DE842051C - Verfahren zur Herstellung von Hydrofluoren-2-carbonsaeuren und ihren Derivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Hydrofluoren-2-carbonsäuren und ihren Derivaten Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Hydrofluoren-2-carbonsäuren, die in 7-Stellung eine phenolische Hydroxylgruppe und in i- und 2-Stellung einen Kohlenwasserstoffrest aufweisen, wie 7-Oxy-1, 2-dialkyltetrahydro-oder 7-Oxy-1, 2-dialkylhexahydrofluoren-2-carbonsäuren, und ihren Derivaten, insbesondere ihren Estern und Äthern. Die Verbindungen dieser neuen Gruppe zeigen überraschenderweise sowohl bei parenteraler als auch bei oraler Applikation an der Ratte eine außerordentlich hohe oestrogene Wirkung. So liegt z. 13. der Schwellenwert der 7-Methoxy-2-methvl-i-ätbyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure, in Bicarbonatlösung weiblichen kastrierten Ratten verabreicht, bei einmaliger Gabe sowohl subcutan wie stomachal bei i bis 2 y. i. mg erzeugt am gleichen Tier bei subcutaner wie stomachaler Applikation eine Oestrusdauer von etwa i o Tagen.
• Die hohe oestrogene Wirksamkeit gewisser Hydrophenanthren-2-carbonsäuren und ihrer Derivate ist bekannt (vgl. M i e s c h e r und Mitarbeiter, Helvetica Chimica Acta, Bd. 27, S. 1727 [19q.4] ; Bd. 28, S. 156, 1342, 15o6 [19451 ; $d. 29, S. 586, 1071, 1231, 1889, 1895 [1946]; Experentia, Bd. 2, S. 4o9 [1946]). Sie schien aber an das intakte Phenanthrenskelett gebunden, ging sie doch völlig verloren, wenn der das Carboxyl tragende 6-Ring zum 5-Ring verengt wurde (vgl. B i 11 e t e r und M i e s ch e r , Hevetica Chimica Acta, Bd. 29, S. 859 [1946]).
• Man erhält die neuen Hydrofluoren-2-carbonsäuren und ihre Derivate, wenn man i-Ketohydrofluorene, die in 2-Stellung neben einem Kohlenwasserstoffrest eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und in 7-Stellung eine. freie phenolische Hydroxylgruppe oder eine in eine solche überführbare Gruppe enthalten, zwecks Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in i-Stellung mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt, die neu entstandene tertiäre Hydroxylgruppe direkt oder indirekt entfernt und gegebenenfalls die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 2-Stellung und bzw. oder den Substituenten in 7-Stellung in eine freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe überführt und nicht aromatische mehrfache Kohlenstoffbindungen nach der Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung auf beliebigen Reaktionsstufen hydriert.
• :11s Ausgangsstoffe lassen sich solche, z. B. vom 1. 2, 3, 4-Tetrahydrofluoren oder 1, 2, 3, 4, io, i i-Hexahydrofluoren abgeleitete Verbindungen verwenden, die in i-Stellung eine Ketogruppe und in 2-Stellung einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen Alky l-, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, einen Alkenyl-, wie Allyl-, oder einen Aralkyl-, wie Benzylrest, sowie eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe enthalten, beispielsweise eine itril- oder Säureamidgruppe, insbesondere eine, veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbometlioxy-, Carbäthoxy- oder eine Carbohenzyloxygruppe und ferner in 7-Stellung eine freie phenolische Hydroxylgruppe oder einen in eine solche, z. B. durch Hydrolyse, überführbaren Substituenten aufweisen. Letzterer kann beispielsweise eine durch 1Tethanol, Aethanol, Phenole, Benzylalkohole od. dgl. verätherte oder eine durch organische oder anorganische Säuren, wie Essig-, Propion-, Benzoe-, Phosphor- oder Schwefelsäure, veresterte Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe sein. Die Ausgangsstoffe können beliebige sterische Konfiguration besitzen und auch weitere Substituenten enthalten.
