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DE2037402A1 - Verfahren zur Herstellung von 7 alpha Methylsteroiddenvaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7 alpha Methylsteroiddenvaten

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Publication number
DE2037402A1
DE2037402A1 DE19702037402 DE2037402A DE2037402A1 DE 2037402 A1 DE2037402 A1 DE 2037402A1 DE 19702037402 DE19702037402 DE 19702037402 DE 2037402 A DE2037402 A DE 2037402A DE 2037402 A1 DE2037402 A1 DE 2037402A1
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DE
Germany
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gona
oxo
methyl
action
hydroxy
Prior art date
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Application number
DE19702037402
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English (en)
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DE2037402C3 (de
DE2037402B2 (de
Inventor
Robert Dr Ing Nedelec Lucien Dr Clichy sous Bois Gase Jean Claude Bondy Bucourt, (Frankreich)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2037402A1 publication Critical patent/DE2037402A1/de
Publication of DE2037402B2 publication Critical patent/DE2037402B2/de
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Publication of DE2037402C3 publication Critical patent/DE2037402C3/de
Granted legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65H—HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL, e.g. SHEETS, WEBS, CABLES
    • B65H31/00—Pile receivers
    • B65H31/04—Pile receivers with movable end support arranged to recede as pile accumulates
    • B65H31/08—Pile receivers with movable end support arranged to recede as pile accumulates the articles being piled one above another
    • B65H31/10—Pile receivers with movable end support arranged to recede as pile accumulates the articles being piled one above another and applied at the top of the pile
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J—STEROIDS
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Description

Verfahren zur Herstellung von
ssssassasasassssssssassacxssaBss
7a-MethyIsteroidderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7a-Methylsteroidderivaten.
Die Erfindung betrifft Insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung der 3-Oxo-7ä-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel VI
I . R OH
VI
worin R einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, •owie deren Ester und Xther. ' '
Die Erfindung betrifft auch eine Abänderung des Verfahrens zur Herstellung der 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4,9,ll-
triene der allgemeinen Formel VIII
009117/2019
VIII
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Ester und Äther. .
Die 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel VI und die S-Oxo-Ta-methyl-lSß-R-iyß-hydroxygona»4,9,ll-triene der Formel VIII sowie die Ester oder Äther dieser Verbindungen besitzen anabolisierende und androgene Eigenschaften, sie können verwendet werden zur Behandlung von Proteinstoffwechselstörungen, der Asthenie, der Magerkeit, der Osteoporose, der Andropause, des Alterns, der verzögerten Verfestigung von Brüchen, von Stoffwechselstörungen bei verlängerten Corticotherapien, von adiposo-genitalen Syndromen, von funktioneilen Menometrorrhagien, Fibromen, der Endometriose sowie zur Behandlung von Brustkrebs und als Vernarbungsmittel bei der Behandlung von varikösen Geschwüren·
Der Substituent R bedeutet vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder $utylrest. ;
Die Ester der Verbindungen der Formel VI oder VIII leiten sich vorzugsweise von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis. 18 Kohlenstoffatomen ab, wie z.B. von deijr Ameisensäure, der Essig
säure, der Pr<
säure, der Caj
pionsäure, der Buttersäure, der Isobuttersäure,
der Valerians! tute, der Isovaleriansäuite, der Trimethylessig-
ronsäure, der ß-Trimethj
säure, der Cajrylsäure, der Pelargonsi Undecylsäure, der Undecylensäure, der
!propionsäure, der önanfchure, der Caprinsäure, der JLaurinsäure, der Myristjjn-
8Hure, der Palmitinsäure, der Stearinsäure, der Oleinsäure, der Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyi- J, und CyclohexylcarbonsHure, der Cyclopropylmethylcarboneäure, der Cyclobutylmethylcarbonsäure, der Cyclopentyläthylcarbonsäure, der Cyclohexyl-Mthylcarboneäure, der Cyclopentyl+j^.Cycloliexyl* -oder. Phenyl-
essigsäure, der Phenylpropionsäure, der Benzoesäure, den Phen— oxyalkancarbonsäuren, wie den Phenoxyessigsäuren, wie der p-Chlorphenoxyessigsäure, der 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, der 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, der 3-Phenoxypropionsäure, der 4-Phenoxybuttersäure, den Furan-2-carbonsäuren, der 5-tert.-Butylfuran-2-carbonsäure, der 5-Bromfuran-2-carbonsäure, den Nicotinsäuren, den ß-Ketocarbonsäuren, wie die.Acetylessigsäure, die Propionylessigsäure, die Butyrylessigsäure, den Aminosäuren, wie die Diäthylaminoessigsäure, oder der Asparaginsäure.
