DE842053C - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Cyclopentanopoly-hydropenanthren- bzw. der Polyhydrochrysenreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Cyclopentanopolyhydropenanthren- bzw. der Polyhydrochrysenreihe Die Genine der Strophanthus-, Digitalis- und Scillaglycoside sowie der Krötengifte sind Steroide, die in 14-Stellung des Cyclopentanopolyhydrophenanthrengerüstes eine Hydroxylgruppe tragen. Dieser Oxygruppe werden wichtige physiologische Eigenschaften zugeschrieben. Synthetische Verfahren, eire Oxygruppe in die 14-Stellung des Steroidgerüstes einzuführen, sind bis heute nicht bekannt. Versuche, durch reduzierende Spaltung von 8, 14-Oxidoverbindungen zu solchen Körpern zu gelangen, schlugen fehl.
• Es wurde nun gefunden, daß man zu Derivaten der Cyclopentanopolyhydrophenanthren- bzw. der Polyhydrochrysenreihe gelangen kann, wenn man 14, i5-Oxidoverbindungen der genannten Reihen unter Bildung einer Hydroxylgruppe reduzierend spaltet. Als Ausgangsstoffe können gesättigte und ungesättigte, beliebig substituierte 14, i5-Oxidoverbindungen des Cyclopentanopolyhydrophenanthrens bzw. des Polyhydrochrysens verwendet werden, insbesondere z. B. solche, die in 17- bzw. 17a-Stellung eine beliebig konfigurierte freie oder veresterte Carboxyl-; Oxyacetyl-, Acyl- oder Lactongruppe oder einen beliebig substituierten anderen aliphatischen, alicyclischen, heterocyclischen oder aromatischen Rest enthalten. Vorteilhaft wird das Verfahren mit solchen Verbindungen durchgeführt, die, ausgehend vom i6-Kohlenstoffatom, eine Doppelbindung aufweisen. Beispielsweise seien d Is-3-Acetoxy-14, i5-oxidoätioallocholensäuremethylester, d1"-3, 2i-Diacetoxy-14, 15-oxido-2o-ketoallopregnen, 3, 12-Dioxy-i4, i5-oxidocholansäure bzw. -17-isocholansäure, die Oxyde des ß-Ergostenols und ß-Cholestenols sowie analoge Derivate der Dirr:ethylpolyhydrochrysenreihe (D-Homosteroidreihe) genannt. ; Die 14, 15-Oxido'verbindungen sind leicht zugänglich durch Oxydation der entsprechenden 14, 15-unge-, Sättigten Deriväte .mit Persäuren, wie Peressigsäure, Benzopersäure und Phthalomonopersäure, oder durch Halogenwasserstoffabspaltung aus Halogenhydrinen der 14,15-ungesättigten Verbindungen.
• Die reduktive Spaltung der 14, i5-Oxidoverbindungen erfolgt z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln und metallischen Katalysatoren wie Platin, Palladium, Nickel und Kupfer. Geeignet ist ferner naszierender Wasserstoff, wie er z. B. aus der Reaktion von Alkalimetallen bzw. deren Amalgamen mit Alkoholen"@-Wasser oder feuchten Lösungsmitteln, von Alkoholaten wie Aluminium-oder Magnesiumalkoholat mit sekundären Alkoholen oder von Metallen bzw. deren Salzen, beispielsweise Zink, Stannochlorid oder Eisen, mit organischen oder anorganischen Säuren erhalten wird.
• Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen.
• Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter besteht.
