HU221317B1

HU221317B1 - 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them

Info

Publication number: HU221317B1
Application number: HU9400396A
Authority: HU
Inventors: Mark Artur Calcagno; Stanford Salvatorejr Pelosi; Chia-Nien Yu
Original assignee: Procter & Gamble Pharma
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1992-08-10
Publication date: 2002-09-28
Also published as: PT100777B; NO310148B1; CZ30694A3; EP0598061B1; KR100295946B1; NO992897L; EP0598061A1; JP3040473B2; EP1231208A3; CA2115427A1; NO310145B1; FI109696B; ES2180537T3; WO1993004061A1; MX9204730A; NO992899D0; RU2221788C2; US5462940A; HUT70152A; NO940497D0

Abstract

A találmány tárgyát (I) általános képletű 2,4-imidazolindion-származékok, mely képletben X jelentése fenilcsoport; R jelentésekovalens kötés, –O– vagy hiányzik; Y jelentése 5 tagú, heteroatomkéntegy oxigénatomot és adott esetben egy további nitrogénatomottartalmazó heteroariléncsoport, feniléncsoport vagy hiányzik; ha Rhiányzik, akkor X és Y egymással fluorenil-gyűrűrendszert képez; és haY hiányzik, akkor R jelentése kovalens kötés és X kovalens kötésenkeresztül közvetlenül kapcsolódik L-hez; L jelentése 1–7 szénatomosalkilidén-amino-csoport, melynek nitrogénatomja a 2,4-imidazolindion1-es helyzetű nitro- génatomjához kapcsolódik; R1, R2 és R3 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom, klór-, fluor- vagy brómatom,hidroxil- vagy 1–4 szénatomos alkilcso- port; R4 jelentése 2–10szénatomos alkiléncsoport; A jelentése di(1–4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy adott esetben 1–4 szénatomos alkil-, 1–4 szénatomoshidroxi-- alkil- vagy 1–4 szénatomos merkapto-alkil-csoporttalszubsztituált 5–7 tagú, egy nitrogénatomot és adott esetben egytovábbi nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó, nitrogénatomjánkeresztül kapcsolódó telített heterociklusos cso- port; és R5jelentése –CH2– csoport, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói,valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és utóbbiakelőállítására szolgáló eljárás képezik. ŕ

Description

A találmány tárgyát új 2,4-imidazolindion-származékok és az azokat tartalmazó, az ember és más emlősök szívaritmiájának és/vagy szívfibrillációjának kezelésében hasznos gyógyszerkészítmények képezik.

Az új 2,4-imidazolindion-származékok aritmia és fibrilláció elleni szerekként hatásosak. Ezek a vegyületek a szívaritmia és fibrilláció elleni széles hatásspektrummal rendelkeznek, és eredményesen alkalmazhatók az aritmia és fibrilláció lényeges enyhítésére és/vagy megelőzésére. Ezenfelül ezeknél a vegyületeknél ritkábban lépnek fel a sok más szokásos antiaritmiás terápiát kísérő nemkívánatos mellékhatások. További előnye az itt leírt vegyületeknek, hogy rendelkeznek mind fibrilláció, mind aritmia elleni aktivitással, míg a legtöbb szokásos terápia nem mutat fibrilláció elleni aktivitást. Lásd például Coplen, S. E. et al., „Efficacy and Safety of Quindine Therapy fór Maintenance of Sinus Rhytm after Cardioversion: A meta-analysis”, Circulation, 82, 1106-1116 (1990); Echt, D. S. et al., „Mortality and Morbidity in Patients receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo: The Cardiac Arrhytmia Suppression Trial”, N. Engl. J. Med., 324, 781-788 (1991), amely két közleményt itt referenciaként megemlítünk.

Az egészséges, szervileg hibátlan szívben a teljes szívizomnak a minden egyes szívverésnél hibátlanul bekövetkező pontos, egymás utáni elektromos aktiválását és dezaktiválását normális szívritmus jellemzi. Az aritmiát a normálistól eltérő elektromos aktivitás előfordulása jellemzi, ami zavarhatja a normális szívritmust. Az abnormális elektromos aktivitás zavarhatja az elektromos hullám megkezdődését és/vagy egyenletes terjedelmét (azaz a szívizom depolarizációját, majd repolarizációját), ami összehúzódásra gerjeszti a szivet. A szívműködés normális szívritmushoz kapcsolódó sima, periodikus folyamatának az aritmiák fellépése következtében bekövetkező megszakítása bizonyos esetekben életveszélyes lehet.

Az aritmiák a tünetmentes és nem gyakori korai kamrai komplexekből (premature ventricular complexes=PVCs) álló, viszonylag jóindulatú aritmiáktól a kamrai fibrillációkból és hosszan tartó kamrai tachiaritmiából álló életveszélyes aritmiákig terjednek. Az aritmiák kitűnő áttekintését és az aritmia elleni terápia összefoglalását illetően lásd például az alábbiakat: Bigger, Thomas J., „Antiarrhythmic Treatment: An OverView”, American Journal of Cardiology, 53, 8B-16B, February 27, (1984); Goldstein, S., „Toward a New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease”, Circulation, #2(1), 284-288 (1990); Woosley, R. L„ „Antiarrhytmic Drugs”, Annu. Rév. Pharmacol, Toxicol., 31, 427-455 (1991), amelyeket itt hivatkozásként megemlítünk. Az életveszélyes aritmiákat világszerte a halál fő okaként említik. Becslések szerint például a kamrai fibrillációból eredő szívhalál körülbelül 400 000-600 000 ember halálát okozza évente az Egyesült Államokban [lásd U.S. Department of Health and Humán Sciences (1985) NCHS Monthly Vitai Statistics Report 33:8-9].

Az aritmiákat általában két típusba osztják: 1. kamra feletti (szupraventrikuláris) aritmiák [például pitvari fibrilláció és szapora összehúzódás (flutter)], és 2. kamrai (ventrikuláris) aritmiák (például kamrai tachiaritmia és kamrai fibrilláció és szapora összehúzódás).

A szupraventrikuláris aritmiák általában nem életveszélyesek. Az ezektől az aritmiáktól szenvedő egyének a tünetek széles skáláját tapasztalhatják magukon, az enyhétől a súlyos intenzitásig. Ezek tapasztalhatják a szívveréskihagyás, extra szívverés és/vagy gyors pulzáció fizikai érzetét, alkalmanként enyhe szédülést, légszomjat és/vagy mellkastáji fájdalmakat is érezhetnek. Minthogy ez az állapot valójában általában nem életveszélyes, az erőteljesebb terápiákat, így a szokásos antiaritmiás gyógyszereket néha nem írják elő, mert a nem életveszélyes állapot általában nem indokolja az azokkal járó mellékhatásokat. A találmány szerinti új vegyületeket a szervezet azonban általában jobban elviseli, mint a szokásos, jelenleg rendelkezésre álló antiaritmiás szereket; ezért ezek a szupraventrikuláris aritmiában szenvedő egyének számára elfogadható terápiát jelenthetnek, és lényegesen enyhíthetik azt a rossz közérzetet, amelyet ezek az egyének éreznek.

Másrészt, a kamrai (ventrikuláris) aritmiák potenciálisan sokkal súlyosabbak; ezeket három csoportba osztják: 1. jóindulatú; 2. prognosztikusán jelentős (potenciálisan halálos); és 3. életveszélyes (halálos). Lásd például Morganroth, J. and Bigger, J. T., „Pharmacological management of ventricular arrhytmias after the Cardiac Arrhytmia Suppression Trial”, Amer. J. Cardiol. 65, 1497-1503 (1990), amelyet itt hivatkozásként megemlítünk (a továbbiakban „Morganroth & Bigger”-ként említve).

A jóindulatú aritmiás egyének esetében csak nagyon kicsi a halál, szívhegesedés (cardiac scarring) és szívbaj kockázata. A jóindulatú kamrai aritmiák viszonylag gyakoriak, és az összes kamrai aritmiáknak körülbelül a 30%-át teszik ki. A jóindulatú aritmiák, így a korai kamrai komplexek (PVC-k) minimális veszélyt jelentenek a betegek számára, és ritkán igényelnek antiaritmiás terápiát. A PVC-k azonban gyakoriak, és komplex természetűek lehetnek, vagy meglehetősen nyugtalanító tünetekkel társulhatnak, úgyhogy az ezeket érzékelő betegeket nem nyugtatja meg az a kijelentésünk, hogy ezek az aritmiák és tünetek nem veszélyesek. Ugyancsak nem reagálnak a szokásosabb kezelésekre (például a béta-blokkolókra) sem. Ezekben az esetekben a találmány szerinti új vegyületekkel való kezelés feltehetően jó hatású lesz az ilyen egyéneknél.

A prognosztikusán jelentős aritmiákat a szívbetegség valamilyen további megjelenése, így enyhe szívműködési elégtelenség, isémiás tünetek, és/vagy szívhegesedés (cardiac scarring) kísérik. Megállapították, hogy az összes kamraaritmiának körülbelül 65%-a prognosztikusán jelentős. Lásd például Morganroth & Bigger közleményét az 1497. oldalon.

Életveszélyes aritmiában szenvedő betegeknél felléphet ájulás (a tudat hirtelen elvesztése, rendszerint az agy nem kielégítő vérellátásával társuló teljes eszméletlenség), szívmegállás, szívműködési elégtelenség,

HU 221 317 Β1 és/vagy szervi szívbetegség esetén miokardiális isémia. Az életet veszélyeztető aritmiák viszonylag ritkák; az aritmiákban szenvedő betegeknek talán kevesebb mint 10%-át érinti annak letális formája (lásd Morganroth & Bigger közleményének 1497. oldalát). Azonban a letális kamrai aritmiák életet veszélyeztető természete és a velük fellépő tünetek súlyossága miatt azokat erélyesen kell kezelni.

A találmány szerinti új vegyületek hatásosak a szívfibrilláció és a szupraventrikuláris és ventrikuláris aritmiák ellen. Ezenkívül a találmány szerinti új vegyületek alkalmazását a tradicionális antiaritmiás terápia során fellépő, elfogadható más terápiák híján, tolerálandó számos nemkívánatos mellékhatás közül kevesebb kíséri. így például számos, manapság alkalmazott terápia toxikus a tüdőre, kardiális depressziót és olyan neurológiás hatásokat okoz, amelyek nem specifikusak a szívszövetre. A szokásos antiaritmiás terápiákat kísérő mellékhatások kitűnő tárgyalását lásd például Bigger, J. T. és Hoffman, B. F. „Antiarrhytmic Drugs” című közleményében, a Goddman és Gilman szerkesztésében a New York-i Pergamon által kiadott „The Basis of Pharmacological Therapeutics” című könyv (8. kiadás) 840-873. oldalán; valamint Woosley, R. L. „Antiarrhytmic Agents” című cikkét a New York-i McGrawHill által 1990-ben J. W. Hurst szerkesztésében kiadott „The Heart” című könyv 1682-1711. oldalán, amelyeket itt referenciaként megemlítünk.

Ezenfelül a találmány szerinti új vegyületeknek jó a biológiai hasznosulása (bioavailability) is. Ez a jellegzetességük megkönnyíti perorális alkalmazásukat, ami jóval könnyebbé teszi a beteg általi elfogadhatóságukat. Ezenkívül a találmány szerinti új vegyületek viszonylag olcsón előállíthatok és perorális adagolási formáikban nagyfokú stabilitást mutatnak.

