DE870102C

DE870102C - Verfahren zur Herstellung von 17, 20-Oxyketonen der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE870102C
Application number: DEC3751A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Miescher; Julius Dr Schmidlin
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1950-02-10
Filing date: 1951-01-28
Publication date: 1953-03-09

Description

Verfahren zur Herstellung von 1'7, 20-Oxyketonen der Pregnanreihe Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten z7, 2o-Oxyketonen der Pregnanreihe mit einer freien, veresterten oder verätherten Oxygruppe in 2r-Stellung.
Solche Oxyketone der Pregnanreihe besitzen eine sehr große Bedeutung. So sind z. B. das unter dem Namen Cortison bekannte d4-3, zz, 2o-Triketo-z7a,2rdioxy-pregnen und Substanz S (d4-3, 2o-Diketor7a, 2i-dioxy-pregnen) 17, 2o-Oxyketone. Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bekannt. So lassen sie sich z. B. durch Behandlung der entsprechenden Al" 20-2z-Acetoxypregnen-Verbindungen mit hydroxylierenden Mitteln, wie Osmiumtetroxyd, und nachträgliche partielle Oxydation der erhaltenen 17, 20, 2r-Triole gewinnen. Dieses Verfahren benötigt für die Herstellung der gewünschten 17, 2o-Oxyketone allermindestens drei Stufen. Die Ausbeuten sind insbesondere in der letzten Stufe sehr unbefriedigend.
Es wurde nun gefunden, daß 17, 2o-Oxyketone direkt erhalten werden, wenn man eine Pregnenverbindung mit der Gruppe =C H-C H2 X in r7-Stellung, in der X eine freie, veresterte oder verätherte Oxygruppe darstellt, mit einem an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen anlagerungsfähigen Metalloxyd und einer Peroxydverbindung behandelt und aus - dem Reaktionsgemisch das entstandene 17, 2o-Oxyketon gewinnt. Das neue Verfahren ergibt wesentlich bessere Ausbeuten als die bekannten und umfaßt zudem nur eine Reaktionsstufe. Als Ausgangsstoffe verwendet man insbesondere veresterte oder verätherte 2i-Oxy-pregnen=Verbindungen, beispielsweise solche, die in 2i-Stellung eine Acyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Succinyloxy-, Benzoyloxy-, Tosyloxygruppe oder ein Halogenatom, bzw. eine Alkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy oder eine mit einem Zuckerrest, wie d-Glucose, Galaktose, Maltose oder Lactose verätherte Oxygruppe aufweisen. Die Ausgangsstoffe können außerdem auch in 5-, 6-, 7-, i2- und insbesondere in 3- und m-Stellung substituiert sein, beispielsweise durch freie oder funktionell abgewandelte Oxo- oder Oxygruppen, wie durch Acyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy-, Tosyloxygruppen oder Halogenatome, durch Alkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen oder durch Epoxygruppen, beispielsweise in 3, 9-Stellung. Sie können ferner z. B. auch in 3-, 4-, 5-, 9- und bzw. oder ii-Stellung Doppelbindungen aufweisen. Falls es erforderlich ist, werden solche Doppelbindungen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Absättigung mit Hälogen oder Halogenwasserstoff oder durch Überführung in pentacyclische Isosteroide, intermediär geschützt.
Die genannten anlagerungsfähigen Metalloxyde sind besonders solche der höchsten Wertigkeitsstufen von Schwermetallen der 5. bis B. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. Osmiumtetroxyd, ferner auch Wolframtrioxyd. Als Peroxydverbindung verwendet man vorzugsweise Wasserstoffsuperoxyd. Andere geeignete Peroxydverbindungen sind solche der organischen Reihe, wie Alkylperoxyde oder Persäuren, beispielsweise Forrho-, Aceto-, Propio-, Butyro-, Benzo- oder Phthalomonopersäure.
Die Reaktion kann in Gegenwart von wasserfreien oder wasserhaltigen Verdünnungsmitteln durchgeführt werden; geeignet sind insbesondere tertiäre Carbinole, z. B.- tertiäres Butanol, ferner Äther, niedere Fettsäureester und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden. Teilweise sind sie neu. So stellen die d4-3, 2o-Diketo-i7a-oxy-2i halogen-pregnene, beispielsweise das d4-3, ii, 2o-Triketo-17a-oxy-2i-brom-pregnen oder das d4-3, 2o-Diketo-i7a-oxy-2i-brom-pregnen, neue Verbindungen dar, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Präparaten große Bedeutung besitzen.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie z-vhschen Gramm und Kubikzentimeter.
