DE2800015A1

DE2800015A1 - Neue chromderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2800015A1
Application number: DE19782800015
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Thea Therapeutique & Applicat
Current assignee: Thea Therapeutique & Applicat
Priority date: 1977-01-03
Filing date: 1978-01-02
Publication date: 1978-07-13
Also published as: CH631713A5; ES466168A1; FR2376145A1; GB1596929A; JPS5384976A; AU518897B2; DK878A; FR2376145B1; CA1129875A; ZA782B; US4220645A; BE862569A; SE438857B; NL7800001A; JPS6121234B2; AU3211778A; SE7800033L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chromonderivate mit einer Formel, die eine Aminoalkyloxybenzoylkette aufweist, so wie diese enthaltende Arzneimittel, die insbesondere zur Behandlung von cardialen Störungen bzw. von Herzerkrankungen geeignet sind. Sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie die zu ihrer Herstellung dienenden Zwischenprodukte.

Die neuen erfindungsgemäßen Chromonderivate sind Aminoalkyloxybenzoylchromone der allgemeinen Formel

worin einer der Reste R oder R¹ sich in der 2-Stellung des Chromonringes und der zweite in der 3-Stellung des Chromonringes befindet, R¹ ein Wasserstoffatom oder ein niedrig-Alkylrest ist und R eine Gruppe

darstellt.

In der Formel der Gruppe R bedeuten:

R₁ und R₀ alle beide ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest;

η eine ganze Zahl von 1 bis 5;

R, und lt., die gleich oder verschieden sein können ein Wasser st., ff atom, einen Cycloalkyl- oder niedrig-Alkylrest, gegebenen-

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falls substituiert durch einen Hydroxylrest, oder können R, und R^ mit dem Stickstoffatom der Formel einen stickstoffhaltigen Heterocyclic bilden.

Darüberhinaus kann die Aminoalkyloxy kette die Ortho- oder ParaStellungen, bezogen auf die Carbonylgruppe, einnehmen.

In den vorstehenden Formeln sowie in den nachstehenden Formeln bedeutet der Ausdruck "niedrig-Alkyl" im allgemeinen einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der linear oder verzweigt sein kann. Larüberhinaus kann der stickstoffhaltige Heterocyclus insbesondere vom Pieridin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, H-Hydroxyäthylpiperazintyp sein.

In den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen stellt R¹ entweder ein Wasserstoffatom oder - falls es sich in der 3-Stellung befindet - einen niedrig-Alkylrest dar, wie insbesondere den Hetüylrest. Darüberhinaus befindet sich R vorzugsweise iii der 2-Stellung des Chromonrings.

Bevorzugt sind die Bedeutungen von R, worin

^R1 ^{= R}2 ^{= Wassers-toff oder} Methyl; η die Werte 2, 3, 4 oder 5 annehmen kann;

R^₅ und R. eine Äthyl-, η-Butyl-, 2-Hydroxypropylgruppe sein

kann oder worin

a) R, ein Wasserstoffatom sein kann und R. eine Isopropyl- oder tert-Butylgruppe darstellen kann;

b) R,. eine Cyclohexylgruppe und R. eine Methyl- oder Isopropylgruppe bedeuten können;

c) R, und R. mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus» wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Hydroxyäthylpiperazin darstellen können.

Insbesondere sind außerdem R₁ und R£ vorteilhaft Methylreste in den Verbindungen, worin R sich in der 2-Stellung des Chromonrings befindet.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren vorliegen, beispielsweise in Form der Hydrochloride oder Jodmethylate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vom pharmakologisehen Gesichtspunkt her nützlich, da sie ausgezeichnete sierende, bradycardisierende, antitachycardisierende und sympatico-hemmende ("sympaticofre'natrice") Eigenschaften aufweisen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksames Prinzip enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen bilden vom medizinischen Standpunkt her Arzneimittel, die zur Therapie verschiedener Erkrankungen geeignet sind. Sie können insbesondere zur Behandlung von Angstuuständen bzw. Angor und verschiedenen Herzrhythmusstörungen verwendet werden. Die täglichen Dosierungen zur menschlichen Therapie können vorteilhaft in der Größenordnung von 200 bis 1200 mg liegen. Sie können im Gemisch mit Zusätzen und Exzipienten verscuiedener galenischer Formen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten oder Gelkügelchen, die 50 bis 300 mg enthalten. ₍

