DE2315355A1 - Verfahren zur herstellung von oximen - Google Patents
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Description
PIRA
ClBA-GElGY AG, CH-4002 Basel V/iÜ/V
Case 4-8112/SU 588/1-3
Deutschland
Verfahren zur Herstellung von Oximen.
Es ist bekannt, dass β-Hydroxy-ketone labile
Produkte sind, welche zu Dehyratisierung neigen. Dies trifft auch für die Prostaglandine (PG) der E1-, E^ und
Eo-Serie zu. Diese Verbindungen dehydratisieren leicht zu den entsprechenden Produkten der A- und B-Serie, welche
eine andere biologische Wirkung aufweisen und weniger aktiv als die vorher genannten Verbindungen sind.
Man hatte daher spezielle Schutzgruppen für die Oxogruppe der genannten Verbindungen oder für ihre Vorläufer
eingesetzt. Diese verhindern im Verlauf der Synthese die Dehydratisierung, erlauben aber die Rückbildung
des gewünschten β-Hydroxy-ketons oder eines aus diesem
erhältlichen Produkts.
309842/1231
1 - 2 -
Ueberrasehenderweise hatte.man neue verätherte Mercaptomethoxyamine
gefunden, welche in der Handhabe eine genügende ' Stablilität aufweisen und äusserst nützlich für den Schutz einer
oben genannten öxogruppe sind. Obwohl diese Mercapto-methoxyämine
an einem einzigen durch funktionelle Gruppen nicht substituierten
Kohlenstoffatom zwei Heteroatome enthalten und man daher eine Un Stabilität annehmen würde, haben sie sich eher als
stabil erwiesen. Sie ergeben manchmal sogar destillierbäre Hydroxylaminderivate.
Die neuen Mercapto-methoxyamine bilden leicht mit Aldehyden oder Ketonen Oxime, welche auch eher stabil in
basischen oder massig sauren Medien, aber auch gegenüber Reduktion
und milder Oxydation, sind. Die genannten Oxime werden gemHss dem vorliegenden neuen Verfahren mit Mercurisalzen in
verschiedenen Medien, entweder direkt zu der freien Oxoverbindung oder zu den entsprechend verätherten oder veresterten
0-Hydroxymethyloximen gespalten. Die letzteren können entweder
zum freien Oxim oder zum Aldehyd oder Keton hydrolysiert werden. Der letztgenannte Schritt ist im USA-Patent Nr. 3,532,727 des
Miterfinders illustriert worden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen ver'ätherten Mercapto-methoxyaminen der allgemeinen
Formel I
R1 -S-C-O-N=R 1 /\ (D ,
R2 >R3
309842/1231
worin R zwei Wasserstoffatome oder eine Gruppierung eines ß-Hydroxy-aldehyde
oder -ketons ohne das Oxo-Sauerstoffatom bedeutet, jeder der Reste R-, , R2 und R, für einen niederen
aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen
Rest, welche gleich oder verschieden sind, steht, oder Rr, und R„ Wasserstoff oder zusammen Nxederalkylen bedeuten,
aber auch das neue Verfahren, welches darin besteht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
von Wasserstoff verschieden ist, mit einem Mercurisalz in wässerigem, alkoholischem oder saurem Medium umsetzt, und
einen erhaltenen Aether oder Ester eines formell gezeichneten Hemiacetals der allgemeinen Formel II
HO -C-O-N = R
/\ (ID
in einem stärker saurem oder basischen Medium und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Hydroxylamin-Akzeptors zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel R=O oder ihrem Oxim hydrolysiert.
Die Gruppierung R ist vorzugsweise diejenige der allgemeinen Formel III
HO \
. CH = 0 - Ο" OH
R6 (HD , COOR7
309842/1231
worin jeder der Reste R, und R1. Wasserstoff oder Niederalkyl
bedeutet, R/- für Niederalkyl steht und R7 Wasserstoff, ein
Metalläquivalent oder ein niederer aliphatischer, cycloaliphatische^
araliphatischer oder aromatischer Rest ist.
Der Ausdruck "nieder" definiert mit den oben oder nachfolgend
genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.
Dementsprechend bedeutet ein niederer aliphatischer Rest R, , R2J Ro und R7 vorzugsweise Niederalkyl, wie dies
auch die Reste R,, R1- und R,- sind, z.B. Methyl, Aethyl, n-
oder i-Propyl, -Butyl, -Pentyl, -Hexyl oder -Heptyl; Niederalkenyl,
z.B. Allyl oder Methallyl; oder Niederalkinyl, z.B.
Aethinyl oder Propargyl. Die genannten niederen cycloaliphatischen
Reste sind vorzugsweise 3 bis 7 Ringglieder enthaltende Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)-niederalkylgruppen,
z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Cyclopent-1-enyl oder Cyclohex-1- oder -3-enyl;
Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 1- oder 2-Cyclopentyläthyl;
Cyclopent-3-enylmethyl oder Cyclohex-1-enylmethyl.
Die genannten araliphatischen oder aromatischen Reste sind vorzugsweise monocyclisch, z.B. Phenyl-niederalkyl oder
Phenyl, welche im aromatischen Ring unsubstituiert oder durch "einen oder mehrere, insbesondere einen oder zwei, gleiche oder
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verschiedene Substituenten, z.B. Niederalkyl, wie Methyl,
Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, ή-.oder i-Propoxy oder -Butoxy, Niederalkylendioxy,
z.B. Methylendioxy, 1,1- oder 1,2-Aethylendioxy,
Halogen, z.B. Fluor, ,Chlor, Brom oder Jod, Trifluormethyl,
Nitro oder Amino, z.B. Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino
oder Di'äthylamino substituiert sein können.
Eine Niederalkylengruppe Ro + Ro ist vorzugsweise
Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,2-, 1,3-, 1,4- oder 2,3-Butylen
oder 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 2,3- oder 2,4-Pentylen.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I, worin R zwei Wasserstoffatome oder einen Rest der
allgemeinen Formel III bedeutet, jeder der Reste R-, und R7
für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl oder (3 bis 7
Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ph)-C H„ steht, worin Ph Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)
-phenyl , (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Diniederalkylamino)-phenyl
bedeutet, und η für eine Zahl von O bis 4 steht, R- auch Wasserstoff, ein Alkalimetallatom oder ein Aequivalenteines
Erdalkalimetalls bedeutet, jeder der Reste R2, R0, Ra
und R5 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, oder R2 auch
"Ph bedeutet, die Reste R2 und R3 zusammen für Niederalkylen
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stehen und R,- Niederalkyl bedeutet.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin R zwei Wasser stoff atome oder einen Rest der
allgemeinen Formel III bedeutet, R1 für C H0 ^ oder Ph-C H0
6 'Im 2nrf-l η 2η
steht, worin m eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, Ph für Phenyl,
Tolyl, Anisyly Fluorphenyl oder Ghlorphenyl steht, η eine Zahl
von 0 bis 2.bedeutet, jeder der Symbole R9, R0, R, und R-_ für
Wasserstoff oder Niederalkyl steht, oder R2 und R„ zusammen
Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen bedeuten, R^ für Niederalkyl
steht, und Ry Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Niederalkyl
bedeutet» Die Reste R1- und R, enthalten vorzugsweise mindestens
4 Kohlenstoffatome. .
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der
allgemeinen Formel I, worin R zwei Wasser stoff atome oder einen
Rest der allgemeinen Formel III bedeutet", R-. für Methyl,
Benzyl, oc-Phenyläthyl oder Phenyl steht, jedes der Symbole
R2, R0j Ra und R1. Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder .
R2 und R3 zusammen für Aethylen oder 1,3-Propylen stehen, R^
t-Butyl oder n-Pentyl bedeutet, und R7 für Wasserstoff, .
Natrium, Kalium oder Alkyl und höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R zwei Wasserstoffatome bedeutet und die anderen Symbole die
oben angegebenen Bedeutungen haben, werden gemäss dem folgenden Formelschema hergestellt:
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a) R1-SH + R2-CO-R3 + HX
CO
CO
b) IV +
c) V + H2N-NH,
d) VI + R*-0
Base
N-OH
R1-S-C-X
1 /\
R2 R3
R-S-C-O-N 1 /\
(IV)
CO,
(VI)
I (R1 ist Vorläufer von R und nicht
worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeutet. Die im zweiten Schritt b) verwendete Base ist vorzugsweise eine
tertiäre Stickstoffbase, z.B. ein Tri-niederalkylamin, wie
Triäthylamin, oder eine azacyclische Base aromatischen Charakters, z.B. Pyridin qder Kollidin. Das Hydrazin wird vorzugsweise
als "Hydrat, z.B. Monohydrat, verwendet.
" Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie folgt geschildert
werden:
e) I (R ist nicht H2) + 1/2 Hg *Τ~+ RgOH —f- Rg-O-C-O -N = R (VII)
e) I (R ist nicht H2) + 1/2 Hg *Τ~+ RgOH —f- Rg-O-C-O -N = R (VII)
f) VII + H2O
HO -N=R+
O=R,
worin Ir ein Anion-Aequivalent einer anorganischen oder organischen
Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Perchlosäure, oder einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder Sulfonsäure,
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wie einer Niederalkansäure oder Ph-niederalkansäure, z.B.
Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure oder Phenylessigsäure, oder einer Niederalkan-sulfonsäure oder H-Ph-sulfonsäure,
z.B. Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure
bedeutet, und R~ für Wasserstoff, Niederalkyl oder für das
Acylradikal einer Carbonsäure, z.B. einer oben genannten Carbonsäure, vorzugsweise für Niederalkanoyl, z.B. Fo.rm.yl,
Acetyl oder Propionyl steht.
Die Verfahren gemäss d) werden analog zu den im USA-Patent
Nr. 3,532,721 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Man verwendet aber anstelle von im Patent genannten 2-substituierten
Aethoxy-aminen Verbindungen der Formel VI. Diese Verfahren d) lassen-sich z.B. gemäss dem folgenden Formelschema
durchführen:
(CH3)3Si0 dl) VI +
COOR7
COOR
CH2J6-COOR
(VIII)
d2) VIII + Base
R1-S-C-O-N \ Ια-Epimere der VIII-Säure
THP-O,
COOR.
Veresterung + Dihydropyran
)6-COOR7
R1-S-C-O-N
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d6) XI + (C4H9)
R7 O C- C -
XII + NaBH4 oder R5MgJ
d8) XIII + Säure
(THP = 2 Tetrahydropyranyl)
TIiP-O
Ko R-
i/
SC
(CHg)6COOR-
i/
R1-S-C-O-N
-> Entsprechender Aldehyd (XI) THP-O^
R-S-C-O-N
THP-O
CH=C- C-OH
Ro Ro
\/3
R-S-C-O-N
" COOR
(XIII)
I (worin R den Rest der allgemeinen Formel III bedeutet).
Demgemäss kann das Verfahren erfindungsgemäss entweder
schrittweise oder, wenn in der Reaktion e) der Rest R0
Wasserstoff bedeutet, in einem einzigen Schritt, wobei man die Verbindungen der Formel VII als kurzlebige Zwischenprodukte
im Reaktionsgemisch belässt, durchgeführt werden. Wenn R„
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von Wasserstoff verschieden ist, können die genannten Verbindungen
der Formel VII, insbesondere für Reinigungs- . zwecke, aus massig sauren Medien isoliert werden. Diese Verbindungen
können je nach dem pH-Wert des gewählten wässerigen Mediums, entweder zum Oxim R=N-OH oder zur Oxoverbindung R=O,
hydrolysiert werden. Bei pH-Werten über 7, (wenn Rg für Acyl
steht), z.B. in Gegenwart von Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten oder von genannten Stickstoffbasen, wird
das genannte Oxim erhalten. Bedeutet Rg einen Alkylrest, so wird das gleiche Oxim mit schwachen Säuren gewonnen. Arbeitet
man aber bei pH-Werten wesentlich unter 7, z.B. in mild sauren wässerigen Lösungen der oben genannten Säuren bis hinunter zu
einem pH-Wert 2, vorzugsweise in Gegenwart von Hydroxylamin-Akzeptoren,
wie Formaldehyd, Aceton, Lävulinsäure oder SaJL-petrigesäure,
so wird die Oxoverbindung der Formel R=O freigesetzt.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von
Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegen-, über den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren,
Kondensations- oder Neutralisationsmitteln, Puffern und/oder
in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, z.B. beim Siedepunkt
des verwendeten Verdünnungsmittels, bei normalem, erhöhtem
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oder vermindertem Druck, durchgeführt. Je nach dem Anion Y, verläuft in Wasser die Reaktion e) gewöhnlich unter mild
sauren Bedingungen, da sich das Mercurisalz dissoziert. Dies kann durch Zugabe von Neutralisationsmitteln oder von
Verbindungen mit Puffer-Wirkung, z.B. von Oxyden oder Carbonaten
der Metalle der zweiten Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Mercurioxyd oder Cadmiumcarbonat, bzw.
Alkalimetall salzen von Niederalkansäuren, z.B. Natriuta-
oder Kaliumacetat, gehemmt werden.
So kann z.B. der Verfahrensschritt a), so lange die Reaktionsmittel flüssig sind, in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels
durchgeführt werden. Sonst werden die Reaktionen a), aber auch b) und c) vorzugsweise in polaren Verdünnungsmitteln
vorgenommen. Für die Schritte a) und b) kommen hauptsächlich Aether, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran
in Frage, während die Reaktion c) in Alkoholen, z.B. Niederalkanolen durchgeführt wird. D.er Schritt d) wird
vorzugsweise mit Säureadditionssalzen der Verbindung VI, z.B. solchen von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. derjenigen,
welche für Y genannt sind, in einer flüssigen Base bzw. in einem Neutralisationsmittel, z.B. in einer oben
genannten Stickstoffbase, durchgeführt. Die Medien für die Reaktionen e) und f) sind bereits oben genannt worden. Für
die Steigerung der Lösbarkeit ist jedoch die Gegenwart von
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Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol, η- oder i-Propanol,
vorteilhaft.