A találmány szerinti új gyűrűs 2,4-imidazolindionszármazékok és azok gyógyászatilag elfogadható sói hasznos antiaritmiás és fibrillációellenes szerek; szerkezetüket az (I) általános képlet szemlélteti, amelyben X jelentése fenilcsoport;

R jelentése kovalens kötés, -O- csoport vagy hiányzik;

Y jelentése 5 tagú, heteroatomként egy oxigénatomot és adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazó heteroariléncsoport, feniléncsoport vagy hiányzik; és ha R hiányzik, akkor X és Y egymással fluorenilgyűrűrendszert képez;

ha Y hiányzik, akkor R jelentése kovalens kötés és X kovalens kötésen keresztül közvetlenül kapcsolódik L-hez;

L jelentése 1-7 szénatomos alkilidén-amino-csoport, melynek nitrogénatomja a 2,4-imidazolindion 1-es helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódik;

R_b R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór-, fluor- vagy brómatom, hidroxilvagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R₄ jelentése 2-10 szénatomos alkiléncsoport;

A jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy adott esetben 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-4 szénatomos merkapto-alkil-csoporttal szubsztituált 5-7-tagú, egy nitrogénatomot és adott esetben egy további nitrogénvagy oxigénatomot tartalmazó, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó telített heterociklusos csoport; és

R₅ jelentése -CH₂- csoport.

Az X-R- Ύ gyűrűrendszer.

A találmány szerinti új 2,4-imidazolindion-származékok egy L kapcsolócsoporton keresztül az X-R-Y gyűrűrendszerhez kapcsolódó 2,4-imidazolindion-csoportból állnak. A 2,4-imidazolindion-csoport tartalmaz a 3-helyzetben egy nitrogénatomot, amely szubsztituálva van egy aminocsoportot tartalmazó A csoporttal, ahol az aminocsoportot a 2,4-imidazolindion-csoport 3-helyzetű nitrogénatomjától egy térkitöltő R₄ csoport választja el. Az X-R-Y által képviselt csoport egy vagy több, előnyösen egy vagy két, kondenzált vagy nem kondenzált, telítetlen, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, a fentiekben meghatározott 6 tagú karbociklusos vagy 5 tagú heterociklusos gyűrűből áll.

Előnyös, ha az X-R-Y gyűrűrendszer policiklusos, és két nem kondenzált gyűrűből áll, és még előnyösebb, ha az Y által képviselt és az L kapcsolócsoporttal szomszédos gyűrű heterociklusos gyűrűt, a legelőnyösebb esetben az 1-helyzetben egy oxigén heteroatomot tartalmazó öttagú gyűrűt jelent. Ezenfelül, ha két gyűrű van a gyűrűrendszerben, akkor az is előnyös, ha az Y heterociklusos csoport kovalens kötéssel kapcsolódik (R-en keresztül) a másik (X) gyűrűhöz, az Y heterociklusos csoport 5-helyzetében és az X gyűrű 1-helyzetében, és hogy az Y heterociklusos csoport az L kapcsolócsoporthoz a heterociklusos csoport 2-helyzetében kapcsolódik.

Bár nem jár előnnyel, de az is lehetséges, hogy az X-R-Y gyűrűrendszer két gyűrűből (X-ből és Y-ból) álljon, amelyeket egy heteroatom, legelőnyösebben oxigénatom (R) választ el egymástól. Ezenfelül, a gyűrűrendszer lehet monociklusos is; ebben az esetben Y hiányzik, és R az L-hez kapcsolódó kovalens kötést jelent. Azonban, ha csak egy gyűrű van a rendszerben, akkor előnyös, ha ez a gyűrű szubsztituálva van legalább két, a legelőnyösebben legalább három, az alábbiak közül választott, de ezekre nem korlátozott szubsztituenssel : hidroxilcsoport, metilcsoport és klóratom.

Ha szubsztituálva van, akkor a gyűrűrendszer (akár monociklusos, akár policiklusos) bármelyik vagy minden tagján lehet egy vagy több szubsztituens, és szubsztituálva lehet klór-, fluor- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal.

Az L kapcsolócsoport

L a találmány szerinti új 2,4-imidazolindion-származékok kapcsolócsoportja. L szénatomot tartalmazó vége Y-nál kapcsolódik a gyűrűrendszerhez, de ha Y hiányzik, akkor X-nél; a legelőnyösebben az Y gyűrű 2-helyzetében, vagy az X gyűrű 1-helyzetében, ha Y hiányzik. Az L csoport nitrogénatomja a 2,4-imidazolindion-csoport 1-helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódik.

A 2,4-imidazolindion-csoport.

A találmány szerinti új vegyületek 2,4-imidazolindion-csoportja adja a találmány szerinti új vegyüle3

HU 221 317 Bl tek jellegzetes nevét. A 2,4-imidazolindion-csoport 5 tagú gyűrű. A 2,4-imidazolindion-csoport az L kapcsolócsoport nitrogénatomjához a 2,4-imidazolindioncsoport 1-helyzetű nitrogénatomjával kapcsolódik. A 2,4-imidazolindion-csoport szerkezetét az (a) általános képlet szemlélteti, amelyben

R₅ jelentése 1 szénatomos alkiléncsoport;

A jelentése mindig kell, hogy tartalmazzon legalább egy R₄-hez kapcsolódó nitrogénatomot, és di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy heterociklusos csoportot jelent.

R₄ a 2,4-imidazolindion-csoport 3-as helyzetű nitrogénatomjához és az A csoport egy nitrogénatomjához kapcsolódik és jelentése 2-10 szénatomos alkiléncsoport. Előnyösen 3-8 szénatomos alkiléncsoport, így propilén-, tetrametilén-, pentilén-, hexilén- vagy oktiléncsoport.

Ha A jelentése di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoport, akkor az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, és előnyösen dimetil-amino-, dietil-amino-, diizopropil-amino- vagy N-metil-N-etil-amino-csoport.

Abban az esetben, ha A heterociklusos csoportot jelent és annak két heteroatomja van és mindkettő nitrogénatom, akkor előnyös, ha az R₄-gyel nem szomszédos nitrogénatom szubsztituálva van az alábbiak közül választott, de azokra nem korlátozott szubsztituensekkel: metil-, hidroxi-etil- vagy merkapto-etil-csoport. Ha a heterociklusos A csoport csak egy nitrogénatomot tartalmaz, akkor előnyös, ha a heterociklusos csoport szubsztituálva van (az R₄-hez kapcsolódó nitrogénatomhoz képest para-helyzetben, ha a heterociklusos A csoport 6 tagú) az alábbiak közül választott, de azokra nem korlátozódó szubsztituensekkel: hidroxi-etil- és metilcsoport. Előnyös heterociklusos A csoportok a következők: 4-metil-l-piperazinil-, 4-etil-l-piperazinil-, 4-izopropil-l-piperazinil-, 4-butil-l-piperazinil-, 4-izobutil-l-piperazinil-, 4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-, 4-(2-merkapto-etil)-l-piperazinil-, 1-pirrolidinil-, morfolinil-, 1-piperidinil-, 4-(2-hidroxi-etil)-piperidinil-csoport.

Miként a fentiekben említettük, a találmány szerinti új 2,4-imidazolindion-származékok egy kapcsolócsoporton keresztül egy gyűrűrendszerhez kapcsolódó 2,4imidazolindion-csoportból állnak. Ennek megfelelően a találmány szerinti alkalmas vegyületek közé tartoznak, de nem kizárólagosan a következő vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a hidrokloridsók:

l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion, l-4-[(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-metilidén-amino]-3[4-(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion, l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[3(4-izopropil-1-piperazinilj-propil]-2,4-imidazolidindion, l-{[5-(4-klór-fenil-2-furanil]-metilidén-amino}-3-{3[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinilj-propil} -2,4-imidazolidindion,

1- {[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino} -3-[6(4-metil-1 -piperazinil)-hexil]-2,4-imidazolidindion, l-{[5-(4-klór-fenil)-2-füranil]-metilidén-amino}-3-[5(4-metil-l-piperazinil)-pentil]-2,4-imidazolidindion, l-{[5-(4-fluor-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion,

- {[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino} -3- {4[4-(2-hidroxi-etil)-piperidinil]-butil} -2,4-imidazolidindion, l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-{3[4-(2-hidroxi-etil)-piperidinil]-propil}-2,4-imidazolidindion,

- {[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino} -3- {3[4-(2-merkapto-etil)-1 -piperazinilj-propil} -2,4-imidazolidindion, l-{[5-(4-bróm-fenil)-2-oxazolil]-metilidén-amino}-3[4-(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion, l-{[5-(4-klór-fenil)-2-füranil]-metilidén-amino}-3-[3(dimetil-amino)-propil]-dihidro-2,4-(lH,3H)pirimidindion,

- {[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino} -3- [3(dimetil-amino)-propil]-2,4-imidazolidindion, l-{[5-(4-klór-fenil)-2-fúranil]-metilidén-amino}-3-[3(4-metil-l-piperazinil)-propil]-2,4-imidazolidindion, l-{[5-(4-fluor-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-propil}-2,4-imidazolidindion, l-{[5-(4-klór-fenil)-2-füranil]-metilidén-amino}-3-[8(4-morfolinil)-oktil]-2,4-imidazolidindion, l-[(2-fluorenil)-metilidén-amino]-3-[(3-dimetil-amino)-propil]-2,4-imidazolidindion.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az (a) reakcióvázlaton feltüntetett reakciólépéseken keresztül, továbbá az 1 -14. példában leírt módokon állíthatjuk elő.

Az új 2,4-imidazolindion-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények

A találmány szerinti új 2,4-imidazolindion-származékokat embernél és más emlősöknél többféle módon, közöttük, de nem csak ezekre korlátozva, perorális adagolási formákban és intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális injekciók formájában alkalmazhatjuk. A találmány szerinti új gyűrűs 4-oxokarbamid-származékokat tartalmazó számos más adagolási formát is képezhet a szakterületen járatos személy az alábbiakban meghatározott alkalmas gyógyászati segédanyagok felhasználásával. A beteg szempontjainak megfelelően általában a perorális adagolási formák a legelőnyösebbek.

A „gyógyszerkészítmény” kifejezés az itt használt értelemben olyan készítményt jelent, amely a 2,4-imidazolindion-származék hatóanyagok biztonságos és hatásos mennyiségéből vagy azok elegyéből és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokból áll.

A „biztonságos és hatásos mennyiség” kifejezés az itt használt értelemben a vegyület vagy a készítmény olyan mennyiségét jelenti, amely elég nagy ahhoz, hogy lényegesen pozitív módon befolyásolja a tüneteket és/vagy a kezelendő állapotát, de elég kicsiny ahhoz, hogy jó orvosi megítélés határain belül elkerüljük a komoly mellékhatásokat (ésszerű előny/kockázat viszony mellett). A találmány szerinti módszernél alkal4

HU 221 317 BI mazandó gyógyszerkészítményekben való felhasználás során a hatóanyag biztonságos és hatásos mennyisége változik a kezelendő beteg speciális állapotától, korától és fizikai állapotától, a betegség súlyosságától, a kezelés időtartamától, az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápia természetétől, az alkalmazott speciális hatóanyagoktól, a gyógyászatilag elfogadható alkalmazott speciális segédanyagoktól és a kezelőorvos ismerete és tapasztalata szerinti egyéb hasonló tényezőktől függően.