• Beispiel i 2o Gewichtsteile d1°-3 ß-Acetoxy-14, i5-oxidoätioallocholensäuremethylester (erhalten z. B. durch Kochen unter Belichtung von d 1e-3 ß-Acetoxyätioallocholensäuremethylester in Tetrachlorkohlenstoff mit Bromsuccinimid, Entfernen von Succinimid und Lösungsmitteln, Abspalten von Bromwasserstoff aus dem Rohprodukt durch Kochen mit Pyridin, Reacetyheren und anschließend Oxydation des gewonnenen d ", l8-3 ß-Acetoxyätioallocholadiensäuremethylesters mit Benzopersäure in Chloroform) werden in 500 Volumteilen Äthylalkohol mit 0,7 Gewichtsteilen vorreduziertem Platinoxyd in Wasserstoffatmosphäre bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Dann filtriert man vom Katalysator ab, dampft die Lösung zur Trockne und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxyd. Die Hauptprodukte der Reduktion sind zwei offenbar in 17-Stellung isomere 3 ß-Acetoxy-14-oxYätioallocholansäuremethylester vom Schmelzpunkt 204,5 bis 2o5,5° bzw. 148,5 bis i5o°. Sie lassen sich voneinander sowie von Nebenprodukten der Hydrierung z. B. durch Chromatographie mittels Aluminiumoxyd trennen, aus dem jene Verbindung durch Petrolätherbenzol i : i, diese durch Benzol und Äther eluiert wird.
• Beispiel 2 8 Gewichtsteile 3 a, 12 a-Diacetoxy-14, i5-oxidocholansäuremethylester, erhalten durch Oxydation von A'4-3a, i2 a-Diacetdxycholensäuremethylester mit Benzopersäure ih Chloroform, werden in 150 Volumteilen Äthylalkohol mit 13 Gewichtsteilen vorreduziertem Platinoxyd in Wasserstoffatmosphäre @'geschüttelt. Nach 23 Stunden wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung zur Trockne verdampft und der Rückstand durch Chromafographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Die Benzoleluate liefern nach dem Umkristallisieren aus Methanol reinen 3 a, 12 a-Di-'äcetoxy-14-oxYcholansäuremethylester vom Schmelzpuikt 128 bis izg°.
• Wird an Stelle des d 1'-3 a, 12 a-Diacetoxycholensäuremethylesters die freie d 18-3 a, 12 a-Dioxycholensätire vom Schmelzpunkt 269 bis 271° bzw. deren Methylester vom Schmelzpunkt 89 bis 9o° mit Benzopersäure oxydiert, so erhält man als Reaktionsprodukt die 3a,.12 a-Dioxy-14, i5,,oxidocholansäure vom Schmelzpunkt 181 bis 182° bzw. deren Methylester vom Schmelzpunkt 235 bis 236°. Werden diese beiden 14,, 15-O'x.yde in, Äthanol mit Platinoxyd als Katalysator hydriert, so :bilden sich die beiden 14-Oxysteroide, die 3 a, 12 a-14-Trioxycholansäure vom Zersetzungspunkt Zoo bis 207° bzw. deren Methylester vorn Schmelzpunkt 145 bis 15o°.
• Beispiel 3 8 Gewichtsteile 3 ß-Acetoxy-14, 15-oxido-l7-isOätioallocholansäuremethylester werden in 8oo Volumteilen Äthylalkohol mit 0,4 Gewichtsteil vörreduziertem Platinoxyd bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Hierauf wird die Lösung vom Platin abfiltriert, im Vakuum eingedampft und das erhaltene Rohprodukt aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Man gewinnt den 3 ß-Acetoxy-14-oxy-i7-isoätioallocholansäuremethylester, der bei 148,5 bis 15o° schmilzt und mit dem einen nach Beispiel i erhaltenen Reaktionsprodukt identisch ist.