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Reihe von Stufen erhalten werden, von denen die erste eine Friedel- Crafts-Reaktion zwischen Chromon-2 (oder -3)-earbonsäurechlorid u. Phenol (gegebenenfalls substituiert) nach dem folgenden Reaktionsschema darstellt:

¹ II

Bei dieser Reaktion haben R¹, R. und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

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- ίο -

Die Herstellung des Chromon^-earbonsäurechlorids wurde in der japanischen Patentschrift 4 725 181 (Tanabe Seiyaku) beschrieben. Das Chromon-2-carbonsäurecblorid ist ein in der Literatur bekanntes Produkt. Seine Herstellung ist in dem französischen Patent BSM 5574 M beschrieben. Diese Verbindungen können darüberhinaus einen niedrig-Alkyl-Substituenten in der 2- bzw. 3-Stellung aufweisen. Die Verbindungen der Formel II sind neu und stellen Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I dar.

Die aweite Stufe besteht in der Umsetzung des phenolischen Zwischenprodukts II:
-entweder mi I; einer Verbindung der allgemeinen Formel

χ - (cH₂)_n - IT ' ⁵

^R4

worin X ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt und worin R₅ unc. R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, gemäß dem folgenden Reaktionsschema: O

-Λ co_/

-oder mit einem Dihalogenalkan der Formel

X - (CH₂)_n - X

(worin X ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt), was zu einem Zwischenprodukt III gemäß dem folgenden

Reaktionsschema führt:

OH
+ X-(ClU-X-*

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Dieses Zwit-ohenprodukt kann anschließend mit einem primären oder sekundären Amin unter Bildung von Derivaten der Formel I nach nach folgendem Reaktionsschema reagieren:

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Herstellung der Hydroxybenzoylchromone:

Man stellt das 3,5-Dimethyl-4-hydroxy-2-benzoylchromon in folgender Weiae her, ausgehend von Chromon-2-carbonsäurechlorid und 2,b-Dimethylphenol:

Zu einer Lösung von 48,8 g (0,4· Mol) 2,6-Dimethylphenol in 400 ml Dichloräthan fügt man langsam 1,2 Mol eines elektrophilen Katalysators, der vorteilhaft Aluminiumchlorid sein kann, und beläiSt während 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur. Beim Abkühlen auf O⁰C fügt man langsam eine Lösung von 84- g (0,4 Mol) Chroiflon-2-carbonsäurechlorid in 400 ml eines neutralen Lösungsmittels, wie Dichloräthan, zu. Man hält 5 Stunden bei O⁰C unter Rühren und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur.

Han gießt das Reaktionsgemisch in 1,6 1 50^-ige eisgekühlte Chlorwasserstoffsäure. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet anschließend und kristallisiert ihn aus Dioxan um. Man erhält so 106 g 2-(3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzoyl)-ehromon in einer Ausbeute von vom Ϊ. = 216⁰C.

Auf üleiche Weise stellt man her:

2-(4-Hydroxybenzoyl)-chromon und 2-(2-Hydroxybenzoyl)-chromon, ausgehend von Chromon-2-carbonsäurechlorid und Phenol. Das p-hydroxylierte Derivat ist in Dichloräthan löslich und wird

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aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 54^. Das o-hydroxylierte Derivat ist in Dichioräthan löslich und wird aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 11?£.

Das 2-(5,i)-iiimethyl-4-hydroxyben2oyl)-3-inethylchromon, ausgehend von 3-Methylchromon-2-carbonsäurechlorid und 2,6-Dimethylpnenol.

Das 3-(3j5-Dimethyl-4-hydroxybenzoyl)-ohromon, ausgehend von Chromon-3-carbonsäurechlorid und 2,6-Dimethylphenol. In diesem !'alle verläuft die Reaktion unter Rückfluß während 6 Stunden. Die Ausbeute beträgt 59%.

Die Mementaranalysen und die Schmelzpunkte dieser Zwischenprodukte sixid in der folgenden Tabelle I angegeben.