A „gyógyászatilag elfogadható segédanyagok” kifejezés az itt használt értelemben magában foglal bármely olyan, a szakterületen járatos személy által ismert, fiziológiailag inért, gyógyászatilag hatástalan anyagot, amely a felhasználásra kiválasztott speciális 2,4-imidazolindion-származék hatóanyag fizikai és kémiai jellemzőivel kompatibilis. A gyógyászatilag elfogadható segédanyagok közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak, a következő anyagok: polimerek, műgyanták, lágyítószerek, töltőanyagok, kötőanyagok, síkosítószerek, siklatok, a szétesést elősegítő anyagok, oldószerek, koszolvensek, pufferrendszerek, felületaktív anyagok, konzerválószerek, édesítőszerek, ízanyagok, gyógyászati minőségű színezőanyagok és pigmentek, valamint a viszkozitást befolyásoló anyagok.

A „perorális adagolási forma” kifejezés az itt használt értelemben bármely olyan gyógyszerkészítményt jelent, amelyet a betegnél szisztémás felhasználásra szántunk úgy, hogy a beteg száján keresztül a beteg gyomor-bél csatornájába juttatjuk. A találmány szerinti célokra az adagolási forma lehet bevonatos vagy nem bevonatos tabletták, oldatok, szuszpenziók, bevonatos vagy nem bevonatos kapszulák formájában.

Az itt használt értelemben az „injekció” bármely olyan gyógyszerkészítményt jelent, amelyet embernél vagy más emlősnél szisztémás felhasználásra szántunk úgy, hogy a hatóanyagot oldat vagy emulzió formájában alkalmazzuk, és a beteg bőrének átszúrásával juttatjuk ezt az oldatot vagy emulziót a beteg vérkeringésébe, vagy intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális injektálással.

A szisztémás adagolás mértékét a szakterületen járatos személy kielégítően tudja szabályozni a következő tényezők közül egynek vagy többnek a befolyásolásával :

(a) a szűkebb értelemben vett hatóanyag;

(b) a gyógyászatilag elfogadható segédanyagok, amíg a variánsok nem zavarják a választott speciális hatóanyag aktivitását;

(c) a segédanyag típusa és az illető segédanyaggal járó kívánatos sűrűség és permeabilitás (duzzadási tulajdonságok);

(d) magának a segédanyagnak időtől függő állapotai és/vagy a segédanyagon belüli időtől függő állapotok;

(e) a granulált hatóanyag komponens részecskemérete; és (f) a segédanyagok pH-tól függő állapota.

A megfelelő megválasztáshoz a különböző 2,4-imidazolindion-származék hatóanyagoknak, így a savaddíciós sóknak, a karboxicsoporttal alkotott sóknak, például az alkálifémsóknak, alkáliföldfémsóknak stb. és észtereknek, például az alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-észtereknek különösen az oldékonysága, savassága és hidrolízis iránti érzékenysége használható iránymutatóként.

Ezenkívül, megfelelő pH-viszonyokat alakíthatunk ki a perorális adagolási formán belül úgy, hogy alkalmas puffért adunk a hatóanyag-komponenshez, a kívánt kioldódási viszonyoknak megfelelően.

Miként a fentiekben említettük, a gyógyászatilag elfogadható segédanyagok közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak a következő anyagok: műgyanták, töltőanyagok, kötőanyagok, síkosítószerek, oldószerek, siklatok, a szétesést elősegítő anyagok, koszolvensek, felületaktív anyagok, konzerválószerek, édesítőszerek, ízanyagok, pufferrendszerek, gyógyászati minőségű színezőanyagok vagy pigmentek és a viszkozitást befolyásoló anyagok.

Előnyös oldószer a víz.

Az itt használható ízanyagok közé tartoznak a Remington’s Pharmaceutical Sciences (18^,h Edition, Mack Publishing Company, 1990) 1288-1300. oldalain leírtak, amelyeket itt referenciaként megemlítünk. Az itteni használatra alkalmas gyógyszerkészítmények általában legfeljebb 2% ízanyagot tartalmaznak.

Az itt használható színezőanyagok és pigmentek között szerepelnek az American Pharmaceutical Assotiation és a Pharmaceutical Society of Great Britain által 1986-ban kiadott „Handbook of Pharmaceutical Excipients” című könyv 81-90. oldalán leírtak, amelyeket itt referenciaként említünk. Az itt leírt gyógyszerkészítmények általában legfeljebb 2% színezőanyagot vagy pigmentet tartalmaznak.

Az előnyös koszolvensek (társoldószerek) közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak a következők: etanol, glicerin, propilénglikol és poli(etilén-glikolok). A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legfeljebb 50% közötti mennyiségben tartalmaznak koszolvenst.

Az előnyös pufferrendszerek közé tartoznak, de nem csak ezekre korlátozódnak, az ecetsav, bórsav, szénsav, foszforsav, borostyánkősav, maleinsav, borkősav, citromsav, benzoesav, tej sav, glicerinsav, glükonsav, glutársav és glutaminsav és ezek nátrium-, káliumés ammóniumsói. Különösen előnyösek a foszforsav, borkősav, citromsav és ecetsav és ezek sói. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában legfeljebb 5% pufferrendszert tartalmaznak.

Az előnyös felületaktív anyagok közé tartoznak, de nem korlátozó értelemben a következők: poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-monoalkil-éterek, szacharóz-monoészterek és lanolin-észterek és éterek, alkil-szulfát-sók, zsírsavak nátrium-, kálium- és ammóniumsói. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legfeljebb 2% közötti mennyiségben tartalmaznak felületaktív anyagokat.

Az előnyös konzerválószerek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak a következők: fenol, p-hidroxi-benzoesav-alkil-észterek, o-fenil-fenol, benzoesav és sói bórsav és sói, szorbinsav és sói, klór-butanol, benzil-alkohol, etil-higany(II)-tio-szalicilsav-nátriumsó (thimerosal), fenil-higany(II)-acetát és -nitrát, nitromer5

HU 221 317 Bl sol, benzalkónium-klorid, cetil-piridinium-klorid, 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter (metil-paraben) és 4-hidroxi-benzoesav-propil-észter (propil-paraben). Különösen előnyösek a benzoesav sói, cetil-piridinium-klorid, metil-paraben és propil-paraben. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában 0 és 2% közötti mennyiségű konzerválószert tartalmaznak.

Az előnyös édesítőszerek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak a következők: szacharóz, glükóz, szacharin, szorbit, mannit és L-aszpartil-L-fenil-alaninmetil-észter (aspartame). Különösen előnyös a szacharóz és a szacharin. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legfeljebb 5% édesítőszert tartalmaznak.

A viszkozitást befolyásoló előnyös anyagok közé tartoznak, de nem korlátozó értelemben a következők: metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, (hidroxipropil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, nátrium-alginát, carbomer, poli(vinil-pirrolidon) (povidone), akácmézga, guargumi, xantángumi és tragantmézga (tragacanth). Különösen előnyös a metil-cellulóz, carbomer, xantángumi, guargumi, povidone, nátriumkarboxi-metil-cellulóz és a magnézium-alumíniumszilikát. A találmány szerinti készítmények legfeljebb 5% viszkozitást befolyásoló anyagot tartalmaznak.

Az előnyös töltőanyagok közé tartoznak, de nem korlátozó jelleggel, a következő anyagok: laktóz, mannit, szorbit, trikalcium-difoszfát, kalcium-hidrogénfoszfát, tömöríthető cukor, keményítő, kalcium-szulfát, dextrin és mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti készítmények legfeljebb 75% töltőanyagot tartalmaznak.

Az előnyös síkosítóanyagok közé tartozik, de ezekre nem korlátozódik a magnézium-sztearát, sztearinsav és a talkum. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0,5-2% síkosítóanyagot tartalmaznak.

Az előnyös siklatok közé tartozik, de ezekre nem korlátozódik a talkum és a kolloidális szilícium-dioxid. A találmány szerinti készítmények 1-5% siklatót tartalmaznak.

A szétesést elősegítő előnyös anyagok közé tartozik, de ezekre nem korlátozódik a keményítő, nátriumkeményítő-glikolát, crospovidone, croscarmelose-nátrium, és a mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 4-15% szétesést elősegítő anyagot tartalmaznak.

Az előnyös kötőanyagok közé tartoznak, de nem kizáró kizárólagosan a következők: akácmézga, tragantmézga, hidroxi-propil-cellulóz, előre zselatinozott keményítő, zselatin, povidone, hidroxi-propil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, metil-cellulóz, cukoroldatok, így szacharóz- és szorbitoldat, és etil-cellulóz. A találmány szerinti készítmények 1-10% kötőanyagot tartalmaznak.

A fentieknek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények 15-90% gyűrűs karbamidszármazék hatóanyagot vagy azok keverékét és 85-10% gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaznak: legfeljebb 2% ízanyagot; legfeljebb 50% koszolvenst; legfeljebb 5% pufferrendszert; legfeljebb 2% felületaktív anyagot; legfeljebb 2% konzerválószert; legfeljebb 5% édesítőszert; legfeljebb 5% viszkozitást befolyásoló anyagot; legfeljebb 75% töltőanyagot; 0,5-2% síkosítóanyagot; 1-5% siklatót; 4-15% szétesést elősegítő anyagot és 1-10% kötőanyagot tartalmaznak.

Az alkalmas gyógyszerkészítményeket itt a 13-17. példákban újuk le. A szakterületen járatosak számára bő lehetőségek nyílnak az itt leírt és a találmány oltalmi körét semmiképpen sem korlátozó példák variálására és ezáltal a gyógyszerkészítmények széles választékának megvalósítására.

Az aritmiák kezelésének módszere az új 2,4-imidazolindion-származékokkal.

A találmány szerinti új vegyületek hatásosak a kamra feletti (szupraventrikuláris) és kamrai (ventrikuláris) aritmiákban és/vagy szívfibrillációban szenvedő humán vagy más emlősbeteg kezelésében. Miként a fentiekben említettük, ritka kivételektől eltekintve, a szupraventrikuláris aritmiákat nem tartjuk az életet veszélyeztetőnek, és általában nem kezeljük erélyesen a szokásos antiaritmiás gyógyszerekkel, azok nemkívánatos mellékhatásai miatt. Eszerint az aritmiának ezt a típusát általában nem kezelik erélyesen pusztán azért, hogy az enyhétől a súlyosig terjedőnek minősített tüneteket enyhítsék. A találmány szerinti új vegyületek azonban általában jól elviselhetők, és általában kevesebb nemkívánatos mellékhatást mutatnak, mint sok szokásos antiaritmiás gyógyszer; ennélfogva nyilvánvalóan elfogadható terápiát jelenthetnek a szupraventrikuláris aritmiában szenvedő betegek tüneteinek enyhítésére, akinek a közérzete valójában rossz, bár nem az életet veszélyeztető mértékben.

Miként a fentiekben mondottuk, a találmány szerinti új 2,4-imidazolindion-származékok a kamrai (ventrikuláris) aritmiák kezelésében is hatásosak, amelyek általában sokkal súlyosabbak, mint a szupraventrikuláris aritmiák és ezért erélyes kezelést igényelnek. Néhány ventrikuláris aritmia potenciális súlyossága miatt számos, a beteg típusától függő osztályozás keletkezett.