Die erhaltenen Aldehyde, oder Ketone der Formel R=O, "welche Isomer engend, sehe sind, können nach an sich
bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden. So können z.B. Stereomeren auf Grund der physikalisch-cher
mischen Unterschiede ihrer Komponenten, z.B. Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, getrennt
werden. Auch racemische Produkte, z.B. Verbindungen der Formel R = O, können in die optischen Antipoden in üblicher
Weise oder gemäss der vorliegenden Erfindung durch Umsetzung
mit einer Verbindung der Formel VI, welche ein Asymetriezentrum aufweist, Auftrennung der erhaltenen Diastereomeren
gemäss den oben genannten Methoden und Freisetzung der optisch aktiven Produkte gemäss den unter e) und f) genannten
Verfahren, aufgetrennt werden. Die genannten Verfahren sprodukte der Formel R - 0, woran der Rest R die
Formel III aufweist, sind natürliche Prostaglandine der Ε-, -Serie oder ähnliche Verbindungen, welche die glatte Muskulatur
kontrahieren, hypotensive und luteolytische Wirkungen hervorrufen. Diese Verbindungen können daher, in einem für
die natürlichen Prostaglandine bekannten Dosisbereich, z.B. für die Behandlung von hypertensiven Zuständen, Asthma oder
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Kontrolle der Fertilität, verwendet werden.1 Sie können auch
als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Verbindungen,
vorzugsweise von pharmakologisch wertvollen Produkten, eingesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt [z.B. USA-Patent
Nr. 3,532,721; H.Böhme et al., Ann. 563, 54 (1949) oder D.L. Tuleen et al., Chem. Ind. (London), 1555 (1966)] oder
können gem'äss den in den Beispielen illustrierten Methoden hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Wenn nicht anders vermerkt, wird das Abdampfen
von Flüssigkeiten unter vermindertem Druck durchgeführt.
Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die N.M.R.Spektren
werden in ungefähr 10%igen Lösungen in Deuterochloroform
bei 60 Mc/s, gegen Tetramethylsilan bestimmt.
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Beispiel 1 :
Eine Lösung von 82 mg 7ß-I2oc-(3ß-Hy droxy-1-trans oktenyl)-3ß
^hydroxy-S-methylmercapto-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester
in 5,7 ml Essigsäure wird zuerst mit 0,24 g Kaliumaeetat und dann mit 0,275 g Mercurichlorid
und 0,115 g Mercurioxyd versetzt und das .Gemisch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Aceton verdünnt, durch Einleiten von Schwefelwasserstoff behandelt, filtriert und der Rückstand
mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird bei Zimmertemperatur eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch
wird mit Diäthylather extrahiert, der Extrakt getrocknet
und eingedampft. Man erhält den 7ß~[2a-(3ß-Hydroxy-ltrans-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-acetoxy-methoxyimino-cyclopentyl·]-heptansäure-methylester,
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 5,60, 3,67 und 2,10 ppm zeigt.
Eine Lösung von 34, mg 7ß-[2a-(3ß-Hydroxy-l-transoktenyl)
-3ß -hydroxy-5-acetoxy-methoxyimino-cyclopentyl] heptansäure-methylester
in 3 ml Methanol wird mit 0,5 ml einer 10%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung versetzt und
die Lösung bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, der
Rückstand in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft
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und der Rückstand aus Diäthyläther-Hexan utnkristallisiert.
Man erhält das Oxim des d,E-PGE1-methylesters. F. 105 107°.
Man kann auch wie folgt vorgehen: Eine Lösung von 68 mg 7ß-[2a-(3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-acetoxy-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester
in 6,8 ml Methanol wird mit 1,13 ml einer 10%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung versetzt und die Lösung 4 Tage bei
Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, der Rückstand in 3,5 ml Eisessig gelöst
und unter Rühren bei 10° mit 1,5 ml einer 10%igen wässerigen Natriumnitritlösung versetzt. Nach einer Stunde gibt
man wieder die gleiche Menge Natriumnitrit hinzu und lässt das Reaktionsgemisch innerhalb von 15 Minuten die Zimmertemperatur
zu erreichen. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, mit Essigester-Diäthyläther (3:1) extrahiert, der
Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur eingedampft.
Der Rückstand wird in 0,2 ml Essigester aufgenommen und die Lösung über Nacht bei -50° stehen gelassen. Der erhaltene
Niederschlag wird abgetrennt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das d,6-PGE1, welches bei 112-115°
schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
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Ein Gemisch von 31,7 g Chlormethyl-methylsulfid, 45,1 g
N-Hydroxy-phthalimid und 500 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise
mit einer Lösung von 46 ml Triethylamin in 90 ml Tetrahydrofuran
versetzt und das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abfiltriert, das Filtrat eingedampft
und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird viermal mit 107o-iger wässeriger Kai iumbicarbonat lösung
gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das N-Methy!mercaptomethoxy-phthalimid,
welches bei 94-95° schmilzt.
Ein Gemisch von 40 g N-Methylmercapto-methoxy-phthalimid,
9,42 g Hydrazin-hydrat, 9,2 ml Wasser und 350 ml 95%igem
wässerigen Aethanol wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in
einer minimalen Menge Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird über Nacht bei 0° stehen gelassen, filtriert, das Filtrat
eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei 54-55°/ 15 mm Hg siedende Fraktion gesammelt. Man erhält das Methyl mercapto-methoxyamin
der Formel
CH3SCH2ONH2.
Das erhaltene Methyl mercapto-methoxyamin wird in
einer minimalen Menge Diäthyläther aufgelöst und die Lösung solange mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt bis sich
kein Niederschlag mehr bildet. Das Gemisch wird filtriert
- a
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und der Rückstand aus Methanol-Diäthylather 'umkristallisiert.
Man erhält das Methylmercapto-methoxy-aminonium-chlorid, welches bei 149-151° unter Zersetzung schmilzt.
Ein Gemisch von 1,7 g Methylmercapto-methoxy-ammoniumchlorid,
3,2 g 2a-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-oxo-5α-trimethylsiloxy-cyelopentancarbonsäure-methylester
und 55 ml Pyridin wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und
eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser
und 0,!-normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung auf 100 g Silicagel chromatographiert und die
Säule mit Chloroform-Essigester (95:5) eluiert. Man erhält den 2a-(6-Methoxycarbonylhexyl)-S-methylmercapto-methoxyimino-Sa-hydroxy-cyclopentancarbonsäure-methylester
der Formel
HO
COOCH3
CH^-S-CH9-O-N
welcher im N-.M.R. -Spektrum Signale bei 4,50, 3,74 und 3,65
ppm zeigt.
Man löst 0,64 g 2a~(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-methylmercapto-methoxyimino-5a-hydroxy-cyclopentancarbonsäure-mail
: !ester in 25 ml Methanoi und ve;:.setzt die L8-
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sung mit 25 ml einer 10%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung.
Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und konzentriert.
Das Konzentrat wird mit Diäthylather extrahiert, die
wässerige Schicht mit normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Diäthyläther extra
hiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert, konzentriert und mit ätherischem Diazomethan bis zum Bestehenbleiben
der gelben Farbe versetzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand auf 28 g Silicagel chromatographiert
und die Säule mit Methylenchlorid-Essigester (9:1) eluiert. ._.
Man erhält den 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-S-methylmercaptomethoxy
imino-5ß -hydroxy-cyclopentancarbonsäure-methylester der Formel
■ " HO \
. COOCH^ -
CH-S- CH2O- Ή
welcher im N.M.R. -Spektrum Signale bei 4,38, 3,75 und 3,68 ppm
zeigt.
Ein Gemisch von 0,765 g 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-S-methylmercapto-methoxyimino-Sß-hydroxy-cyclopentancarbonsäure·
methylester, 35 ml Methylenchlorid, 0,35 g Dihydropyran und 25 mg Pikrinsäure wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen
gelassen und dann eingedampft s der Rückstand wird in Diäthy 1-
äther aufgenommen, die Lösung mit 10%iger wässeriger Kaliumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert
und mit Essigester-Methylenchlorid (1:9) eluiert. Man erhalt den 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-methylmercapto-methoxyimino-5ß-[2-tetrahydro-pyranyloxy)-cyclopentancarbonsäuremethylester
der Formel
. COOGH.
- S-CH2-O-IT
- GOOCH
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 3,74, 2,24 und 1,55 ppm
zeigt.
Eine Lösung von 0,9 g 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-methylmercapto-methoxyimino-5ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentancarbonsäure-methylester
in 60 ml wasserfreiem Aethanol wird mit 1,8 g Natriumborhydrid portionenweise versetzt
und das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Man gibt noch 0,9 g Natriumborhydrid zum Gemisch und rührt es weitere 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser·
gegossen, das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf
Silicagel chromatographiert und mit Essigester-Methylenchlorid
(3:7) eluiert. Man erhält den 7ß-[2cc-Hydroxymethyi-3ß-(2-
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tetrahydropyranyloxy) -S-methylmercapto-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester
der Formel
. CH2OH
CE^-S - CEn - 0- 'S
- COOCH,
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 5,14, 2,22S 1,62 und
keine bei 3,74 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 0,435 g 7ß- [2a-Hydroxymethyl-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-S-methylmercapto-methoxyimino-cyclopentyi]
heptansäure-methylester, 12 ml DimethylsuLfoxyd und 12 ml
Benzol wird unter Rühren bei 4° mit 0,128 ml Pyridin, 0,1 ml Trifluoressigs'äure und 1,8 g 1 -Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat
in dieser Reihenfolge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 4°
stehen gelassen und dann auf Eiswasser gegossen» Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert9 der Extrakt mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampfte Man erhält den 2ß - (6-Methoxycarbonyl-hexyl)-S-methylmercapto-methoxyimino-5ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-carboxaldehyd
der Formel
,- s
/1 231
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 9,73, 3,67 und 1,38 ppm
aufweist.
Eine Lösung von 0,337 g 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-methylmercapto-methoxyimino-5ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-
cyclopentan-carboxaldehyd in 40 ml Diäthyläther wird mit 0,49 g Tri-n-butyl-phosphoranyliden-2-heptanon versetzt und
das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann eingedampft, der Rückstand auf SiIicagel chromatographiert und mit Essigester-Methylenchlorid
(1:9) eluiert. Man erhält den 7ß-[2oc-(3-Oxo-l-trans-oktenyl) 3ß
- (2-tetrahydropyranyloxy) -S-methylmercapto-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester
der Formel
= C - CQ - (CH2)4-CH5
H
(CH2)6-C00CH3 ,
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 6,50, 2,24 und 0,90 ppm
zeigt.
Eine Lösung von 57 mg 7ß-[2a-(3-Oxo-l-trans-oktenyl)
3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-methylmercapto-methoxyiminocyclopentyl3-heptansäure-methylester
in 3 ml 95%igem wässerigem Aethanol wird mit 0}l g Natriumborhydrid versetzt und das
Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre eine halbe Stunde bei
- S - CH2 - 0 - N
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Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 5 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert, und eingedampft. Man erhält den 7 β-[2α-(3|-Hydroxy-I-transoktenyl)
-3ß - (2-tetrahydropyranyloxy) -5-methy!mercapto-methoxy
imino-cycloperityl] -heptansäure-methylester der Formel
CH -
-S- CH„- 0 - N
COOCH.
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 5,20, 4,64 und 0,90 ppm
zeigt.
Eine Lösung von 60 mg 7ß-[2α-(3J-Hydroxy-I-transoktenyl)
-3ß - (2-tetrahydropyranyloxy) -5-methylmercapto-methoxyimino-cyclopentylj-heptansäure-methylester
in 1 ml Methanol wird mit 50 pX 2-normaler ,Chlorwasserstoffsäure versetzt und
das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktions.gemisch
wird dann mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft» Mit Hilfe der präparativen
Dünn schicht Chromatographie wird der Rückstand auf 1 mm starken Silicagelplatten aufgearbeitet, wobei man zweimal mit
Essigester-Methylenchlorid (3:7) eluiert. Von den zwei Haupt-
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fraktionen wird die sich langsamer bewegende isomere Verbindung isoliert. Man erhält den 7ß-[2cc-(3ß-Hydroxy-l-transoktenyl)-3ß-hydroxy-S-methylmercapto-methoxyimino-cyclopentylj-heptansäure-methylester
der Formel
CH3- S - CH2 -. O - N
welcher bei 48-50° schmilzt.
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Eine Lösung von 85 mg 7ß-[2a-(3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)
-3ß-hydroxy-5-pheny!mercapto- methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester
in 5,7 ml Essigsäure wird mit 238 mg Kaliumacetat, 272 mg Mercurichlorid und 113 mg
Mercurioxyd versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann
mit Aceton verdünnt, durch Einleiten von Schwefelwasserstoff behandelt, filtriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen.
Das Filtrat wird bei Zimmertemperatur eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Dläthyläther
extrahiert, der Extrakt getrocknet-und eingedampft. Man erhält
den 7ß-[2a-(3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-acetoxymethoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester,
welcher mit demjenigen des Beispiels 1 identisch ist. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 63«, 4 g Chlormethyl-phenylsulfid, 81,5 g
N-Hydroxy-phthalimid, 49,6 g Triethylamin und 830 ml Tetrahydrofuran
wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlung filtriert und_das.,Filtrat
eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, das Gemisch 5 mal mit 10%iger wässeriger Kaliumbicarbonatlösung
und einmal mit Wasser gewaschen,, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert.
Man erhält das N=Phenylmercapto-methoxy-phthalimids
welches bei 87 - 88,5° schmilzt.
