamispiste: 222 - 223°C (metanoli).

Esimerkki 74 8-sykloheksyylimetyyliamino-2-(2-hydroks ietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-syklo-heksyylimetyyliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 217 - 218°C) ja 2-hydroksietyyliamiinistä.

Sulamispiste: 155 - 156°C (metanoli).

i 39 71 1 51

Esimerkki 75 8-bentsyyliamino-2-(2-hydroksie tyyliämino )-4-(1-oks ido-tiomor-folino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaiesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste': 192 - 194°C ( et ano li/d ioksaa ni).

Maleinaatin sulamispiste: 170 - 175°C

Esimerkki 76 8-bentsyyliamino-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-morfolino- pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 139 - 141°C) ja 2-hydroksietyyliämi inistä.

Sulamispiste: 130 - 132°C.

Esimerkki 77 8-bentsyy 1iamino-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 129 - 130°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 109 - 111°C.

Esimerkki 78 8-bentsyyliamino-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l,l-dioksido- tiomorfolino)-pyrimido/3.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori- 4-(l,l-dioksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä «O 71151 (sulamispiste: 213 - 215°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 204 - 205°C.

Yhdiste saadaan 8-bentsyyliamino-2-(2-hydroksietyyli-amino)-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä hapettamalla kaliumpermanganaatilla laimeassa suolahapossa.

Esimerkki 79 8-bentsyyliamino-2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfoli-no)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(1-oksido-t iomorfoi in o)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 195 - 196°C (metanoli).

Esimerkki 80 8-bentsyyliamino-2-/N-(2-hydroksietyyli)-2-metoks ietyyli-amino/-4-(1-oks ido-tiomorf oiino)-pyrimido/5,4-d/pyrimid iini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori- 4-(1-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-(2-hydroks ietyyli)-2-metoksietyyliamiinista.

Sullamisplstte': 145 - 147°C (metanoli).

Esimerkki 81 2-dietyyliamino-4-(1-oks ido-tiomo rfolino)-8-fenetyyli-aminopyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 202 - 204°C) ja dietanoliamiinista. Sulamispiste: 194 - 196°C (metanoli).

4i 71151

Esimerkki 82 2 — /N — (2-hydroksietyyli)-2-metoksietyyliemino/-4-(i-oksido-tiomorfolincQ-S-fenetyyliamino-pyrimido/S.fl.-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-(2-hydroksi-etyyli)-2-metoksietyyliamiinista. Sulamispiste: 115 - 117°C (metanoli/vesi).

Esimerkki 83 2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyyli-propyyliamino)-pyimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyylipropyyliamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 152 - 154°C) ja dietanoli-amiinista.

Sulamispiste: 164 - 166°C (etikkahappoetyyliesteri/metanoli). Esimerkki 84 2-(2-hydroks ie tyyliamino)-4-( 1-oksido-t iomoifo lino)-8-fenetyyliamino-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfoiino)-8-fenetyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 202 - 204°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 187 - 189°C (metanoli).

Hydrokloridin sulamispiste: 161 - 164°C.

Maleinaatin sulamispiste: 156 - 158°C.

42 71 1 5 1

Esimerkki 85 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyylipropyyyliamino)-pyrimido/5.4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyylipropyyliamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 152 - 154°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 164 - 166°C (metanoli).

Esimerkki 86 2 - (2-hydro k s iety y liamino )-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(4-fenyylibutyyliamino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaissti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(4-fenyylibutyyliamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrim idiinistä (sulamispiste: 156 - 158°C) ja 2-hydroksi-etyy1iam i in ista.

Sulamispiste: 164 - 166°C (etikkahappoetyyliesteri). Esimerkki 87 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomoroflino)-8-(L-l-fenyyli-etyyliamino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(L-l-fenyylietyyliamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 167 - 169°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiin itä.

Sualmispsite: 85 - 88°C.

Esimerkki 88 8-bentsyyliamino-2-(5-hydroksipentyyliamin o)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini 43 71 1 51

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(l-oksido-timorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja 5-amino-l-pentanolista. Sulamispiste: 132 - 134°C (metanoli).

Esimerkki 89 8-bentsyyliamino-2-(5-hydroksi-1.3-dimetyyliheksyyliarnino)-4- (l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 8-bentsyy1iamino-2-kloori - 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja 6-amino-2-metyyli-2-heptano-lista. Hartsi.

Esimerkki 90 8-bentsyyliamino-2-(3-hydroksipiperidino)-4-(l-oksido-tiomor- folino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori - 4-(l-oksido-timorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja 3-hydroksi-piperidiin istä. Sulamispiste: 213 - 213°C (etanoli).

Esimerkki 91 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaissti 8-(N-bentsyyli-metyyli-amino)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5>4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 158 - 160°C) ja dietanoli-amiinista.

Sualmispiste: 139 - 161°C (metanoli).

44 71 1 51

Esimerkki 92 8-(N-bentsyyli-metyyliaroino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4- tiomor fol ino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-metyyli-amino)-2-kloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimid iiiniöt ä (sulamispiste: 95 - 97°C) ja hydroksietyy1iamiinista. Sulamispiste: 112 - 114°C.

Esimerkki 93 8-(N-bentsyyli-metyylianiino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-mor- folinopyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-metyyli-amino)-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiin»i8tä Sulamispiste*: 121 - 123°C) ja 2-hydroksietyy liamiins itä.

Sulamispiste: 106 - 108°C (metanoli).

Esimerkki 94 8-(N-etyyli-bentsyyliamino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l- oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-(N-etyyli-bentsyyli-amino)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimid iinistä (sulamispiste: 163 - 165°C) ja 2-hydroksietyy' liamiin ista.

Sulamispiste: 164 - 165°C (metanoli).

Esimerkki 95 8-(N-bebtsyyli-propyyliamino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-_ (l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-(N-bnetsyyli-pro- pyyliamino)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido- 45 71 1 5 1 /5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 183 - 184°C) ja 2-hyd-roksietyyliamiinista.

Sulamispiste: 167 - 169°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 96 8-(N-bentsyyli-butyyliamino)-2-(2-hydroks iefcyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-butyyli-amino)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 153 - 155°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 162 - 163°C (saostetaan uudelleen 2 n-suolahaposta ammoniakin avulla).

Esimerkki 97 8-/N-bentsyyli-(2-hydroksietyyliamino)/-2-(2-hydroksietyy li- amino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyri- midiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-/N-bentsyyli-(2-hydroksietyyliamino)/-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 153 - 155°C) ja 2-hydroksietyy1iamiinista.