Unter den Verbindungen der Formel VI oder VIII kann man insbesondere die folgenden Verbindungen nennen: m
3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-gona-4,9-dien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-undecanoyloxy-gona-4,9-dien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß~tetrahydropyranyloxy-gona74,9-dien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-allyloxy-gona-4,9-dien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-propoxy-gona-4,9-dien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-phenylacetoxy-gona-4,9-dien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-propiönyloxy-gona-4,9-dien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-benzyloxy-gona-4,9-dien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-propyl-17ß-hydroxy-gona-4,9-dien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-propyl-17ß-acetoxy-gona-4,9-dien 3-0xo-7a-methyl-13ß-propyl-17ß-benzoyloxy-gona-4,9-dien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,11-trien. ™
3-Oxo-7α-methyl-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4,9,11-trien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-allyloxy-gona-4,9,11-trien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-propoxy-gona^4,9,11-trien 3-Oxo-7ix-methyl-13ß-äthyl-17ß-phenylacetoxy-gona-4,9,11-trien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-propionyloxy-gona-4,9,11-trien 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-benzyloxy-gona-4,9,11-trien.
Das Interesse des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens sowie ' · dessen Abänderung liegt in der Tatsache, daß sie die leichte Herstellung der 7ct-Methyl-gona-4,9-diene der Formel VI und der 7.a-Methyl-gona-4,9,ll-triene der Formel VIII gestatten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 7a-Methylgona-4,9-diene der Formel VI wird durch die beigefügten Schemata 1 und 2 erläutert. Es ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylierungsmittel oder eine Mischung von Acetylierungsmitteln auf ein 3-Oxo-llß,17ß-dihydroxy-13ß-R-gona-4-en, II, einwirken läßt, wobei das Acylierungsmittel sich von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ableitet, so daß man ein 3,llß,17ß-Triacyloxy-13ß-R-gona-3,5-dien, III, erhält, das man selektiv an der 6-Stellung durch Einwirkung eines Bromierungsmittels bromiert, das entstehende 3-Oxo-6J -brom-llß,17ß-diacyloxy-13ß-R-gona-4-en, IV, durch Einwirkung eines Lithiumhalogenids in Anwesenheit eines basischen Mittels dehydrobromiert, so daß man ein 3-Oxollß-, 17ß-diacyloxy-13ß-R-gona-4,6~dien, V, erhält, auf das man ein metallorganisches Derivat, das eine Methylgruppe trägt, einwirken läßt, durch Einwirkung einer Base die unvollständig gespaltenen Estergruppen verseift, so daß man das gewünschte 3-Oxo-7a-methyl-llß,17ß-dihydroxy-13ß-R-gona~4-en, I, erhält, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünschten-falls die entstehende Verbindung mit einem Veresterungsmittel umsetzt und eine entsprechende 17ß-OX-Verbindung, I, isoliert, worin X einen Acylrest, der sich von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableitet, darstellt, die erhaltene 17ß-acyloxylierte Verbindung der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft und auf die entstehende Mischung der dehydratisierten Produkte eine starke Säure in Anwesenheit eines protonenaktiven Milieus einwirken läßt und das gewünschte 3-Oxo-7cc-methyl-13ß-R-l7ß-acyloxy-gona~4,9-dien erhält, das man gewünschtenfalls zu dem entsprechenden 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4,9-dien verseift, das man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels oder der Einwirkung eines Verätherungsmittels unterwirft.
Eines der Kennzeichen der vorliegenden Erfindung liegt in der Tatsache, daß das neue Verfahren zur Herstellung der 7a-Methylgona-4,9-diene der Formel VI es erlaubt, als Zwischenprodukte die 3-Oxo-7a-methyl-llß-hydroxy-13ß-R-17ß-XO-gona-4-ene der Formel I I1
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zu erhalten, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, der von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist.
Die obengenannten Gona-4-ene der Formel I besitzen ein gewisses industrielles Interesse als Zwischenprodukte zum leichten Zugang zu 7a-Methyl-gona-4,9-dienen der Formel VI sowie zu den 7a-Methyl-gona-4,9-ll-trienen der Formel VIII. Die letztere Synthese wird weiter unten erläutert.
Außerdem können gemäß der deutschen Patentschrift ·
(Patentanmeldung P LO fti Mi'P - Gas 1353)+Sie Verbindungen I durch Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels in die 3-Oxo-7α-methyl-13ß-R-17ß-XO-gona-4,ll-diene umgewandelt werden, die sehr interessante anabolisierende und androgene Eigenschaften aufweisen.
Des weiteren können gemäß der deutschen Patentschrift
(Patentanmeldung P λΟ^ϊβ^Α - Cas 1352)"°die Verbindungen I in 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17a-Z1-17ß-Z20-gona-4,9,11-triene (wobei Z^ einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Z„ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten) umgewandelt werden, die beträchtliche anabolisierende und androgene Eigenschaften besitzen.