• Zur Einführung von Kohlenwasserstoffresten in i-Stellung, z. B. eines Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-oder Propyl-, eines Alkenyl-, wie Allyl-, eines Aralkyl- wie Benzyl-, oder eines Alkinyl-, wie Äthinylrestes, setzt man verfahrensgemäß die Ausgangsstoffe in erster Reaktion mit entsprechenden metallorganischen Verbindungen um, beispielsweise mit Organomagnesium- oder -zinkhalogeniden, Alkylalkali-, wie Natriumäthyl, oder Alkinylalkaliverbindvngen, wie Natrium- oder Kaliumacetylid u. dgl. Aus den erhaltenen tertiären Alkoholen wird nun, gegebenenfalls nach Hydrierung vorhandener Seitenkettenmehrfachbindungen, die neu entstandene tertiäre Hydroxylgruppe direkt oder indirekt entfernt. Dies kann z. B. unter Bildung einer Kohlenstoffdoppelbindung geschehen. Hierzu spaltet man z. B. direkt N@'asser ab oder ersetzt die Hydroxylgruppe zunächst durch Halogen oder einen sonstigen Ester- oder Ätherrest. Anschließend läßt sich eine derart umgewandelte Hydroxylgruppe beispielsweise thermisch oder durch, Behandlung mit säure- bzw. alkoholabspaltenden Mitteln entfernen. Die Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe, wie sie bei der obenerwähnten Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung stattfindet, kann auch durch weitere Einwirkung überschüssiger metallorganischer Verbindung bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die Entfernung der Hydroxylgruppe oder des Halogenatoms kann schließlich auch durch Reduktion, z. B. mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und Eisessig, vorgenommen werden. Die Überführung der funktionell abgewandelten Carboxylgruppe in 2-Stellung 'und bzw. oder der veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe in 7-Stellung in eine freie Carboxyl-bzw. Hydroxylgruppe erfolgt durch Verseifung. Für Benzyläther z. B. können aber auch reduzierende Mittel Anwendung finden. Eine Aminogruppe in 7-Stellung wird durch Diazotieren und Verkochen in die Hydroxylgruppe übergeführt. Werden beide genannten Substituenten in 2- und 7-Stellung in eine freie Carboxyl- bzw. Hydr'oxylgruppe übergeführt, so kann dies auch ,stufenweise und in beliebiger Reihenfolge geschehen.
• Zur Absättigung nicht aromatischer mehrfacher Kohlenstoffverbindungen, insbesondere von durch Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe oder durch Umsetzung mit ungesättigten metallorganischen Verbindungen eingeführten Doppel- oder Dreifachbindungen, wird gegebenenfalls auf .beliebigen Reaktionsstufen nach der Umsetzung Mit der metallorganischen Verbindung hydriert. Hierzu finden beispielsweise chemische :Methoden, wie katalytische oder elektrolytische Hydrierung oder die mit naseierendern Wasserstoff oder auch biochemische Methoden Verwendung. Ist ein ungesättigter Rest eingeführt worden, so läßt sich dessen Mehrfachbindung sowie die bei der Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe entstandene Doppelbindung auch in zwei verschiedenen Reaktionsstufen hydrieren. Insbesondere kann zunächst die mit dem ungesättigten Rest eingeführte Mehrfachbindung mit Wasserstoff abgesättigt, dann die tertiäre Hydroxylgruppe unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten und letztere anschließend hydriert werden.
• Die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe lassen sich z. B. direkt mit Diazomethan oder Diazoäthan oder indirekt über das Säurechlorid oder die Alkalisalze der betreffenden Carbonsäure verestern. Schließlich kann man freie phenolische Hydroxylgruppen in bekannter Weise verestern oder veräthern. Erwähnt seien hier die Ester mit organischen, speziell mit aliphatischen und aromatischen Säuren,. z. B. Essig-, Propion-, Butter-, Palmitin-, Stearin. und Benzoesäure, mit Sulfonsäuren, Polycarbonsäuren oder Carbonsulfonsäuren und schließlich mit anorganischen Säuren, wie Schwefel- und Phosphorsäuren oder Kohlensäure und ihren Derivaten. Unter den Äthern sind speziell zu nennen z. B. die Alkyl-, wie Methyi-, Athyl- oder Prophyläther und die Glykoside.
• Die freien Carbonsäuren lassen sich in carbonsaure Salze, z. B. Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, überführen. Enthält der Ester-oder Ätherrest in 7-Stellung basische Gruppen, so können entsprechende Salze mit anorganischen Säuren, 7. 13. auch Betainestersalze, hergestellt werden. Die genannten Salze finden insbesondere in wäßriger Losung oder zur Depottherapie Anwendung.
• Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden. 1>ie beim vorliegenden Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe waren bisher noch nicht bekannt. Zu ihrer Herstellung wählt man z. B. zweckmäßig den folgenden Syntheseweg, der im Formelschema I bis XII näher erläutert ist.