Sulamispiste: 140 - 142°C (etikkahappoetyy1iesteri/metanoli). Esimerkki 98 2,8-bis(2-hydroksietyyliaroino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2,8-dikloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistii (sulamispiste: 195 - 198°C) ja 2-hydroksietyy1iamiinista.

Sualmispiste: 156 - 158°C (vesi).

46 71151

Esimerkki 99 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(5-hydroksipentyyliämino)- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(5-hyd-roksipentyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 202 - 204°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista.

Sulamispiste: 121 - 123°C (saostetaan uudelleen 0,1 n-suola-haposta ammoniakin avulla.

Esimerkki 100 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-( 5-hydroks i-l,5-dimetyyliheksyyli-amino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(3-hydroksi- 1,5-dimetyy liheksy yliamino )-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyri-mido/5,4-d/pyrimidiinistä (hartsi) ja 2-hyidroks ietyy 1 iami i-nista. Hartsi.

Esimerkki 101 8-(3-etoksipropyyliamino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l- oksido-tiomorfolino)-pyrimido/3.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-( 3-et oks ipropyy li-amino)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 153 - 154°C) ja 2-hyd-roksietyyliamiinistä.

Sulamispiste: 149 - 151°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 102 8-furfuryyliamino-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tio- morfolino)-pyrimido/514-d/pyrimidiini 47 71 1 51

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-furfuryyli-amino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 203 - 205°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 194 - 196°C (metanoli).

Esimerkki 103 2-(2-hydroksipropyyliamino)-4-(1-oks ido-t iomorf olino)-8-(3-pikolyyliamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(3-pikolyyliamino)-pyrimido/5,4-d/py rimidiin is t ä (sulamispiste: 227 - 229°C) ja l-amino-2-propanolista. Sulamispiste: 197 - 199°C (saostetaan uduelleen 0,1 n-suolaha-posta ammoniakin avulla).

Esimerkki 104 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-/N-metyyli-(3-pikolyyliamino)/- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-/N-metyyli-(3-pikolyyliamino)/-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiin istä (sulamispiste: 154 - 156°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista .

Sulamispiste: 186 - 188°C (saostetaan uudelleen 0,1 n-suola-haposta ammoniakin avulla).

Esimerkki 105 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(N-metyylianilino )-4-(1-oksi-do-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(N-metyyli- anilino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyri- mid i inistä (sulam isp ist e : 237 - 239°C) ja 2-hy dro ks iety y 1 ia mi i- n ista .

Sulamispiste: 217 - 219°C (saostetaan uudelleen 0,1 n-suola- ίι ' 48 71 1 51 haposta ammoniakin avulla).

Esimerkki 106 8-(4-etoksianilino)-2-(2-hydroksietyyliaroino)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 8-(4-etoksianilino)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyri-midiinistä (sulamispiste: 237 - 240°C) ja 2-hydroksietyy1iamii-nista.

Sulamispiste: 219 - 221°C.

Esimerkki 107 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(3- trifluorimetyylialino)-pyrimido/3.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(3-trifluorimetyylianilino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 215 - 218°C) ja 2-hydroksietyyli-ami inistä.

Sulamispiste: 233 - 235°C (etanoli).

Esimerkki 108 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(4-metyylibentsyyliamino)-4-(l- oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metyyli-bent syyliamino)-4-(1-oks ido-tiomorfolino)-pyramid o/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 185 - 187°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 173 - 175°C (etikkahappoetyyliesteri).

49 71151

Esimerkki 109 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(3-metoksibentsyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-( 3-me-toksibentsyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 222 - 224°C) ja 2-hydroksie tyyli-amiinista .

Sulamispiste: 168 - 170°C (etikkahappoetyy1 iesteri/dioksaani). Esimerkki 110 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(4-metoksibentsyyliamino)-4- (l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metoksi-bentsyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 220 - 222°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 173 - 175°C (etikkahappoetyy1iesteri/dioksaani). Esimerkki 111 8-(3,4-dimetoksibentsyyliamino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/3.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-dime-toksibentsyyliamino)-4-(l-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 218 - 220°C) ja 2-hydroksietyy1i-amiinista.

Sulamispiste: 175 - 177°C (metanoli).

50 71 1 5 1

Esimerkki 112 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(3>4-metyleenidioksi-bentsyyli- amino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-mety-leenidioksi-bentsyyliamino)-4-(1- ok sido-tiomorf oiino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 239 - 241°C) ja 2-hyd-roksietyyliamiinista.

Sulamispiste: 216 - 218°C (dioksaani).

Esimerkki 113 8-(4-fluoribentsyyliamino)-2-(2-hydroks ietyyliamino)-4-(l-oksi-do-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(4 — fluori-bentsyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 210 - 212°C) ja 2-hydroksietyyli-amiinista.

Sulamispiste: 190 - 192°C (etikkahappoetyyliesteri/metanoli ) . Esimerkki 114 8-(2-klooribentsyyliamino)-2-(2-hydroksietyy1 iamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/3,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-k loori-8-( 2-k loori-bentsyyliamino )-4-( 1-oksido-tiomorfolino )-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 238 - 240°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 178 - 180°C (metanoli).

Esimerkki 113 8-(3-klooribentsyyliamino)-2-(2-hydroksietyyiiamirio)-4-(l-ok- sido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini si 71151

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(3-kloori-bentsyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 239 - 24l°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinistä.

Sulamispiste: 203 - 204°C (dioksaani).

Esimerkki 116 8 - (4-k looribentsyyliamino )-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-ok-sido-tiomorfolino)-pyrimido/3,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-k loori-8-(4-k loor i -bentsyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/¾4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 216 - 218°C) ja 2-hydrok-sietyyliaminista.

Sulamispiste: 215 - 217°C (dioksaani).

Esimerkki 117 8-(2,4-diklooribentsyyliamino)-2-(2-hydroks ietyyliamino)-4-(1-oks ido-tiomorf olin jo) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(2,4-dikloo-ribentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 196 - 198°C) ja 2-hydroksietyyli-amiinista.

Sulamispiste: 210 - 212°C (dioksaani).

Esimerkki 118 8-(3,4-diklooribentsyy liamino)-2 - (2-hydroks ietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-dikloo-ribentsyyliämino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 259 - 261°C) ja 2-hydroksietyy1i-amiinista.

Sulamispsite: 186 - 188°C (dioksaani).