Man kocht ein Gemisch von 75 g N-Phenylmercaptomethoxy-phthalimid,
13,5 g Hydrazin-hydrat und 600 ml.
95%igem wässerigen Aethanol 4,5 Stunden unter Rückfluss
und lässt es langsam auf Zimmertemperatur abkühlen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft
und der Rückstand in einer minimalen Menge.Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird auf 0° abgekühlt, der
dabei erhaltene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 84-87°/0,1
mm/Hg siedende Fraktion gesammelt. Man erhält das Phenylmercapto-methoxyamin der Formel
C.HcSCHo0NHo.
Das erhaltene Phenylmercapto-methoxyamin- wird in einer minimalen Menge Diäthyläther gelöst und die Lösung
bis zur vollständigen Niederschlagbildung mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird filtriert und
der Rückstand aus Methanol-Diäthyläther utnkristallisiert.
Man erhält das Phenylmercapto-methoxy-ammonium-chlorid,
welches unter Zersetzung bei 110-112° schmilzt.
Eine Lösung von 6,09 g 2cc-(6-Methoxycarbonyl-hexyl) S-oxo-Soc-trimethylsiloxy-cyclopentan-carbonsäure
-methyl ester in 250 ml Methanol wird mit 1 ml Ameisensäure versetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen
gelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und aus
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Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält den 2a-(6-Methoxycarbonyl-hexyl}
-S-oxo-Soc-hydroxy-cyclopentan-carbonsäuremethylester,
welcher bei 68-70° schmilzt.
Ein Geraisch von 2,05 g Pheny!mercapto-methoxy-ammonium chlorid,
2,3 g 2a-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-oxo-5a-hydroxycyclopentan-carbonsäure-methylester
und 63 ml-Pyridin wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und bei Zimmertemperatur
eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen,
das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser,
0,2-normaler Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther-Hexan
umkristallisiert. Man erhält den ·2α-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)
-3-phenylmercaptο-methoxyimino-5a-hydroxycyclopentan-carbonsäure-methylester,
welcher bei 53-55° schmilzt. ■
Eine Lösung von 0,105 g Natrium in 250 ml Methanol wird mit 7 g 2a-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-pheny!mercaptomethoxyimino-5α-hydroxy-cyclopentan-carbonsäure-methy
lest er versetzt und das Gemisch Über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird
dann eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit
Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wird auf 400 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit
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Essigester-Methylenchlorid (5:95) eluiert. Man erhält den 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-pheny!mercapto-methoxyimino-Sß-hydroxy-cyclopentan-earbonsäure-methylester,
der im N.M.R.Spektrum Signale bei 7,7 - 7,0, 5,45 und 4,35 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 3,2 g 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-S-phenylmercapto-methoxyimino-Sß-hydroxy-cyclopentan-carbonsäure-methylester,
210 ml Methylenchlorid, 2,1 ml Dihydropyran und 210 rag Pikrinsäure wird bei Zimmertemperatur über
Nacht stehen gelassen und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung 4 mal mit einer 10%igen
wässerigen Kaliumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf
120 g Silicagel chromatographiert und mit Essigester-Methylenchlorid·
(1:9) eluiert. Man erhält den 2ß~(6-Methoxycarbonylhexyl) -S-phenylmercapto-methoxyimino-Sß- ^-tetrahydropyranyloxy^cyclopentancarbonsa'ure-methylester,
der im N.M.R.-Spektrum Signale bei 3,72, 3,66 und 1,62 ppm zeigt.
Eine Lösung von 3,7 g 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-phenylmercapto-methoxyimino-5ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-carbonsäure-methylester
in 200 ml Aethanol wird in einem Schuss mit 4 g Natriumborhydrid versetzt und das
Gemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man gibt dann noch 1 g Natriumborhydrid hinzu und rührt das Gemisch
weitere 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft,
der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Di-
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äthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit kaltem Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silieagel chrotnatographiert und mit Essigester-Methylenchlorid
(3:7) eluiert. Man erhält den 7ß-[2oc-Hydroxymethyl-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-phenylmercapto-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester,
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 3,67, 2,30, 1,35 und keine bei 3,72 ppm zeigt.
Eine Lösung von 52 mg 7ß-[2a-Hydroxymethyl-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-phenylmercapto-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester
in 5 ml Methylenchlorid wird in einem Schuss mit 165 mg Pyridin-Ghromtrioxyd-Komplex in
5 ml Methylenchlorid versetzt und das Gemisch 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal
mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Holzkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Man erhält den 2ß-(6-Methoxycarbonylhexyl)-S-phenylmercapto-methoxyimino-Sß-(2-tetrahydropyranyloxy)·
cyclopentan-carboxaldehyd, der im N.M.R.-Spektrum Signale bei
9,75, 5,40 und 3,61 ppm aufweist.
Eine Lösung von 0,405 g 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-3-phenylmercapto-methoxyimino-5ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-carboxaldehyd
in 20 ml Diäthylather.wird mit 0,41 g Tri-n-butyl-phosphoranyliden-2-heptanon versetzt und das Gemisch
bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann eingedampft, der Rückstand auf Silicagel chromatographiert und mit Essigester-Methylenchlorid (1:9) eluiert.
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Man erhält den 7ß~[2cx-(3-Oxo-l-trans-oktenyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-S-phenylmercapto-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester,
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale ■ bei 9,75, 4,50 und 0,90 ppm aufweist.
Eine Lösung von 0,425 g 7ß-[2cc-(3-oxo-l-trans-oktenyl)~
3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-S-phenylmercapto-methoxyiminocyclopentyl]-heptansäure-methylester
in 40 ml Aethanol wird innerhalb 5 Minuten mit 0,45 g Natriumborhydrid versetzt und
das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf
Eiswasser gegoss-en und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält den 7ß-[2a-(3£-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-S-phenylmercapto-methoxyimino-cyclopentylJ-heptansäuremethylester,
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 5,60, 1,64 und 0,90 ppm zeigt.
Eine Lösung von 0,425 g 7ß-[2cc-(3J-Hydroxy-l-transoktenyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-pheny!mercaptomethoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester
in 50 ml Methanol wird mit 0,2 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure
versetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur
stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und
der Rückstand auf 1 mm starken Silicagelplatten mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatographie aufgearbeitet,
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wobei man zweimal mit Essigester-Methyienchlorid (3:7) eluiert,
Von den zwei Hauptfraktionen wird die langsamere isomere Verbindung
isoliert. Man erhält den 7ß-[2oc-(3ß-Hydroxy-i-transoktenyl)-3ß-hydroxy-5-phenylmercapto-methoxyimino-cyclopentyl]
■ heptansäure-methylester, der nach Umkristallisation aus Diät hy Lather-Hexan, bei 52-54° schmilzt. ·
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Eine Lösung von 125 mg 7ß-[2oc-(3ß~Hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-pentenyl)-3ß-hydroxy-5-pheny!mercapto-methoxyiminocyclopentyl]-heptansäure-methylester
in 8,4 ml Essigsäure wird mit 355 mg Kaliumacetat, 405 mg Mercurichlorid und
355 mg Mercurioxyd versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
mit Aceton verdünnt, durch Einleiten von Schwefelwasserstoff behandelt, filtriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen.