Beispiel i 7,15 Gewichtsteile 44' 1'-3-Keto-2i-acetoxy-pregnadien werden in 30o Volumteilen Äther gelöst, mit 29,5 Volumteilen einer i,7molaren ätherischen WasserstoffsuperoxydlösuAg versetzt und eine Lösung von 0,51 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in ioo Volumteilen Äther unter Rühren langsam zugetropft.
Nach einer Reaktionsdauer von 48 Stunden wird mit Äther verdünnt, die Lösung zur Entfernung von überschüssigem Wasserstoffsuperoxyd mehrfach mit Wasser geschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Den Rückstand löst man in 25o Volumteilen Methanol, versetzt mit einer Lösung von 3 Gewichtsteilen Natriumsulfit in 5o Volumteilen Wasser und kocht i Stunde unter Rückfiuß. Dem erkalteten Gemisch entzieht man das Umsetzungsprodukt mit viel Äther, wäscht die Ätherlösung mehrfach mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab.
Zur Reacetylierung des in. 2i-Stellung teilweise verseiften Rohproduktes löst man den Rückstand in 50 Volumteilen wasserfreiem Pyridin und vermischt mit 3o Volumteilen Essigsäureanhydrid. Nach i6stündigem Stehen bei 2o bis 25° wird im Vakuum bei 35 bis 4o° Badtemperatur vollständig eingedampft. Aus dem Reaktionsprodukt gewinnt man durch Umlösen mit Äther rohes d4-3, 2o-Diketo-i7a-oxy-2i-acetoxy-pregnen, das nach einmaliger Umkristallisation aus Acetonäther bei 236 bis 238° (unter Zersetzung) schmilzt. [a]" = -f-120° zL 4° (c = 0,539 in Aceton).
Aus der Mutterlauge erhält man durch Adsorption an Aluminiumoxyd noch eine weitere Menge an reinem d4-3, 2o-Diketo-17a-oxy-2i-acetoxy-pregnen. Beispiel 2 3565 Gewichtsteile 44' 1'-3-Keto-2i-acetoxy-pregnadien werden in 5o Volumteilen tertiärem Butanol gelöst und mit 13,5 Volumteilen einer i,5molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tertiärem Butanol versetzt. Unter dauerndem Rühren gibt man innerhalb 5 Minuten io Volumteile einer Lösung von 0,255 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 25 Volumteilen tertiärem Butanol zu, den Rest in Portionen von je i Volumteil in Abständen von je 2 Stunden. Nachdem das Reaktionsgemisch noch weitere 36 Stunden bei 25° gerührt worden ist, verdünnt man mit Zoo Volumteilen Wasser und nimmt das Oxydationsprodukt in Methylenchlorid auf. Die vereinigten Methylenchloridlösungenwerden mit 5 o/oiger Eisen(II)-sulfatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den teilweise kristallinen Rückstand löst man in 125 Volumteilen Methanol, versetzt mit einer Lösung von 1,5 Gewichtsteilen 85o/oigem Natriumsulfit in 25 Volumteilen Wasser und kocht 1/, Stunde unter Rückfiuß. Das abgekühlte Gemisch wird mit Zoo Volumteilen Wasser verdünnt, die organische Substanz in Methylenchlorid aufgenommen, die vereinigten Methylenchloridlösungen mehrfach mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man löst den Rückstand in 12,5 Volumteilen wasserfreiem Pyridin, gibt 7,5 Volumteile Essigsäureanhydrid zu und läßt das Gemisch, aus welchem sich schon nach wenigen Minuten Kristalle abscheiden, 16 Stunden bei 2o° stehen. Die leicht flüchtigen Stoffe werden hierauf im Wasserstrahlvakuum bei 4o bis 5o° Badtemperatur abdestilliert und der Rückstand mit 5 Volumteilen Äther verrührt. Nach mehrstündigem Stehen saugt man die braungefärbte Mutterlauge ab und wäscht die Kristalle mit wenig Äther. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Aceton erhält man das d4-3, 2o-Diketo-i7a-oxy-2i-acetoxypregnen der Formel in farblosen Prismen vom F. = 236 bis 238° und einer spezifischen Drehung [a] D = -121° -L4° (c = 0,5z5 in Aceton).