52 71 1 5 1

Esimerkki 119 8-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)-2-(2-hydroksietyyliamino)- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-k loori-8-(3,4-dime-toksifenetyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 214 - 216°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista.

Sulamispiste: 168 - 170°C (saostetaan uudelleen 2 n-suola-haposta ammoniakin avulla).

Esimerkki 120 8-/N-(3.4-dimetoksifenetyyli)-roetyyliamino/-2-(2-hyd-roksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-/N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-metyyliamino/-4-(l-oksido-tiomorfo-lino )-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 178 -179°C) ja 2-hydroksietyy1iamiinista.

Sulamispiste: 153 - 154°C (etikkahappoetyyliesteri). Esimerkki 121 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-pi- peridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 203 - 204°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 165 - 167°C.

Esimerkki 122 2-(3-hydroksipropyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8- piperidino-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini 53 71 1 51

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tio-morfolino)-8-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidinistä ja 3-hydroksipropyyliamiinistä.

Sulamispiste: 142 - 144°C (etikkahappoetyy1iesteri ).

Esimerkki 123 2-(2-hydroksipropyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8- piepridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-piepridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 2-hydroksipropyyliamiinista.

Sulamispiste: 173 - 177°C (etikkahappoetyyliesteri ).

Esimerkki 124 2-(2t2-dimetyyli-3-hydroksipropyyliamino)-4-(l-oksido-tiomor-foi ino)-8-piperidino-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-piepridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 2,2-dimetyyli-3-hydroksipropyyliamiinista.

Sulamispiste: 192 - 194°C (etanoli).

Esimerkki 123 2-(2,3-dihydroksipropyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfoli- no)-8-piperidino-pyrimido/3.4-d/pyrimidiiihi

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-piepridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 2,3-dihydroksipropyyliamiinista.

Sulamispiste: 189 - 190°C (etanoli).

54 71 1 51

Esimerkki 126 2-/N-(2-hydroksietyyli)-2-metoksietyyliamino/-4-(l-oksido- tiomorfolino)-8-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksid o-1io-morfolino)-8-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-(2-hydroksietyyli)-2-metoksietyyliamiinista.

Sulamispiste: 133 - 135°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 127 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8- pyrrolidino-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-pyrrolidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 243 - 244°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 200 - 203°C.

Esimerkki 128 8-heksametyleeni-imino-2-(2-hydrok8ietyyliamino)-4-(1-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/3,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-8-heksametyleeni-imino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 206 - 207°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 190 - 192°C (etikkahappoetyyliesteri ).

Esimerkki 129 2-dietanoliamino-8-heptametyleeni — imin o-4- (1-oksido-tiomorf-folino)-pyrimido/3.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimserkin 3 mukais sti 2-kloori-8-heptametyleeni-imino-4-81-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidinistä 55 71151 (sulamispiste: 214 - 215°C) ja dietanoliamiinistä.

Sulamispiste: 186 - 188°C (etnaoli).

Esimerkki 130 2-dietanoliamino-8-(4-metyylipiperidino)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metyyli-piperidino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 193 - 196°C) ja dietanoliami inistä.

Sulamispiste: 175 - 177°C (etanoli).

Esimerkki 131 2-dietanoliamino-8-(3,5-dimetyylipiperidino)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaiesti 2-kloori-8-(3,5-dimetyy-lipiperidino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 186 - 187°C) ja dietanoliamii-nista.

Sulamispiste: 215 - 217°C (etanoli).

Esimerkki 132 8-(2-etyylipiperidino)-2-dietanoliamino-4-(l-oksidotio- morfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 8-(2-etyylipiperidino)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-py-rimidiinistä (sulamispiste: 171 - 174°C) ja dietanoliamiinista. Sulamispiste: 140 - 142°C (etikkahappoetyy1iesteri ).

56 71 1 51

Esimerkki 133 2-dietanoliamino-4»-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(lt2,5t6- tetrahydropyrdino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido- tiomorfolino )-8-(1,2,5,6-tetrahydropyridino)-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiinistä (sulamispiste: 189 - 190°C) ja dietanoliamii-nista.

Sulamispiste: 140 - 143°C (etanoli).

Esimerkki 134 8-/bis-(2-metoksietyyli)-amino/-2-dietanoliamino-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiifi)i

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 8-/bis-(2-metoksietyyli)-amino/-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 136 - 138°C) ja dietanoliamii-nista.

Sulamispiste: 120 - 122°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 135 2-dietanoliamino-8-metoksi-4-(l-oksido-tiomorfolino)- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-metoksi-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sula-mispiste: 218 - 221°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 198 - 200°C (dioksaani).

Esimerkki 136 2-dietanoliamino-8-metoksi-4-morfolino-pyrimido/5.4-d/- pyrimidiini

Valmistetaan esmerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-metoksi-4- 57 71151 morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 160 - 162°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 172 - 174°C (vesi).

Esimerkki 137 2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-propoksi-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-propoksi-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 205 - 207°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 195 - 197°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 138 2-dietanoliamino-8-isopentyylioksi-4-(1-oks ido-t iomor-folino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-isoppnibyyli-oksi-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 143 - 145°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 153 - 155°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 139 2-dietanoliamino-8-oktyylioksi-4-(l-oksido-tiomorfolino)- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-k loori-8-oktyy1ioksi-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (su la mis-piste: 94 - 96°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 128 - 130°C (etikkahappoetyyliesteri).

58 71 1 51

Esimerkki 140 8-sykloheksyylioks i-2-dietanoliamino)*4-( 1-oksido-tiomorfo-lino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-sykloheksyyli-oksi-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 185 - 187°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 217 - 219°C (etanoli).

Esimerkki 141 8-bentsyylioksi-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfo- lino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 227 - 229°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 182 - 184°C (etikkahappoetyyliesteri/metanoli).

Esimerkki 142 8-bentsyylioksi-2-(3-hydroksipropyyliamino)-4-(l-oksido-tio-morfo liino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 3-hydroksipropyyliamiinista.

Sulamispiste: 179 - 181°C (etanoli).

Esimerkki 143 8-bentsyylioksi-2-/N-(2-hydroksietyyli)-5-hydroksipentyyli-am i no /-4-(1- ok s id o- tiomorfol in o) -pyrim id o/5,4-d/pyrim id iin i

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-klooa?i4 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-(2-hydroksietyyli)-5-hydroksipentyyliamiinista.

59 71 1 51

Sulamispiste: 120 - 122°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 144 8-bentsyylioksi-2-(N-metyyliqlukamino)-4-(l-oksido-tiomorfo- lino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-metyyliglukamiinista.