• Die Umsetzung des Natriunisalzes des Malonesters I mit Glutarsäureesterchlorid liefert die Vera Bindung II, woraus durch Cyclisierung, z. B. mit konzentrierter Phosphorsäure oder Schwefelsäure, der Triester III erhalten wird. Die durch Decarboxylierung der Tricarbonsäure IV (wobei Wanderung der Äthylendoppelbindung stattfindet) gewonnene Dicarbonsäure V führt man in den Diester VI über, der anschließend nach Dieckm a n n zum Ketoester VII cyclisiert wird. Das gewünschte t, 2, 3, 4-Teträhydrofluoren-i-on wird aus VII z. B. durch Alkylierung erhalten. Führt man die letzten Stufen der Synthese, ausgehend von der Dicarbonsäure IX, durch, so erhält man als Endprodukt das 1, 2, 3, 4, 1o, i i-Hexahydrofluoreni-on XII. Geeignete Ausgangskörper lassen sich aber auch z. B. wie folgt gewinnen: Die aus dem 1, a, 3b 4 Tetrahydrofluoren-i-on XIII hergestellte Oxymethylenverbindung XIV setzt man mit Hydroxylamin um, wobei unter Wasserabspaltung XV gebildet wird. Alkylierung der letzteren Verbindung liefert das Ketonitril XVI. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
• ,Beispiel i, Zu einer Grignard-Lösung, die aus 427 Gewichtsteilen Magnesium und 5,7 Gewichtsteilen Äthylbromid in i-5o Volumteilen Äther hergestellt wird, läßt man bei etwa o' eine Lösung von ro Gewichtsteilen 7-Methoxy-i-oxo-2-methyl-i, a, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester in 150 Volumteilen Benzol zulaufen. Die Reaktionsmischung kocht man anschließend auf dem Wasserbad und zersetzt sie nach dem Abkühlen mit Eis und Salzsäure. Das rohe Umsetzungsprodukt wird nach dem Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels als braun gefärbtes C51 erhalten.
• Zwecks Wasserabspaltung löst man hierauf in Zoo Volumteilen Chloroform und kocht nach Zugabe von 0,5 Gewichtsteilen Jod il/, Stunden am Rückfluß. Die gekühlte Lösung wird in Wasser gegossen, mit Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das Wasserabspaltungsprodukt wird als braun gefärbtes CSl erhalten. Nach Destillation im Hochvakuum (Kpo,os = 170°) erhält man den reinen 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyliden-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremet'hvlester der Formel Als wasserabspaltende Mittel eignen sich z. B. auch konzentrierte Ameisensäure in der Wärme oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Eisessig.
• Zur Verseifung der Carbomethoxygruppe erhitzt man 8 Gewichtsteile 7-MethoXy-2-methyl-i-äthyliden-1, 2" 3,, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsänremethylester in einer Mischung von 25 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd, 5 Volumteilen Wasser und io Volumteilen Alkohol auf i5o bis i8o°'. Die Reaktionsmischung gießt man hierauf in Wasser, entzieht ihr mittels Äther harzige Neutralkörper und säuert sie mit Mineralsäure an, wobei die t;ngesättigte Säure als gelb gefärbte Kristallmasse ausfällt. Nach dem Abnutschen wird sie auf dem Filter mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Die so erhaltene 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyliden-i, 2, 3, 4-tetrahvdrofluoren-.

  2-carbonsäure : CH,

  @@ -- COOH

  C H - C H3

  H'Co_,. l

  schmilzt bei 176 bis 178° unter Zersetzung. 2 Gewichtsteile dieser ungesättigten Säure werden in 200 Volumteilen io/oiger Natronlauge gelöst und in Gegenwart von 2 Gewichtsteilen eines Nickelkatalysators hydriert. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme der für i Mol Wasserstoff berechneten Menge zum Stillstand. Nach -Abtrennung des Katalysators wird die alkalische Lösung angesäuert, wobei die hydrierte Säure in fester Form ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure der Formel bei 151 bis 152o;.
• Der aus dieser Säure mittels ätherischer Diazomethanlösung hergestellte 7-Methoxy-2-methyli-äthyl-i, 2 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethy lester schmilzt nach Umlösen aus Methanol bei 56 bis 57°.
• Die Veresterung der Carboxylgruppe läßt sich auch so durchführen, daß man die Säure zuerst, z. B. vorteilhaft mittels Oxalylchlorid, in das Säurechlorid überführt und dieses mit dem gewünschten Alkohol umsetzt oder daß man die carbonsauren Salze mit dem entsprechenden Halogenid in Reaktion bringt.
