DE886900C - Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylalkylaldehyden und -alkoholen sowie deren Derivaten.
• Es ist bekannt, daB Naphthyl-(2)-a, a-dialkylß-alkyl-propionsäuren, die in 6-Stellung eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe enthalten, und ihre Derivate oestrogen wirksame Verbindungen darstellen.
• Es wurde nun gefunden, dali die-ß-Naphthyl-(2)-a, a-dialkyl-ß-alkyl-propionaldehyde und die entsprechenden Propanole und ihre funktionellen Derivate, die sich teilweise von den obenerwähnten Säuren ableiten, an der kastrierten weiblichen Ratte appliziert, eine erstaunlich lange Oestrusdauer erzeugen. So beträgt z. B. die Oestrusdauer bei der ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl ß-äthyl-propionsäure nach subkutaner Verabreichung von z mg an kastrierte weibliche Ratten 21 Tage. Die neuen Naphthyl-(2)-propionaldehyde und -propanole, insbesondere der ß-(6-Methoxynap'hthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd und der entsprechende Propylalkohol, ergeben im gleichen Test eine 3- bis 4mal längere Oestrusdauer.
• Die neuen Naphthalinderivate werden erhalten, wenn man ß-Naphthyl-(2)-a, a-dialkyl-ß-alkyl-propionsäuren bzw. ihre Derivate mit Hilfe von Reduktionsmitteln in die entsprechenden Naphthyl-(2)-propionaldehyde oder -propanole überführt und gegebenenfalls in ihre funktionellen Derivate umwandelt.
• Die Ausgangsstoffe können auch weiter substituiert sein, insbesondere in 6-Stellung des Naphthalinskeletts durch eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe.
• Als Säurederivate werden z. B. die Chloride, Ester, Thiolester, Anhydride, Imidhalogenide, Imidoäther oder Diarylamidine verwendet. Als Ausgangsstoffe dienen besonders die folgenden ß-Napl-ithyl-(2)-a, a-dialkyl-ß-alkyl-propibnsäuren bzw, ihre funktionellen Derivate: ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethylß-äthyl-propionsäure, ß-Naphthyl-(2)-a, a-dimethylß-äthyl-propionsäure und ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-methyl-propionsäure. Die-verfahrensgemäße Reduktion läßt sich besonders mittels katalytisch aktiviertem oder näszierendem Wasserstoff durchführen. So kann man z. B. die Säurechloride mit Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Schwermetallkatalysatoren, wie Palladium-Bariumsulfat, Palladium-Kohle u. dgl., zu den Propionaldehyden reduzieren. Je nach den Versuchsbedingungen werden bei dieser Reduktion aber auch die entsprechenden Propylalkohole direkt erhalten, wie z. B. durch Verlängerung der Reaktionsdauer und/oder Erhöhung der Reaktionstemperatur. Ferner lassen sich z. B. die Thiolester mit Hilfe von mit Wasserstoff beladenen Katalysatoren, wie z. B. Raney-Nickel, in die Propionaldehyde oder die Propylalkohole überführen. So bleibt z. B. die Reduktion bei Verwendung von weniger aktivem Raney-Nickel bei der Aldehydstufe stehen. Führt man dagegen die Reduktion mit gut aktivem Raney-Nickel durch, so erhält man als Endprodukte die Propylalkohole. Zur Herstellung der Propylalkohole können auch die Propionaldehyde nachträglich mit katalytisch aktiviertem oder naszierendem Wasserstoff weiter reduziert werden. Die Propanole werden überdies in besonders guter Ausbeute erhalten, wenn man die Carbonsäuren bzw. ihre Derivate, wie Ester, Säurehalogenide und Säureanhydride, mit einem Hydrid eines Leichtmetalls oder einer Leichtmetallegierung, in erster Linie Lithium-Aluminium-Hydrid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, reagieren läßt.
• Die' erhaltenen Propionäldehyde lassen sich, wenn erwünscht, in ihre funktionellen Derivate, wie Acetale oder Thioacetale, überführen. Weisen die gewonnenen Verbindungen im Naphthalinkern eine substituierte Hydroxylgruppe auf, so kann diese in die Hydroxylgruppe umgewandelt werden. So läßt sich eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe hydrolisieren. Die Verbindungen mit freier alkoholischer oder phenov lischer Hydroxylgruppe können auch mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt werden. So lassen sich z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyläther oder Ester von aliphatischen oder aromatischen Säuren, wie z. B. der Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, gewinnen.
• Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden.
• Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
• Beispiel i ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd der Formel 2,25' Gewichtsteile ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a,a-dimethyl ß-äthylpropionsäure werden mit 2,5 Volurriteilen Oxalylchlorid und 2,5 Volumteilen Benzol auf dem Wasserbade bis zum Aufhören der Gasentwicklung erwärmt. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Nach zweimaligem Aufnehmen des öligen Rückstandes in 2o Volumteilen Benzol und Eindampfen im Vakuum leitet man durch die Lösung des Säurechlorides in 50 Volumteilen Xylol, das i Gewichtsteil ioprozentiges Palladium-Tierkohle enthält, bei 9o° einen raschen Strom von Wasserstoff. Nach 18 Minuten ist die Salzsäureentwicklung beendet, worauf vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft wird. Zur Hydrolyse von umgesetztem Säurechlorid erhitzt man den Rückstand mit wäßrigem Dioxan kurz auf 8o°. Nach Zusatz von Äther wird die ätherische Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den öligen Rückstand erhitzt man mit 4 Gewichtsteilen Girard-Reagens P, 8,o8 Gewichtsteilen Eisessig und 8o Volumteilen Methanol während i Stunde unter Rückfluß. Darauf wird in Eiswasser gegossen, welches 6,4 Gewichtsteile- Soda enthält: Die wäßrige Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt und dann mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Aus der angesäuerten Lösung kann der ß-(6-Methoxy-naphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd durch Ausschütteln mit Äther gewonnen werden. Nach Umlösen aus Methanol schmilzt er bei 66 bis 67a. Das Semicarbazon schmilzt bei 188 bis z89°.
• Aus einer Lösung von 1,35 Gewichtsteilen ß-(6-Methoxynaphthyl-2), a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd, i Gewichtsteil Äthylenglykol und 0,05 Gewichtsteilen p-Toluolsulfosäure in 50 Volumteilen Benzol wird langsam Benzol abdestilliert. Durch Zutropfen von absolutem Benzol wird das Volumen der Reaktionslösungkonstantgehalten, Nach 6 Stunden sind 30o Volumteile Benzol abdestilliert. Dann wird abgekühlt und mit Äther und Natriumbicarbonatlösung versetzt. Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Lösung wird der Rückstand im Hochvakuum bei 16o bis i7o° destilliert. Aus Petroläther umkristallisiert, schmilzt das erhaltene Acetal bei iii bis i12°.
• Durch vierstündiges Erhitzen des obigen Aldehyds mit der zehnfachen Menge Pyridinhydrochlorid auf i7o bis i8o° wird der ß-(6-Oxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd erhalten.
• Beispiel 2 y-(6-Methoxynaphthyl-2)-ß, ß-dimethyl-y-äthyl-propylalkohol der Formel 0,4 Gewichtsteile ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd werden in 2o Volumteilen Methanol in Gegenwart von 0,05 Gewichtsteilen eines Platinkatalysators hydriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Hydrierungsprodukt bei 83 bis 84'.
• Beispiel 3 In eine Lösung von o,1g Gewichtsteilen Lithium-Aluminium-Hvdrid in 2o Volumteilen Äther läßt man unter Rühren im Stickstoffstrom eine Lösung von 2,5 Gewichtsteilen ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionsäuremethylester in 35 Volumteilen Äther eintropfen. Nach beendeter Zugabe wird noch 25 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser und 1o Volumteilen 2 n-Schwefelsäure zersetzt. Der Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung wird aus Methanol umkristallisiert. Der auf diese Weise erhaltene y-(6-Methoxynaphthyl-2)-ß, ß-dimethyl-y-äthyl-propylalkohol schmilzt bei 83 bis 84' und ist mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Präparat identisch.