Sulamispiste: 199 - 201°C (etanoli).

Esimerkki 145 8-bentsyylioksi-2-/N-(2-hydroksietyyl)-2-metoksietyyliamino/- 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esinerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori-4-(1-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-(2-hydroksietyyli)-2-metoksietyyliämiinista.

Sulamispiste: 110 - 112°C (metanoli/vesi).

Esimerkki 146 8-bentsyylioksi-2-/N-(2-hydroksietyyli)-2-hydroksipropyyli-amino/-4-(1-oksido-tiomorfoiin o)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiä(nistä.

ja N - ( 2-hydroks ie tyy li )-2-hydroks ipropyyliamiinista.

Sulamispiste: 148 - 150°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 147 8-bentsyylioksi-2-di-isopropanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfo- lino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori- 60 71 1 5 1 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja di-isopropanoliamiinista.

Sulamispiste: 199 - 201°C (etikkahappoetyyliesteri ) .

Esimerkki 148 8-bentsyylioksi-2-/N-(2-hydroksietyyli)-2,3-dihydrok3Jpropyyli-amino/-4-(l-oksido-tiomoforlino)-pyrmido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-(2-hydroksietyyli)-2,3-dihydroksipropyyliamiinistä. Sulamispiste: 163 - 165°C (etikkahappoetyyliesteri ).

Esimerkki 149 8-bentsyylioksi-2-(3-hydroksipiperidino)-4-(l-ok3ido-tiomorfo- lino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 3-hydroks ipiperidiinistä .

Sulamispiste: 210 - 212°C (etanoli).

Esimerkki 150 2-(3-hydroksipropyyliamino)-4-(l-oksido-t iomorfolino)-8-fenetoks i-pyrimido/5,4-d/pyrimid iini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-fenetoksi-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 242 - 245°C) ja 3-hydroksipropyyliamiinista dimetyylisulfoksidissa.

Sulamispiste: 174 - 176°C (metanoli).

Esimerkki 151 ei 71151 2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-fenetoksi- pyrimido/S^-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tio-morfolino)-8-fenetoksi-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 152 - 154°C (metanoli).

Esimerkki 152 2- (3-hydroksipiperidino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetoks i-pyrimido/5,4-d/pyrimid iini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaiesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorf olino)-8-fenet oks i-pyrimido/5,4-d/pyrimid iinistä ja 3- hydroksipiperidiinistä.

Sulamispiste: 192 - 194°C (metanoli).

Esimerkki 153 2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyyli-propoks i)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaissti 2-kloori-4-(l-oksido-tio-morfolino)-8-(3-fenyylipropoksi)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste*: 152 - 154°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 159 - 161°C (etikkahappoetyy1iesteri).

Esimerkki 154 2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(4-fenyyli-butoksi)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaiesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(4-fenyylibutoksi)pyrimido/5,4-d/pyrimi-diinistä (sulamispiste: 124 - 126°C) ja dietanoliamiinista. Sulamispiste: 98 - 100°C (etikkahappoetyyliesteri).

62 71 1 51

Esimerkki 155 8-bentsyylioksi-2-dietanoliamino-4-morfolino-pyrimido/5t4-d/- pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 146 - 148°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispiste: 167 - 169°C (etikkahappoetyy1iesteri ).

Esimerkki 156 8-bentsyylioksi-2-dietanoliamino-4-tiomorfolino-pyrimido-/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 183 - 185°C) ja dietanoliamiinista.

Sulamispistse: 12 0 - 122°C (etikkahappoetyyliesteri ). Esimerkki 157 8-bentsyylioksi-2-dimetyyliamino-4-(l-ok3ido-tiomoicfolino!>-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 227 - 229°C) ja dimetyyliamiinista paineessa. Sulamispiste: 202 - 204°C (etanoli).

Esimerkki 158 2-dietanoliamino-8-furfuryylioksi-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimekrin 4 mukaisesti 2-kloori-8-furfuryyli-oksi-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä 63 71 151 (sulamispiste: 183 - 185°C) ja dietanoliamiin ista.

Sullamdspiistec 198 - 200°C (dioksaani).

Esimerkki 139 8-(3-et oks ipropoksi)-2-dietanoliamino-4-(1-oksido-tiomor-folino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-(3-etoksipro-poksi)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 130 - 133°C) ja dieta-noliami inistä.

Sulamispiste: 131 - 133°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 160 2-dietanoliamino-8-(4-metyylibentsyylioksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metyy-libentsyylioksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 178 - 180°C) ja dietanoli-ami in ista.

Sulamispiste: 171 - 173°C (metanoli).

Esimerkki 161 2-dietanoliamino-8-(4-fluoribentsyylioksi)-4-(l-oksido-tiomor- folino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidini

Valmistetaan esimerklinn 4 mukaisseti 2-kloori-8-(4-fluoribent-syylioksi)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimi-diinistä (sulamispiste: 226 - 228°C) ja dietanoliamiin ista. Sulamispsite: 186 - 188°C (etanoli).

β< 71151

Esimerkki 162 8-(4-kloQribentsyylioksi)-2-dietanoliamino-4-(l-oksido-tiomor-folino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(4-klooribent-syylioksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 214 -216°C) ja dietanoliamii-nista.

Sulamispiste : 198 - 200°C (etikkahappoetyyliesteri/metanoli). Esimerkki 163 2-dietanoliamino-8-(2.4-diklooribentsyylioks i)-4-(1-oksido-tiomorf olino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(2,4-dikloori-bentsyylioksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 249 - 251°C) ja dietanoliamii-nista.

Sulamispiste: 208 - 210°C (etanoli/etikkahappoetyyliesteri ). Esimerkki 164 2-dietanoliamino-8-(2-metoksibentsyylioksi)-4-(l-oksido-tio- morfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimserkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(2-metok- sibentsyylioksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido- /5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 223 - 225°C) ja di- etanoliamiinista.

Sulamispiste: 174 - 176°C (etikkahappoetyyliesteri/metanoli). Esimerkki 165 2-dietanoliamino-8-(4-metoksibentsyylioksi)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini 65 71151

Valmistetaan esimerkinn 4 mukaisesti 2-kloori-B-(4-metoksi-bentsyylioksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 184 - 186°C) ja dietanoliamii-nista.

Sulamispiste: 147 - 149°C (etikkahappoetyyliesteri/metanoli). Esimerkki 166 2-dietanoliamino-8-(3,4-dimetoksibenteyylioksi)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-dime-toksibentsyylioksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 171 - 173°C) ja dietanoliamii-nista.