• 3 Gewichtsteile 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure vom F. 151 bis 152° erhitzt man zwecks Verseifung der Methoxygruppe mit 2o Gewichtsteilen Pyridinhydrochlorid 3 bis 4'Stunden auf .17o bis 1-8o° C. Das Reaktionsprodukt gießt man in Wasser, extrahiert mit Äther und verdampft das mit Salzsäure und Wasser gewaschene und getrocknete Lösungsmittel. Der hellgelb gefärbte Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert.,Die so erhaltene 7-Oxy-2-methy 1-i-äthy l-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure schmilzt bei 174 bis 176° und hat die Formel i Gewichtsteil dieser Oxysäure wird mittels Diazomethan in das Carbomethoxyderivat übergeführt. Das Rohprodukt löst man in Natronlauge, gibt etwas mehr als die berechnete Menge Benzoylchlorid zu und schüttelt die Mischung heftig durch. Bald scheidet sich das Benzoylderiv at als 15l ab. Der 7-Benzoyloxy-2-methyl-i-äthyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester siedet unter einem Druck von 0,05 mm bei 18o° und hat die Formel In analoger Weise lassen sich z. B. auch das 7-Propionat und das 7-Butyrat herstellen.
• Führt man die Synthese ausgehend vom 7-Methoxy-i-oxo-2-methyl-i, 2, 3., 4, 10, i i-hexahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester der Formel durch, so erhält man die entsprechenden Hexahydrofluorenderivate, z. B. die 7-Methoxy-2-methyli-äthyl-i, 2, 3., 4, io@ i i-hexahydrofluoren-2-carbonsäure der Formel In analoger Weise kann auch von i-Ketohydrofluorenen, die in 7-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, z. B. eine Benzoyloxy-, Acetoxy-oder Propionyloxygruppe, und in 2-Stellung eine Ester-, Nitril- oder Säureamidgruppe enthalten, ausgegangen werden.
• Die als Ausgangsstoffe verwendeten i-Ketohydrofluorene, z. B. der 7-Methoxy-i-oxo-2-methyl-i, a, 3" 4-itetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester, lassen sich z. B. wie folgt herstellen: 41,4Gewichtsteile m-Methoxybenzyl-malonsäurediäthylester der Formel führt man in Benzollösung mittels 3,45 Gewichtsteilen Natrium in die Natriumverbindung über. Diese fällt dabei zum Teil kristallinisch aus und wird nach dem Abkühlen mit 33 Gewichtsteilen Glutarsäureäthylesterchlorid umgesetzt. Zur Beendigung der Reaktion wird noch '/,Stunde gekocht, dann gekühlt und in Wasser gegossen. Die Benzollösung wird mit Kohlensalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Das Reaktionsprodukt wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt (KP."", 182 'bis i87°) und hat die Formel 37 Gewichtsteile dieses Ketotriesters löst man in 25o Volumteilen looo/oiger Phosphorsäure und erwärmt die Mischung 5 Stunden auf 5o bis 6o°'. Die rotbraun gefärbte klare Lösung wird nach dem Abkühlen in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Das rote Cyclisierungsprodukt der Formel wird ohne weitere Reinigung mit einer Mischung von ioo Volumteilen Methanol und Zoo Volumteilen 45°/oiger wäßriger Kalilauge auf dem Wasserbad verseift. Die in .üblicher Weise isolierte Tricarbonsäure wird durch Erhitzen im Vakuum bei etwa ioo° decarboxyliert. Die dabei erhaltene Dicarbonsäure der Formel wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 233 bis 235° unter Zersetzung.
• 32,6 Gewichtsteile dieser Säure verestert man mittels Diazomethan und erhitzt den so gewonnenen öligen Dimethylester zwecks Dieckmannkondensation in 32o Volumteilen Benzol mit Natriummethylat, erhalten aus 4,94 Gewichtsteilen Natrium und Methanol. Nach 24 Stunden wird gekühlt, eine Mischung von 11o Volumteilen Methyljodid und 11o Volumteilen Methanol zugegeben, 12 Stunden stehengelassen und zum Schluß noch 1 Stunde am Rückflußkühler gekocht. Die gekühlte Mischung gießt man hierauf in die berechnete Menge eiskalte Essigsäure, wäscht das Lösungsmittel mit Sodalösung und Wasser und verdampft zur Trockne. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Der dabei erhaltene 7-Methoxy-l-oxo-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2,-carbonsäuremethylester siedet unter o,o5 mm bei 18o°. Aus Methanol umkristallisiert schmilzt er bei 95 bis 97o.
• In gleicher Weise gelingt es, in 2-Stellung höhere Kohlenwasserstoffreste einzuführen, indem man statt Methyljodid z. B. Alkylhalogenide, wie z. B. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butyljodid, verwendet.