Wird die im obigen Beispiel beschriebene Oxydationsreaktion mit d4' 1'-3-Keto-pregnadienen, die in 2i-Stellung eine Propionyloxy-, Succinyloxy- oder Benzoyloxygruppe aufweisen, durchgeführt, so erhält man ?,i-Propionyloxy-, 2i-Succinyloxy- oder 2i-Benzoyloxy-, d4-3, 2o-diketo-i7a-oxy-pregnen.
Beispiel 3 3,565 Gewichtsteile .J 4' 1'-3-Keto-2i-acetoxy-pregnadien werden in 15o Volumteilen wasserfreiem Äther gelöst und mit 29,5 Volumteilen einer i,7molaren ätherischen Wasserstoffsuperoxydlösung versetzt, was einem gegenüber Beispiel i auf das Doppelte erhöhten Molverhältnis an Wasserstoffsuperoxyd entspricht. Unter dauerndem Rühren gibt man innerhalb 5 Minuten zunächst 5 Volumteile einer Lösung von o,255 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd izi 25 Volumteilen wasserfreiem Äther zu, den Rest in Portionen von je i Volumteil in Abständen von je 2 Stunden. Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Aufarbeitung erfolgt sinngemäß, wie im Beispiel e beschrieben. Aus der ersten Kristallfraktion gewinnt man durch einmaliges Umlösen aus Aceton reines d4-3, 2o-Diketo-i7a-oxy-2i-acetoxy-pregnen vom F. = 236 bis 238° und einer spezifischen Drehung [a] D = -j- 12o° t 4' (c = 0,539 in Aceton). Beispiel 4 3775 Gewichtsteile feinpulverisiertes d4° 1'-3-Keto-2i-brom-pregnadien löst man in ioo Volumteilen tertiärem Butanol, versetzt mit 13,5 Volumteilen einer 1,5molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tertiärem Butanol und gibt unter dauerndem Rühren innerhalb 48 Stunden eine Lösung von 0,255 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 25 Volumteilen tertiärem Butanol zu. Das Gemisch wird nach beendeter Zugabe noch weitere 96 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt alsdann mit iooo Volumteilen Wasser und zieht mit viel Äther aus. Die Ätherextrakte wäscht man mit Wasser, 5o/oiger Eisen(II)-sulfatlösung und Wasser und schüttelt die vereinigten Ätherlösungen 18 Stunden mit einer Lösung von 3,o Gewichtsteilen 85o/oigem Natriumsulfit in 25o Volumteilen Wasser. Die wäßrige Phase wird hierauf abgetrennt, die Ätherlösung weiter mit 25o Volumteilen 2o/oiger Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Aus der stark. konzentrierten Ätherlösung kristallisiert beim Stehen das d4-3, 2o-Diketo-i7a-oxy-2i-brom-pregnen der Formel in feinkörniger Form aus. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid oder Aceton erhält man das reine Bromketol in farblosen Körnern vom F. = 187 bis z89° unter Zersetzung; [a] D = -i29° :L 4° (c = 1,013 in Dioxan).
In gleicher Weise läßt sich das d4° 1'-3-Keto-2i-chlor-pregnadien zum d4-3, zo-Diketo-i7a-oxy-2i-chlor-pregnen oxydieren. Auch kann man von ähnlichen Verbindungen ausgehen, die in ii- oder i2-Stellung einen Substituenten, wie eine Ketogruppe aufweisen. So läßt sich das d4-3, ii, 2o-Triketoi7a-oxy-2i-brom-pregnen gewinnen.