Sulamispiste: 137 - 159°C (dioksaani).

Esimerkki 167 2-dietanoiiamino-8-(3,4-metyleenid ioks i-bentsyylioks i)-4-(1-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/3.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-mety-leenidioksi-bentsyylioksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 216 - 218°C) ja dietanoli-amiinista.

Sulamispiste: 186 - 187°C (dioksaani).

Esimerkki 168 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(4-metyylibentsyylitio)-4-(l- oksido-tiomorfolino)-pyrimido//5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metyy-libentsyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 262 - 264°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 189 - 191°C (dioksaani).

66 71 1 51

Esimerkki 169 8-(4-fluoribentsyylitio)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-ok- sido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-fluori-bentsyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 192 - 194°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinistä.

Sulamispiste: 222 - 224°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 170 8-(2-klooribentsyylitio)-2-(2-hydrok3ietyyliamino)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-klooribent-sylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 203 - 206°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 205 - 207°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 171 8-(4-klooribentsyylitio)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaiseeti 2-kloori-8-(4-klooribent-syylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimi-diinistä (sulamispiste: 232 - 234°) ja 2-hydroksietyy1i-amiinista.

Sulamispiste: 222 - 224°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 172 8-(2,4-diklooribentsyylitio)-2-(2-hydroks ietyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorf oi ino)-pyrimido/514-d/pyrimid iini 57 71151

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2f 4-dik loo-ribentsyylitio)-4-(1-oks ido-timorfoi ino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 227 - 229°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinistä.

Sulamispiste: 254 - 256°C (dioksaani).

Esimerkki 173 8-(3,4-diklooribentsyylitio)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4- (l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-dikloo-ribentsyy litio)-4-(1-oksido-tiomorfolino3-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 210 - 212°C) ja 2-hydroksietyy-liamiin ista.

Sulamispiste: 21 - 213°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 174 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(1-oks ido-tiomorfoiino)-8-(3-tri fluorimetyyli-bentsyylitio)-pyrimido/5.4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-timorfolino)-8-(trifluorimetyyli-bentsyylitio)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 211 - 213°C) ja 2-hydroksietyyli-amiinista.

Sulamispiste: 199 - 201°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 175 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(4-metoksibentsyylitio)-4-(l- oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metoksi-bentsyylitio)-4-(1-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 217 - 219°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 204 - 206°C (etanoli/dioksaani ).

se 71151

Esimerkki 176 8-(3,4-dimetoks ibentsyylitio)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4- (1-oksido-tiomorflino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-dime-toksibentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinista (sulamispiste: 186 - 188°C) ja 2-hydroks ietyy li-amiinista.

Sulamispiste: 198 - 200°C (etanoli).

Esimerkki 177 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(3.4-metyleenidioksi-bentsyylitio )-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-metyleeni-dioksi-bent syy litio )-4-( 1-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrim idiini stä (sulamispiste: 229 - 231°C) ja 2-hydroksietyyli-amiinista.

Sulamispiste: 215 - 217°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 178 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(g-metyyli-4-metyylitio-bentsyy-litio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(α-metyyli-4-metyylitio-bentsyylitio)-4-(1-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 200 - 202°C) ja 2-hydroksi-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 150 - 152°C (etanoli).

Esimerkki 179 2- ( 2-hydroks ie tyyliamino )-8- (ct-metyy 1 i-4-me tyylit io-b en tsyy litio )-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini 71151 *9

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(a-metyyli-4-metyylitio-bentsyylitio)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 2-hydroksietyyliamiinista.

Sulamispiste: 142 - 144°C (etanoli).

Esimerkki 180 8-(3-klooribentsyylitio)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(3-klooribent-syylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidii-nistä (sulamispiste: 179 - 182°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 200 - 202°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 181 8-(2,6-dikloori bentsyy litio)-2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino )-pyrimido/5.4-d/pyriroidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2,6-dik loori-bentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 215 - 218°C) ja 2-hydroksietyy liamiinista.

Sulamispiste: 203 - 206°C (et anoli/dioksaani ).

Esimerkki 182 2-(2-hydroksietyyliamino)-8-(3-nitrobentsyylitio )-4- (1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5 14-d/pyrimid iini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(3-nitrobent-syylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimi-diinistä (sulamispiste: 233 - 235°C) ja 2-hydroksietyyliamii-nista.

Sulamispiste: 207 - 209°C (etanoli/dioksaani).

Esimerkki 183 το 71151 2-/N-etyyli-(2-hydroksietyyliamino)/-8-bentsyylitio-4-(l-oks ido-tiomorf olin o)-pyri m id o/5 ,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-(4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 188 - 190°C) ja N-etyyli-2-hydroksietyy1i-amiinista.

Sudamipiste: 182 - 184°C (metanoli).

Esimerkki 184 8-bentsyylitio-2-/N-(2-hydroksietyyli)-i3opropyyliamino/-4-(l-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliamiinista.

Sulamispiste: 188 - 190°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 185 8-bentsyylitio-2-/N-butyyli-(2-hydroksietyyliamino)/-4-(l- oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-bentsyylitio-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-butyyli-2-hydroksietyyliamiinista.

Sulamispiste: 111 - 113°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 186 8-bentsyylitio-2-(ltl-dimetyyli-2-hydroksietyyliamino)-4-(l- oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyy 1 itio-2-kloori- 7i 71151 4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste; 188 - 190°C) ja 2-amino-2-metyyli-propanolista dioksaanissa kuumentamalla 24 tuntia refluksoiden. Sulamispiste; 186 - 188°C (etanoli).

Esimerkki 187 8-bentsyylitio-2-(2t2-dimetyyli-3-hydroksipropyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfoiino)-pyrimido/5t4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 3-amino-2,2-dimetyyli-propanolista.

Sulamispiste; 181 - 183°C (etanoli).

Esimerkki 188 8-bentsyylitio-2-/2-(2-hydroks ietoksi)-etyyliamino/-4-(l-ok-sido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 2-(2-hydroksietoksi)-etyyliamiinista.

Sulamispiste; 153 - 155°C (etanoli).

Esimerkki 189 8-bentsyylitio-4-(l-oksido-»tiomorfolino)-2-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyliamino)-pyrimido/5.4-d/pyrimid iini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja trans-4-hyroksisykloheksyyliamiinista.

Sulamispiste; 227 - 229°C (dioksaani).