• Ähnlich dem oben beschriebenen Verfahren läßt sich der 7-Methoxy-l-oxo-2-methyl-1, 2, 3, 4, 10, 11-hexahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester herstellen, indem im Laufe der Synthese die Äthylendoppelbindung hydriert wird.
• Beispiel 2 5 Gewichtsteile 7-Methoxy-l-oxo-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester, gelöst in 75 Volumteilen Benzol, setzt man bei etwa o° mit einer aus o,65 Gewichtsteilen Magnesium, 3,75 Gewichtsteilen Methyljodid und 75 VolUnlteilen Äther hergestellten Grignard-Lösung um. Nach anschließendem Kochen auf dem Wasserbad wird die Reaktionsmischung gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das erhaltene rohe Umsetzungsprodukt wird sodann in 5o Volumteilen goo/oiger Ameisensäure gelöst und auf etwa 9o° erwärmt. Nach beendeter Wasserabspaltung wird in Wasser gegossen, in Äther aufgenommen und das Lösungsmittel nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen verdampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung nach den Angaben im Beispiel 1 verseift. Aus dem als Öl erhaltenen sauren Verseifungsprodukt kristallisiert die 7-Methoxy-2-methyl-l-methylen-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure vom F. 125 bis 127' unter Zersetzung und der Formel Zwecks Absättigung der semicyclischen Doppelbindung löst man 2,5 Gewichtsteile der obengenannten ungesättigten Säure in 50o Volumteilen 1o/oiger Natronlauge und 'hydriert in Gegenwart von 5 Gewichtsteilen eines Nickelkatalysatörs. Das durch Ansäuern der alkalischen Lösung in fester Form erhaltene Hydrierungsprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und stellt die 7-Methoxy- i, 2-dimethyl- i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carl>onsäure vom F. i74, bis i76° und der Formel dar. Man erhält daraus die 7-Oxy-i, 2-dimethyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure durch Spaltung der Methoxygruppe gemäß Beispiel i.
• Läßt man in den vorhergehenden Beispielen auf die i-Ketoliydrofluorene, z. B. den 7-Methoxyi-oxo-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester, z. B. ein höheres Alkylmagnesiumhalogenid einwirken, so erhält man als Endprodukte in i-Stellung höher substituierte Tetrahydrofluorene. Zur Herstellung auch in 2-Stellung höher substituierter Tetrahydrofluorene geht man von in 2-Stellung höher substituierten i-Ketohydrofluorenen aus.

Claims (6)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Hydrofluoren-2-carbonsäuren und ihren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Ketohydrofluorene, die in 2-Stellung neben einem Kohlenwasserstoffrest eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und in 7-Stellung eine freie phenolische Hydroxylgruppe oder eine in eine solche überführbare Gruppe enthalten, zwecks Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in i-Stellung mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt, die neu entstandene tertiäre Hydroxylgruppe direkt oder indirekt entfernt und gegebenenfalls die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 2-Stellung und bzw. oder den Substituenten in 7-Stellung in eine freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe überführt und nicht aromatische mehrfache Kohlenstoffbindungen auf beliebigen Reaktionsstufen nach der Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung hydriert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Ketohydrofluorene, die in 2-Stellung neben einem Kohlenwasserstoffrest eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und in 7-Stellung eine freie phenolische Hydroxylgruppe oder eine in eine solche überführbare Gruppe enthalten, zwecks Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in i-Stellung mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt, die neu entstandene tertiäre Hydroxylgruppe direkt unter Abspaltung von Wasser entfernt, die gebildete Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt, gegebenenfalls die abgewandelte Carboxylgruppe in 2-Stellung und bzw. oder den Substituenten in 7-Stellung vor oder nach der Hydrierung in eine freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe überführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in 7-Stellung verätherte 7-Oxy-i-oxo-2-alkylhydrofluoren-2-carbonsäureester zwecks Einführung eines Alxylrestes in i-Stellung mit einemAlkylmagnesiumhalogenid umsetzt, die neu entstandene tertiäre Hydroxylgruppe direkt unter Abspaltung von Wasser entfernt, die gebildete Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt, den 2-Carbonsäureester und gegebenenfalls den 7-Äther vor oder nach der Hydrierung hydrolysiert.
4. 4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe verestert.
5. 5. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen mit freierphenolischerHydroxylgruppe verestert oder veräthert.
6. 6. Verfahren nach Anspruch i bis 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man dieReaktionsprodukte mit freier Carboxylgruppe in ihre Salze überführt.