DE1193041B

DE1193041B - Verfahren zur Herstellung von delta 7-, delta 7,9,(11)-, delta 7,9,(11),16-, delta 7, delta 8- oder delta 8,16-Steroiden

Info

Publication number: DE1193041B
Application number: DEO8933A
Authority: DE
Inventors: Josef Fried; David W Rosenthal
Original assignee: Olin Corp
Current assignee: Olin Corp
Priority date: 1961-08-18
Filing date: 1962-08-17
Publication date: 1965-05-20

Description

Verfahren zur Herstellung von d7-, d7-9(11)-, d7,9(11),18-, d7,16-, As- oder A8,16-Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 47-, d7>9(11)-, d7,9(11),16-, d7,16-, d8- öder A8,16-Steroiden der allgemeinen Formel in der Y ein Carbonylsauerstoffatom, eine Hydroxyl-oder Acyloxygruppe ist und X und Z Wasserstoffatome, Hydroxyl- oder Acyloxygruppen bedeuten. Von besonderem Interesse sind die erfindungsgemäß herstellbaren Endprodukte der allgemeinen Formeln in denen X und Z Wasserstoff, eine Hydroxyl-oder Acyloxygruppe bedeuten.
Die in den Formeln als Kurve gezeichnete Bindung bedeutet a- oder ß-orientierte Gruppierungen.
Die bevorzugten Acyloxyreste stammen von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, z. B. den niederen Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Trimethylessigsäure (Tert.-pentancarbonsäure), den niederen ungesättigten Fettsäuren, den monocyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure und Toluylsäure, den mit einem monocyclischen Arylrest substituierten niederen Fettsäuren, wie Phenylessigsäure und ß-Phenylpropionsäure, Cycloalkancarbonsäuren und Cycloalkencarbonsäuren.
Diejenigen Endprodukte der Erfindung, welche in der 21-Stellung unsubstituiert sind (d. h. in denen Z Wasserstoff ist), sind physiologisch aktive Verbindungen mit progestativer Aktivität, die somit an Stelle von Progesteron, z. B. zur Behandlung von habituellem Abort verwendet werden können. Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise wie Progesteron verabfolgt werden. Die Dosis richtet sich nach der relativen Aktivität des jeweiligen Steroids. Diejenigen Endprodukte der Erfindung, welche in 21-Stellung eine Sauerstoffunktion tragen (d. h. in denen Z eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist), sind physiologisch aktive Verbindungen, welche mineralocorticoide Aktivität besitzen und daher an Stelle von Desoxycorticosteron z. B. zur Behandlung der Addisonschen Krankheit verwendet werden können. Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise wie z. B. Desoxycorticosteron verwendet werden. Die Dosis richtet sich nach der relativen Aktivität des jeweils verwendeten Steroids.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 47-, 47,1s-, j7.9(11)-, j7,9(11),16-, da- oder ,18,16-Steroide ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben und B ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekolare Alkylgruppe ist, mit einem Metallhydrid reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, durch Behandlung mit Ozon und anschließende Reduktion des entstandenen Ozonids in eine Verbindung der allgemeinen Formel überführt, in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in der 3- und/oder 16--und/oder 21-Stellung acyliert, daß man gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden die 21-Hydroxylgruppe nach vorhergehender Vereiterung gegebenenfalls anwesender freier Hydroxylgruppen in der 3- und/oder 16-Stellung mit einem organischen Sulfonsäurechlorid behandelt und das erhaltene 21-Sulfönat mit einem Alkalijodid in die 21-Jodverbindung überführt und reduziert, däß man hierauf gegebenenfalls eine 3-Acyloxygruppe selektiv verseift und zur 3-Ketogruppe oxydiert und daß man gegebenenfalls eine 16-Acyloxygruppe verseift und aus der 16-Hydroxyverbindung die Elemente des Wassers unter Bildung der A16-Verbindung abspaltet. Vorzugsweise wird als Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid verwendet, die Reduktion des Ozonids mit Zink und Eisessig durchgeführt und als Ausgangsverbindung 3ß-Acetoxy-24-hydroxy-48,20(22),23_lanostatrien-21-carbonsäurelacton verwendet.