• Der als Ausgangsstoff verwendete 3 ß-Acetoxy-14,15-oxido-l7-isOätioallocholansäuremethylesterkann zum Beispiel, ausgehend vom d l8-3 ß-Acetoxyätioallocholensäuremethylester,wie folgt hergestellt werden; 3,7 Gewichtsteile A8-3 ß-Acetoxyätioallocholensäuremethylester werden in 8o Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff mit 2 Gewichtsteilen Bromsuccinimid unter Belichtung einige Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird filtriert, das Lösungsmittel des Filtrates im Vakuum abgedampft und der erhaltene ölige' Rückstand in 20 Volumteilen Pyridin gekocht, wobei nach 2o Minuten noch 5 Volumteile Essigsäureanhydrid zugesetzt werden. Nach insgesamt 1/z Stunde gießt man die Lösung in Wasser, extraliiert das Gemisch mit Äther, wäscht die ätherische Lösung, mit verdünnter .Salzsäure; Sodalösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat, entfärbt sie mit Kohle und verdampft den Äther. Das erstarrte Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält in sehr guter Ausbeute d 14# 18-3 ß-Acetoxyätioallocholadiensäuremethylester, der bei 148,5 bis 15o,5° schmilzt.
• 2 Gewichtsteile d 1°,'e-3 ß-Acetoxyätioallocholadien-, säuremethylester, gelöst in 15 Volumteilen Chloroform, werden mit einer Lösung von 1,25 Gewichtsteilen Benzopersäure in 20 Volumteilen Chloroform versetzt und einige Stunden bei Zimmertemperatür im Dunkeln sich .selbst überlassen. Hierauf wird die Lösung unter .Eiszusatz mit 300 Volumteilen Äther, verdünnt, mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, durch Aluminiumoxyd filtriert und hierauf das erhaltene farblose0l aus Methanol umkristallisiert. Der gewonnene d16-3 ü-Acetoxyi4, i5-oxidoätioallocholensäuremethylester schmilzt bei 115 bis i1-7°.
• 1,15 Gewichtsteile A"-3ß-Acetoxy-14, i5-oxidoätioallocholensäuremethylester werden in 200 Volumteilen Äthylalkohol mit 1,4 Gewichtsteilen vorhydriertem Palladium -Calciumcarbonat-Katalysator unter Wasserstoff geschüttelt. Nachdem 8 Volumteile Wasserstoff (etwa 1 Mol) verbraucht sind, wird die Hydrierung unterbrochen. plan filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Äther-Petroläther um und erhält den 3 ß-Acetoxy-14, i5-oxido-i7-isoätioallocholansäuremethylester vom Schmelzpunkt 183 bis 184'.
• Beispiel 4 1 Gewichtsteil d 16-3 ß-AcetOxy-14,i5-oxido-Zo-ketoallopregnen wird in 15o Volumteilen Äthanol mit 0,03 Gewichtsteilen vorreduziertem Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung kommt zum Stillstand, nachdem 205 Volumteile Wasserstoff (etwa 3 M01) verbraucht sind. Vom Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne verdampft, der Rückstand in 4 Volumteilen Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 0,2 Gewichtsteilen Chromtrioxyd in 4 Volumteilen Eisessig versetzt und 20 Stunden bei 2o° aufbewahrt. Nach der Zugabe von wenig Methanol wird in Wasser gegossen, in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, wobei man neben dem 3 ß-Acetoxy-zo-keto-17-iso-5, 14-diallopregnan vom Schmelzpunkt 104 bis 1o6° das 3ß-Acetoxy-14-oxy-l7-iso-2o-ketoallopregnan vom Schmelzpunkt 165 bis 166° gewinnt.
• Das als Ausgangsstoff verwendete d 16-3 ß-Acetoxy-14, i5-oxido-2o-ketoallopregnen läßt sich auf folgende Weise gewinnen: i i Gewichtsteile 416-3 ß-Acetoxy-2o-ketoallopregnen werden in Zoo Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff mit 6,1 Gewichtsteilen Bromsuccinimid unter Belichtung 15 Minuten am Rückflußkühler gekocht. :lach dem Erkalten wird filtriert, das Lösungsmittel des Filtrates im Vakuum verdampft und der Rückstand in 15o Volumteilen Pyridin 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei in den letzten 1o Minuten noch 40 Volumteile Acetanhydrid zugesetzt werden. Nach dem Verdampfen des Pyridins und des Acetanhydrids im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit 2 n-Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und der Äther abgedampft. Der erstarrte Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Chloroformäthano1414, 1g_3ß-Acetoxy-2o-ketoallopregnadien vom Schmelzpunkt 17o bis 171°.