Unter den Verbindungen der Formel I seien insbesondere die folgenden Verbindungen genannt:
(der gleichen Anmelderia yojn. alßichen Tage)
3-Oxo-7a-methyl-llß,17ß-dihydroxy-13ß-äthyl-gona-4-en, 3-Oxo-7a-methyl-llß-hydroxy-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4-en, 3-Oxo-7a-rnethyl-llß-hydroxy-13ß-äthyl-17ß-phenylacetoxy-gona-4-en,, .S-Oxo^a-methyl-llß-hydroxy-lSß-äthyl-^ß-propionyloxy-gona-4-en, 3-Oxo-7a-methyl-llß,17ß-dihydroxy-13ß-propyl-gona-4-en, S-Oxo-^cc-methyl-llß-hydroxy-lSß-propyl-^ß-acetoxy-gona^-en, 3~Oxo-7a-raethyl-llß-hydroxy-13ß-propyl-17ß-benzoyloxy-17ß-gona-4-en.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt:
Die Acylierung an der Stellung 3, 11 und 17 mit der Enolisierung der Ketonfunktion in der Stellung 3 kann vorteilhafterweise durch Einwirkung einer Mischung des entsprechenden Säureanhydrids oder Säurechlorids in Anwesenheit einer tertiären Base durchgeführt werden. So können z.B. die 3,llß,17ß-Triacetoxy-13ß-R-gona-3,5-diene durch Einwirkung einer Mischung von Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid in Pyridinmedium auf 3-Oxo-llß,17ß-dihydroxy-13ß-R-gona-4-en hergestellt werden.
Die selektive Bromlerung in der Stellung 6 des 3,llß-17ß-Triacyloxy-13ß-R-gona-3,5-diens, III,wird vorteilhafterweise durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid auf 3,llß,17ß-Triacyloxy-13ß-R-gona-3,5-dien durchgeführt, indem man in einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser arbeitet· Andere klassische Bromierungsverfahren können verwendet werden. Mann kann z.B Brom als Bromierungsmittel verwenden, indem man in einer Mischung von Essigsäure und Kollidin arbeitet.
Das Lithiumhalogenid, das man zur Dehydrobromierung des 3-Oxo-= 6 I-brom-llßj17ß-diacyloxy~13ß-R-gona-4-ens, IV, verwendet, ist vorzugsweise Lithiumbromid, und das basische Mittel, in dessen Anwesenheit man diese Dehydrobromierung durchführt, ist vorzugsweise Lithiumcarbonat» Die Dehydrobromierung des 3»Oxo-65 - brom-llß,l7ß-diacyloxy~13ß~R-gona-4-ens, IV, wird bequemerweise in Dimethylformamid als Lösungsmittel durchgeführt«, Es ist vor-=·
teilhaft, das Bromderivat nicht zu isolieren und direkt im Reaktionsmedium zu dehydrobromieren. Die Ausbeuten, die man erhält, wenn man so vorgeht, sind im allgemeinen höher, als wenn man das bromierte Derivat zwischendurch isoliert.
Das metallorganische Derivat, das man auf das 3-Oxo-llß,17ßdiacyloxy-13ß-R-gona-4,6-dien, V, einwirken läßt, so daß man die 7-Methylverbindung erhält, ist z.B. ein Methylmagnesiumhalogenid, wie Methylmagnesiumbromid.
Man läßt das metallorganische Derivat vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Katalysators, wie Kupfer-I-chlorid, Kupfer-I-bromid, Kupfer-I-jodid oder Kupfer-H-acetat einwirken.
Nach der Behandlung mit dem Organomagnesiumderivat und der Isolierung sind die Esterfunktionen der Steroidverbindung unvollständig gespalten, insbesondere in den Stellungen 11 und 17. Man beendigt die Verseifung dieser. Esterfunktionen durch Einwirkung einer Base, wie Kaliumhydroxyd, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, arbeitet.
Das 3-Oxo-7a-methyl-llß,17ß-dihydroxy-13ß-R-gona-4-en wird anschließend selektiv durch übliche Verfahren in der 17-Stellung acyliert. Zur Herstellung des 3-Oxo-7cc-methyl-llß-hydroxy-13ß-R-17ß-acetoxy-gona-4-en läßt man z.B. Essigsäure in Anwesenheit von Perchlorsäure auf 3-Oxo-7a-methyl-llß,17ßdihydroxy-13ß-R-gona-4-en einwirken.
Das Dehydratisierungsmittel ist vorzugsweise N-Bromacetamid in Anwesenheit von Schwefeldioxyd, jedoch kann man auch Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Anwesenheit von Pyridin verwenden.
Es ist zu bemerken, daß das rohe Produkt, das durch die Einwirkung des Dehydratisierungsmittels auf das 17ß-acyloxygona-4-en der Formel I entsteht, eine Mischung ist, die außer 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-4,9-dien andere Dien-
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Verbindungen enthält, die durch ihre Infrarot- und Ultraviolett-Spektren charakterisierbar sind und deren Doppelbindungen entweder konjugiert [5(10),9(11)] oder nicht konjugiert [4,9(11) oder 4,ll] sind.