72 71 1 51

Esimerkki 190 8-(2-etyyli-heksyyliamino)-2-(2-hydrok8ietyyliamino)-4-(l-ok-sido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-(2-etyyli-heksyyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-1iomorfoi ino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimi-diinistä (sulamispiste: 118 - 120°C) ja 2-hydroksietyyliamii-nista.

Sulamispiste: 140 - 142°C (etikkahappoetyyliesteri ).

Esimerkki 191 8-(2-kloorianilino)-2-(2-hydroks ietyyliamino)-4-(1-oks ido-tion)orfolino)-pyrimid o/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-8-(2-klooriani-lino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 263 - 265°C) ja 2-hydroksietyyliamiinista. Sulamispiste: 216 - 218°C (dioksaani).

Esimerkki 192 8-(2,6-diklo ori bent syy liamino )-2-( 2-tydroks ietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-k loori-8-( 2,6-dik loori-bentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfoi ino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 239 - 241°C) ja 2-hydroksietyy-liamiinista.

Sulamispiste: 199 - 201°C (etanoli).

Esimerkki 193 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(1.2.3,4-tetrahydro k1 i nolino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tio- 73 71 1 51 morfolino)-8-(l,2,3,4-tetrahydrokinolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 2-hydroksietyyli-amiinista noin 100°C:ssa.

Sulamispiste: 186 - 188°C (metanoli).

Esimerkki 194 2-(2-hydroksietyyliamino)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8- (l,2.3.4-tetrahydroi8okinolino)-pyrimido/3.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tio-morf olino)-8-(l,2,3,4-tetrahydroisokinolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 164 - 166°C) ja 2-hydroksietyyli-amiinista.

Sulamispiste: 143 - 145°C (metanoli).

Esimerkki 195 8-bentsyyliamino-2-/N-(2-hydroks ietyyli)-metyyliamino/-4-(1-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/3,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232. - 233°C) ja N-( 2-hydroks ietyy li )-metyy li-amiinista dioksaanissa refluksoiden.

Sulamispiste: 171 - 173°C (metanoli).

Esimerkki 196 2-/N-etyyli-(2-hydroksietyyliamino)/-8-bentsyyliamino-4-(l- oksido-tiomorfolino)-pyrimido/3,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyyiiamino-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä ja N-etyyli-2-hydroksietyyliamiinista.

Sulamispiste: 173 - 177°C (etikkahappoetyyliesteri).

74 71 1 51

Esimerkki 197 8-bentsyyliamino-2-/N-(2-hydroksietyyli)-propyyliamino/-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5 ,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja N-(2-hydroksietyyli)-propyyliamiinista.

Sulamispiste: 143 - 145°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 198 8-bentsyyliamino-2-/2-(2-hydroksietok8i)-etyyliamino/-4-(l- □ksido-tiomorfblino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja 2-(2-hydroksietoksi-etyytiamiinista .

Sulamispiste: 128 - 130°C (metanoli).

Esimerkki 199 8-bentsyy liami ino-2-(4-hydroksipiperidino)-4-(l-ok3ido-tiomor-folino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(1-oks ido-tiomorfoiino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja 4-hydroksipiperidiinistä.

Sulamispiste: 225 - 226°C (dioksaani).

Esimerkki 200 8-bentsyyliamino-4-(l-oksido-tiomorfolino)-2-(trans-4-hyd-roksi-sykloheksyyliamino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä 75 71151 ja trans-4-hydroksisykloheksyyliamiinista.

SuLamispiste: 200 - 202°C (metanoli).

Esimerkki 201 8-bentsyyliamino-2-sykloheksyyliamino-4-(l-ok3ido-tiomor-f olin o) - pyrimido/5,4-d/pyri m id iin i

Valmistetaan esimerkin '2 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfoi ino)-pyramido/5,4-d/pyrimidiinistä ja sykloheksyyliamiinista.

Sulamispiste: 174 - 176°C (metanoli).

Esimerkki 202 2-dietanoliamino-8-(2-fluoribentsyylioksi)-4-(l-oksido-tio-morfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(2-fluoribentsyy-1ioksi)-4-(l-oks ido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramid äänistä (sulamispiste: 212 - 214°C) ja dietanoliamiinista. Sulamispiste: 150 - 152°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 203 2-dietanoliamino-8-(3-fluoribentsyylioksi)-4-(l-oksido-tiomor- folino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-k loori-8-( 3-f luoribent sy y -1ioksi)-4-(l-okeido-tiomorfoi ino)-pyramido/5,4-d/pyrimi-diinistä (sulamispiste: 206 - 208°C) ja dietanoliamiinista. Sulamispiste: 190 - 192°C (dioksaani).

Esimerkki 204 2-d ietanoliamino-8-(2-klooribentsyyliok3i)-4-(l-oksido-tiomor-folino)-pyrimido/5.4-d/pyramidiini 76 71151

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(2-klooribentsyy-lioksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimi-diinistä (sulamispiste: 213 - 215°C) ja dietanoliamiinista. Sulamispiste: 209 - 211°C (etikkahappoetyyliesteri/metanoli).

Esimerkki 205 2-dietanoliamino-8-(2.6-diklooribentsyylioksi)-4-(l-oksido- tiomorfolino)-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(2,6-dikloori-bentsyylioksi)-4-^l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyri-midiinistä (sulamispiste: 237 - 239°C) ja dietanoliamiinista. Sulamispiste: 206 - 208°C (metanoli/etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 206 2-dietanoliamino-B-(3.4-diklooribentsyylioksi)-4-(l-oksido-tio-morfolino)-pyrimido/5,4-d/pyramidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-dikloori-bentsyylioks i )-4-(1-oks id o-tiomorfolino )-pyrim id o/5,4-d/pyrimi-diinistä (sulamispiste: 211 - 213°C) ja dietanoliamiinista. Sulamispiste: 205 - 207°C (dioksaani).

Esimerkki 207 2-dietanoliamino-8-(2.2-dimetyylipropoks i)-4-(1-oks ido-tiomor-folino)-pyrimido/5t4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-kloori-8-(2,2-dimetyy-lipropoksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyri-midiinistä (sulamispiste: 231 - 232°C) ja dietanoliamiinista. Sulamispiste: 171 - 173°C (etikkahappoetyyliesteri)

Esimerkki 208 77 71 1 51 8-bentsyylioksi-2-(N-metyyli-3-pikolyyliamino)-4-(l-oksido-tio- morfolino)-pyrimido/3<4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 227 - 229°C) ja N-metyyli-3-pikolyyliamiinista. Sulamispiste: 168 - 170°C (etikkahappoetyyliesteri/metanoli).