• 6,5 Gewichtsteile der genannten Verbindung, gelöst in 2o Volumteilen Chloroform, werden mit einer Lösung von 4,4 Gewichtsteilen Phthalomonopersäure in 63,5 Volumteilen Äther versetzt und 2 Tage bei Zimmertemperatur im .Dunkeln aufbewahrt. Anschließend wird die Lösung durch eine Säule von 8o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd filtriert und die Säule mit einemGemisch ausÄther und Benzol gut nachgewaschen. Das Filtrat hinterläßt beim Verdampfen der Lösungsmittel einen erstarrenden Rückstand, der nach dem Umkristallisieren. aus Chloroformäthanol d16-3 ß-Acetoxy-14, 15-oxido-2o-ketoallopregnen in Form grober Platten vom Schmelzpunkt 193 bis i95° liefert.
• Die in diesem Beispiel beschriebene Reaktionsfolge läßt sich in analoger Weise mit dem in 3-Stellung nicht acylierten d16-3 ß-Oxy-2o-ketoallopregnen vom Schmelzpunkt 2o2 bis 204° als Ausgangsmaterial durchführen. Als Endprodukt erhält man in diesem Falle das 3 ß, 14-Dioxy-l7-iso-2o-ketoallopregnan vom Schmelzpunkt 195 bis 198°. Beispiel 5 0,2 Gewichtsteile d"-3ß-Acetoxy-14, 15-oxido-20-ketoallopregnen werden in 70 Volumteilen Äthanol mit 0,28 Gewichtsteilen eines 2%igen vorreduzierten Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 24 Volumteilen (etwa 2 Mol) Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand, worauf vom Katalysator abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Neben einer kleineren Menge von 3 ß-AcetOxy-14-oxy-2o-ketoallopregnan vom Schmelzpunkt 172 bis 174° wird in etwa 6o°/oigerAusbeute das in 17-Stellung isomere 3ß-Acetoxy-14-oxy-l7-iso-2o-ketoallopregnan vom Schmelzpunkt 165 bis 166°, [a]D = - 39°, erhalten.
• Beispiel 6 0,2 Gewichtsteile dlg-3ß, 21-Diacetoxy-14,15-oxido-2o-ketoallopregnen werden in 40 Volumteilen Äthanol mit 0,28 Gewichtsteilen eines 2,4°/@gen vorreduzierten Palladium-Bariumsulfat-Katalysators unter-Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von -27 Volumteilen (etwa 2,3 Mol) Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand, worauf vom Katalysator abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt. :Ulan erhält das 3 ß, 2 i-Diacetoxy-14-oxy-l7-is0-2o-ketoallopregnan vom Schmelzpunkt g1 bis 92°.