1,o5 Gewichtsteile d4-3, 2o-Diketo-i7a-oxy-2ibrom-pregnen und 9,82 Gewichtsteile feinpulverisiertes wasserfreies Kaliumacetat werden mit 15o Volumteilen trockenem Aceton übergossen und das Gemisch i Stunde gekocht. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum verdampft und der Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wäscht man mit 2o/oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert den Äther ab. Aus dem Rohprodukt erhält man durch Umkristallisieren in Aceton das in den Beispielen i bis 3 beschriebene d4-3, 2o-Diketo-i7a-oxy-2i-acetoxy-pregnen vom F. = 236 bis 238°. Beispiel 5 3,725 Gewichtsteile d1'-3, ii-Diketo-2i-acetoxypregnen werden in 150 Volumteilen o,2molarem Wasserstoffsuperoxyd in tertiärem Butanol gelöst. Dazu gibt man unter Rühren innerhalb 32 Stunden eine Lösung von 0,255 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 75 Volumteilen tertiärem Butanol. Von der beendeten Zugabe an gerechnet, wird noch weitere 48 Stunden bei 25 bis 30° gerührt. Das mit 150 Volumteilen Methylenchlorid verdünnte Reaktionsgemisch wird hierauf mit einer Lösung von 3 Gewichtsteilen 85o/oigem Natriumsulfit in 75 Volumteilen Wasser 24 Stunden geschüttelt, nachher mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid mehrfach ausgezogen. Die Methylenchloridlösungen wäscht man gründlich mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft ein.
Zur Reacetylierung des in 2i-Stellung teilweise verseiften Reaktionsproduktes löst man den Rückstand in 12,5 Volumteilen wasserfreiem Pyridin und vermischt mit 7,5 Volumteilen Essigsäureanhydrid. Nach 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlörid aufgenommen und die Lösung nacheinander mit n-Salzsäure, 0,5 n-Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat destilliert man das Methylenchlorid ab und chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxyd. Ein Teil der Oxydationsprodukte wird bereits mit Benzol und Gemischen von Benzol und Äther eluiert. Aus den mit reinem Äther und Gemischen von Äther und Aceton gelösten Anteilen gewinnt man durch Umlösen in Acetonäther reines 3, 11, 2o-Triketo-l7a-oxy-2l-acetoxy-pregnap der Formel in farblosen Kristallen vom F. = 232 bis 234° (Verfärbung) und der spezifischen Drehung [aj D = -@- 87 :E 4° (c = 0,524 in Aceton).
Das oben beschriebene Verfahren läßt sich auch mit einem d4; 1'-3-Keto-pregnadien durchführen, das in 21-Stellung eine verätherte Oxygruppe aufweist. So erhält man z. B. bei der Oxydation des d 3-Keto-2l-methoxy-pregnadiens.und des d4; 1'-3-Keto-21-benzyloxy-pregnadiens das -d4-3; 2o-Diketo-l7aoxy-2l-methoxy-pregnen und das -,d4-3, 2o-Diketo-17a-oxy-benzyloxy-pregnen.
Beispiel 6 3145 Gewichtsteile d4@1'-3-Keto-2l-oxy-pregnadien werden in 50 Volumteilen tertiärem Butanol gelöst und mit 12,i Volumteilen einer 1,66molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tertiärem Butanol versetzt. Unter dauerndem Rühren gibt man innerhalb 3 Minuten 1o Volumteile einer Lösung von 0,255 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 25 Volumteilen tertiärem Butanol zu, den Rest im Verlaufe von 30 Stunden: Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Gemisch anschließend noch weitere 32 Stunden gerührt. Man verdünnt alsdann mit 250 Volumteilen Methanol, versetzt mit einer Lösung von 3 Gewichtsteilen 85o/oigem Natriumsulfit in 65 Volumteilen Wasser und kocht 30 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf 3o bis 40° werden die organischen Lösungsmittel im Vakuum unter Zulauf von 250 Volumteilen Wasser abdestilliert und das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wäscht man mehrfach mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ein.
Das erhaltene d4-3, 2o-Diketo-17a, 21-dioxy-pregnen wird,- wie im 'Beispiel 2 beschrieben; acetyliert und weiter aufgearbeitet. Durch Kristallisation aus wenig Aceton und Umlösen aus Acetonäther erhält man reines d4-3, 2ö-Diketa-x7a-oxy-2l-acetoxy-pregnen vom F. =.236 bis 238° und einer spezifischen Drehung [a]2D2 _ + 124° :L 4° (c = 0,502 in Aceton).