Die starke.Säure ist vorzugsweise Perchlorsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein sulfonsäuregruppenhaltiges Kationenaustauscherharz, und das protonenaktive Medium kann gebildet*werden durch Essigsäure oder einen niederen aliphatischen Alkohol.
Die Einwirkung der starken Säure in protonenaktivem Milieu auf die Mischung der dehydratisierten Dienprodukte führt zu einer Mischung, die hauptsächlich 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ßacyloxy-gona-4,11-dien und 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R~17ß-acyloxygona-4,9-dien enthält, das bequemerweise durch Chromatographie isoliert wird.
Die letztere Verbindung kann z.B. durch Einwirkung von Kaliumhydroxyd in Methanolmedium verseift werden, so daß man 3-0xo-7 <x-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4,9-dien, VI, erhält, das man gegebenenfalls durch klassische Verfahren verestert oder veräthert. Die Veresterung wird insbesondere durch Einwirkung eines funktionellen Derivats einer geeignet gewählten Säure, wie dem Säureanhydrid oder dem Säurechlorid, in Anwesenheit eines tertiären Amins auf das 17-Hydroxyderivat bewirkt.
Die Verätherung wird insbesondere durch Einwirkung eines HaIogenids eines geeigneten Kohlenwasserstoffrestes auf ein Alkalisalz des 17-Hydroxyderivats, das vorher in der 3-Stellung ketalisiert wurde, durchgeführt.
Die Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in einem Verfahren zur Herstellung der 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4,9,ll-triene der Formel VIII sowie der Ester und Xther dieser Verbindungen, die auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung sind, und wird durch das Schema 3 erläutert.
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Diese Anänderung ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-7a-methyl-llß-hydroxy-13ß-R-17ß-acyloxygona-4-en, I, der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft, Sauerstoff in Anwesenheit eines tertiären Amins auf die entstehende Mischung der dehydratisieren Produkte einwirken läßt, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels das gebildete Hydroperoxyd reduziert, so daß man 3-Oxo-7a-methylllß-hydroxy-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-4,9-dien, VII, erhält, das man der Einwirkung einer starken Säure in Anwesenheit eines nucleophilen Mittels, indem man in einem protoneninaktiven Lösungsmittel arbeitet, unterwirft und ein 3~Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-4,9,ll-trien isoliert, gegebenenfalls die Esterfunktion in der 17-Stellung dieser Verbindung verseift, so daß man ein 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4,9,11-trien, VIII, erhält, das man gewünschtenfalls nach üblichen Verfahrensweisen verestert oder veräthert.
Das rohe Produkt, das durch die Einwirkung des Dehydratisierungsmittels auf das 3-Oxo-7a-methyl-llß-hydroxy-13ß-R-17ßacyloxy-gona-4-en entsteht, ist, wie oben ausgeführt, eine Mischung, die verschiedene Dienverbindungen enthält, deren Doppelbindungen entweder konjugiert oder nicht konjugiert sind.
Die Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhaft erweise wie folgt durchgeführt:
Das Dehydratisierungsmittel ist vorzugsweise N-Bromacetamid in Anwesenheit von Schwefeldioxyd, jedoch kann man auch Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Anwesenheit von Pyridin verwenden·
Das tertiäre Amin, in dessen Anwesenheit die Oxydation des rohen Dehydratationsproduktes durch Sauerstoff bewirkt wird, ist vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin· Diese Oxydation wird in einem organischen Lösungsmittel durchgefltirt, insbesondere in einem Alkohol, wie Äthanol oder Methanol, oder in einem Ν,Ν-Dialkylamid, wie Dimethylformamid·
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Das Reduktionsmittel, das verwendet wird, um die rohe Mischung, die das Hydroperoxyd enthält, das durch die Oxydation der Mi-
zu reduzieren,
schung der dehydratisierten Diene gebildet wurde,/ist vorzugsweise Triäthylphosphit oder Trimethylphosphit. Diese Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Äthanol, durchgeführt. Das Reduktionsmittel kann auch ein Alkalijodid, wie Kaliumjodid, sein.
Nach der Reduktion des rohen Hydroperoxyds erhält man eine Mischung, die hauptsächlich S-Oxo-Ta-methyl-lSß-R-lTß-acyloxygona-4,ll-dien und S-p-Oxo-Ta-methyl-llß-hydroxy-lSß-R-lTß-acyloxy-gona-4,9-dien, VII, enthält, das bequemerweise durch Chromatographie isoliert wird.
Das 3-Oxo-7a-methyl-llß-hydroxy-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-4,9-dien, VII, kann durch Einwirkung einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder durch eine Lewissäure, wie Bortrifluorid, in das S-Oxo-Va-methyl-iaß-R-lTß-acyloxygona-4,9,ll-trien überführt werden·
Das nucleophile Mittel ist vorzugsweise ein Nitril einer organischen Säure, wie Acetonitril, Malonsäuredinitril, Dichloracetonitril usw., oder ein Alkalimetallcyanid, wie Natriuracyanid oder Kaliumcyanid.