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- 13 Tabelle I

	CH,	CH₃	H	(	R oder R'	O I	S ·	R¹	•	C %	17	H	%
	-COA >-0H				3-Stellung	V		R		72,	83	3,	78
	^CH₃			H	. 1				71,	17	3,	97
	CH₃						72,	11	3,	78
R oder R¹	__CO_/^V-OH	H			Elementaranalyse	71,		4,	22
2-Stellung	\\ //		r C			46
-co\\oh		201	Ber.:	73,	20	4,	79
V/	H		Gef.:	73,		S₁	05
-CO-Q		120	Ber.:		01
HO			Gef.:	74	,72	5	,23
CH,			73		5	,16
j	120	Ber.:
		Gef.:		,46
CH. /=<			73	,53	4	,79
-CO-4 >-0H	223	Ber.:	72		5	,30
		Gef.:
XH₃

230	Ber.:
	Gef.:

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Beispiel 1

Man stellt das 2- [4- (3-N₉Ii-Di bu tylaminopropoxy )-3, 5-dimethylbenzoylJ-chromon-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 1) wie folgt, ausgehend von dem entsprechenden Hydroxybenzoylchromon und dem entsprechenden Amin her:

In eine Los-von 29,4 g (0,1 Mol) 2-(3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzoyl)-chromon in 250 ml Dimethylformamid fügt man 6,9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat und hält 1 Stunde auf 100⁰G. Zu der erhaltenen Lösung fügt man eine Lösung von 20,5 g (0,1 Mol) 3-iI,N~Dibutylamino-1-ehlorpropan in 100 ml Dimethylformamid und erhitzt 3 Stunden auf etwa 130⁰C. Man filtriert die Mineralsalze ab, konzentriert das Dimethylformamid, nimmt in 300 ml V/asser auf und extrahiert zweimal mit 200 ml Benzol. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Durch Zusatz von ätherischem Chlorwasserstoff fällt das Hydrochlorid aus. Die Ausfällung wird aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert. Man erhält 40 g des Hydrochloride von 2-[4-(3-N,N-Dibutylaminopropoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]-ehromon. Die Ausbeute beträgt 80%.

In gleicher Weise stellt man die folgenden Produkte, ausgehend von den entsprechenden Hydroxybenzoylchromonen und Aminen her:

3-[4-(3-N,N-Dibutylaminopropoxy)-3,5-dimethylbeonzoylJ-chromon-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 2).

2-[2-(3-N,N-Dibutylaminopropoxy)-benzoyl]-chromon-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 3).

2-[4-(2-N,N-Diäthylaminoäthoxy)-benzoylJ-chromon-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 4).

2-[4-(3-N,N-Dibutylaini.nopropoxy)-benzoyl]TChromon-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 5).

2-[4-(3-N,N-Dibutylaminopropoxy)-3,5-dimethylbenzoylJ-3-methylchromon-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 6).

2-[4-(i- N,N-Dibutylaminoäthoxy)-3,5-dimethylbenzoylJ-chromon-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 7).

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Tabelle II

αο ο co

	Verb.Kr.	C	Stellung R	⁵^	•	H	P	ij CO \	<	i	-0 - (CH₂	\	F⁰C	1	\.	Elementaranalνse	C 13	H	ο/ /ο	N	%	Cl %
1	1		2								100	I	,R₃ ^R4	C	,65	7	,66	2	,80	7,09
			R'	3-CH,	Stellung A	η	R₁=R₂	R₃=R₄				69	,17	7	,60	2	,85	7,15
2	3	H		- P	3	-CH₃	η C₄H₉	114	B:		69	,65	7	,66	2	,80	7,09
			H			-CH,			G:		69	,15	7	,57	2	,99
3	2	H		~ P	3		4 y	130	B:		69	,70 ,95	7 7	,26 ,06	2 3	,97 ,17	7,51 7,33
4	2				H	π C₄H₉	179	G:		68 67	,75	6	,02	3	,49
		H	- o	3	H	^C2^H5		B: G:		65	,39	6	,04	3	,47
5	2	H	- p	2		η C₄H₉	90	B:		65	70	7,	26	2,	97	7,51
				H	η C₄H₉		G:		68,	48	7,	01	3,	26	7,50
6	2	- p	3		η C₄H₉	148	B:		67,	09	7,	84	2,	72	6,90
				CH.	4 3		G:		70,	48	7,	66	2,	66	6,86
7	2	- ρ	3			160	B:		69,	19	7,	47	2,	88	7,29
				CH,			G:		69,	22	7,	38	2,	92	7,35
		- ρ	2			B:	69,
				G:

Η·	I	-	ι
β
			VJI
P-
Φ	¹ ϋ		I
H	H-
	Φ
H₅
O	bd
H	H
CTtJ	Φ
Φ	S
J3	Φ
P-	C
Φ	*(TT*
J3	P
	H
HS
pi
CT* φ	(ο
H	H
H
Φ	CO
\|_J	8
M	Ρ-
	φ
N	hi
C
CQ	ο
	hl
	CQ
	e+
φ	Φ
φ	fcf
CQ	Φ
Φ H
H
C+	Φ
	β
	trat
	rf-
	φ
	φ

ο¹ Η·
C

α
P
α
Η·

CO O O O

Beispiel 2

I-jan stellt das Hydrochlorid von 2-[4-(3-N-Isopropylaminopropoxy)-3,5-dimethylbenzoylJ-chromon (Verbindung Nr. 8) wie folgt her, wobei man das der Formel III entsprechende Derivat durchläuft:

a) 2- L A - (3-.urompropoxy)-3,5-dimethylbenzoyl ]-chromon:

Zu einer Lösung von 29,4 g (0,1 Mol) 2-(3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzoyl)-chromon in 150 ml Dimethylformamid fügt man 27,6 g (0,2 wol) Kaliumcarbonat. Man fügt 101 g (0,5 Mol) 1,3-Dibrompropan zu und läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren ütehen. I^an filtriert den Kaliumbromid-Niederschlag ab, konzentriert das Dimethylformamid im Vakuum und nimmt den Rückstand mit 3Ü0 ml Wasser auf. Man extrahiert mit 200 ml Methylenchlorid und biluot durch Zusatz von 200 ml Äther eine Ausfällung. Man erhält so 3υ g 2-L4-(3-Brompropoxy)-3,5-dimethyrbenzoylJ-chromon. Die jLuebeute beträgt 86^.; F. = 104⁰G.

Man erhält in gleicher Weise folgende Produkte:

2-[ .-(4-i>rombutoxy)-3,5-dimethylbenzoylJ-chromon, F. = 76⁰C 2-L4-(b--urompentoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]-chromon, F. = 70⁰C

b) Hydrochlorid von 2-[4-(3-N-Isopropylaminopropoxy)-3,5-dimethylbenzoylj-chromon (Verbindung Hr. 8).

Man löst 14 g (0,034 Mol) 2-[4-(3-Brompropoxy)-3,5-dimethylbenzoylj-chromon in 150 ml Dimethylformamid, fügt 2,4 g (0,017 Mol) Kaliumcarbonat und 2,2 g (0,038 Mol) Isopropylamin zu. Man erwärmt 1 Stunde im Ölbad auf 100⁰C, eliminiert die gebildeten Mineralsalze durch Filtrieren und konzentriert das Filtrat zur Trockne. Nach dem Extrahieren mit Äther und Trocknen der organischen Phase ' i/ingt man einen Strom von Chlorwasserstoff säure ein: das hydrochlorid, das ausfällt, wird durch Filtrieren gewonnen. Man erhält so 12 g 2-[4-(3-N-Isopropylaminopropoxy)-3,5-dimethylbenzoylj-chromon-Hydrochlorid in einer Ausbeute von b3£ vom F. = 235°C.

Auf gleiche Weise, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Amine erhält man folgende Verbindungen:

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2- [4- (3-iI- ter t-Bu tylaminopropoxy )-3,5-dime thylbenzoyl ]-ehromon-

Hydrochlorid (Verbindung Nr. 9)

2- [4- (3-N~Cyclohexyl-N-isopropylaminopropoxy )-3,5-di.aethylbenzoyl ]-

chromon-Hydrochlorid (Verbindung Nr, 10)

2- [4- (3-ii-i<jorpholinopropoxy )-315-dime thylbenzoyl ]-chromon-Jod-

methylat (Verbindung Nr. 11)

2- [4- (3-if-Hy droxyäthylpiperazinopropoxy )-3,5-dimethylbenzoyl ]-

chromon-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 12)

2-[4-(3-iI,N-Di i sopropanolaminopropoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]-

chromon-riydrochlorid (Verbindung Nr. 13)