• Aus o,2 Gewichtsteilen y-(6-Methoxynaphthyl-2)-ß, ß-dimethyl-y-äthyl-propylalkohol erhält man das Acetat durch vierstündiges Stehenlassen mit 1 Volumteil Pyridin und 0,75 Volumteilen Acetanhydrid bei Zimmertemperatur. Nach Eindampfen im Vakuum werden die letzten Reste Pyridin und Acetanhydrid durch Zugabe von Xylol und Eindampfen entfernt: Das Acetat wird bei 0,005 mm und einer Ölbadtemperatur von 170' destilliert, es stellt ein farbloses Öl dar. Beispiel 4 /3-Naphthyl-(2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd der Formel 3,6 Gewichtsteile ß-N aphthyl-(2) -a, a-dimethylß-äthyl-propionsäure werden mit 4 Volumteilen Oxalylchlorid bei Zimmertemperatur bis zum Aufhören der Gasentwicklung stehengelassen. Darauf erwärmt man kurz auf dem Wasserbad und dampft im Vakuum ein. Nach zweimaligem Eindampfen des Rückstandes mit je 2o Volumteilen Benzol wird in 5o Volumteilen Benzol gelöst. Durch die siedende Lösung des Säurechlorids in Benzol leitet man in Gegenwart von 1,5 Gewichtsteilen loprozentiger Palladium-Tierkohle so lange Wasserstoff, bis die Salzsäureentwicklung aufgehört hat. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, mit Benzol nachgewaschen und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 4 Gewichtsteilen Girard-Reagens P, 8,o8 Gewichtsteilen Eisessig und 8o Volumteilen Methanol 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Darauf gießt man auf Eis und Wasser, das 6,4 Gewichtsteile Soda enthält und schüttelt mit Äther aus. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure versetzt und mit Äther ausgezogen. Der' ß-Naphthyl-(2)-a, a-dimethyl ß-äthyl-propionaldehyd, der nach Waschen der ätherischen Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Eindampfen erhalten wird, destilliert unter o,25 mm Druck bei 161 bis 16z°.
• Beispiel 5 y-Naphthyl-(2)-ß, ß-dimethyl-y-äthyl-propylalkohol der Formel In eine Lösung von 0,43 Gewichtsteilen Lithium-Aluminium-Hydrid in 30 Volumteilen Äther werden unter Rühren 5 Gewichtsteile ß-Naphthyl-(2)-a, a-dimethyl ß-äthyl-propionsäureäthylester in 50 Volumteilen Äther eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Eis und 2 n-Schwefelsäure versetzt. Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung destilliert man im Hochvakuum. Aus Petroläther umkristallisiert, schmilzt der erhaltene y-Naphthyl-(2) ß, ß-dimethyly-äthyl-propylalkohol bei 64 bis 65°.
• In analoger Weise lassen sich in a- und ß-Stellung durch höhere Alkylreste substituierte ß-Naphthyl-(2)-propionsäuren oder ihre Derivate, z. B. die ß-Naphthyl-(2)-a, a-diäthyl-ß-propyl-propionsäure, zu den entsprechenden Alkoholen reduzieren.

Claims (6)

1. PATENTANSPRüCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Naphthyl-(2)-a, a-dialkyl-ß-alkyl-propionsäuren bzw. ihre funktionellen Derivate mit Hilfe von Reduktionsmitteln in die entsprechenden Naphthyl-(2)-propionaldehyde oder -propanole überführt und gegebenenfalls diese in ihre funktionellen Derivate verwandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Naphthyl-(2)-a, a-dialkylß-alkyl-propionsäuren bzw. ihre funktionellen Derivate, die in 6-Stellung des Naphthalinringes eine freie oder substituierte phenolische Hydroxylgruppe enthalten, als Ausgangsstoffe verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Naphthylpropionsäurehalogenide mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff zu entsprechenden Naphthyl-(2)-propionaldehyden oder -propanolen reduziert.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Naphthylpropionsäuren, ihre Halogenide, Anhydride oder ihre Ester mittels Lithium-Aluminium-Hydrid zu den entsprechenden Naphthyl-(2)-propanolen reduziert.
5. 5. Verfahren nach Anspruch z bis ¢, dadurch gekennzeichnet, daß man erhaltene Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe in ihre Ester oder Äther überführt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch x bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man erhaltene Verbindungen. mit substituierter Hydroxylgruppe in die freien Oxyverbindungen überführt.