Das protoneninaktive Lösungsmittel ist ss.B. Methylenchlorid, Chloroform, Cyclohexan, Benzol, Äther oder Tetrahydrofuran«
Das erhaltene 3-0xo-7a-methyl-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-4,9,11-trien kann z.B. durch Einwirkung von Kaliumhydroxyd in methano-Ii sch em Medium verseift werden«, Das entstehende 3-Oxo-7a-ro@- thyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4t9fll-trien, FIII9 kann nach üblichen Verfahren verestert oder verSthert werden, z.B. durch die weiter oben angegebenen Wesrfahren siar ¥erltherung oder ¥er- esterung des 3-Oxo-7a-netlTiyl~13ß-'H-17B=IhiYdjsb©ssy>=-g©na-4,9-diens, VI.
OOiiSI/2069
Das als Äusgangsprodukt zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI und VIII verwendete 3-Oxo-llß,17ß-dihydroxy-13ß-R-gona-4-en, II, kann gemäß der französischen Patentschrift Nr. 1 574 693 erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiter, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
3-Oxo-7a-methyl--13ß-äthvl-17ß~acetoxv-qona-4,9-dien Stufe A: 3,llß,17ß-Triacetoxv-13ß-äthyl-qona-3,5-dien
Zu einer Mischung von 250 ecm Essigsäureanhydrid, 8,75 ecm Acetylchlorid.und 8,75 ecm Pyridin gibt man unter Stickstoffatmosphäre 25 g 3-Oxo-llß,17ß-dihydroxy-13ß-äthyl-gona-4-en (erhalten gemäß der französischen Patentschrift Nr. 1 574 693), bringt die Reaktionsmischung zum Rückflußsieden, hält sie während 5 Stunden und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt sie ab, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in 150 ecm einer siedenden Mischung aus Essigsäure und Methanol (8/2), gibt Aktivkohle hinzu, filtriert in der Hitze, engt das Filtrat auf 100 ecm ein, kühlt ab, läßt auskristallisieren, filtriert und erhält 25,5 g 3,llß,17ß-Triacetoxy-13ßäthyl-gona-3,5-dien, F = 181°C.
U.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 234 bis 235 m/u (£ - 17 950)
I.R.Spektrum (Chloroform):
—1 —Ί
Absorptionen bei 1757 cm und 1208 cm (enolisches Acetat); bei 1738 cm"1 und 1239 cm"1 (Acetat in 11-und 17-Stellung);
— 1 —1
bei 1668 cm und 1635 cm (Doppelbindung)
Durch Einengen der Mutterlaugen und ümkristallisation aus einer Mischung von Essigsäure/Methanol erhält man eine zweite Charge von 4,4 g, F « 18O°C.
Soweit bekannt, ist das 3,llß,17ß-Triacetoxy-13ß-äthyl-gona- ,
009887/2069 ·
3,5-dien in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: 3~Oxo-6 fr -brom-tlß,17ß~diacetoxy-13ß-äthyl~gpna-4-en
^^"^^^^^^/^ BIIiIlIl - , --,ι Il IWi nil ii". 11'.-1IHiIl im« iiiliiiiiiuilMil ■■ mim maiiiiimiiial a· an·· iiiiiaiaiiiaj
Zu einer Mischung von 450 ecm Dimethylformamid und 7 ecm destilliertem Wasser gibt man unter Stickstoffat/mosphäre 133,4 g 3,llß,17ß-Triacetoxy-13ß-äthyl-gona~4-en„ kühlt die Mischung auf 00C und gibt im Verlauf von einer Stunde 62 g N-Bromsiccinimid (positiver Test mit Jodstärkepapier), und man erhält so das 3-OXO-6% -brom-llß,17ß-diacetoxy-13ß-äthyl-gona-4-en, das man so,- wie es ist, in Lösung ohne Zwischenisolierung in der nächsten Stufe verwendet.
Diese Verbindung kann gewünschtenfalls durch Einengung der Reaktionsmischung, Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen zur Trockne isoliert werden.
Soweit bekannt, ist das 3-Oxo~6\-brom-llß,I7ß-diacetoxy-13ßäthyl-gona-4-βη in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C; 3-pxp-llß, 17ß-diacetoxy-13ß-athyl:-<gpna-4 ?6-dien Zu der in der obigen Stufe B erhaltenen'Lösung gibt man "33,2 g Lithiumbromid und 66,4 g Lithiumcarbonate Man bringt die Reaktionsmischung auf 95°C und rührt 17 Stunden bei dieser Temperatur. Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, das durch Essigsäure angesäuert wurde, rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, trocknet ihn und erhält 120 g des rohen 3-Oxo-llß,17ß-diacetoxy-13ß-äthyl-gona-4,6-diens in amorphem Zustand.