• Das als Ausgangsstoff verwendete d 16-3 ß, 21-Diacetoxy-14, i5-oxido-2o-ketoallopregnen läßt sich auf folgende Weise gewinnen: 3 Gewichtsteile 3 ß, 21-Diacetoxy-2o-ketoallopregnan, gelöst in einem Gemisch aus 25 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff und 25 Volumteilen Eisessig, wird unter Zusatz von wasserfreiem Aluminiumchlorid mit 2 Äquivalenten Brom in 1o Volumteilen Eisessig umgesetzt. Aus dem gebildeten 3ß, 2i-Diacetoxy-l7-brom-2o-kefoallopregnan vom Schmelzpunkt 144 bis 145° wird durch Kochen mit Pyridin Bromwasserstoff abgespalten. Das einheitliche Reaktionsprodukt ist d 1g-3 ß, 21-Diacetoxy-2o-ketoallopregnen, das bei 126 bis 127° schmilzt. Durch Umsetzen von 1 Gewichtsteil dieser Verbindung mit o,6 Gewichtsteilen Bromsuccinimid in 1o Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff unter Belichtung und nachträgliche Behandlung des Reaktionsproduktes mit kochendem Pyridin läßt sich das 414, l6-3 ß, 21-Diacetoxy-2o-ketoallopregnadien vom Schmelzpunkt 117 bis 118° gewinnen., 3 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in io Volumteilen Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 2,3 Gewichtsteilen Phthalomonopersäure in 30 Volumteilen Äther versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 48 Stunden wird die Lösung durch Aluminiumoxyd filtriert und da's Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert d 16-3 ß, 21-Diacetoxy-i4, i5-oxido-2o-ketoallopregnen in Form grober Nadeln vom Schmelzpunkt 154 bis 155°. Beispiel 7 5 Gewichtsteile d 16-3 ß-Acetoxyätioallocholensäurenitril bzw. das entsprechende Benzoat vom Schmelzpunkt 159 bis 16T° werden in 40 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 3,45 Gewichtsteilen Bromsuccinimid 15 Minuten unter Belichtung am Rückfluß gekocht. Vom gebildeten Succinimid wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der glasige Rückstand mit 30 Volumteilen Pyridin 21/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 2 Stunden noch 2 Volumteile Acetanhydrid zugefügt werden. Die Lösung wird in gekühlte Salzsäure gegossen, mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Das nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers erhaltene Rohprodukt ergibt nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol 3,5 Gewichtsteile d14, i6-3 ß-Acetoxyätioallocholadiensäurenitril vom Schmelzpunkt 143 bis 145°.
• i Gewichtsteil dieses Nitrils, gelöst in 7 Volumteilen Chloroform, werden mit einer Lösung von 0,48 Gewichtsteilen Benzopersäure in io Volumteilen Chldroform versetzt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur sich selbst überlassen. Die Lösung wird hierauf durch Aluminiumoxyd filtriert und die Säule mit Äther gut nachgewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt i Gewichtsteil rohes d 18-3 ß-Acetoxy-14, 15-oxidoätioallocholensäurenitril.
• 2o Gewichtsteile dieses Oxidonitrils werden in 5oo Volumteilen Äthylalkohol mit o,7 Gewichtsteilen vorreduziertem Platinoxyd in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Aufnahme von 300 Valumteilen Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, ein Gemisch der in 17-Stellurg isomeren 3 ß-Acetoxy-14-oxyalloätiocholansäure-iitrile, wird in 6oo Volumteilen Äthanol gelöst, mit 105 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 300 Volumteilen Wasser versetzt und im Autoklaven 6 Stunden auf 14o bis 16o° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird angesäuert, anschließend in Essigester aufgenommen und die Essigesterlösung dreimal mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert. Nach dem Ansäuern der Sodalösung mit verdünnter Schwefelsäure werden die ausgefallenen Säuren in Essigester aufgenommen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels ergeben sich 15 Gewichtsteile rohes Säuregemisch, aus welchem sich durch fraktioniertes Umkristallisieren aus Essigester bzw: Methanol die 3 ß, 14-Dioxyätioallocholansäure vom Schmelzpunkt 2o7° (unter Zersetzung) und die 3ß, 14-Dioxy -i7-is0allo-ätiocholansäure vom Schmelzpunkt 3oo bis 3o3° abtrennen lassen. Es sind dies die freien Oxysäuren der im Beispiel i beschriebenen Acetylmethylester.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Cyclopentanopolyhydrophenanthren- bzw. Poly= hydrochrysenreihe, dadurch gekennzeichnet, da,ß 14, i5-Oxidoverbindungen der genannten Reihen entweder durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Lösungsmitteln und metallischen Katalysatoren oder mit naszierendem Wasserstoff reduzierend gespalten werden.