A jóindulatú kamrai aritmiákban szenvedő egyének a „kezeljük vagy ne” filozófiai álláspont szerinti csoportba tartoznak, a szupraventrikuláris aritmiában szenvedő betegekhez hasonlóan. Ezek az egyének nem szívbetegek, náluk előfordulhat ájulás, szédülés és remegés, valamint gyakran szenvednek a fizikai tünetek okozta bizonytalanságból származó emocionális levertségtől. Ezek az egyének általában korai kamrai komplexekben (premature ventricular complexes=PVCs) szenvednek, amelyek legtöbbnyire fizikailag veszélytelenek, de érthetően bizonyos fokú aggodalomra adnak okot. A találmány szerinti új gyűrűs 4-oxo-karbamidszármazékok általában kevesebb olyan nemkívánatos mellékhatást mutatnak, amelyek eddig a csak súlyosabb és/vagy az életet veszélyeztető betegek esetére korlátozott számos szokásos antiaritmiás terápia felhasználását nemkívánatossá tehették. Ezeknek a betegeknek azonban hasznára válna az olyan terápia, amely általában jobban elviselhető.

Az egyének egy másik csoportja, amelynek hasznára válna a találmány szerinti új 2,4-imidazolindion-szár6

HU 221 317 Β1 mazékokat felhasználó terápia, azokból áll, akiket úgy jellemezhetünk, hogy „prognosztikusán jelentős” aritmiájuk van. Ezek a betegek általában átestek már miokardiális infarktuson és lehetett PVC-jük, és/vagy tünetekkel járó vagy tünetmentes hosszan tartó ventrikuláris tachiaritmiájuk. Ezek nem mutatják az azonnali, sürgető életveszélyes tüneteknek ugyanazt a fokát, mint az alább leírtak, és a szokásos megítélés szerint nincsenek az azonnali életveszély vagy a közeli halál állapotában. Őket azonban sokkal inkább fenyegeti a hirtelen szívhalál, mint az átlag lakosságot, ezért a találmány szerinti új vegyületekkel végzett terápia segítségével kevésbé fenyegetné őket a hirtelen halál (lásd Morganroth & Bigger közleményének 1498. oldalát).

Léteznek olyan betegek is, akiknek folyamatosan van életet veszélyeztető aritmiájuk, és akiket az azonnali vagy a közeli halál állapota fenyeget. Ezeknél az egyéneknél általában a hosszan tartó ventrikuláris aritmia vagy ventrikuláris fibrilláció esete áll fenn. A kamrai aritmiák ezeknél az egyéneknél általában hemodinamikailag súlyos jeleket és tüneteket okoznak, így eszméletvesztés, szívleállás, miokardiális isémia vagy alacsony vérnyomás. Ezeknél a betegeknél a legnagyobb fokú a hirtelen szívhalál veszélye, és rendszerint a legsúlyosabb formájú az alapul szolgáló szívbetegség (lásd Morganroth & Bigger, 1498. oldal). A találmány szerinti új vegyületek hatásos, erélyes antiaritmiás terápiát jelentenek, amely alkalmas az ebbe a csoportba tartozó betegeknél való felhasználásra, de kevesebb nemkívánatos mellékhatással, amelyeket ez ideig a szokásos antiaritmiás gyógyszerekkel elviseltek szükségből, és mert az életet veszélyeztető aritmiák kezelésére nem álltak rendelkezésre más alkalmas gyógyszerek.

Miként a fentiekben említettük, a találmány szerinti új antiaritmiás hatóanyagok használata esetén a számos szokásos antiaritmiás terápiát kísérő sok nemkívánatos mellékhatásból kevesebb lép fel. Ezek közé a mellékhatások közé tartozik, de nem korlátozódik a tüdőtoxicitás, kardinális depresszió és olyan neurológiai hatások, amelyek nem specifikusak a szív szövetállományára.

Ezenkívül, a találmány szerinti új vegyületek antifibrillációs és egyidejűleg antiaritmiás hatásúak; megakadályozzák a hirtelen szívhalált azáltal, hogy minden egyes szívverés alatt egyenletesen meghosszabbítják a szív nem ingerelhető időtartamát. A szokásos terápiák érzéstelenítő és/vagy szívdepresszív tulajdonságúak, amelyek a szívet csupán kevésbé fogékonnyá és nem kevésbé fibrillálóvá teszik.

Ennek megfelelően, a találmány szerinti új 2,4-imidazolindion-származékok hasznosak az embernél és más emlősnél a szívaritmiák és/vagy szívfibrillációk kezelésében. A találmány ezért módszert tartalmaz a szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő humán vagy más emlősbeteg kezelésére, amely módszer abból áll, hogy az illető embernél vagy más emlősnél a találmány szerinti gyógyszerkészítményt alkalmazzuk.

A találmány tárgyát képezik tehát aritmia és fibrilláció kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több (I) általános képletű 2,4-imidazolindion-származék 15%-90% biztonságos és hatásos mennyiségét, továbbá 10%-85% gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaznak. Az itt használt értelemben a „gyógyászatilag elfogadható” komponens olyan, amely alkalmas embernél és/vagy más emlősnél való felhasználásra, nemkívánatos mellékhatások (így toxicitás, irritáció és allergiás válasz) nélkül, és amelyek felhasználása ésszerű előny/kockázat viszonnyal áll arányban.

A találmány továbbá a fenti gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amely abban áll, hogy egy vagy több, hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásait az alábbiakban ismertetjük. A vizsgálati módszer leírása:

CAL-R patkány modell: ezt az antiaritmiás hatékonyságmodellt altatott, nyílt mellkasú patkányon végeztük, melyeket szívkoronaartéria-ligációnak vetettünk alá reperfüziót követően. A vegyületeket intravénásán (iv) adagoltuk, és az adatok az 1. táblázatban 10 μΜ dózisra vonatkoznak. A hatékonyságot pontoztuk (score) a vegyület azon képessége alapján, hogy képes-e gátolni az antiaritmiás eseményeket a reperfuzió után. Ha egy pont kisebb mint 100, ez hatékonyságot jelez.

Ferret Safety Index (FSI): ez a szemmel látható toxicitás indexe. Ferreteket adtunk be intravénás infúzióban a vegyülettel együtt 1 mg/kg/perc mennyiségben. A „ferret safety index”-et a toxicitás viselkedési tünetei alapján, valamint az elektrodiagramra és vérnyomásra gyakorolt hatások alapján pontoztuk. A 0 pont azt jelenti, hogy nincs toxicitás, míg aló pont súlyos toxicitást jelez. A kapott eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat

Vegyületa példa száma	CAL-R (10 mg/kg, iv.)	FSI
1.	40	8
2.	17	¹
3.	30	9
4.	40	2
5.	40	4
6.	40*	12
7.	64,
8.	30	8
9.	***
10.	19	4
11.	40	8
12.	♦*
13.	40*	6

* 6 μΜ-nél *** IC5₀-érték a gyors és lassú szívizom-káliumcsatomák gátlására 0,4 cs 4,3 μΜ **** a nátriumcsatomák 93%-os gátlása 100 μΜ-nál

HU 221 317 Β1

A fentiek alapján a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók antiaritmiás szerekként és fibrilláció kezelésére.

Az itt leírt 22-28. példákban bemutatunk bizonyos betegségi állapotokat és módszereket, melyek során a találmány szerinti 2,4-imidazolindion-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket használtuk szívaritmiák és/vagy fibrilláció kezelésére. A szakterületen jártas egyén számára bőven nyílnak lehetőséget az itt leírt és a találmány oltalmi körét nem korlátozó példák variálására, a szívaritmiában és/vagy fibrillációban szenvedő egyének széles körének kezelése céljából.

Az alábbi példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak anélkül, hogy korlátoznánk az oltalmi kört.

1. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindiondihidroklorid előállítása [(1) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő.

.A) 1 -(Fenil-metilidén-amino)-3 -(4-klór-butil)-2,4imidazolidindion-dihidroklorid előállítása l-(Fenil-metilidén-amino)-3-(4-klór-butil)-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot úgy állítunk elő, hogy 7,8 g (0,1944 mól) nátrium-hidrid 60%-os ásványolajos szuszpenzióját keverés közben 1 óra alatt a J. Gut, A. Novacet és P. Fiedler által a Coll. Czech. Chem. Commun., 33(7), 2087-2096 (1968) alatt leírt módon (amelyet itt referenciaként megemlítünk) előállított 39,5 g (0,1944 mól) l-(benzilidén-amino)-hidantoin 1000 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk. Az adagolás befejezése után az oldatot 1,5 órán át a vízfürdő hőmérsékletén (körülbelül 100 °C) tartjuk. Az így kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre (30 °C). Az elegyhez szobahőmérsékleten, keverés közben egy részletben 100 g (0,5832 mól; 3 ekvivalens) l-bróm-4-klór-butánt adunk. Az exoterm reakció az elegy hőmérsékletét körülbelül 30 perc alatt körülbelül 35 °C-ra emeli. A majdnem tiszta oldatot vízfürdőn, körülbelül 80 °C-on tartjuk négy órán keresztül, majd lehűtjük, és szobahőmérsékleten (30 °C) körülbelül nyolc órán át keverjük. A zavaros elegyet leszűrjük, így eltávolítva kis mennyiségű oldhatatlan szilárd anyagot. A szűrletet vákuumban félszilárd maradékká koncentráljuk. Ezt a maradékot 400 ml vízzel eldörzsöljük, szűrjük, acetonitrilből átkristályosítjuk, és levegőn szárítjuk. így 43,1 g (0,1467 mól) l-(fenil-metilidén-amino)-3-(4-klór-butil)-2,4-imidazolidindiont kapunk.

l.B) l-(Fenil-metilidén-amino)-3-(4-jód-butil)-2,4-imidazolidindion előállítása

Az l.A) pontban leírtak szerint előállított 43,1 g (0,1467 mól) l-(fenil-metilidén-amino)-3-(4-klór-butil)-2,4-imidazolidindion, 1200 ml aceton és 48,4 g (0,3227 mól) nátrium-jodid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 5 órán keresztül. Ezután az elegyet leszűrjük, eltávolítva az oldhatatlan alkotórészeket. A szűrlethez újból adunk 10 g nátrium-jodidot, és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 15 órán át folytatjuk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után a reakcióelegyet leszűrjük. így eltávolítva a nem oldódóan nátrium-kloridot [amelyből így összesen

9.5 g-ot szűrünk ki (100%)]. A szűrletet keverés közben 2000 ml vízbe öntjük. 30 percig tartó keverés után a szilárd anyagot leszűrjük, és levegőn szárítjuk. így

51.5 g (0,1337 mól) l-(fenil-metilidén-amino)-3-(4jód-butil)-2,4-imidazolidindiont kapunk.

.C) 1 -(Fenil-metilidén-amino)-3-[4-(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása

Az l.B) pontban leírtak szerint előállított 10,0 g (0,0260 mól) l-(fenil-metilidén-amino)-3-(4-jód-butil)-2,4-imidazolidindion és 11,5 ml (10,4 g; 0,1040 mól) 1-metil-piperazin 150 mg N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán keresztül forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük körülbelül 40 °C-ra, és vákuumban, rotációs bepárlóban olajos, szilárd maradékká betöményítjük. Ezt a maradékot oldjuk 200 ml vízben, majd 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az így kapott oldatot körülbelül 2 órán keresztül keveijük. A szilárd anyagot leszűrjük, levegőn megszárítjuk, és ezt követőleg oldjuk 150 ml vízmentes etanolban, majd leszűrjük, és a szűrletet etanolos sósavoldat hozzáadásával nedves lakmuszpapírra savanyúvá tesszük. Néhány órai hűtés után a szilárd anyagot leszűrjük, és a levegőn megszárítjuk. így 8,04 g (0,0187 mól) (72%) l-(fenilmetilidén-amino)-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]2,4-imidazolidindion-hidrokloridot kapunk.