U.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 281 bis 282 nyu ( £ = 23 000) I.R.Spektrum (Chloroform):
Absorptionen bei 1659 cm" (konjugiertes Keton);
— 1 —1
1619 cm und 1585 cm (Doppelbindung);
1725 cm"1 (nicht-enolisches Acetat.)
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In der nächsten Stufe verwendet man das rohe Produkt.
Durch Kristallisation aus Isopropyläther erhält man ein kristallisiertes Produkt, F « 123 bis 124°C.
Soweit bekannt, ist das S-
gona-4,6-dien in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D; 3-Oxo-7a-methvl-llß,17ß-dihvdroxv-13ß-äthyl-qona-4-en
Zu 545 ecm einer O,92m-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gibt man 2,8 g Kupfer-I-chlorid in Pulverform, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf -1O°C ab, gibt nach und nach eine Lösung von 44 g 3-Oxo-llß,17ß-diacetoxy-13ßäthyl-gona-4,6-dien in 290 ecm Tetrahydrofuran hinzu, läßt die Temperatur auf 2O°C ansteigen, rührt während .20 Minuten, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Chlorwasserstoff säure, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser,und trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.
Der erhaltene Rückstand wird unter Stickstoffatmosphäre in einer Mischung aus 450 ecm Methanol und 45 ecm einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung von 48° Be gelöst. Man bringt die Mischung zum Rückflußsieden, hält sie während einer Stunde am Rückfluß, kühlt sie ab, gießt sie in Wasser, säuert durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen p„-Wert von 3,5 an, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, leitet die erhaltene Lösung über eine Kolonne von aktiviertem Magnesiumsilicat, engt die entstehende Lösung zur Trockne ein, kristallisiert den Extrakt aus, einer Mischung von Methanol und Isopropyläther aus und erhält 13,9 g rohes 3-Oxo-7a-methyl-llß, 17ß-dihydroxy-13ß-äthyl-gona-4-en, F » 246°C, das so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet wird.
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Eine Probe dieses Produktes wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, F = 248°C.
U.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 244 mn (£ = 16 700)
NMR-Spektrum (Deuterochloroform):
Eteaks bei 42-48,5 Hz (Methylwasserstoff in der 7-Stellung); bei 61,5-69-75 Hz (Äthylwasserstoff in der 13-Stellung); bei 225 Hz (Wasserstoff in der 17a-Stellung); bei 252 Hz (Wasserstoff in der lla-Stellung), bei 352,5 Hz (Wasserstoff in der 4-Stellung),
Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-7a-methyl-llß,17ß-dihydroxy-13ßäthyl-gona-4-en in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E: 3-Oxo-7a-methyl-llß-hvdroxy-13ß-äthyl-17ß-acetoxyqona-4-en
Zu einer Mischung von 590 ecm Essigsäure und 23,5 ecm einer wäßrigen Lösung von Perchlorsäure von 53°Be gibt man unter
Stickstoffatmosphäre 23,5 g 3-Oxo-7a-methyl-llß,17ß-dihydroxy-13ß-äthyl-gona-4~en, F = 256°C, rührt die Reaktionsmischung während 5 Stunden bei Raumtemperatur, gießt sie in eine Mischung von Eis und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit MethylenChlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte nacheinander mit Wasser, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet sie, engt sie
zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie Über Siliciumdioxyd, den man mit einer Mischung aus Chloroform/Aceton (8/2) eluiert, und dann durch Umkristallisation aus Isopropyläther, und man erhält 19,4 g 3»Oxo-7a-methylllß-hydroxy-13ßäthyl-17ß-acetoxy-gona-4-en, F = 186°C.
U.V.Spektrum (Xthanol):
Max. bei 243 m >u ( S - 16 900)
I.R.Spektrum (Chloroform):
1 —1
Absorptionen bei 1658 cm (Keton); 1610 cm (Doppelbindung);
2 1
1712 cm (Acetoxyrest); 3600 cm (Hydroxyrest).
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Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-7a-methyl-llß~hydroxy-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4-en in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe F; 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß~acetoxy-qona-4, 9-dien
A. Dehydratation;
In 287 ecm Pyridin löst man unter Stickstoffatmosphäre 23 g 3~Oxo-7a-methyl-llß-hydroxy-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4-en, gibt 13,1 g N-Bromacetamid hinzu, rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf O0C ab, leitet Schwefeldioxyd durch die Reaktionsmischung, bis der Test mit dem Jodstärkepapier negativ ist, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, und man erhält 21,5 g der rohen dehydratisierten Mischung.
B. Behandlung mit Perchlorsäure;
Die 21,5 g der rohen dehydratisierten Mischung werden unter Stickstoffatmosphäre in einer Mischung von 215 ecm Essigsäure und 21,5 ecm einer wäßrigen Perchlorsäure von 65 Gewichts-% gelöst, man rührt die Reaktionsmischung während 40 Minuten bei Raumtemperatur, gießt sie in eine Mischung aus einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Äthyläther,rührt,trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die Ätherextrakte mit Wasser,trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.
