DE871759C - Verfahren zur Herstellung von Oxyketonen der Pregnanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Oxyketonen der Pregnanreihe Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten i7a, 2o-Oxyketonen der Pregnanreihe niit einer veresterten oder verätherten Oxygruppe in 2i-Stellung. Solche Oxyketone der Pregnanreihe besitzen eine sehr große Bedeutung; so sind z. B. Cortison, das 44-3, iz, 2o-Triketo-i7a, 2i-dioxypregnen, die »Substanz S(:, das 44-3, 2o-Diketo-i7a, 2i-dioxypregnen, 17, 2o-Oxyketone. Nach einem bekannten Verfahren werden diese durch Behandlung entsprechend substituierter 417, 1°-2o-Cyano-2i-acyloxy-pregnenverbindungen mit Osmiumtetroxyd und nachträgliche Zersetzung der erhaltenen Osmiumverbindungen mit Natriumsulfit erhalten. Dieses Verfahren ist wegen der Verwendung des Osmiumtetroxyds sehr kostspielig.
• Gemäß der Erfindung werden Oxyketone der Pregnanreihe auf einfache Weise erhalten, wenn man eine A17- 2o-2o-Cyan-pregnenverbindung, die in 2i-Stellung eine veresterte oder verätherte Oxygruppe enthält, mit Permanganat in organischem neutralem oder schwach alkalischem Medium behandelt. Aus den gebildeten Verbindungen wird gleichzeitig oder nachträglich Cyanwasserstoff abgespalten.
• Die Ausgangsstoffe können außer in 2i-Stellung z. B. auch in 5-, 6-, 7-, 12- und insbesondere in 3- und ii-Stellung. - substituiert sein, beispielsweise durch freie "öder furiktiönell abgewandelte OYo- oder Oxygruppen, wie durch Acyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy-, Tosyloxygruppen, durch Alkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxy- oder .Tetrahydropyranyloxygruppen, acetalisierte oder enolisierte Oxogruppen, durch Epoxygruppen, beispielsweise in 3, 9-Stellung, oder Die veresterte oder verätherte Oxygruppe in 2i-Stellung ist z. B. eine Acyloxy-, wie Acetoxy-, Trimethylacetoxy-, Propionyloxy-, Succinyloxy-, Benzoyloxy-, Tosyloxygruppe oder ein Halogenatom bzw. eine Alkoxy-, wie -Methoxy-, Äthoxy- oder Propyloxygruppe. Die genannten Verbindungen können ferner z. B. auch in 4-, 5-, 9- und bzw. oder ii-Stellung Doppelbindungen aufweisen. Falls erforderlich, werden solche Doppelbindungen, z. B. in d4-3-Ketoverbindungen, in an sich bekannter Weise intermediär geschützt. Ein Schutz von A5-3-Acyloxyverbindungen ist . jedoch überraschenderweise nicht nötig. Dies stellt einen großen Vorteil gegenüber der oben geschilderten bekannten Oxydation mit Osmiumtetroxyd dar, bei welchem Verfahren man nur von im - Kern gesättigten Verbindungen ausgehen kann.
• Die Behandlung mit Permanganat, insbesondere mit Kaliumpermanganat, erfolgt vorteilhaft in wäßrig organischem Medium, wie wäßrigem Aceton, Isopropylalkohol oder Isobutylalkohol. Sie läßt sich jedoch auch in wasserfreiem organischem Medium durchführen. Man kann in schwach alkalischer Lösung, z. B. in Gegenwart von Pyridiii, oder aber in neutralem Medium arbeiten.
• Die Abspaltung von Cyanwasserstoff erfolgt gewöhnlich schon im Verlauf der Behandlung mit Permanganat oder bei der nachfolgenden üblichen Aufarbeitung.
• Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche. Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel i Eine Lösung von 21 Gewichtsteilen d5, 17.20_3 -21-Diacetoxy-2o-cyan-pregnadien (hergestellt durch Behandlung des d5-3, 2i-Diacetoxy-2o-keto-pregnens mit Blausäure und nachfolgende Abspaltung von Wasser, mittels Phosphoroxychlorid und Pyridin), in 2oVolumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser wird unter Rühren mit r, 2 Gewichtsteilen feinpulverisiertem Kaliumpermanganat versetzt. Nach kurzer Zeit scheidet sich Braunstein aus, und die Reaktionslösung muß gekühlt werden, um ein zu starkes Ansteigen der Temperatur zu verhindern. Nach Beendigung der Reaktion verdünnt man mit 2o Volumteilen verdünnter Schwefelsäure, zerstört den Braunstein mittels Wasserstoffsuperoxyd und nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf.
• Nach dem Waschen der ätherischen Lösung mit verdünnter Sodalösung, Salzsäure und Wasser dampft man sie ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält d5-3, 2i-Diacetoxy-i7a-oxy-2o-keto-pregnen vom F.=195' und der Formel Beispiel 2 Eine Lösung von 2,i9 Gewichtsteilen d5' 17. 20-3 21-Diacetoxy-2o-cyan-pregnadien in io Volumteilen Isopropylalkohol und io Volumteilen Wasser wird mit 1,2 Gewichtsteilen feinpulverisiertem Kaliumpermanganat versetzt und unter Kühlung 1/2 Stunde gerührt.
• Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel i und liefert, ebenfalls in sehr guter Ausbeute, das d5-3, 2i-Diacetoxy-i7a-oxy-2o-keto-pregnen vom F, = i95°. Beispiel 3 Zu einer gut gekühlten Lösung von :z,i Gewichtsteilen d5° 17, 20-3, 2i-Diacetoxy-2o-cyan-pregnadien in 30 Volumteilen wasserfreiem Aceton gibt man 1,3 Gewichtsteile Kaliumpermanganat und rührt 3o Minuten. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel i und ergibt ebenfalls das d5-3, 2i-Diacetoxy-i7a-oxy-ao-ketopregnen vom F. = i95°. Beispiel 4 6,15 Gewichtsteile d 17, =0-2i-Oxy-3-keto-5, 6-dibromo -2o -cyan-2i - (ß- carbomethoxy)-propionyloxypregnen werden in ein Gemisch von ioo Volumteilen reinem Aceton, io Volumteilen Wasser, o,i Volumteilen Pyridin und 2,4 Gewichtsteilen feingepulvertem Kaliumpermanganat gegeben. Die Mischung wird unter Kühlung 2o bis 30 Minuten gerührt, wobei sich reichlich Braunstein abscheidet. Hierauf fügt man dem Reaktionsgemisch -Äther und Wasser zu, entfernt den Braunstein mittels Wasserstoffsuperoxyd und verdünnter Schwefelsäure und dampft die Ätherlösung vorsichtig im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird dann sofort in 150 Volumteilen Aceton gelöst, mit io Gewichtsteilen-Nattiumjodid versetzt und '-/,Stunde gerührt. Unter reichlicher Ausscheidung von Jod färbt sich die Reaktionslösung dunkelbraun. Schließlich gießt man sie in viel Wasser, . nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf und entfernt das Jod durch Ausschütteln mit Natriumthiosulfatlösung. Nach dem Waschen wird die Ätherlösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in ioo Volumteilen einer 50/0igen methylalkoholischwäßrigen Kaliumbicarbonatlösung gelöst. Nach -i2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur säuert man die Reäktionslösung mit Essigsäure an, engt sie im Vakuum ein und fällt das rohe d4-17a, 2i-Dioxy-3, 2o-diketo-pregnen mittels Wasser aus. Acety--lierung mittels Acetanhydrid in Pyridin führt zum d4-i7a-oxy-3, 2o-dilreto-2i-acetoxy-pregnen vom F. = 236 bis 238°.