Das Filtrat wird bei Zimmertemperatur eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Diäthyläther
extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7ß-[2a-(3ß-Hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-pentenyl)-3ß-hydroxy-S-acetoxy-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäuremethylester,
welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Eine Lösung von 95 mg 7ß-[2oc-(3ß-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-pentenyl)-3ß-hydroxy-5-acetoxy-methoxyiminocyclopentyl]-heptansäure-methylester
in 9,5 ml Methanol wird mit 1,58 ml 10%iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung
versetzt und die Lösung 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, der
Rückstand in 5 ml Eisessig aufgelöst und unter Rühren bei 10° mit 2 ml einer 10%igen wässerigen Natriumnitritlösung
versetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch
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mit der gleichen Menge Natriumnitrit versetzt und man lässt
es innerhalb 15 Minuten die Zimmertemperatur zu erreichen. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, mit Essigester-Diäthyläther
(3:1) extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlb'sung gewaschen, getrocknet und bei
Zimmertemperatur eingedampft. Der Rückstand wird auf 1 mm starken Silicagelplatten mit Hilfe der präparativen Dünnschicht
Chromatographie aufgearbeitet, wobei man mit Benzol-Dioxan-Essigsäure
(5:5:0,25) eluiert und die Hauptfraktion
mit Rf = 0,57 isoliert. Man erhält den 7ß-[2a-(3ß-Hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-pentenyl)-3ß-hydroxy-5-oxocyclopentyl]~
heptansäure der Formel
- COOH - . 0
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:: Eine Lösung von 0,405 g 2ß-(6-Methoxycarbonyl-hexyl)-S-phenylmercapto-methoxyimino-Sß-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-carboxaldehyd
in 20 ml Diäthylather wird mit 0,365 g Tri-n-butyl-phosphoranyliden-3,3-dimethyl-2-butanon
versetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur ge- ' rührt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, der Rückstand
auf Silicagel chromatographiert und mit Essigester-Methylen·
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chlorid (1:9) eluiert. Man erhalt den 7ß-[2oc-(3-Oxo-4,4-dimethyl-1-trans-pentenyl)-3ß-(2-tetrahydropy'ranyloxy)-5-phenylmercapto-methoxyimino-cyclopenty1]-heptansäure-methylester
der Formel
.O = C - CO - C(CHj
O1-IL-- S · - CH0-O - Η"
bo 2
bo 2
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 7,7 - 6,5, 5,45 und
3,65 ppm aufweist.
Eine Lösung von 365 mg 7ß-[2cc-(3-0xo-4,4-dimethyl-ltrans-pentenyl)-3ß-(2-tefcrähydropyranyloxy)-5-phenylmercaptomethoxyimino-cyclopentylj-heptansäure-methylester
in 35 ml Aethanol wird mit 0,4 g Natriumborhydrid innerhalb 5 Minuten
versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen^mit
Diäthylather extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Man erhält den 7p-[2a->(3Ji-Hydroxy-4,4-dimethyl-l"trans-pentenyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-S-phenylmercapto-methoxyimino-cyclopentylJ-heptansäuremethylester der Formel
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ögH_-S-CH„'- 0 - Ή
- GOOGBL
welcher Im N.M.R. -Spektrum Signale bei 5,60, 2,2€ void 1,60 ppm
aufweist.
Eine Lösung von 350 ml 7ß-[2a-(3g-Hydroxy~4,4-dimethyl-1-trans-pentenyl)
-3ß - (2-tetrahydropyranyloxy) -5-phenylmercaptomethoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester
in 40 ml Methanol wird mit 0,15 ml 0,1-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt
und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reakt ions gemisch wird dann eingedampft, der Rückstand mit
Hilfe der präparativen DUnnschichtchromatographie auf 1 mm starken Silicagelplatten aufgearbeitet, wobei man mit Essigester-Methanol
(1:1) eluiert.
Von den zwei Hauptfraktionen wird die langsamer wandernde
Fraktion isoliert. Man erhält den 7ß-[2cc-(3ß-Hydroxy-4,4-di-
methyl-1 -trans -pent enyl) -3ß -hy dr oxy -5 -pheny lmercap to -me thoxy imino-cyclopentyl]
-heptansäure -methy lest er der Formel
9 .) - COOCH3 .,. .
welcher i» R.M.R.-Spektrum Signale bei 7,70 - 7,00, 5,60 und
3,65 ppe aufweist.
Eine Lösung von 85 mg 7ß-[2c<-(3ß-Hydroxy-1-transoktenyl)-3ß-hydroxy-5-phenylmercapto-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester
in 6 ml wasserfreiem Methanol wird mit 172 mg Cadmium-carbonat und 272 mg Mercurichlorid in
dieser Reihenfolge versetzt und das Gemisch 48 Stunden bei 50° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Aceton verdünnt,
durch Einleiten von Schwefelwasserstoff behandelt, filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält den 7ß-[2a-(3ß-Hydroxy-l-transoktenyl)-3ß-hydroxy-5-methoxy-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure-methylester,
welcher im N.M.R.-Spektrum Signale bei 5,56, 3,56, 3,06 und 0,88 ppm aufweist.
Eine Lösung von 34 mg 7ß-[2oc-(3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)
3ß -hydroxy-S-methoxy-methoxyimino-cyclopentyl] -heptansäuremethylester
in 2 ml 60%iger wässeriger Essigsäure wird 5 Stunden bei 60° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 20 ml
Diäthyläther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus
Diäthyläther-hexan umkristallisiert. Man erhält den d,6 -PGE.. oxym-methylester,
welcher bei 105-107° schmilzt.
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Eine Lösung von 85 mg 7ß-[2a-(3ß~Hydroxy-l-trans-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-phenylmercaptο-methoxyimino-cyelopentyl]-heptansäure
-methyl ester in 10 ml 80%igem wässerigem Aceton wird mit 172 mg Cadmium-carbonat und 272 mg Mercurichlorid in dieser Reihenfolge
versetzt und das Gemisch 48 Stunden bei 50° gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird dann mit 20 ml Aceton verdünnt, durch Einleiten von Schwefelwasserstoff behandelt und filtriert. Das
Filträt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand
in 30 ml Diäthylather aufgenommen. Die Lösung wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und aus Diäthyläther-hexan umkristallisiert. Man erhält
den d,£-PGE^-oxim-methylester, welcher bei 105 - 107° schmilzt.
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Man lässt durch eine Gemisch von 55,09 g Thiophenol und 44 g Acetaldehyd 3 Stunden bei -15° wasserfreien Chlorwasserstoff
durchperlen, gibt 5 g Calciumchlorid dazu und lässt das Gemisch 2 Stunden bei 0° stehen. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert, der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat bei Zimmertemperatur eingedampft. Man
erhält das 1-Chloräthyl-phenylsulfid.