.D) 1 -Amino-3-[4-(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4imidazolidindion-hidroklorid előállítása

8,04 g (0,0187 mól) l-(fenil-metilidén-amino)-3[4-(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindiondihidroklorid, 125 ml 2M sósavoldat és 1,5 g csontszénre lecsapott palládium 50%-os vizes szuszpenziójának elegyét Parr-készülékben, szobahőmérsékleten, 276,6 kPa (40 psi) nyomáson hidrogénezzük. 2 óra elteltével a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet két egyenlő részre osztjuk. Vákuumban, rotációs bepárlóban mindkettőt l-amino-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-hidrokloridból álló olajos maradékká betöményítjük.

.E) 1- {[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid

0,0094 mól l-amino-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)butil]-2,4-imidazolidindion-hidroklorid és az U.S.P. 4,882,354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (amelyet itt referenciaként megemlítünk) szerint előállított 1,94 g (0,0094 mól) 5-(4-klór-fenil)2-furánkarbaldehid 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szilárd anyagot vízmentes etanol: víz elegyből átkristályosítjuk, és levegőn megszárítjuk. így 2,63 g (0,0050 mól) (53%) 1{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4-(4metil-1 -piperazinil)-butil] -2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: >250 °C.

i

HU 221 317 B1

Anal. C₂₃H₂₈ClN₅O₃x2HCl-re számított C: 52,04; H: 5,70; N: 13,19; talált C: 52,06; H: 5,74; N: 13,00.

2. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3[8-(4-metil-l-piperazinil)-oktil]-2,4-imidazolidindiondihidroklorid előállítása [(2) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő.

2.A) l-(Benzilidén-amino)-3-(8-hidroxi-oktil)-2,4-imidazolidindion előállítása l-(Benzilidén-amino)-hidantoint a J. Gut, A. Novacet és P. Fiedler által a Coll. Czech. Chem. Commun., 33(7), 2087-2096 (1968) alatt leírt eljárás (amelyet itt hivatkozásként megemlítünk) szerint állítunk elő.

500 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) oldott

30,5 g (0,15 mól) l-(benzilidén-amino)-hidantionhoz keverés közben, körülbelül 15 perc alatt 6 g (0,15 mól) nátrium-hidrid 60%-os ásványolajos szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegy hőmérséklete 25 °C-ról 35 °C-ra emelkedik, miközben az adagolás befejezése után körülbelül 5 percen belül fehér szilárd csapadék válik ki. Ekkor a keverhetőség megkönnyítése céljából további 700 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk az elegyhez, amelyet 1 órán át körülbelül 80 °C-on tartunk (vízfürdő), majd hagyjuk lehűlni. Ehhez az enyhén hűtött reakcióelegyhez 50 °C-on 24,7 g (0,15 mól) 8-klór-loktanolt adunk. Az elegyet ekkor felmelegítjük 110-110 °C-ra, és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk, hogy körülbelül 16 óra alatt lehűljön. Az első órai melegítés után egy fehér szilárd anyag eltűnik, majd fokozatosan egy másik szilárd anyag válik ki.

Az így kapott elegyet leszűqük, és a szűrletet eredeti térfogatának körülbelül 1/3-ára betöményítjük, majd ezután 1,2 liter vízbe öntjük. Az ekkor kapott fehér csapadékot leszűqük, vízzel jól kimossuk, és levegőn megszárítjuk. így 24 g szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 48%. Ebből 3,5 g-ot 50 ml nitro-metánból átkristályosítva fehér kristályok alakjában 2,86 g l-(benzilidén-amino)-3-(8-hidroxi-oktil)-2,4-imidazolidindiont kapunk. 2.B) l-(Benzilidén-amino)-3-[8-(4-metil-l-piperazinil)-oktil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása

A fenti nyers alkoholszármazék 9,95 g-jának (0,03 mól) 125 ml benzollal készített oldatához 3,0 ml (0,04 mól) szulfinil-kloridot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával körülbelül 4 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet forrón szüljük, némi oldhatatlan anyagot elkülönítve. Hűtésre a szűrletből kis mennyiségű szilárd anyag válik ki. Az elegyet körülbelül 400 ml hexánhoz öntjük, amire oktil-kloridból álló fehér szilárd csapadék válik ki azonnal. A kivált oktilkloridot leszűrjük, hexánnal jól átmossuk, és levegőn megszárítjuk.

4,85 g (0,014 mól) fenti csapadék, 1,5 g (0,015 mól) N-metil-piperazin és 125 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük, és így forraljuk 28 órán keresztül, majd vákuumban barna színű maradékká bekoncentráljuk. Telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal eldörzsölve barna szilárd anyagot kapunk. Az elegyet szűrjük, és a tapadós szilárd anyagot elkülönítjük, és újból eldörzsöljük, ezúttal dietil-éterrel, és ismét szűrjük. így tapadós szilárd anyag alakjában 1,96 g l-(benzilidén-amino)-3-[8(4-metil-l-piperazinil)-oktil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot kapunk.

2.C) l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}3-[8-(4-metil-l-piperazinil)-oktil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása

1,96 g l-(benzilidén-amino)-3-[8-(4-metil-l-piperazinil)-oktil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid, 100 ml 2M sósavoldat és 1,5 g szénre lecsapott 5% palládium elegyét Parr-készülékben hidrogénezzük. A redukció végül is 2 napig tart, miközben 24 óra elteltével további 1,5 g szénre lecsapott palládiumot adunk a reakcióelegyhez. A hidrogénfelvétel leáll az elméleti érték 110%-ának elérése után; ekkor a katalizátort kiszűrjük az elegyből. A szűrletet vákuumban betöményítjük. így sötét színű oldatot kapunk, amelyből állás közben kis mennyiségű szilárd anyag válik ki.

A fenti maradékot hígítjuk 10 ml N,N-dimetil-formamiddal (DMF), és hozzáadjuk az U.S.P. 4,882,354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (amelyet itt referenciaként megemlítünk) szerint előállított 0,98 g 5-(4-klór-fenil)-2-furánkarbaldehid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát. Csaknem azonnal sárgás szilárd anyag válik ki. 4 órai keverés után az elegyet szűqük, és a szilárd anyagot alaposan átmossuk SDA-32 jelű oldószerrel, majd dietil-éterrel, és levegőn megszárítjuk. így 1,5 g terméket kapunk. E nyerstermék 2,27 g-ját 350 ml nitro-metánból átkristályosítva 0,9 g l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidénamino}-3-[8-(4-metil-l-piperazinil)-oktil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 248-252 °C (2H₂O).

3. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3[8-(4-morfolinil)-oktil]-2,4-imidazolidindion-hidroklorid előállítása [(3) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő:

A 2.B) pontban leírtak szerint előállított 5,0 g (0,015 mól) oktil-klorid, 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 1,5 g (0,017 mól) morfolin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 32 órán keresztül forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban sötétvörös maradékká betöményítjük. Ezt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal eldörzsölve, barna szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk, vízzel jól kimosunk, és levegőn megszárítunk. Ezt az enyhén tapadós barna szilárd anyagot oldjuk acetonban, aktív szénnel derítjük, és szűqük. Az acetonos szűrletet vízzel hígítjuk, amíg szilárd anyag kiválása megkezdődik. Az elegyet ezután lehűtjük, és leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel jól kimossuk, és levegőn megszárítjuk. így 3,18 g (0,008 mól) tapadós szilárd anyagot kapunk.

HU 221 317 Bl

Ezt a szilárd anyagot 100 ml 2M sósavoldathoz adjuk és hozzáadunk 1 g szénre lecsapott 5% palládiumkatalizátort, és Parr-készülékben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 6 óra elteltével (8164,8 g= 18 lb; 110%) leáll, és ekkor a reakcióelegyet leszűrjük. A sárga szűrletet vákuumban, rotációs bepárlóban barna viszkózus folyadékká töményítjük be. Ezt a folyékony maradékot oldjuk 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, és keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadjuk az U.S.P. 4,882,354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (amelyet itt referenciaként megemlítünk) szerint előállított 1,65 g (0,008 mól) 5-(4-klór-fenil)-2fúránkarbaldehid 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban barna maradékká pároljuk be. A szilárd maradékot friss Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk, és az oldathoz körülbelül 15 ml etanolos sósavoldatot adagolunk. Az oldatot 40-50 °C-on tartjuk 2 órán át, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot vízmentes etanollal összedörzsöljük, majd az etanolt forgó bepárlóban, vákuum alkalmazásával ledesztilláljuk. Ezt az eljárást megismételjük, és a barna félszilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. Ezt a tapadós, iszapszerű szilárd anyagot most izopropil-alkohollal dörzsöljük el és szűrjük. így 2,38 g nyers szilárd anyagot kapunk, amelyet SDA-32 jelű oldószerből átkristályosítva 1,93 g l-{[5(4-klór-fenil)-2-fúranil]-metilidén-amino}-3-[8-(4-morfolinil)-oktil]-2,4-imidazolidindion-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 160-165 °C.

4. példa l-[(3,5-Dimetil-4-hidroxi-fenil)-metilidén-amino]-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása [(4) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő.

3,23 g (0,0075 mól), az I.A), I.B) és l.C) pontokban leírtak szerint előállított l-(benzil-amino)-3-[4(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid, 125 ml 2M sósavoldat és 2 g csontszénre lecsapott 5% palládium (50% nedvességtartalommal) elegyét Parr-készülékben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel leáll az elméleti érték 125%-ánál. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet rotációs bepárló alkalmazásával, vákuumban, tapadós szilárd maradékká pároljuk be. Ezt a maradékot ismételten eldörzsöljük SDA-32 jelű oldószerrel, majd az oldószert rotációs bepárlóval, vákuumban lepároljuk. így fehér szilárd anyagot kapunk.

Ezt a szilárd anyagot 100 ml N,N-dimetil-formamidba helyezzük. 10 percig tartó forralás nem eredményez oldatot. Az elegyet ezután enyhén hűtjük, és hozzáadunk 1,13 g (0,0075 mól) 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehidet. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük, majd 45 percig vízfürdőn tartjuk. Lehűtés után az elegyet szüljük, és a szilárd anyagot mossuk Ν,Ν-dimetil-formamiddal, SDA-32 jelű oldószerrel, dietil-éterrel, és levegőn megszárítjuk. így 3,75 g terméket kapunk. Kitermelés nagyobb 100%-nál. 100 ml SDA-32 jelű oldószer és körülbelül 300 ml víz elegyéből átkristályosítva 2,17 g l-[(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-metilidén-amino]-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 270-275 °C.

5. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil] -propil}-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása [(5) képletű vegyület]

5. A) 1- {[5-(4-Klór-fenil)-2-fúranil]-metilidén-amino] 3-(3-klór-propil)-2,4-imidazolidindion előállítása

25,0 g (0,082 mól), az U.S.P. 3,415,821 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (amelyet itt referenciaként megemlítünk) szerint előállított l-[5(4-klór-fenil)-2-furfurilidén-amino]-hidantoin 423 ml analitikai tisztaságú Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát keverjük, és nitrogéngázzal öblítjük át. Az oldathoz 5 perc alatt részletekben 3,29 g (0,082 mól) nátrium-hidrid 60%-os ásványolajos szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet (az oldat később sűrű eleggyé változik) vízfürdőn 15 percig melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a nitrogénöblítést megszakítjuk. A reakcióelegyhez 26,9 (0,165 mól) 1bróm-3-klór-propánt adunk, és 4 órán keresztül vízfürdőn tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 1500 ml vízhez öntjük; így olajos elegyet kapunk. 5 perc állás után sárga szilárd anyag képződik. Ezt a sárga szilárd anyagot leszűrjük, és vízzel mossuk. így 33,0 g (100%) l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-(3-klór-propil)-2,4-imidazolidindiont kapunk.