Beispiel 7 Zu einer Lösung von 1,783 Gewichtsteilen d'' 17-3-Keto-2l-acetoxy-pregnadien in 6o VolumteilenÄther gibt man o,128 Gewichtsteile Osmiumtetroxyd und läßt unter Rühren innerhalb von 6 Stunden 46 Volumteile einer o,2=7molaren Lösung von Phthalomonopersäure in Äther zufließen. Nach beendetem Zulauf wird noch 46 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch alsdann mit Zoo Volumteilen Methanol verdünnt und 12 Stunden mit einer Lösung von 1,5 Gewichtsteilen 85o/oigem Natriumsulfit in Zoo Volumteilen Wasser geschüttelt. Man entfernt hierauf die organischen Lösungsmittel im Vakuum, nimmt das Oxydationsprodukt in 500 Volumteilen Äther auf und wäscht die Ätherlösungen nacheinander mit angesäuerter o,5molarer Kaliumjodidlösung, Wasser, o,5molarer Natriumthiosulfatlösung, o,5molarer Natriumcarbonatlösung und Wasser. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand löst man in 7,5 Volumteilen wasserfreiem Pyridin und vermischt mit 4,5 Volumteilen Essigsäureanhydrid. Nach 14stündigem Stehen unter Feuchtigkeitsausschluß wird im Wasserstrahlvakuum bei 45° eingedampft und das teilweise kristalline Acetylierungsprodukt mit Äther verrührt. Durch Absaugen und Umkristallisieren aus Aceton gewinnt man das d4-3, 2o-Diketoi7a-oxy-2i-acetoxy-pregnen in farblosen Prismen vom F. = 236 bis 238°.
An Stelle von Phthalomonopersäure kann im obigen Beispiel auch Benzopersäure verwendet werden. Beispiel 8 Eine Lösung von 7,13 Gewichtsteilen d4; 1'-3-Keto-21-acetoxy-pregnadien in 50 Volumteilen tertiärem Butanol wird mit 9,0,5 Volumteilen einer 1,95molaren Lösung von tertiärem Butylhydroperoxyd in tertiärem Butanol versetzt und unter Rühren innerhalb von 3o Stunden eine Lösung von o,51 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 25 Volumteilen tertiärem Butanol zugegeben. Nach weiterem 6ostündigem Rühren verdünnt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 30 Volumteilen Wasser, sammelt die ausgeschiedenen Kristalle auf einer Nutsche und wäscht mit 75o/oigem wäßrigem tertiärem Butanol nach. Aus dem getrockneten Rohprodukt erhält man durch einmaliges Umkristallisieren aus Aceton unter Entfärben mit Aktivkohle das d4-3, 2o-Diketo-l7a-oxy-2l-acetoxypregnen in farblosen Prismen vom F. = 236 bis 238°. Beispiel 9 Eine Lösung von 2,015 Gewichtsteilen d1'-3,8, 21-Diacetoxy-allopregnen in Zoo Volumteilen tertiärem Butanol versetzt man mit 1o,2 Volumteilen einer 1,47molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tertiärem Butanol und gibt unter Rühren im Verlaufe von 5 Stunden eine Lösung von o,128 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 25 Volumteilen tertiärem Butanol zu. Zur Vervollständigung der Umsetzung wird zunächst noch weitere 48 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch sodann mit ioo Volumteilen Methanol verdünnt und 16 Stunden mit einer Lösung von 1,5 Gewichtsteilen 85o/oigem Natriumsulfit in ioo Volumteilen Wasser geschüttelt. Man destilliert hierauf die organischen Lösungsmittel unter Zulauf von 75 Volumteilen Wasser vollständig ab und nimmt das Oxydationsprodukt in Äther auf. Die Ätherlösungen werden nacheinander mit Wasser, 2o/oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand löst man in 12,5 Volumteilen wasserfreiem Pyridin und läßt nach dem Vermischen mit 7,5 Volumteilen Essigsäureanhydrid 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß stehen. Das in der üblichen Weise aufbereitete rohe Acetylierungsprodukt wird in Benzollösung an 5o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach dem Abtrennen leicht ablösbarer Anteile mit Benzol gewinnt man durch Eluieren mit Äther und anschließende Umkristallisation aus Benzolmethanol das 3ß, 2i-Diacetoxyi7a-oxy-2o-keto-allopregnan (Diacetat von Reichsteins Substanz P) der Formel in farblosen Nadeln vom F. = 2o6 bis 2o8° und einer spezifischen Drehung [a] ö =' + 46 ± 4° (c=0,928 in Chloroform).