Ein Gemisch von 86 g 1-Chloräthyl-phenylsulfid, 97,8 N-Hydroxy-phthalimid und 400 ml Tetrahydrofuran wird
tropfenweise mit einer Lösung von 58,6 g Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch 15 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Das kalte Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat konzentriert, das Konzentrat mit
Methylenchlorid verdünnt und das Gemisch 6 mal mit 10%iger
wässeriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther utnkristallisiert.
Man erhält das N-(1-Phenylmercapto-äthoxy)-phthalimid,
welches bei 63 - 67° schmilzt.
Ein Gemisch von 20 g N-(l-Phenylmercapto-äthoxy) phthalimid,
2,24 g Hydrazin-hydrat, 2,2 ml Wasser und 200 ml 95%igem wässerigem Aethanol wird 4 Stunden unter Rückfluss
gekocht und auf Zimmertemperatur abgekUh.lt. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in einer minimalen Menge Diäthyläther aufgenommen. Man
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lässt die Lösung über Nacht bei 0° stehen, filtriert und
dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird destilliert und die bei 74· - 76°/0,1 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen.
Man erhält das 1-Phenylmercapto-äthoxyamin der
Formel
C,HcSCH0NHo.
6 5 ι 2
CH3
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender
Ausgangsstoffe hergestellt:
Benzylmercapto-methoxyamin, Kochpunkt 86-89° bei 0,1
mm Hg (Schmelzpunkt des der Vorstufe entsprechenden Phthalimids
102 - 103°);
1-Benzylmercaptο-äthoxyamin, Kochpunkt 100° bei 0,1
mm Hg (Schmelzpunkt des der Vorstufe entsprechenden Phthalimide
72 - 74° j
α-Phenyläthylmercapto-methoxyamin, Kochpunkt 110°·
bei 0,1 mm Hg (Schmelzpunkt des der Vorstufe entsprechenden Phthalimids 117 - 119°)..
Anstelle der monomeren Aldehyde können auch die entsprechenden polymeren Verbindungen, z.B. Paraformaldehyd,
verwendet werden.
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Claims (37)
1. Verfahren zur Herstellung von β-Hydroxy-(aldehyden
oder ketonen) oder ihren Oximen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
-S-C-O-No-R,
worin R eine Gruppierung eines β-Hydroxy-aldehyde oder
-ketons ohne das Oxo-Sauerstoffatom bedeutet, jeder der
Reste R1, R? und R« für einen niederen aliphatischen*, cycloaliphatischen,
araliphatischen oder aromatischen Rest, welche gleich oder verschieden sind, steht, oder R^ und R3 Wasserstoff
oder zusammen Niederalkylen bedeuten, oder ein Salz davon, mit einem Mercurisalz in einem wässerigen, alkoholischen
oder sauren Medium umsetzt und einen erhaltenen Aether oder Ester des entsprechenden Hemiacetals in einem stärker
sauren oder basischen Medium in Gegenwart oder Abwesenheit eines Hydroxylamin-Akzeptors zu einem β-Hydroxy-(aldehyd oder
keton) oder zu einem Oxim davon, hydrolysiert.
2. " Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Mercurisalz einer Mineralsäure oder einer aliphatischen,
araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder SuIfonsäure verwendet.
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3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, dass man das Mercurisalz einer Halogenwasserstoff
säure oder einer niederen AlkansMure, Ph-alkansäure,
Alkansulfonsäure oder H-Ph-sulfonsäure, worin Ph Phenyl,
(Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl,
(Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl,
(N,itro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl bedeutet,
verwendete
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure als saures Medium für die Umsetzung mit einem Mercurisalz verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 45 dadurch gekennzeichnet,
dass man eine aliphatische, araliphatische oder aromatische
Carbonsäure verwendet. . ' -
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 und 5, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Niederalkansäure verwendet«,
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 33 dadurch
gekennzeichnet, dass man ein Niederalkanol als alkoholisches Medium für die Umsetzung mit einem Mercurisalz verwendeto
"309842/ 1231
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, cVdurch
gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Hemiacetal-ester
bei einem pH-Wert über 7 zu dem entsprechenden Oxim hydrolysiert.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 8,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Hemiacetal-ester in Gegenwart von Alkalimetallhydroxyden,
-carbonaten oder -bicarbonaten, Tri-niederalkylaminen oder
azacyclischen Basen aromatischen Charakters zu dem entsprechenden Oxim hydrolysiert.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 7,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen erh.alten.en Hemiacetal-Mther
in Gegenwart von schwachen Säuren zu dem entsprechenden Oxim hydrolysiert.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 7 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Hemiacetal-äther
in Gegenwart einer Niederalkansäure oder Phalkansäure,
.worin Ph die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, zu dem entsprechenden Oxim hydrolysiert.
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12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Hemiacetal-ester oder
-äther in wässerigen Säurelösungen bis hinunter zu dem .
pH-Wert 2 in Gegenwart eines Hydroxylamin-Akzeptors zu den freien β-Hydroxy-(aldehyden oder ketonen)-hydrolysiert.
pH-Wert 2 in Gegenwart eines Hydroxylamin-Akzeptors zu den freien β-Hydroxy-(aldehyden oder ketonen)-hydrolysiert.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Formaldehyd, Aceton, Lävulinsäure oder salpetrige
Säure als Hydroxylamin-Akzeptor verwendet.
Säure als Hydroxylamin-Akzeptor verwendet.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, dass man Mercurisalz in Gegenwart eines
Neutralisationsmittels oder einer Verbindung mit Pufferwirkung verwendet.
Neutralisationsmittels oder einer Verbindung mit Pufferwirkung verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 14S dadurch gekennzeichnet,
dass man Oxyde oder Carbonate von Metallen der zweiten Gruppe des periodischen Systems oder Alkalimetallsalze von Niederalkansäuren
als Neutralisationsmittel bzw. Verbindungen mit Pufferwirkung verwendet.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 14 und 15,
dadurch gekennzeichnet, dass man Mercurichlorid in Gegenwart oder Abwesebheit, von Mercurioxyd oder Gadmiumcarbonat verwendet.