2-[4-(3-ii-Piperidinopropoxy)-3,5-dimethylbenzoylJ-chromon-Jod-

methylat (Verbindung Nr. 14)

2- [ 4- (3-ii-We thyl-N-cy clohexylaminopropoxy )-3,5-dimethylbenzoyl J-

chromon-Jodmethylat (Verbindung Nr. 15)

2- [4- (4-li, N-Uibu tylaminobutoxy )-3»5-dimethylbenzoyl ]-chromon-

Jodmethylat (Verbindung Nr. 16)

2-[4-(5-Λ»N-Dibutylaminopentoxy)-3j5-dimethylbenzoylJ-chromon-

Jodmethyiat (Vui'Dindung Nr. 17)

2- [ 4- (3-li-Pyrrolidinopropoxy )-3,5-dimethylbenzoyl J-chromon-Jod-

methylat (Verbindung Nr. 18).

Die Schmelzpunkte und Elementaranalysen der vorstehenden Verbindungen sind in der folgenden Tabelle III angegeben.

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- 18 Tabelle III

CH-

;■ .^B

Verbind.

Nr.

11

12

13

14

³.

oder

-CH - CH

-CH

O-

CH₂-CH₂OH

₉P
^CH

-CII₉-CHOH

F⁰C

HCl

235 Z era.

HCl

230

Elementaranalyse CX H % HX

Ber.: 67,05 6,56 3,26 ßef.: 66,73 6,48 3,29

Ber.: 67,63 6,81 3,16 Sef.: 67,53 6,84 2,96

HCl

150

ber.: 70,36 7,48 2,74 ef.: 69,58 7,54 3,35

ICH,

236

Ber.: 55,42 5,37 2,49 Jef.: .55,39 5,56 2,44

HCl

ICH,

200 Zers.

170

250

3er.
ef.

ier,
ef.

60,34 6,38 5,21 60,02 7,07 4,95

64,34 6,80 2,98 64,26 6,80 2,78

57,76 5,74. 2,49 57,29 5,30 2,42

15

16

17

18

-CH-

-(CH₂J₃-CH₃

-O

ICH-

246

-(CH₂J₃-CH,

ICH-3er.
ef.

er.
ef.

59,09 6,16 2,38 58,57 6,03 2,55

-(CH₂J₃-CH

ICH-

120

3er.
ief,

ICH.

200

60,09 6,83 2,26 60,03 6,79 2,06

60,66 7,00 2,21 60,76 7,07 2,27

Her.: 57,04 5,52 2,56 ief.: 56,71 5,66 2,50

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Beispiel 3

Anti-arhythmisierende Wirkung am Meerschweinchen

Referenz: Experimental evaluation of antiarrythmic drugs in the guinea-pig. Guidicelli, Witchitz, Larno, Boissier,

Momedicine, 1973, Ü, 308-313.

wan verwendet männliche und weibliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 600 bis 800 g, die mit Urethan (1,25 g/kg/i.p.) anästhesiert wurden, tracheotomisiert sind und einer künstli che;. Beatmung unterzogen werden. Man nimmt das Elektrocardiograinm (D₂) auf.

Man ruft die Arhythmie durch Perfusion mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/Min, einer wäßrigen Lösung von Aconitinnitrat (0,15 mg/ml) in die Jugularvene hervor. Man mißt die Verzögerun gen des Auftretens von folgenden Rhythmusstörungen: polyinorphe kxtrasystolen (PES)
ventrikuläre 'l'achycardie (VT)
ventrikuläre multifocale Tachycardie (MVT) ventrikuläre Tachycardie in "Stoßen" (VTB): Aufeinanderfolge von ventrikulären Komplexen mit fester Frequenz, deren Amplitude regelmäßig ansteigt und geringer wird.

!•Jan untersuchte folgende Substanzen:

Verbindung Nr. 1

Verbindung Ur. 7

Zu Vergleichszwecken das Amiodaron-hydrochlorid.

Die Substanzen werden intravenös unmittelbar vor dem Beginn der Aconitin-Perfusion injiziert.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV aufgeführt.