In analoger Weise erhält man ausgehend von anderen dl'-3ß, 2i-Diacyloxy-allopregnenen die entsprechenden 3ß, 2i-Diacyloxy-i7a-oxy-2o-keto-allopregnene, z. B. ausgehend vom dl'-3ß, 2i-Dipropionyloxy-allopregnen das 3ß, 2i-Dipropionyloxy-i7aoxy-2o-keto-allopregnen. Das Verfahren läßt sich auch mit dl'-2i-Acyloxy-pregnenen durchführen, die in 3-Stellung eine freie Oxygruppe besitzen. Beispiel io 0,372 Gewichtsteile 4431'-3-Keto-iiß-oxy-2i-acetoxy-pregnadien übergießt man mit 15 Volumteilen einer o,i35molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tertiärem Butanol und gibt unter gelegentlichem Umschwenken innerhalb von 8 Stunden eine Lösung von o,o26 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 4 Volumteilen tertiärem Butanol zu. Nach weiterem 48stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit 2o Volumteilen Methanol verdünnt, mit einer Lösung von 0,3 Gewichtsteilen 85o/oigem Natriumsulfit in 2oVolumteilen Wasser versetzt und 16 Stunden geschüttelt. Die organischen Lösungsmittel destilliert man hierauf im Vakuum bei 40° ab, nimmt das Oxydationsprodukt in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridlösungen nacheinander mit Wasser, 2o/oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein.
Der Rückstand wird in io Volumteilen wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, mit 2,5 Volumteilen trockenem Pyridin versetzt und die in Eiswasser abgekühlte Lösung mit 1,5 Volumteilen Essigsäureanhydrid vermischt. Nach i6stündigem Stehen bei o° schüttelt man mit Eis und verdünnter Salzsäure, wäscht die mit mehr Methylenchlorid verdünnte Lösung zunächst anhaltend mit Wasser, dann mit 2o/oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft ein.- Das rohe Acetylierungsprodukt wird in Benzol gelöst und an io Gewichtsteilen Bleicherde chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man Gemische von Benzol-Äther, Äther-Chloroform .und Chloroform-Methanol. Die zwischen 205 und 2i8° schmelzenden und Silberdiamminlösung stark reduzierenden Fraktionen werden vereinigt und erneut durch Adsorption an Bleicherde gereinigt. Durch Umkristallisieren des von schwach reduzierenden Begleitstoffen befreiten Oxydationsproduktes aus Essigesteräther und Aceton gewinnt man das d4-3, 2o-Diketo-iiß, i7a-dioxy-2i-acetoxy-pregnen (Acetat von Reichsteins Substanz M) der Formel in farblosen Prismen vom F. = 22o bis 222° und der spezifischen Drehung [a] D = -f- 148 4- 4° (c = o,434 in Aceton).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 17, 2o-Oxyketonen der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pregnenverbindung mit der Gruppe =CH-CH,X in i7-Stellung, in der X eine freie, veresterte oder verätherte Oxygruppe darstellt, mit einem an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen anlagerungsfähigen Metalloxyd und einer Peroxydverbindung behandelt und aus dem Reaktionsgemisch das entstandene 17, 2o-Oxyketon gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pregnenverbindung mit der Gruppe- =CH-CH,X in i7-Stellung, worin X eine freie, veresterte oder verätherte Oxygruppe darstellt, und einer freien oder funktionell abgewandelten Oxo- oder Oxygruppe in 3-Stellung, z. B. 44;1712o-3-Keto-2i-acetoxy-pregnadien, als Ausgangsstoff verwendet.
3. Verfahren gemäß Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pregnenv erbindung mit der Gruppe =CH--CHZX in i7-Stellung und je einer freien oder funktionell abgewandelten Oxo- oder Oxygruppe .in 3- und ii-Stellung als Ausgangsstoff verwendet.
4. Verfahren gemäß Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Peroxydverbindung Wasserstoffsuperoxyd verwendet.
5. Verfahren gemäß Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet; daß man als an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen anlagerungsfähige Metalloxyde solche der höchsten Wertigkeitsstufen von Schwermetallen der 5. bis B. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. Osmiumtetroxyd, verwendet.