Claims (6)

1. 78 71151
2. 1. Menetelmä valmistaa uusia yleiskaavan (I) mukaisia trisubsti-tuoituja pyrimido/5,4-d/pyrimidiinejä fi ,P, ,Vy‘\ -11' k iLJ *3 j ossa R ^ on mahdollisesti hiiliatomista 2 lahtien enintään 5 hydroksiryhmä1lä substituoitu suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 2 - 8 hiiliatomia, alkoksi-, amino-, alkyy1iamino-, dialkyyliamino- tai morfoiinoryhmällä 2-, 3- tai 4-asemassa substituoitu 2-4-hiiliatominen alkyy1iryhmä, jolloin edellä mainitut alkyy1isubstituentit voivat kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, metyyli- tai pyridyylimetyyliryhmä, on vetyatomi, 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä tai hydroksi-ryhmällä tai 1-3-hiiliatomisella alkoksiryhmällä 2- tai 3-asemassa substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, tai Rl ja yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa ovat im idätsolyy1i-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotiomorfolino- tai piperidinoryhmä, jolloin piperi-dinoryhmä voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, 1-3-hiiliatomisella alkoks iry h m ällä , 1-3-hiiliatomisella hydroksialkyyli-ryhmällä, yhteensä 2-4-hiiliatomise11a alkoksikarbonyyliryhmäl-lä, aminoryhmällä, alkanoyy1iamin oryhmäl1ä, jossa on 1 -3 hiiliatomia alkanoyyliosassa, aminokarbonyyli-, alkyyliamino-tai dialkyyliaminoryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia alkyy1iosassa, 71151 i 79 Rj on mahdollisesti yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, joissa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu tiomorfolino-, 1-oksido-tiomorfolino- tai 1,1-dioksido-tiomorfo-linoryhmä ja R on ryhmä, jonka kaava on - X - R5 tai -N ' R7 jolloin X on happi- tai rikkiatomi, R^ on mahdollisesti fenyy1iryhmällä tai 2-, 3- tai 4-asemassa hydroksiryhmällä, dialkyy1iamino- tai alkoksiryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, tai yhteensä 2-4-hiiliatomise11a alkoksikarbonyyliryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai, kun X on rikkiatomi, myös fenyyliryhmä, jolloin edellä mainitut fenyyliytimet voivat kulloinkin olla monosubstituoidut metyleenidioksi- tai nitroryhmällä tai mono- tai disubstituoi-dut 1-3-hiiliatomise11a alkyyliryhmällä, 1-3-hiiliatomise11a alkoksiryhmällä, 1-3-hiiliatomisella alkyylitioryhmällä, tri fluorimetyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomilla, 5-8-hiili-atominen alkyyliryhmä, 5-7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, furfuryyli-, indanyyli- tai naftyylimetyyliryhmä, R- on vetyatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä tai hydroksi- O ryhmällä tai 1-3-hiiliatomisella alkoksiryhmällä 2-, 3-tai 4-asemassa substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 2 -4 hiiliatomia ja R^ on vetyatomi, mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä tai fenyy1iryhmä, jolloin edellä mainitut fenyy1iytimet voivat kulloinkin olla mono-substituoidut metyylidioksiryhmällä tai mono- tai disubsti-tuoitu 1-3-hiiliatomisella alkyyliryhmällä, 1-3-hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-3-hiiliatomisella alkyylitioliryhmällä, trifluorimetyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomilla, 5-8-hiili-atominen alkyyliryhmä, 5-7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, 80 7 1 1 5 1 h i i.l ia tom is ta 2 lähtien hydroksi-, alkoksi- tai hydroks ialkoks i-ryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu 2-8 hiiliatominen alkyyliryhmä, sykloheksyylimetyyli-, hyd-roksisykloheksyyli-, furfuryyli- tai pyridyylimetyyliryhmä, tai Rg ja R7 yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatorni n kanssa ovat mahdollisesti hydroksiryhmällä tai yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu 4-7 hiiliatominen alkyleeni-iminoryhmä, tetra-hydropyridino-, tetrahydrokinolino- tai tetrahydroisokinolino-ryhmä, sekä niiden happoadditiosuoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen pyrimido[5,4-d1pyrimidiini Y i I ' ^ n (H ) R3 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, Y on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten kloori- tai bromi-atomi, fenoksi- tai metyyl isul.fonyyl iryhmä tai ryhmä R-, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten kloori- tai bromi-atomi, fenoksi- tai metyylisulfonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa H - A (III ) jossa R]_ ^,^6 A on ryhmä, jonka kaava on -N tai -N \n \ r2 R7 81 71151 jolloin R-, R R . ja Rtarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan (IV) mukainen pyrimido/5,4-d/pyrimidiini SR5 yRy L TT T SW j ossa R^, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on alempi alkyyliryhmä tai a ralkyy1iryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (V) mukaisen amiinin kanssa H - R3 ,(V) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu yleiskaavan (1) mukainen yhdiste, jossa on mahdollisesti yhdellä tai kahdella alkyy1iryhmäl1ä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu tiomorfo 1ino-ryhmä, tämän jälkeen haluttaessa muunnetaan hapettamalla vastaavaksi yleiskaavan (I) mukaiseksi 1-oksid o-1iomortoi ino-yhdisteeks i ja/tai saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on mahdollisesti yhdellä tai kahdella alkyy 1 iryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu tiomor-folino- tai 1-oksidotiomorfoiinoryhmä, tämän jälkeen haluttaessa muunnetaan hapettamalla vastaavaksi 1, 1-d i.o ks id o-1 io -morf oiino-yhdisteeksi ja/tai saatu yleiskaavan (f) mukainen yhdiste muunnetaan tämän jälkeen haluttaessa happoadd it iosuo I akseeri, erityisesti 82 71 1 51 fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 8-bentsyylitio-2-2-hydroksietyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfo-1ino)-pyrimido[5,4-dlpyrimidiini tai sen happoadditiosuola.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 2-(2-hydroksietyy1iamino)-4-(1-oksido-tiomorfoiino)-8-(L—1— fenyylietyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini tai sen happoadd itiosuola.