5.B) 1 - {[5-(4-Klór-fenil)-2-füranil]-metilidén-amino} 3 - {3 - [4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil] -propil} -2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása

3,83 g (0,03 mól) 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin 130 ml analitikai tisztaságú Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 6,92 g (0,015 mól) 1 - {[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino} -3-(3-klórpropil)-2,4-imidazolidindiont adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül forráspontjához közeli hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban olajos maradékká betöményítjük. Ehhez a maradékhoz telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk; így sárga elegyet kapunk, amelyet leszűrünk, és vízzel mosunk. így szabad bázis alakjában 3,92 g nyersterméket kapunk. A szilárd anyagot oldjuk etanolban, és sósavgázzal telített etanolt adunk hozzá. Az oldatból 5 perc elteltével kristályos szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot leszűrve kapjuk a nyersterméket. 95%-os etanolból végzett egy átkristályosítással, ebből 2,57 g (31%) 1{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-{3[4-(2-hidroxi-et il)-1 -piperazinil]-propil} -2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot izolálunk. Olvadáspont: 284-285 °C.

Anal. C₂₃H₂₈ClN₅O₄x2HCl-re számított C: 50,51; H: 5,53; N: 12,81;

talált C: 50,64; H: 5,54; N: 12,82.

HU 221 317 Bl

6. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidinil]-butil}-2,4-imidazolidindion-hidroklorid előállítása [(6) képletű vegyület]

Az 1 - {[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metilidén-amino} 3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidinil]-butil}-2,4-imidazolidindiol-hidrokloridot az alább leírtak szerint állítjuk elő.

6. A) 1 - {[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metilidén-amino} -3-(4-klór-butil)-2,4-imidazolidindion előállítása

26,0 g (0,0856 mól), az U.S.P. 4,882,354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (amelyet itt referenciaként megemlítünk) szerint előállított 5-(4-klór-fenil)-2-furánkarbaldehid 500 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, 2 perc alatt, részletekben 3,4 g (0,0856 mól) nátriumhidrid 60%-os ásványolajos szuszpenzióját adjuk. Adagolás után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 1 órán át vízfürdőn tartjuk. Az így kapott sűrű elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 22,0 g (0,1284 mól) l-bróm-3-klór-butánt adunk az elegyhez, és azt szobahőmérsékleten 30 percig, majd 80 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Lehűtés után az elegyet vákuumban térfogatának 1/3-ára betöményítjük. Az így betöményített elegyet 1500 ml vízhez öntjük, és keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, levegőn, majd 70 °C-on megszárítjuk. így 35,5 g (0,090 mól) l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-(4-klór-butil)-2,4-imidazolidindiont kapunk. Kitermelés nagyobb 100%-nál.

6.B) l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidinil]-butil}-2,4-imidazolidindion-hidroklorid előállítása

A fentiek szerint előállított 5,0 g (0,0127 mól) 1{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-(4klór-butil)-2,4-imidazolidindion, 150 ml N,N-dimetilformamid, 3,8 g (0,0254 mól) nátrium-jodid, 1,76 g (0,0127 mól) kálium-karbonát és 4,1 g (0,0318 mól) 4piperidil-etanol elegyét keverés közben 1,5 órán át vízfürdőn tartjuk. Lehűtés után az elegyet vákuumban félszilárd maradékká koncentráljuk. Ezt a maradékot 300 ml vízben szuszpendáljuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk 3 χ 100 ml vízzel, majd aktív szén hozzáadásával magnézium-szulfáton megszárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban szilárd maradékká betöményítjük. Ezt vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és levegőn szárítjuk. Ezt a szilárd anyagot melegítéssel oldjuk 300 ml vízmentes etanolban, majd lehűtjük, és etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Néhány órai jeges hűtés után a képződött szilárd anyagot leszűrjük, mossuk vízmentes dietil-éterrel, és levegőn, majd 70 °C-on megszárítjuk. így 4,05 g (61%) (0,077 mól) l-{[5-(4-klór-fenil)-2-fúranil]-metilidén-amino}-3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidinil]-butil}-2,4-imidazolidindion-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 180-182 °C.

Anal. C₂₅H₃₁ClN₄O₄xHCl-re számított C: 57,36; H: 6,16; N 10,70;

talált C: 56,99; H: 6,10; N 10,43.

7. példa l-[(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-metilidén-amino]-3-[4(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása [(7) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő.

-(Amino-3-[4-(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4imidazolidindion-hidroklorid [melyet a 1. példa A), B), C) és D) pontja szerint állítunk elő] (0,0094 mól), 75 ml dimetil-formamid [DMF] és 1,47 g (0,0094 mól) 5-klór-szalicil-aldehid oldatát (beszerezve Aldrich Chemical Companytól, Kát. szám: 25,975-6) 2 napon át keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, a csapadékot összegyűjtjük. A csapadékot absz. etanol/H₂O-ból átkristályosítjuk, levegőn szárítva 1,4 g (0,0029 mól, 31%) cím szerinti dihidroklorid-hidrátot nyerünk. Olvadáspont: >250°C.

Anal. C₁₉H₂₆C1N₅O₃ x 2HC1 χ H₂O-ra számított C: 45,75; H: 6,06; N: 14,04;

H₂O: 3,6;

talált C: 45,86; H: 6,08; N: 13,86;

H₂O: 3,3.

8. példa l-{[5-(4-Bróm-fenil)-2-oxazolil]-metilidén-amino}3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2,4-imidazolidindion-hidroklorid előállítása [(8) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő.

10,0 mg (25 mmol) l-{[5-(4-bróm-fenil)-2-oxazolil]-metilén-amino} -2,4-imidazolidindiot [előállítva az US 4,049,540 számú szabadalmi leírás 5. oszlopában megadott V. példa szerint] 120 ml AR-tisztaságú DMF-ban 5,98 g (49,17 mmol) 3-dimetil-amino-propilkloriddal (beszerezve Aldrich Chemical Company-tól, Kát. szám: D14520-3) reagáltatunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk és ezután lehűtjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel kirázzuk és szűrjük, hogy megkapjuk a terméket szabad bázis formájában. A szabad bázist vízben forraljuk, szüljük, majd SDA-32 jelű oldószerrel (Darco/Celite) átkristályosítjuk, így a tiszta szabad bázist kapjuk köztitermékként. A hidrokloridsót úgy készítjük, hogy az intermedier szabad bázist telített sósavas metanollal kezeljük, hogy a termék kicsapódjon. A kivált sót szűrjük, dietiléterrel mossuk, így 1,4 g (11,8%) cím szerinti terméket kapunk. Az analitikailag tiszta terméket izopropanolból történő átkristályosítással nyerjük (1,0 g). Olvadáspont: 228-230 °C.

Anal. Ci₈H₂₀BrN₅O₃ xHCl-re számított C: 45,93; H: 4,50; N 14,88;

talált C: 45,68; H: 4,72; N 14,73.

9. példa l-{[3-(4-Klór-fenoxi)-fenil]-metilidén-amino}-3[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindiondihidroklorid előállítása [(9) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő.

3,5 g (0,0099 mól) l-fenil-metilidén-amino-3-[4-(4metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindiont [előállítva 1. példa A), B) és C) lépése szerint], 125 ml 2M HCl-t és 2 g 5%-os csontszenes palládiumot (50% H₂O)

HU 221 317 Β1

Parr-készülékben 276,6 kPa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Egy óra elteltével a H₂-felvételt a 100%-os elméleti értéknél leállítjuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bekoncentráljuk csökkentett nyomáson, így gumiszerű szilárd terméket kapunk.

Ezt az anyagot, 50 ml DMF-ot és 2,3 g (0,011 mól) 3-(4-klór-fenoxi)-benzaldehidet (beszerezve Aldrich Chemical Company-tól, Kát. szám: 19,530-8) keverünk szobahőmérsékleten 3 napon át. A szilárd anyagot kiszűijük és levegőn szárítjuk. Átkristályosítjuk absz. etil-alkoholból és vízből (cseppenként vizet adunk hozzá, amíg oldatot nem kapunk), a kiszűrt kirstályokat 70 °C-on szárítjuk, így 3,73 g (0,0066 mól, 66%) cím szerinti termékhez jutunk. Olvadáspont: >250 °C. Anal. C₂₅H₃₀ClN₅O₃ χ 2HC1 χ 0,5H₂O-ra számított C: 53,06; H: 5,88; N 12,38; H₂O: 1,6; talált C: 53,37; H: 5,92; N 12,26; H₂O: 1,3.

10. példa l-{[5-(4-Fluor-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}3- [4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása [(10) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő.

A) 3,8 g (0,0106 mól) l-fenil-metilidén-amino-3-[4(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindiont [előállítva 1. példa A)-C) lépése szerint], 125 ml 2M HCl-t és 2 g 5%-os csontszenes palládiumot (50% H₂O) Parr-készülékben 276,6 kPa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Másfél óra rázatás után a H₂-felvétel eléri az elméleti érték 25%-át. Ekkor a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és friss katalizátort adunk az oldathoz. A hidrogénezést újraindítjuk, és két óra elteltével a H₂-felvételt a 100%-os elméleti értéknél leállítjuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bekoncentráljuk csökkentett nyomáson, így olajos maradékot kapunk. A maradékról 1x25 ml abszolút etilalkoholt ledesztillálva a vizet eltávolítjuk, így szilárd maradékhoz jutunk.

B) 5-(4-Fluor-fenil)-2-füránkarbaldehidet úgy állítjuk elő, hogy egy szuszpenziót készítünk 55,5 g (0,5 mól)

4- fluor-anilinből 100 ml vízben és 225 ml koncentrált sósavban. A szuszpenziót 0 °C alá hűtjük, és ezután 35 g nátrium-nitritet adunk hozzá 300 ml vízben. A nitrozálási reakcióelegyet 20 percig 10 °C-on keverjük, majd 48 g fürfürol acetonban készült oldatával és 10 g réz(II)-klorid oldatával reagáltatjuk. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni és a reakció alatt ezen a hőmérsékleten tartjuk. A fekete olajat a víztől dekantálással elválasztjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat sztrippeljük, és a kapott maradékot frakcionáltan desztilláljuk.

C) A B) lépésben kapott 2,02 g (0,106 mól) anyagot hozzáadjuk az A) lépésben nyert szilárd maradékhoz 75 ml DMF-ban, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. Átkristályosítjuk úgy, hogy 250 ml abszolút etanolban forraljuk, majd víz hozzáadásával oldatot képzünk. Lehűtés után a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, levegőn, majd 70 °C-on szárítjuk, így 3,0 g (0,0058 mól, 55%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 280-285 °C.

Anal. C₂₃H₂₈FN₅O₃ x 2HCl-re számított C: 53,70; H: 5,88; N 13,61; talált C: 53,87; H: 5,90; N 13,60.

11. példa l-{[5-(4-Metil-fenil)-2-Júranil]-metilidén-amino}3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása [(11) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő.