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Substanz	Dosis ng/kg/i.v.	Anzahl d. Meer	mittlere Verzögerung der Arhythmie (in Sekunden)	VT	MTV	VTB
Kontrollen	-	schweinen.	PES	30±2	41±2	63±4
Verbind.Nr. 1	2	17	27±2·	79 + 9	94±1O	139+11
Verbind.Nr. 7	4	6	63±4	55±8	77±9	145±10
Amiodaron (Hydrochlorid)	4	6	36±4	44 + 6	59±5	94±8
6	32±3

Die Verbindungen Nr. 1 und 7 verzögern besser als das Amiodaron, das eine klassische Bezugsverbindung darstellt, das Auftreten von durch Aconitin bedingten Rhythmusstörungen. Da letzteres die Eigenschaft hat, die Erregbarkeit des Myocards zu steigern, kann für die Verbindungen Nr. 1 und 7 die Behandlung von Rhythmusstörungen aufgrund einer myocardischen Übererregbarkeit in Betracht gezogen werden.

Beispiel 4

Bradycardisierende Wirksamkeit am Hund im Wachzustand ,

Man verwendet Hunde üblicher Rasse männlichen und weiblichen Geschlechts mit einem Gewicht von 15 bis 20 kg. Man zeichnet das Elektrocardiogramm in Ableitung (D₂) auf und mißt die Herzfrequenz (P_c) mittels eines Cardiotachymeters.

Die verwendeten Tiere sind an die Untersuchung nicht gewöhnt. Auf diese Weise ist die Herzfrequenz relativ gesteigert (130 Schläge/Min, im Durchschnitt).

Man führt drei Kontrollmessungen der Herzfrequenz in der Stunde vor der i.v.-Injektion des zu untersuchenden Produkt durch und führt dann drei Messungen 5 Minuten, 20 Minuten und 35 Minuten nach d« Verabreichung durch.

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2800Q15

Man erhält die in der Tabelle V aufgeführten Ergebnisse.

Tabelle V

Verbindung

Anzahl der Hunde

mittl. Iq vor

dem Produkt
(Schläge/Minute)

mittl.i¹« nach dem Produkt

5 Min

20 Min 35 Min

Verb. Nr.1 4 mg/kg/i.V.

132 + 9

114
±10

(S)

109
±8

(S)

(s) = stark bei ρ = 0,05.

Die an den Hund im Wachzustand in einer Dosis von 4 mg/kg/i.v. verabreichte Verbindung Nr. 1 senkt in beträchtlicher Weise die spontane Herzfrequenz. Diese bradycardisierende Wirkung der Verbindung Nr. 1 kann bei der Behandlung von Angor ausgenutzt werden, da die Mäßigung der Herzfrequenz zur Entlastung der Herzarbeit beiträgt, was eines der Ziele der Behandlung dieser Krankheit darstellt.

Beispiel 5 Sympathico-hemroende

Wirksamkeit am Hund im Wachzustand

Man verwendet Hunde üblicher Rasse männlichen und weiblichen Geschlechts mit einem Gewicht von 15 bis 20 kg. Die Tiere befinden sich nicht im Schlafzustand und man zeichnet ihr Elektrocardiogramm (D₂) sowie die Herzfrequenz auf.

Durch Injektion auf intravenösen Wege von einer Lösung von Isoprenalin in einer Dosis von 0,25 //kg ruft man kurz andauernde (etwa 1 Minute) Tachycardieanfalle hervor. Diese Injektionen wiederholt man alle 15 Minuten, bis zu einer ausreichenden Reproduktion der Steigerungen der Herzfrequenz.

Anschließend injiziert man das zu untersuchende Produkt auf in-

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travenösen Wege und führt drei neue Tachyeardiemessungen mit Isoprenalin 5 Minuten, 20 Minuten und 35 Minuten nach dieser Verabreichung durch.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI aufgeführt.

Tabelle VI

Untersuchte Verbindung	Anzahl d. Hunde	Wirkung von Isoprenalin vor dem Produkt Wittel der Herzfrequenz (Schläge/Minute)	Wirkung von Isoprenalin , nach d.Produkt 5Min 2CMin55Min
Verbind.Nr.1 4 mg/kg/i.v.	6	114 + 9 (Kontrolle)	68 89 97 ±12 ±10 ±10 (S) (S) (S)

(s) = beträchtlich bei P = 0,05

So weist die Verbindung Nr. 1 eine sympathico-hemmende Wirkung auf, da sie dazu geeignet ist, die Tachycardie zu mäßigen, die durch Stimulieren von Isoprenalin der sympathischen ß-Rezeptoren des Herzes am Hund im Wachzustand hervorgerufen wurde.