Diejenigen Endprodukte der Erfindung, in welchen Z eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist, werden erfindungsgemäß in einem mehrstufigen Verfahren erzeugt, das von einem Triterpensäurelacton ausgeht. Der Ausdruck Triterpensäure bedeutet ein Polymethylsteroid, dessen Ring D folgende allgemeine Struktur besitzt: in der R gleich oder verschieden sein kann und entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und RI gleich oder verschieden sein kann und Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet. Die verfahrensgemäß eingesetzten Triterpensäurelactone leiten sich z. B. ab von Eburicolsäure, Polyporensäure C, Tumulosinsäure, Pinicolsäure, Elemolsäure, Elemonsäure, Dehydroeburicolsäure, Dehydroelemolsäure, Dehydroelemonsäure und anderen ähnlichen Säuren.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird z. B. 3ß,24-Dihydroxy-48.20(22),23-lanostatrien-21-carbonsäurelacton durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrod zum 3 ß, 21-Dihydroxy-48,20(22),23-lanostatrien bzw. dem isomeren 3ß,21-DihydroXy-47,20(22),23-lanostatrien reduziert.
Diese Verbindungen werden hierauf mit Ozon oxydiert, und das erhaltene Ozonid wird unter Bildung des 3ß,21-Dihydroxy-4,4,14a-trimethyl-47-bzw. -d8-5a-pregnen-20-ons oder der Mono- oder Diester dieser Verbindungen je nach dem Vereiterungsgrad des Ausgangsmaterials reduziert.
Die erhaltenen Verbindungen, die eine freie 3ß-Hydroxygruppe enthalten, können hierauf in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Chromtrioxyd, unter Bildung der entsprechenden 3-Keto-21-hydroxy- oder.-21-acyloxyverbindungen oxydiert werden.
Wenn man eine Verbindung mit unsubstituierter 21-Stellung herstellen will (Verbindung S und T), wird eine entsprechende 3ß-Hydroxy- oder 3-Ketoverbindung, die eine freie 21-Hydroxygruppe enthält, durch Behandlung mit einem organischen Sulfonylchlorid, z. B. einem niederen Alkansulfonylchlorid, wie Mesylchlorid, oder mit Tosylchlorid unter Bildung des entsprechenden 21-Sulfonsäureesters acyliert, welcher sodann durch Behandlung mit einem Alkalijodid, wie Natriumjodid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in . sein 21-Jodderivat umgewandelt wird.
Hierauf wird das erhaltene 21-Jodderivat z. B. durch Behandlung mit Natriumsulfit reduziert.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 a) 3ß,21-Dihydroxy-48,20(22),23-lanostatrien Eine Lösung von 5 g 3ß-Acetoxy-24-hydroxy-48,20(22),23-lanostatrien-21-ca.rbonsäure-lacton in 210m1 frisch destilliertem Tetrahydrofuran wird innerhalb 15 Minuten zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 125 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Stickstoff gegeben. Man kocht weitere 2 Stunden unter Rückfluß und kühlt dann die Lösung auf Raumtemperatur ab. Hierauf wird vorsichtig gesättigte Natriumsulfatlösung zugesetzt, bis das gesamte Lithiumaluminiumhydrid zersetzt ist. Danach wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit 200-ml-Portionen Benzol ausgeschüttelt. Die erhaltenen Benzolextrakte werden von den anorganischen Salzen dekantiert, bis das gesamte organische Material extrahiert ist. Die lienzol-Tetrahydrofuran-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand (etwa 4,6 g) wird in 100 ml Benzol aufgenommen, und die Lösung wird an 100 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Chromatographiesäule wird mit 800 ml Benzol zur Abtrennung einiger Verunreinigungen gewaschen. Das gewünschte 3ß,21-Dihydroxy-48,20(22),23-lanostatrien wird durch Eluierung mit 2800 ml 10%igem Chloroform in Benzol erhalten. Die vereinigten Eluate werden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält etwa 2,06 g des reinen Triendiols, das folgende Eigenschaften hat: F0. 166 bis 168°C, [alö = +68° (CHCl3); 9,71 und 10,40