C. Isolierung und Reinigung:
Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselsäuregel gereinigt, indem man mit einer Mischung aus Äthyläther/Petrol- · äther (Siedepunkt 35 bis 700C) (3/l) eluiert, und man erhält 8,85 g einer Fraktion, die reich an der gewünschten Verbindung ist. Diese 8,85 g werden durch Auflösen in Methylenchlorid und Überleiten über eine Aluminiumoxydsäule gereinigt. Man engt die Methylenchloridlösung zur Trockne ein, teigt den Rückstand in der
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Hitze mit einer Mischung von Petroläther (Siedepunkt 35 bis 700C) und Isopropyläther (9/l) an und erhält 4,3 g des rohen Produktes, F = 110°C, das man aus einer Mischung aus Isopropyläther und Petroläther (Siedepunkt 35 bis 700C) umkristallisiert, und man erhält 3,18 g 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ßacetoxy-gona-4,9-dien, F = 112°C, [α]20 = -271° (c = 0,43 %, Chloroform).
U.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 217 myu ( £ = 5800); Infl. um 230 rryu (£ = 5500) Max. bei 306 mu (t = 18 700)
NMR-Spektrum (Deuterochloroform):
Peaks bei 43-50 Hz (Methylwasserstoff in der 7-Stellung)5 53-60-67 Hz (Äthylwasserstoffe in der 13-Stellung); 123 Hz (Methylwasserstoff der Acetoxygruppe in der 17-Stellung); 283 Hz (Wasserstoff in der 17a-Stellung); 341 Hs (Wasserstoff in der 4-Stellung)
Diese Verbindung ist identisch mit dem in der belgischen Patentschrift 690 368 beschriebenen.3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4,9-dien»
Beispiel 2 3-Oxo-7a-methyl-l3ß-äthyl-l7ß-acetoxy-qona-41l9,ll-trien
A. Dehydratation:
Man führt die Dehydratisierung von 25,6 g 3-Oxo-7oc-methyl-llßhydroxy-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4-en, wie es in Abschnitt A, Stufe F des Beispiels 1 beschrieben ist, aus, und man erhält 21,6 g der rohen dehydratisierten Mischung.
B. Hydroperoxydierunq:
Man löst die 21,6 g der rohen dehydratisierten Mischung in 540 ecm Äthanol mit 1 % Triäthylamin, leitet während 6 Stunden einen Sauerstoffstrom in diese Lösung ein und engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
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C. Reduktion:
Der trockene Extrakt, der in Abschnitt B erhalten wurde, wird unter Stickstoffatmosphäre in 192 ecm Äthanol gelöst, man gibt zu der erhaltenen Lösung 17,4 ecm Triäthylphosphit, bringt die Reaktionsmischung zum Rückflußsieden, hält sie während 2 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, zerstört das überschüssige Reduktionsmittel durch Zugabe von Wasserstoffperoxyd in genügender Menge, so daß man einen positiven Test mit Jodstärkepapier erhält, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridlösung zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel, indem man mit einer Mischung aus Äthyläther und Petroläther (Siedepunkt 35 bis 7O°C)(3/l) eluiert, und man erhält 11,2 g des rohen 3-Oxo-7α-methyl-llß-hydroxy-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4,9-dien, F - 155°C (wenig rein).
I.R.Spektrum (Chloroform):
— 1 t —1
Absorptionen bei 1600 cm (Doppelbindung); 1658 cm (Keton)j 1710 cm (Carbonylacetat) 3540 cm (Hydroxyl) U.V.Spektrum (Äthanol): ·
Max. bei 214-215 wyu (£ « 3700)} Max. bei 236 m /U(£ » 3500) Max. bei 299 nyj ( £ - 13 200)
Dieses rohe Produkt wird so, wie es ist, zur Herstellung des 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4,9,11-triens ver- φ wendet.
Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-7a-methyl-llß-hydroxy-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4,9-dien in der Literatur nicht beschrieben.