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17, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin jedes der Symbole R, und R7 Niederalky1, Niederalkenyl,
Niederalkinyl oder (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Ph)-C H2 bedeutet, worin Ph für
Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalky lendioxy) -phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl,
(Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl steht, η eine
Zahl von 0 bis 4 bedeutet, R-, auch für Wasserstoff, ein Alkalimetallatom
oder für ein Aequivalent eines Erdalkalimetalls steht, jedes der Symbole R2, Ro, Ra und R1. Wasserstoff oder Niederalkyl
bedeutet, R2 auch für Ph steht, oder R2 und R„ zusammen Niederalkylen
bedeuten, und R,- für Niederalkyl steht, verwendet.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe
Verbindungen der im Anspruch 17 gezeigten Formel, worin
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R1 den Rest C H0 , -, oder Ph - C H0 bedeutet, in welchen
1 in 2m + 1 η 2n '
m für eine Zahl von 1 bis 4 steht, Ph Phenyl, ToLyI, Anisyl,
Fluorphenyl oder. Chlorphenyl bedeutet, η für eine Zahl von O bis 2 steht, jedes der Symbole'R^, Ro5 ra und Rq Wasserstoff
oder Niederalkyl bedeutet, oder R0 und R zusammen für
Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen stehen, R,- Niederalkyl bedeutet,
und R7 für Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Niederalkyl
steht, verwendet.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14
bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als.Ausgangsstoffe
Verbindungen der im Anspruch 17 gezeigten Formel, worin R, Methyl, Benzyl, α-PhenyläthyL oder Phenyl bedeutet,
jedes der Symbole R2, R3? &λ und R5 Wasserstoff oder Methyl
bedeutet oder R0 und R„ zusammen für Aethylen oder 1,3-Propylen
stehen, R, tert.-Butyl oder n-Pentyl bedeutet, und R7 für Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Alkyl mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen steht, verwendet.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche L bis 7 und 14
bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 7ß- [2a-(3ß-Hydroxy-1-trans-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-(methyl oder
phenyl) -mercapto-methoxyimino-cyclopentyl] -heptansäure oder
ihre Methylester verwendete
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21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, 8, 9 und
14 bis 16j dadurch gekennzeichnet, dass man'einen im Anspruch
20 genannten Ausgangsstoff mit Mercurichlorid in Essigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit von Mercurioxyd oder
Kaliumacetat umsetzt und den erhaltenen Hemiacetal-ester mit wässerigem Kaliumcarbonat zum entsprechenden Oxim hydrolysiert.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 7, 10, 11 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man einen im
Anspruch 20 genannten Ausgangsstoff mit Mercurichlorid in Methanol in Gegenwart oder Abwesenheit von Mercurioxyd oder
Cadmiumcarbonat umsetzt und den erhaltenen Hemiacetal-äther mit wässeriger Essigsäure zum entsprechenden Oxim hydrolysiert.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man einen im Anspruch
genannten Ausgangsstoff mit Mercurichlorid in wässerigem Aceton in Gegenwart oder Abwesenheit von Mercurioxyd oder Cadmiumcarbonat
in das entsprechende Oxim umwandelt.
24. Verbindungen der allgemeinen Formel
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L2\. /R3
- S -C - O - N
CH = C - C
OH
(CH2)6 COOR7
worin jedes der Symbole R, und R7 Niederalkyl, Niederalkenyl,
Niederalkinyl oder (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl,
Cycloalkenyl oder Ph)-C H9 bedeutet, worin Ph für
Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalköxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)
-phenyl, (Halogen) -phenyl, (Trifluormethyl) -phenyl,
(Nitro)-phenyl oder (Di-niederalky!amino)-phenyl steht, η eine
Zahl von 0 bis 4 bedeutet, R7 auch für Wasserstoff, ein Alkalimetallatom
oder für ein Aequivalent eines Erdalkalimetalls steht, jedes der Symbole R^, R05 R, und R Wasserstoff oder Niederalkyl
bedeutet, R2 auch für Ph steht, oder R2 und R„ zusammen
Niederalkylen bedeuten, und R, für Niederalkyl steht.
25. Verbindungen der im Anspruch 24 gezeigten allgemeinen
Formel, worin R1 den Rest C H0 , Λ oder Ph-C H0 bedeutet, in
' 1 m 2m+l η 2n '
welchen m für eine Zahl von 1 bis 4 steht, Ph Phenyl, ToIy 1,
Anisyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl bedeutet, η für eine Zahl von 0 bis 2 steht, jedes der Symbole R35 R3, R, und R5 Wasserstoff
oder Niederalkyl bedeutet,- oder R2 und R3 zusammen für
Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen stehen, R^ Niederalkyl bedeutet,
und R für Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Niederalkyl steht.
7
309842/1231
26. Verbindungen der im Anspruch 24 gezeigten allgemeinen
Formel, worin R, Methyl, Benzyl, α-Phenyläthyl
oder Phenyl bedeutet, jedes der Symbole R^, Ro5 Ra und R_
Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder R^ und R,, zusammen
für Aethylen, oder 1,3-Propylen stehen, R^ tert.-Butyl oder
n-Pentyl bedeutet, und R7 für Wasserstoff, Natrium, Kalium
oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht.
27. 7ß-[2cc-(3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-3ß-hydroxy-5-(methyl
oder phenyl)-mercapto-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure
und ihre Methylester.
28. 7ß-[2a-(3ß-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-pentenyl)-3ß-hydroxy-5-(methyl
oder phenyl)-mercapto-methoxyimino-cyclopentyl]-heptansäure
und ihre Methylester.
29. Verätherte Mercapto-methoxyamine der allgemeinen
Formel
R1 - S - C - O -
worin jedes der Symbole R,, R„ und R^ einen niederen aliphatischen,
cycloaliphatische^ araliphatischen oder aromatischen Rest, welche gleich oder verschieden sind, bedeutet,
oder R2 und R„ für je ein Wasserstoffatom oder zusammen für
'Niederalkylen stehen, und ihre Salze.
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30. Eine Verbindung der im Anspruch 29 gezeigten allgemeinen
Formel, worin R, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl,
(3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, oder Ph)-C H0 bedeutet, worin Ph für Phenyl,
(Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl,
(Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylatnino)-phenyl steht,
η eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, R0 für Wasserstoff, Niederalkyl
oder Ph steht, R0 Wasserstoff öder Niederalkyl
bedeutet, oder R2 und R0 zusammen für Niederalkylen stehen,
und ihre Säureadditionssalze.
31. Eine Verbindung der im Anspruch 29 gezeigten
allgemeinen Formel, worin R1 den Rest C H0 , Λ oder
0 ' 1 m 2m + 1
Ph - C H0 bedeutet, in welchen m für eine Zahl von 1 bis 4
η Zn
steht, Ph Phenyl, Tolyl, Anisyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl
bedeutet, η für eine Zahl von 0 bis 2 steht, jedes der Symbole
Ra und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder
R„ und R0 zusammen für Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen
stehen, und ihre Säureadditionssalze.
32. Eine Verbindung der im Anspruch 29 gezeigten allgemeinen Formel, worin R, Methyl, Benzyl„ α-PhenylMthyl oder
Phenyl bedeutet, jedes der Symbole R2 und R„ für Wasserstoff
oder Methyl steht oder R^ und R„ zusammen Aethylen oder 1,3-Prop3'rlen
bedeuten und ihre Säureadditionssalze.
33. Methylmercapto-methoxyamin und seine Säureadditionssalze.
.
34. Phenyltnercapto-methoxyamin und seine Säureadditions salze.
35. Benzylmercapto-methoxyatnin und seine Säureadditionssalze.
36. 1-Benzylmercapto-äthoxyamin und seine Säureadditionssalze.
37. a-Phenylätbyltnercapto-methoxyaruin und seine Säureadditionssalze.
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