CaoH4302; Molekulargewicht 440,68.

Berechnet .... C 81,760%, H 10,98%;

gefunden .... C 81,63%, H 10,91%.

Nach weiterer Eluierung der Chromatographiesäule mit Chloroform (11) erhält man etwa 200 mg kristallines Material, das nach Umkristallisation aus Aceton folgende Eigenschaften hat: Fp. 199 bis 200°C; [a]2 = +37° (c = 0,96 in CHCla); keine selektive Absorption;

CmH5203; Molekulargewicht 416,72.

Berechnet .... C 78,20%, H 11,38%;

gefunden .... C 77,92%, H 11,12%;

C 78,25%, H 11,33%.

Diese Verbindung ist das 3ß,21,24-Trihydroxyd8-lanosten.
bi) 3ß,21-Dihydroxy-4,4,14a-trimethyld 8-5a-pregnen-20-on Eine Lösung von 232 mg vorstehend erhaltenen 3ß,21-Dihydroxy-48.20(22),23_lanostatriens in 40 ml Athylacetat wird bei -20°C mit 2,1 Moläquivalenten Ozon (0,8l1 Gas je Mol Ozon) ozonisiert. Das erhaltene Ozonid wird bei Raumtemperatur durch Zusatz von 0,4m1 Eisessig und 2 g Zinkstaub, welcher in Portionen zugegeben wird, zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird 21/2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit ist der Kaliumjodid-Stärketest nicht mehr positiv. Die Lösung wird - abfiltriert, mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der nach Umkristallisation aus Methanol etwa 77 mg 3ß,21-Dihydroxy-4,4,14a-trimethyl-d8-5a-pregnen-20-on liefert, welches bei 214 bis 216°C schmilzt. Nach nochmaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhält man die reine Verbindung mit folgenden Eigenschaften: Fp. 220 bis 221°C; [a]-' = +113°. (CHCl3); 5,88 #t.

C24H380s; Molekulargewicht 374,54.

Berechnet .... C 76,96%, H 10,23%;

gefunden .... . C 76,850%, H 10,20%.

b2) 3ß,21-Diacetoxy-4,4,14a-trimethyld8-5a-pregnen-20-on 100 mg 3ß,21-Diacetoxy-,18,20(22),23-lanostatrien werden in 10m1 Athylacetat gelöst und bei =25°C mit 3 Moläquivalenten Ozon ozonisiert. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur mit einigen Tropfen Essigsäure versetzt, und dann wird portionsweise insgesamt 1 g Zinkstaub eingetragen, bis der Kaliumjodid-Stärketest negativ ist. Dies dauert etwa 3 Stunden. Hierauf wird das Gemisch abfiltriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält etwa 82 mg eines kristallinen Rückstandes, der nach Umkristallisation aus Methanol etwa 37 mg bei 182 bis 184°C schmelzendes Material ergibt. Nach weiterer Umkristallisation aus Methanol erhält man die Verbindung analysenrein mit folgenden Eigenschaften: Fp. 187 bis 188,5'C; f al ö = + 101' (c = 0,22 in CHCIa) ; 5,78, 8,03, 9,30, 9,70 und 9,88

C2sH4205; Molekulargewicht 458,61.

Berechnet .... C 73,32%, H 9,23%;

gefunden .... C 73,10%, H 9,02%.

In ähnlicher Weise erhält man aus dem 3ß,16a,21-Triacetoxy-d8.2o(22).23_lanostatrien nach dem obengenannten Verfahren des 3 ß,16 a, 21-Triacetoxyd8-5a-pregnen-20-ons und aus dem 3,16a,21-TriacetoXy-d7,9(11),20(22),23_lanostatetraen das 3,16a,21-Triacetoxy-4,4,14a-trimethyl-d 7.9(11 )-5 a-pregnadien-20-on.
c) 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-4,4,14a-trimethyl-A8-5a-pregnen-20-on 17,3 mg 3ß,21 - Dihydroxy - 4,4,14a - trimethyld8-5a-pregnen-20-on werden mit 2 ml einer Lösung von Essigsäureanhydrid in Pyridin, die 1,1 Moläquivalent Essigsäureanhydrid enthält, 18 Stunden bei Raumtemperatur monoacetyliert. Die Reagenzien werden im Vakuum abgetrennt, und der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Nach zwei Umkristallisationen erhält man das 21-Monoacetat analysenrein mit folgenden Eigenschaften: Fp. 191 bis 192°C.

C26H4o04; Molekulargewicht 416,58.

Berechnet .... C 74,97%, H 9,70%;

gefunden .... C 74,970!o, H 9,480!o.