Diese Eigenschaft kann zur Bekandlung von Angor ausgenutzt werden; tatsächlich ist die wichtige Rolle des orthosympathischen Systems im Mechanismus des Auftretens von hämodynamisehen Störungen bekannt, die die anginöse Krise begleiten.

Beispiel 6 Akute Toxizität bei der Maus

Die Akute Toxizität der Verbindung Nr. 6 wird auf intravenösen Wege (i.v.) und auf oralem Wege (p.o.) an weiblichen Mäusen der Rasse Swiss mit einem Gewicht von 25 bis 27 g bestimmt.

Die Verbindung Nr. 6 wird in wäßriger Lösung mit einer Konzentration von 0,456 auf intravenösen Wege und mit einer Konzentra-

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- 23 tion von 1 und Afi auf oralem Wege verabreicht.

Die letalen Dosierungen liegen in der Größenordnung von 30 mg/kg i.v. und von 1200 mg/kg p.o_# ^:

Beispiel 7

Bei der menschlichen Therapie kann man Tabletten verwenden, die

vorzugsweise folgende Zusammensetzung aufweisen:

2-[4-(3-N,N-Dibutylaminopropoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]-chromon-

Hydrochlorid (Verbindung Nr. 1) 200 mg Exzipient (joS. für eine Tablette

Die täglichen Dosierungen liegen bei 1 bis 6 Tabletten.

Beispiel 8

Zur menschlichen Therapie kann man Gelkügelchen mit vorteilhaft

folgender Zusammensetzung verwenden:

2-[4-(2-N,N-Dibutylaminoäthoxy)-3 _f 5-dimethylbenzoyl]-chromon-

Hydrochlorid (Verbindung Fr. 7) 100 mg Exzipient q.s. für ein Gelkügelchen

Die täglichen Dosierungen liegen bei 3 bis 10 Gelkügelchen·

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Claims

worin einer der Reste R oder R¹ in der 2-Stellung des Chromonsystems und der andere in 3-Stellung steht, R¹ ein Wasserstoffatom oder einen niedrig- Alkylrest bedeutet und R eine Gruppe

darstellt, worin

R₁ und Rp °öide ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest darstellen,

η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser

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stoffatom oder einen Cycloalkyl- oder niedrig-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, darstellen oder mit dem Stickstoffatom der Formel einen stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom in der 1- oder 2-Stellung oder einen niedrig-Alkylrest, wie den Methylrest, in 3-Stellung darstellt und worin in dem Rest R

R = R₂ = Wasserstoff oder Methyl; η die Werte 2, 3, 4 oder 5 annehmen kann;

R-, und R, eine Äthyl-, η-Butyl-, 2-Hydroxypropylgruppe bedeuten können oder worin

a) R-, ein Wasser stoff atom und R, eine Isopropyl- oder tert-Butyl^ruppe darstellen können;

b) R, eine Cyclohexylgruppe und R- eine Methyl- oder Isopropylgruppe bedeuten können;

c) R., und R- mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Hydroxyätbylpiperazin bilden können.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 in Form ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin R sich in der 2-Steilung des Chromonsystems befindet.

5. «i- [ 4- (3-N, N-Dibutylaminopropoxy )-3»5-dimethylbenzoyl ]-chromon-Hydrochlorid. (Verbindung Nr. 1)

6. 3- [4- (3-N, N-Dibutylaminopropoxy )-3,5-dimethylbenzoyi|-cüromon-Hydrochlorid. (Verbindung Nr. 2)

7. 2-[2-(3-N,N-Dibutylaminopropoxy)-benzoyl}-chromon-Hydrochlorid. (Verbindung Nr. 3)

β. 2-[4-(2-N,N-Diäthylaminoäthoxy)-benzoylJ-chromon-Hydrochlorid. (Verbindung Nr. 4;

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9. 2-[4-(3-N ,N-Di'butylaminopropoxy)-benzoyl]-chromon-Hydrochlorid. (Verbindung Nr. 5)