• Zur Herstellung des Ausgangsmaterials behandelt man 3,4Gewichtsteile d5# s# 17. 20-3 2i-Dioxy-2o-cyanopregnadien in 2o Volumteilen Pyridin mit i Gewichtsteil Bernsteinsäureanhydrid und verestert das entstandene ?i-Succinat mittels ätherischer Diazomethanlösung. 4.,5 Gewichtsteile des erhaltenen Carbomethoxy)-propionats werden in 2o Volumteilen Eisessig mit io Volumteilen z6°/oiger Brom-Eisessig-Lösung und hierauf mit einem Gemisch von 0,7 Gewichtsteilen Chromsäureanhydrid in 5 Volumteilen Eisessig und i Volumteil Wasser versetzt. Nach io- bis iastündigem Stehen fällt man das A17, 2 Keto-5, 6-dibromo-2o-cyano-2i (ß-carbomethoxy)-propionyloxy-pregnen mit Wasser aus. Beispiel 5 o,8 Gewichtsteile 44: 17, so-3-Keto-2i-acetOxy-2ocyan-pregnadien, erhalten durch Monoacetylierung des js: 17. =°-3ß, 2i-Dioxy-2o-cyan-pregnadiens und Oxydation des erhaltenen 2i-Monoacetats nach Oppenauer, werden in einer Mischung von 5 Volumteilen Aceton, 0,5 Volumteilen Pyridin und 0,5 Volumteilen Wasser mit o,2 Gewichtsteilen Kaliumpermanganat versetzt und unter Kühlung 2o Minuten gerührt. Hernach zerstört man den entstandenen Braunstein mit Wasserstoffsuperoxyd und verdünnter Schwefelsäure und nimmt das Oxydationsprodukt in Äther auf. Nach dem Waschen mit verdünnter Sodalösung und Wasser wird die getrocknete Ätherlösung eingedampft und der Rückstand chromatographisch und durch Umlösen aus Methanol gereinigt. Man erhält dabei Substanz S-acetat in Form kleiner Nadeln vom F. = 236 bis 238°. Beispiel 6 Eine Lösung von i5 Gewichtsteilen d r7-3, ii-Diketo-2i-acetoxy-2o-cyan-pregnen in 2o Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser wird unter Rühren mit i Gewichtsteil feinpulverisiertem Kaliumpermanganat versetzt. Nach kurzer Zeit scheidet sich Braunstein aus, und die Reaktionslösung muß gekühlt werden, um ein zu starkes Ansteigen der Temperatur zu verhindern. Nach Beendigung der Reaktion verdünnt man mit 15 Volumteilen verdünnter Schwefelsäure, zerstört den Braunstein mittels Wasserstoffsuperoxyd und nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf.
• Nach dem Waschen der ätherischen Lösung mit verdünnter Sodalösung, Salzsäure und Wasser dampft man sie ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol urn. Man erhält das 3, 1i, zo-Triketoi7a-oxy-2i-acetoxy-pregnan vom F. = 221 bis 223-, welches durch Bromierung und anschließende Abspaltung von Bromwasserstoff in das d4-3, ii, 2o-Triketo-i7a-oxy-2i-acetoxy-pregnen vom F. = 235 bis 238° übergeführt werden kann.
• In gleicher Weise gewinnt man aus 417, 2°-3-Ketoiiß-oxy-2i-acetoxy-2o-cyan-pregnen vom F. = 171 bis i72° das. 3, 2o-Diketo-iiß, i7a-dioxy-2i-acetoxypregnan vom F. -- 216 bis 2i8°, welches durch Bromierung und nachfolgende Abspaltung von Bromwasserstoff in das d'-3, 2o-Diketo-iiß, i7a-dioxy-2i-acetoxy-pregnen vom F. -= 22o bis 222° verwandelt werden kann.

Claims (1)

1. PATEN TAVSPRÜCHF: i. Verfahren zur Herstellung von Oxyketonen der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine A'7' 2°-2o-cyan-pregnenverbindurrg, die in --ff-Stellung eine veresterte oder v erätherte Oxygruppe und besonders in 3- und ii-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy-oder Oxogruppe enthält, mit Permanganat in organischem neutralem oder schwach alkalischem Medium behandelt und aus der gebildeten Verbindung gleichzeitig oder nachträglich Cyanwasserstoff abspaltet. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 45: 17. =°-3, @i-Diacyloxy-2o-cyan-pregnen als Ausgangsstoff verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch i und ;, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Kaliumpermanganat in neutralem wäßrig-organischem Medium, vorteilhaft in wäßrigem Aceton, durchgeführt wird.