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 8-bentsyyliamino-2-(2-hydroksietyy1iamino)-4-(1-oksido-tiomor-folino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini tai sen happoadditiosuola. « 71151
6. 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla trisubstituerade pyrimido[5,4—d]pyrimidiner enligt den allmänna formeln (I) R Γ ιΓ V R2 ^Ν·^γίΝ U) T> "'3 väri Rl är en eventuellt begynnande frSn kolatom 2 med högst 5 hyd-roxygrupper substituerad rak eller förgrenad alkylgrupp med 2-8 kolatomer, en alkoxy, amino-, alkylamino-, dilakylamino-eller morfoiinogrupps i 2-, 3- eller 4-ställning substituerad 2-4 kolatoms alkylgrupp, varvid ovan nämnda alkylsubstituenter i vart fall kan innehälla 1-3 kolatomer, en metyl- eller pyridylmetylgrupp, R2 är en väteatom, en 1 - 3 kolatoms alkylgrupp eller en med hydroxygrupp eller 1-3 kolatoms alkoxygrupp i 2- eller 3-ställning substituerad alkylgrupp med 2 eller 3 kolatomer, eller Rl och R2 tillsammans med deras mellanliggande kväveatom är en imidazolyl-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oxidotiomorfoiino-eller piperidinogrupp, varvid piperidinogruppen kan vara substituerad med en hydroxygrupp, 1-3 kolatoms alkoxygrupp, 1-3 kolatoms hydroxyalkylgrupp, en sammanlagt 2-4 kolatoms alkoxykarbonylgrupp, aminogrupp, alkanoylaminogrupp med 1-3 kolatomer i alkanoyldelen, en aminokarbonyl-, alkylamino- eller dialkylaminogrupp, med i vart fall 1-3 kolatomer i alkyldelen, R3 är en eventuellt med en eller tvä alkylgrupper, envar med 1-3 kolatomer, substituerad tiomorfolino-, 1-oxidotiomorfo- 84 71 1 51 lino- eller 1,1-dioxidotiomorfolinogrupp och ^R6 R Mr en grupp med formeln - X - R5 eller - N ^ r7 varvid X Mr e syre- eller svavelatom, R5 Mr en eventuellt med fenylgrupp eller i 2-, 3- eller 4-stMllning belMgen hydroxygrupp, dialkylamino- eller alkoxygrupp, envar med 1-3 kolatomer i alkyldelen, eller med sammanlagt 2-4 kolatoms alkoxykarbonylgrupp substituerad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, eller dS X Mr en svavelatom, Mven fenylgrupp, varvid de ovan nMmnda fenylkärnorna i vart fall kan vara monosubstituerade med en metylendioxy- eller nitrogrupp eller mono- eller disubstituerade med en 1 - 3 kolatoms alkylgrupp, 1-3 kolatoms alkoxygrupp, 1-3 kolatomig alkyltiogrupp, trifluormetylgrupp och/eller halogenatom, och Mven en 5 - 8 kolatoms alkylgrupp, 5-7 kolatoms cykloalkyl-grupp, furfuryl-, indanyl- eller naftylmetylgrupp, Rg Mr en vMteatom, 1-4 kolatoms alkylgrupp eller en med hydroxygrupp eller 1-3 kolatoms alkoxygrupp i 2-, 3- eller 4- stMllning substituerad alkylgrupp med 2-4 kolatomer och R7 Mr en vMteatom, en eventuellt med fenylgurpp substituerad 1-4 kolatoms alkylgrupp eller fenylgrupp, varvid ovan nMmnda fenylkMrnor i vart fall kan vara monosubstituerade med en metyldioxygrupp eller mono- eller disubstituerade med en 1-3 kolatoms alkylgrupp, 1-3 kolatoms alkoxygrupp, 1-3 kolatoms alkyltiolgrupp, trifluormetylgrupp och/eller en halogenatom, och Mven en 5 - 8 kolatoms alkylgrupp, 5- 7 kolatoms cykloalkylgrupp, en begynnande frän kolatom 2 med hydroxy-, alkoxy- eller hydroxyalkoxygrupp, envar med 1-3 kolatomer, substituerad 2-8 kolatoms alkylgrupp, cyklohexylmetyl-, hydroxycyklohexyl-, furfuryl eller pyridyl-metylgrupp eller Rg och R7 tillsammans med den mellanliggande kvaveatomen Mr en eventuellt med hydroxygrupp eller en eller tvä alkylgrupper, 85 71151 envar med 1-3 kolatomer, substituerad 4-7 kolatoms alkylen-iminogrupp, tetrahydropyridino-, tetrahydrokinolino- eller tetrahydroisokinolinogrupp, samt deras syraadditionssalter, speciellt deras fysiologiskt lämpliga syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) en pyrimido[5,4-d]pyrimidin enligt den allmänna formeln (II) Y (1I> R3 vari R3 aver detsamma som ovan, Y är en nukleofil avgäende grupp säsom en klor- eller brom-atom, fenoxi- eller metylsulfonylgrupp eller grupp R-, varvid R avser detsamma som ovan, och Z är en nukleofil avgäende grupp säsom en klor- elelr brom-atom, fenoxi- eller metylsulfonylgrupp, bringas att reagera med en amin enligt den allmänna formeln (III) H - A (III) vari ^ Rl ^R6 A är en grupp med formeln -N eller -N ^R2 r7 Rl, R2, Re r7 avser detsamma som ovan, eller b) en pyrimido[5,4-d]pyrimidin enligt den allmänna formeln (IV) 71151 86 SRC I 5 ^*1 N^/N\ i|T R. (IV) sw var i Rl, R2 och R5 avser detsamma som ovan och W Mr en lägre alkylgrupp eller aralkylgrupp, bringas att reagera med en amin enligt den allmänna formeln (V) H - R3 (V) vari R3 avser detsamma som ovan, och den erhällna föreningen enligt den allmänna formeln (I), där R3 Mr en eventuellt med en eller tvS alkylgrupper, i vart fall med 1-3 kolatomer, substituerad tiomorfolinogrupp, omvandlas efter detta vid behov genom oxidation till motsvarande 1-oxidotiomorfoiinoförening enligt den allmänna formeln (I) och/eller den erhällna föreningen enligt den allmänna formeln (I), dMr R3 Mr en eventuellt med en eller tvS alkylgrupper, i vart fall med 1-3 kolatomer, substituerad tiomorfolino-eller 1-oxidotiomorfolinogrupp, omvandlas efter detta vid behov genom oxidation till motsvarande 1,1-dioxidotiomorfolino-förening och/eller den erhSllna föreningen enligt den allmänna formeln (I) omvandlas efter detta vid behov till sitt syraadditionssalt, speciellt dess fysiologiskt lämpliga syraadditionssalt med oorganiska eller organiska syror.