D. 3-Oxo-7a-methvl-13ß-äthyl-17ß-acetoxv-qona-4,9.11-trien
In eine Mischung aus 55 ecm reinen Methylenchlorids, mit Ausnahme von Methanol, 11,15 ecm Acetonitril und 2,23 ecm wäßriger Perchlorsäurelösung von 65 Gewichts-% gibt man unter Stickstof fatmosphäre 2,75 g rohes 3-Oxo-7a-methyl-llß-hydroxy-13ßäthyl-17ß-acetoxy-gona-4,9-dien, rührt während 2 Minuten bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung schnell in eine
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Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel, indem man mit einer Mischung von Äthyläther/Petroläther (Siedepunkt 35 bis 7O°C) (3/l) eluiert, und man erhält 1,4 g 3-Oxo-7a.methyl-13ßäthyl-17ß-acetoxy-gona-4,9,ll-trien, F = 153°C.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt, F = 154°C, [α]β = +3° (c = 0,75 % , Äthanol), [oc]D = -19,5° (c = 0,75 %, Chloroform). U.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 237-238 myu (t = 6100); Ihfl. bei 271 m λχ (β = 3700); Max. bei 340-341 m aj ( t = 29 800)
NMR-Spektrum (Deuterochloroform):
Peaks bei 42,5-49,5 Hz (Methylwasserstoff in der 7-Stellung); 51-58-65 Hz (Äthylwasserstoffe in der 13-Stellung); 125,5 Hz (Methylwasserstoff der Acetoxygruppe in der 17-Stellung); 286-293-302 Hz (Wasserstoff in der 17a-Stellung); 347 Hz (Wasserstoff in der 4-Stellung); 377-387-390,5-4OO Hz (Wasserstoffe in der 11- und 12-Stellung).
Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-A gona-4,9,ll-trien in der Literatur nicht beschrieben.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. )y Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ßhydroxy-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel
    R OH
    worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Ester und Äther, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylierungsmittel oder eine Mischung von Acylierungsmitteln auf ein 3-Oxo-llß,17ß-dihydroxy-13ß-R-gona-4-en einwirken läßt, wobei das Acylierungsmittel von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, so daß man ein 3,llß,17ß-Triacyloxy-13ß-R-gona-3,5-dien erhält, das man selektiv in der 6-Stellung durch Einwirkung eines Bromierungsmittels bromiert, das entstehende 3-Oxo-6fc -brom-llß,17ß-diacyloxy—13ß-R-gona-4-en durch Einwirkung eines Lithiumhalogenids in Anwesenheit eines basischen Mittels dehydrobromiert, so daß man ein 3-Oxo-llß,17ß-diacyloxy-13ß-R-gona-4,6-dien erhält, auf das man ein metallorganisches Derivat, das eine Methylgruppe trägt, einwirken läßt, dann durch Einwirkung einer Base die unvollständig gespaltenen Esterfunktionen verseift, so daß man das gewünschte 3-Oxo-7a-methyl-llß,17ß-dihydroxy-13ß-R-gona-4-en erhält, gewünschtenfalls die letztere Verbindung mit einem Veresterungsmittel umsetzt und eine entsprechende 17ß-acyloxylierte Verbindung isoliert, wobei der Acylrest von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, die erhaltene 17ß-acyloxylierte Verbindung der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft, dann auf die entstehende Mischung der dehydratisierten Produkte eine starke Säure in protonenaktivem Milieu einwirken läßt und das gewünschte 3-Oxo-7a-,
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    methyl-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-4,9-dien erhält, das man gewünschtenfalls zu dem entsprechenden 3-Oxo-7cc-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4,9-dien verseift t das man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels oder der Einwirkung eines Verätherungsmittels unterwirft.
    2.) Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1 zur Herstellung der 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4,9,11-triene der allgemeinen Formel
    worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Ester und Äther, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-7a-methyl-llß-hydroxy-13ß-R-17ß-acyloxygona-4-en der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft, Sauerstoff in Anwesenheit eines tertiären Amins auf die entstehende Mischung der dehydratisierten Produkte einwirken läßt, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels das gebildete Hydroperoxyd reduziert, so daß man ein 3-0xo-7a-methyl-llß-hydroxy-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-4,9-dien erhält, das man der Einwirkung einer starken Säure in Anwesenheit eines nucleophilen Mittels unterwirft, indem man in einem protoneninaktiven Lösungsmittel arbeitet und das 3-Oxo-7a-methyl-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-4,9,ll-trien isoliert, gegebenenfalls die Esterfunktion in der 17-Stellung dieser Verbindung verseift, so daß man das entsprechende 3-0xo-7a-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-4,9,ll-trien erhält, das man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels oder der Einwirkung eines Verätherungsmittels unterwirft.
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    3.) S-Oxo^a-methyl-llß-hydroxy-lSß-R-^ß-XO-gona^-ene derallgemeinen Formel
    HO - ι ox
    worin R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, der sich von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableitet, bedeuten.
    4.) 3,
    5.) 3-0x0-6t -brom-llßjlTß-diacetoxy-lSß-äthyl-gona^-en 6.) S-
    7.) 3-Oxo-7α-methyl-llß,17ß-dihydroxy-13ß-äthyl-gona-4-en.
    8.) 3-Oxo-7α-methyl-llß-hydroxy-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4-en.
    9.) S-Oxo^a-methyl-llß-hydroxy-lSß-äthyl-^ß-acetoxy-gona-4,9-en.
    10.) 3-Oxo-7a-methyl-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4,9,11-trien,
    009887/2069
    ι Μ· ..
    Leerseite
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