d) 21-Acetoxy-4,4,14a-trimetltyl--1s-5«-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 6 mg 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-4,4,14a-trimethyl-A8-5a-pregnen-20-on in 1 ml Aceton wird mit 0.14m1 einer Lösung oxydiert, die 20 mg Chromtrioxyd und 32 mg konzentrierte Schwefelsäure in 1 ml 90%igem wäßrigem Aceton enthält. Man läßt die Reaktion 15 Minuten ablaufen, dann wird überschüssiges Chromtrioxyd durch Zusatz von Methanol reduziert. Hierauf gibt man Wasser und Chloroform zu und schüttelt aus. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Diketon kristallisiert leicht aus Methanol und schmilzt bei 168 bis 170°C; maX0' 5,71. 5,79, 5,88, 8,09 Beispiel 2 a) 3ß-Acetoxy-21-mesyloxy-4,4,14a-trimethyl--18-5a-pregnen-20-on Eine Lösung von 38 mg 3ß-Acetoxy-21-hydroxy-4,4,14a-trimethyl-d8-5a-pregnen-20-on in 1 ml wasserfreiem Pyridin wird bei 0°C mit 0,055 ml Methansulfonylchlorid in 0,5 ml Chloroform versetzt. Man läßt die Reaktion 23/4 Stunden bei 0°C ablaufen; danach wird die Reaktion durch Zusatz einer geringen Menge Eis abgebrochen. Hierauf gibt man Chloroform und Wasser zu, schüttelt aus, trennt die beiden Phasen, wäscht die Chloroformlösung mit verdünnter Schwefelsäure, Wässer und dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung. Den Extrakt hält man die ganze Zeit über kühl. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt das 21-Mesylat als kristalliner Rückstand, der bei 109 bis 110°C schmilzt.
b) Eine Lösung von 47 mg 3ß-Acetoxy-21 jod-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-on in 1 ml Dioxan wird mit 0,9 ml einer 5%igen Natriumbisulfitlösung versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Hierauf gibt man Wasser und Chloroform zu, schüttelt aus, trennt die Schichten und wäscht die Chlorformphase mit Wasser. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das hinterbleibende kristalline Material (etwa 25,5 mg) liefert nach Umkristallisation aus Methanol das reine 3ß-Acetoxy-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-on mit .folgenden Eigenschaften: Fp._166 bis -167°C; [a]ö=+107° (c=0,44 in CHC13);

C2sH4003; Molekulargewicht 400,58.

Berechnet .... C 77,950/0, H 10,07%;

gefunden .... C 76,89%, H 10,16%.

c) 3ß-Hydroxy-4,4,14a-trimethylds-5a-pregnen-20-on Eine Lösung von 15 mg des vorstehend erhaltenen Pregnen-3-acetats in 4 ml einer 1 n-Lösung von Kaliumhydroxyd in Äthylalkohol läßt man 19 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hierauf scheiden sich aus der Lösung Kristalle ab. Das Gemisch wird mit 1 n-Schwefelsäure neutralisiert, mit Wasser verdünnt, das Äthanol im Vakuum abgetrennt und die wäßrige Suspension mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand (etwa 12 mg), der bei 240 bis 245'C schmilzt. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man das Produkt analvsenrein. Es schmilzt bei 247 bis 249°C; 5,86 d) 4.4,14a-Trimethyl-,d8-5a-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 12 mg 3ß-Hydroxy-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-on in g ml reinem Aceton wird unter Rühren mit 0,27m1 einer Lösung versetzt, die 20 mg Chromtrioxyd und 32 mg Schwefelsäure in 1 ml 90%igem wäßrigem Aceton enthält. Man läßt die Reaktion 15 Minuten auflaufen und bricht sie danach durch Zugabe einiger Tropfen 95%igen Äthanols ab. Hierauf wird Wasser zugegeben und das Steroid mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben etwa 11 mg eines kristallinen Rückstandes, der nach Umkristallisation aus Aceton die reine 3,20-Diketoverbindung mit folgenden Eigenschaften ergibt: Fp. 203 bis 204°C; [a] ö =-f-136° (c = 0,52 in CHC13);

C24Hss02; Molekulargewicht 356,53.

Berechnet .... C 80,95%, H 10,18%;

gefunden .... C 80,740%, H 10,28%.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von d7-, d7,9(11)_, 47,9(11),1s_, 47,1s-, As- oder ds.1s-Steroiden der allgemeinen Formel in der X und Z Wasserstoffatome, Hydroxyl-oder Acyloxygruppen bedeuten und Y ein Carbonylsauerstoffatom, eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben und B ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe ist, mit einem Metallhydrid reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, durch Behandlung mit Ozon und anschließende Reduktion des entstandenen Ozonids in eine Verbindung der allgemeinen Formel überführt, in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in der 3- und/oder 16- und/oder 21-Stellung acyliert, daß man gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden die 21-Hydroxylgruppe nach vorhergehender Veresterung gegebenenfalls anwesender freier Hydroxylgruppen in der 3- und/oder 16-Stellung mit einem organischen Sulfonsäurechlorid behandelt und das erhaltene 21-Sulfonat mit einem Alkalijodid in die 21-Jodverbindung überführt und reduziert, daß man hierauf gegebenenfalls eine 3-Acyloxygruppe selektiv verseift und zur 3-Ketogruppe oxydiert und daß man gegebenenfalls eine 16-Acyloxygruppe verseift und aus der 16-Hydroxyverbindung die Elemente des Wassers unter Bildung der 116-Verbindung abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion des Ozonids mit Zink und Eisessig durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung 3ß-Acetoxy-24-hydroxy-48,20(22),2s-lanostatrien-21-carbonsäurelacton verwendet wird.