10. Z-[4- (3-N,N-Dibutylaminopropoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]-3-me~ thylchromon-Hydrochlorid. (Verbindung Nr. 6)

11. 2-[4-(2-N,N-Dibutylaminoäthoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]-chromon-Hydrochlorid. (Verbindung Nr. 7)

12. 2-[4-(3- N-Isopropylaminopropoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]-chromon-Hydroehlorid. (Verbindung Nr. 8)

13. 2-[4-(3-I'J-tert-Butylaminopropoxy)-3»5-dimethylbenzoyl]-chroiiion-liydrochlorid. (Verbindung Nr. 9)

14. 2-[4-(3-ft-Cyclohexyl-N-isopropylaminopropoxy)-3»5-dimethylbenzoylj-chromon-Hydrochlorid. (Verbindung Nr. 10)

15. 2- [ 4- (3-N-Morpholinopropoxy)-3»5-dimetb.ylbenzoyl ]-chromon-Jodmethylat. (Verbindung Nr. 11)

16. 2-[4-(3-N-Hydroxy - äthylpiperazinopropoxy)-3»5-dimethylbenzoyl J-ehromon-Hydrochlorid. (Verbindung Nr. 12)

17. 2-[4-(3-N,N-Diisopropanolaminopropoxy)-3>5-dimethylbenzoyl]-chromon-Hydrochlorid. (Verbindung Nr. 13)

18. 2-[4-(3-N-Piperidinopropoxy)-3»5-dimethylbenzoyl]-chromon-Jodmethylat. (Verbindung Nr. 14)

19. 2-[4-(3-N-Methyl-N-cyclohexylaminopropoxy)-3>5-dimethylbenzoyl J-chromon-Jodmethylat. (Verbindung Nr. 15)

20. 2-[4-(4-N,N-Dibutylaminobutoxy)-3 _f 5-dimethylbenzoyl]-chromon-Jodmethylat. (Verbindung Nr. 16)

21. 2-[4-(5-N,N-Dibutylaminopentoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]-chromon-Jodmethylat. (Verbindung Nr. 17)

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22. 2-[4-(3-N-Pyrrolidinopropoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]-ehromon-Jodmethylat. (Verbindung Nr. 18)

23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Chromon-2- oder 3-carbonsäurechiorid ein ggf. substituiertes Phenol gemäß dem folgenden Reaktionsschema

worin R', R. und R^ die in den vorstehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen, einwirken läßt und daß man das gegebenenfalls substituierte Hydroxybenzoyl-chromon II umuetiit mit:

- entweder einem Amin der Jtormel IV gemäß dem folgenden Reaktionsüchema:

— oder zunächst mit einem Dihalogenalkan der Formel V gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

+ X-

(CH₂J_n-X

wobei man anschließend die erhaltene Verbindung III mit einem primären oder sekundären Amin gemäß dem folgenden Reaktionsschema umsetzt

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0-(CH₂)_n-X

wobei R¹, R₁, R₂, R,, R, und η die in den vorstehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen und X ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt.

24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man mit dem Chromon-2-carbonsäurechlorid ein 2,6-Dimethylphenol unter Bildung eines 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-2-benzoyl-chromons umsetzt, das man anschließend mit 3-N,N-Dibutylamino-1-chlorpropan in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zur Reaktion bringt, wobei das Gemisch vorteilhaft bei einer Temperatur von 100⁰C gehalten wird.

25. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man auf das Chromon-2- oder 3-carbonsäurechlorid ein gegebenenfalls substituiertes Phenol in Anwesenheit eines elektrophileu Katalysators, wie Aluminiumchlorid, in einem neutralen Lösungsmittel, wie Dichloräthan, gemäß der Reaktion

COCl +

worin R. und R₀ die in den vorstehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen, einwirken läßt.

26. Zur Durchführung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25 bzw« zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 geeignete Verbindungen mit der allgemeinen Formel

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II

worin R¹, R. und Rp die in den vorstehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen.

27. Zur Durchführung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche bis 25 baw. zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 22 geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel

III

worin R', R., R₂ und η die in den vorstehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen und X ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom ist.

28. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 als wirksames Prinzip gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

29. Arzneimittel gemäß Anspruch 28 in Form von Tabletten oder Kapseln bzw. Gelkügelchen mit Dosierungen von 100 bis 200 mg.

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