A) l-Amino-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-hidrokloridot az alábbi módon állítjuk elő:

5,3 g (0,0148 mól) l-fenil-metilidén-amino-3-[4(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid [előállítva 1. példa A), B) és C) lépése szerint], 125 ml 2 M HC1 és 2 g 5%-os csontszenes palládium (50% H₂O) elegyét Parr-készülékben 276,6 kPa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Egy óra elteltével a H₂-felvételt a 100%-os elméleti értéknél leállítjuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bekoncentráljuk csökkentett nyomáson, így olajos maradékot kapunk. Erről 3 χ 25 ml absz. etanolt ledesztillálva a vizet eltávolítjuk és gumiszerű anyagot kapunk. Ezt az anyagot megszilárdítjuk 200 ml DMF-ban 3 órai keveréssel. A kapott szilárd terméket összegyűjtjük, vízmentes dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Átkristályosítjuk absz. etanol/víz-ből és levegőn szárítva 3,0 g (0,0083 mól, 56%) l-amino-3-[4-[(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-hidrokloridhoz jutunk.

B) 5-(4-Metil-fenil)-2-füránkarbaldehid előállítása:

216 g (2,0 mól) p-amino-toluolt 400 ml vízben és

540 ml konc. sósavban diazotálunk nátrium-nitrit-oldat cseppenkénti hozzáadásával, melyet 144 g (2,08 mól) nátrium-nitritből 40 ml vízben készítettünk, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. 30 perc alatt a hozzáadást teljessé tesszük, 246 g (2,56 mól) fürfürolt, majd 92 g 400 ml vízben oldott CuCl₂-ot adunk hozzá. A kevert elegyet 50-60 °C-ra melegítjük 4 órán át, és egy éjszakán át MgSO₄-on és Darcón állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletből sztrippeléssel csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert (vízfürdő hőmérsékletét 90-95 °C-ra emeljük, hogy eltávolítsuk a fürfurolfelesleget).

C) 2,75 g (0,0076 mól) A) lépésben előállított 1-amino-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-hidrokloridot 100 ml DMF-ban 1,56 g (0,0084 mól) B) lépésben előállított 5-(4-metil-fenil)2-füránkarbaldehiddel kevertetünk szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A keveréket lehűtjük jeges fürdőben 30 percig. A szilárd anyagot kiszűrjük, absz. dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Átkristályosításhoz 150 ml absz. etil-alkoholban forraljuk, majd vizet adunk hozzá, amíg oldatot nem kapunk. A meleg oldatot 2 χ Darcóval kezeljük, szűrjük, azután jégen lehűtjük. A kristályokat kiszűrjük, levegőn, majd néhány napig 70 °C-on szárítjuk, így 2,47 g (0,0048 mól,

HU 221 317 Β1

64%) cím szerinti termékhez jutunk. Olvadáspont: 278-282 °C.

Anal. C₂₄H₃₁N₅O₃x2HCl-re számított C: 56,47; H: 6,52; N 13,72; talált C: 56,41; H: 5,59; N 13,87.

12. példa l-{[5-(4-Nitro-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása (oltalmi körön kívüli vegyület) [(12) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő.

A) l-Amino-3-[4-(4-metil-l-pperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-hidrokloridot állítunk elő a 11. példa A) lépése szerint.

B) 5-(p-Nitro-fenil)-2-furánkarbaldehid előállítása:

210 g (1,51 mól) p-nitro-anilin 190 ml konc. sósavban és 380 ml vízben készült elegyét melegítjük, amíg oldat nem képződik (körülbelül 70 °C). Ezután 495 ml konc. sósavat adunk hozzá és a kapott oldatot -5 °C-ra lehűtjük. Utána ezt az oldatot diazotáljuk 25 percig -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, 106 g nátrium-nitrit 530 ml vízben készült oldatával. A kapott oldatot 145 g (1,51 mól) furfurol 113 ml acetonban készült oldatával, majd 30 g réz(II)-klorid 30 ml vízben készült oldatával kezeljük. Ezt a habzó elegyet 5 és fél óráig keverjük, miközben a belső hőmérsékletet 0-15 °C-on tartjuk. A sárgásbarna szilárd anyagot kiszűrjük, a tölcsérben vízzel átmossuk, mielőtt átvisszük egy főzőpohárba az acetonos mosáshoz. A szilárd anyagot szűrjük és SDA-30-cal átmossuk, mielőtt 60 °C-on szárítjuk, így 200 g (61%) nyerstermékhez jutunk. Ebből 40 g-ot 500 ml acetonitrilben szuszpendálunk, néhány percre fonáspontra melegítjük (nem lesz oldat), lehűtjük és a szürke szilárd anyagot szűrjük. Egy második 40 g anyagot hozzáadunk az első szűrlethez és hasonló módon kezeljük. Végül a szilárd anyagokat összegyűjtjük, egyesítjük és 60 °C-on szárítva 58 g (72%) termékhez jutunk. Olvadáspont: 204-205 °C.

Az analitikai mintát úgy készítjük, hogy háromszor acetonitrilből átkristályosítjuk és gravitációval szűrjük. Vákuumban 60 °C-on szárítjuk, olvadáspont: 206,5-207 °C.

C) 5,0 g (0,0216 mól) l-amino-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-hidrokloridot, melyet a fenti A) lépés szerint állítottunk elő és 2,74 g (0,0126 mól) 5-(p-nitro-fenil)-2-furánkarbaldehidet, melyet a fenti B) lépésben kaptunk, 250 ml DMF-ban keverünk szobahőmérsékleten néhány napig. A szilárd anyagot kiszűrjük, absz. dietil-éterrel mossuk, és levegőn szárítva 6,5 g (0,0120 mól, 95%) nyers cím szerinti terméket kapunk. Ebből 2,5 g-ot feloldunk 50 ml vízben, Darco-val kezeljük és szűrjük. Az oldatot forrásig melegítjük, majd jégen lehűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, levegőn szárítjuk, majd vákuumban szárítjuk 55 °C-on, így 1,57 g (0,0029 mól) cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 284-285 °C.

Anal. C₂₃H₂₈N₆O₅ χ 2HC1 χ 0,5H₂O-ra számított C: 50,19; H: 5,68; N 15,27; H₂O: 1,6;

talált C: 50,28; H: 5,71; N 15,27; H₂O: 0,45.

13. példa l-[(2-Fluorenil)-metilidén-amino]-3-[(3-dimetilatnino)-propil]-2,4-imidazolidindion-hidroklorid előállítása [(13) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő.

A) 3-(3-Klór-fenil)-l-(fenil-metilidén-amino)-2,4-imidazolidindion előállítása

61,0 g (0,30 mól) l-(benzilidén-amino)-hidantoin [előállítva J. Gut, A. Novacet és P. Fiedler leírása szerint: Coll. Czech. Chem. Commun. 33(7), 2087-2096 (1968)] 1500 ml DMF-ban készült kevert oldatához 12,0 g (0,30 mól) nátrium-hidrid 60%-os ásványi olajos szuszpenzióját adjuk részletekben fél óra alatt. Az adagolás befejezése után az oldatot egy órán át vízfürdő hőmérsékletén tartjuk, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre.

Míg kevertetjük szobahőmérsékleten, részletekben 90 ml (0,90 mól) l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át vízfürdőn melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson körülbelül a felére betöményítjük, és keverés közben 2000 ml vízbe öntjük. Két óra múlva a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel átmossuk és levegőn szárítjuk. A szárítást folytatjuk egy éjszakán át 60 °C-on, így 88 g (0,315 mól, >100%) 3-(3klór-fenil)-l-(fenil-metilidén-amino)-2,4-imidazolidindiont kapunk.

Β) 1 -(Fenil-metilidén-amino-3-[(3-dimetil-amino)-propil]-2,4-imidazolidindion-hidroklorid előállítása

20,0 g (0,0540 mól) a fenti A) lépésben kapott 3(3-klór-fenil)-l-(fenil-metilidén-amino)-2,4-imidazolidindion 250 ml DMF-ban készült kevert oldatához 17,6 g (0,216 mól) dimetil-amin-hidrokloridot adunk részletekben minden 15-20 percben 4 órán keresztül. A melegítést még 2 órán át folytatjuk. Lehűtés után az elegyet szűrjük, hogy a kismennyiségű oldhatatlan anyagot eltávolítsuk. A szűrletet csökkentett nyomáson félszilárd anyaggá bekoncentráljuk. Ezt a maradékot 500 ml kloroformban szuszpendáljuk, azután 400 ml telített NaHCO₃-oldattal mossuk. A vizes fázist 3x200 ml, 2x400 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat MgSO₄-on szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajos maradékká betöményítjük. Ezt a maradékot 300 ml absz. etanolban feloldjuk, majd etanolos sósavval megsavanyítjuk. A kapott elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órára jégre tesszük. A szilárd anyagot szűrjük és levegőn szárítva 12,15 g (0,0374 mól, 69%) cím szerinti l-(fenil-metilidén-amino)-3-[(3-dimetil-amino)-propil]-2,4-imidazolidindion-hidrokloridot kapunk.

C) 3,0 g (0,010 mól) B) lépésben kapott l-(fenil-metilidén-amino)-3-[(3-dimetil-amino)-propil]-2,4-imidazolidindion-hidroklorid, 125 ml 2 M HC1 és 1 g 5%-os csontszenes palládium (50% H₂O) elegyét Parr-készülékben 276,6 kPa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 30 perc elteltével 100%-os H₂-felvételt figyelünk meg. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bekoncentráljuk csökkentett nyomáson, így olajos terméket kapunk.

HU 221 317 Bl

Ezt az anyagot, 50 ml DMF-ot és 1,9 g (0,010 mól)

2-íüránkarbaldehidet (beszerezve Aldrich Chemical Company-tól, Kát. szám: 53233) keverünk szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A szilárd anyagot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. Átkristályosítjuk absz. etil-alkohol/vízból, szüljük, levegőn, majd 77 °C-on vákuumban szárítjuk, így 2,42 g (0,0059 mól, 59%) cím szerinti termékhez jutunk.

Anal. C₂₂H₂₄N₄O₂ χ HCl-re számított C: 63,99; H: 6,10; N 13,57;

talált C: 63,71; H: 6,13; N 13,36.

14. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3{3-[4-(2-merkapto-etil)-l-piperazinil]-propil}-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid előállítása [(14) képletű vegyület]

A fenti vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő.

A) 1 - {[5-(4-Klór-fenil)-2-íuranil]-metilidén-amino}-3{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-propil}-2,4-imidazolidindion-diklorid előállítása

A dikloridsót átalakítjuk szabad bázissá a 15. példa szerinti eljárással.

B) 1,25 g (0,0044 mól) 2-fluor-l-metil-piridínium-p-toluolszulfonát 50 ml vízmentes benzolban és 50 ml vízmentes acetonban készített kevert oldatát N₂ atmoszférában 2,0 g (0,0042 mól) A) lépésben leírt l-{[5-(4-klórfenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-{3-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil]-propil}-2,4-imidazolidindionnal és 0,446 g (0,004 mól) trietil-aminnal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük egy órán át, ezt követően 0,336 g (0,0044 mól) tiolecetsavat és 0,446 g (0,0044) mól trietil-amint adunk hozzá 10 ml 50/50 benzol/aceton elegyben. A reakcióoldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bekoncentrálva fehér maradékot kapunk.

Ezt a maradékot metanolból (Darco) átkristályosítjuk, így 0,62 g fehér szilárd anyaghoz jutunk, mely a cím szerinti termék szabad bázis formájában. A szabad bázist meleg metanolban felvesszük, és telített sósavas etanollal kezelve fehér csapadékhoz jutunk. Ezt kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, így 0,67 g (26,4%) l-{[5-(4klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-{3-[4-(2-acet il ti o-etil)-1 -piperazinilj-propil} -2,4-imidazolidindiondihidrokloridot nyerünk.

150 ml 2 M NaOH kevert oldatát 4,0 g (0,00752 mól) fenti szabad bázissal reagáltatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet 4 órán át keverés közben N₂atmoszférában állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük és vízzel mossuk, így egy nyers, fehér, szilárd anyagot kapunk, mely a kívánt termék nyers szabad bázisa. A szabad bázist forró etanolban felvesszük és melegen szűrjük, ezt követően hűtéssel szűrjük. A hideg szűrletet telített sósavas etanollal kezeljük, mire egy fehér szilárd anyag kicsapódik. A szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, így 0,35 g (8,27%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 123-130°C.

Anal. C₂₃H₂₈N₅O₃Sx2HC1x lH₂O-ra számított C: 47,55; H: 5,55; N 12,05;

talált C: 47,68; H: 5,47; N 11,92.

15. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion előállítása [(1) képletű vegyület bázisa]

Az l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion szabad bázist az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő.

Az 1. példában leírtak szerint előállított 6,56 g (0,0124 mól) dihidrokloridsót, az l-{[5-(4-klór-fenil)2- furanil]-metilidén-amino}-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot, oldjuk 300 ml vízben és meglúgosítjuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Az így kapott elegyet extraháljuk 4x100 ml metilén-kloriddal. Az extraktumot mossuk 2 χ 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, aktív szén hozzáadásával magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szilárd maradékká besűrítjük. Ezt a szilárd anyagot vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és levegőn szárítjuk.

Először vízmentes etanolból, majd aktív szén hozzáadásával toluolból átkristályosítva, majd vízmentes dietil-éterrel mosva és levegőn szárítva 2,05 g (0,0045 mól) l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4imidazolidindiont kapunk.

Az 1-14. példák szerint előállított bármely új 2,4imidazolindion-származék-hidrokloridsó átalakítható szabad bázis formába a 15. példában leírt eljárás felhasználásával.

16. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metilidén-amino}-3[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindiondimaleinátsá előállítása

Az l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metilidén-amino}3- [4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion dimaleinátsóját az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő.

A 15. példában leírtak szerint előállított 4,4 g (0,0096 mól) l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metilidénamino} -3-[4-(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazoldindion szabad bázist oldjuk 125 ml metanolban, aktív szénnel kezeljük, és leszűrjük. Ehhez az oldathoz egy részletben adjuk 2,23 g (0,0192 mól) maleinsav oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 2 órán át keveijük, majd leszűrjük, és levegőn szárítjuk. Ezt a szilárd anyagot aktív szén hozzáadásával vízmentes etanol: víz elegyéből átkristályosítjuk, szűrjük, és lehűtjük. A szilárd anyagot leszűrjük, mossuk vízmentes dietil-éterrel, és levegőn, majd 70 °C-on megszárítjuk. így 4,99 g (0,0072 mól) l-{[5(4-klór-fenil)-2-furil]-metilidén-amino}-3-[4-(metil-lpiperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dimaleinátsót kapunk.

Az 1-14. példák szerint előállított és a 15. példában leírtak szerint szabad bázissá átalakított bármelyik új 2,4-imidazolindion-származék-hidrokloridsó átalakítható a 16. példában vázolt eljárással a dimaleinátsóvá.

HU 221 317 Β1

17. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindiondihidrokloridsót tartalmazó perorális tabletta készítése

Egy, az 1. példában leírtak szerint előállított l-{[5(4-klór-fenil)-2-furanil] -metilidén-amino} -3 - [4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot tartalmazó tabletta összetétele a következő: Hatóanyag l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-füranil]metilidén-amino} -3-[4-(4-metil-1 piperazinil)-butil]-2,4imidazolidindion-hidroklorid 350 mg

Segédanyagok

Laktóz 192 mg

Nátrium-keményítő-glikolát 50 mg

Elcsirizesített keményítő 30 mg

Talkum 12 mg

Magnézium-sztearát 6 mg

Fenti összetételű 10 000 tablettát az alábbiak szerint készítünk:

3,50 kg l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidénamino}-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot, 1,92 kg laktózt, 0,50 kg nátrium-keményítő-glikolátot és 0,30 kg elcsirizesített keményítőt összekeverünk a Patterson-Kelly-keverőkészülékben, és utána vízzel granuláljuk, a gyorsítórúd használatával.

Ezután a granulátumot szárítószekrény tálcám vagy fluidágyas szárítóban megszárítjuk.

A granulátumot oszcillátor vagy más alkalmas eszköz segítségével átszitáljuk egy 1,6-1,8 mm (12 mesh) lyukbőségű szitán, majd hozzákeverünk 120 g talkumot és 60 g magnézium-sztearátot.

A talkumból, magnézium-sztearátból és granulátumból álló elegyet megfelelő tablettázógép segítségével 640 mg-os tablettákká sajtoljuk.

A fentiekben leírtak szerint készített tablettákat szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő betegeknek adjuk, megfelelő adagolási előírások szerint.

18. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-propil}-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot tartalmazó perorális tabletták készítése

Egy, az 5. példában leírtak szerint előállított l-{[5(4-klór-fenil)-2-furanil] -metilidén-amino} -3 - {3 - [4-(2hidroxi-etil)-l-piperazinil]-propil}-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot tartalmazó perorális tabletta összetétele a következő:

Hatóanyag

1- {[5-(4-Klór-fenil)-2-füranil]metilidén-amino}-3-{3-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinilj-propil} -2,4imidazolidindion-dihidroklorid 300 mg

Segédanyagok

Dikalcium-hidrogén-foszfát 219 mg

Crospovidone 60 mg

Poli(vinil-pirrolidon) (Povidone) 12 mg

Talkum 6 mg

Magnézium-sztearát 3 mg

Fenti összetételű 10 000 tablettát az alábbiakban leírtak szerint készítünk:

3,00 kg l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidénamino} -3- {3 -[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil] -propil} 2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot, 2,19 kg dikalcium-hidrogén-foszfátot, 0,60 kg crospovidone-t és 0,12 kg poli(vinil-pirrolidon)-t összekeverünk a Patterson-Kelly-keverőkészülékben, és azután vízzel granuláljuk, a gyosrítórúd használatával.

A granulátumot szárítószekrény tálcáin vagy fluid ágyas szárítóban megszárítjuk, majd oszcillátor vagy más alkalmas eszköz segítségével átszitáljuk egy 1,6-1,8 mm (12 mesh) lyukméretű szitán.

A granulátumot összekeverjük 60 g talkummal és 30 g magnézium-sztearáttal. Végül a granulátum, talkum és magnézium-sztearát elegyét megfelelő tablettázógéppel 600 mg-os tablettákká sajtoljuk.

A fentiek szerint készített tablettákat megfelelő adagolási előírások betartásával szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő betegeknek adjuk.

19. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindiondihidrokloridot tartalmazó perorális kapszula készítése

Egy, az 1. példában leírtak szerint előállított l-{[5(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4-(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot tartalmazó perorális kapszula összetétele a következő:

Hatóanyag

1- {[5-(4-Klór-fenil)-2-füril]-metilidénamino} -3-[4-(4-metil-1 -piperazinil)butil]-2,4-imidazolidindiondihidroklorid 300 mg

Segédanyagok

Laktóz 92 mg

Nátrium-keményítő-glikolát 40 mg

Elcsirizesített keményítő 25 mg

Talkum 12 mg

Magnézium-sztearát 3 mg

Keményzselatin-kapszulahüvely, kapszulánként 1 db

Fenti összetételű 10 000 kapszulát az alábbiak szerint készítünk:

3,00 kg l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidénamino} -3-[4-(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot, 0,92 kg laktózt, 0,40 kg nátrium-keményítő-glikolátot és 0,25 kg elcsirizesített keményítőt egy Patterson-Kelly-féle keverőkészülékben összekeverünk, és vízzel granulálunk, a gyorsítórúd felhasználásával.

A granulátumot szárítószekrény tálcáin vagy fluid ágyas szárítóban megszárítjuk, mad oszcillátor vagy más alkalmas eszköz segítségével átszitáljuk egy 1,6-1,8 mm lyukbőségű (12 mesh) szitán. Ezután a granulátumhoz 120 g talkumot és 30 g magnézium-sztearátot keverünk.

HU 221 317 Β1

Végül megfelelő kapszulatöltő berendezéssel a granulátum, talkum és magnézium-sztearát elegyéből 472 mg-ot töltünk minden egyes kapszulahüvelybe.

A fentiek szerint készített kapszulákat megfelelő adagolási előírások betartásával szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő betegeknek adjuk.

20. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinilj -propil}2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot tartalmazó perorális kapszula készítése

Egy, az 5. példában előállított 1-{[5-(4-klór-fenil)2-füranil]-metilidén-amino}-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinil]-propil} -2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot tartalmazó perorális kapszula összetétele a következő:

Hatóanyag l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidénamino} -3- {3-[4-(2-hidroxi-etil)-1 piperazinil]-propil}-2,4imidazolidindion-dihidroklorid 175 mg Segédanyagok

Mikrokristályos cellulóz 120 mg

Crospovidone 25 mg

Poli(vinil-pirrolidon) (Povidone) 5 mg

Talkum 5 mg

Magnézium-sztearát 2 mg

Keményzselatin-kapszulahüvely, kapszulánként 1 db

Fenti összetételű 10 000 kapszulát az alábbiakban leírtak szerint készítünk:

1,75 kg l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidénamino} -3 - {3-[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil]-propil} 2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot, 1,20 kg mikrokristályos cellulózt, 0,25 kg crospovidone-t, és 0,05 kg poli(vinil-pirrolidon)-t Patterson-Kelly-féle vagy más alkalmas keverőkészülékben összekeverünk, majd a gyorsítórúd alkalmazásával vízzel granulálunk.

A granulátumot szárítószekrény tálcáin vagy fluid ágyas szárítóban megszárítjuk, majd oszcillátor vagy más alkalmas eszköz segítségével 1,6-1,8 mm (12 mesh) lyukbőségű szitán átszitáljuk. A granulátumhoz 50 g talkumot és 20 g magnézium-sztearátot keverünk.

A granulátum, talkum és magnézium-sztearát elegyéből megfelelő kapszulatöltő berendezéssel 332 mgot töltünk minden egyes kapszulahüvelybe.

21. példa l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindiondihidrokloridot tartalmazó liofilizált injekció készítése

Intravénás (iv.) injekció céljaira alkalmas oldat összetétele a következő:

Hatóanyag l-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furanil]-metilidénamino}-3-[4-(4-metil)-l-piperazinil]butil-2,4-imidazolidindiondihidroklorid 400 mg

Segédanyagok

Mannit 500 mg

Citromsav/nátrium-citrát az oldat pH-jának 5,5 és

6,5 közé állításához szükséges mennyiség

A fenti iv. injekciós célokra szolgáló oldatból 1000 porampullát az alábbiakban leírtak szerint készítünk:

400 g l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot és 500 mg mannitot oldunk injekciós célokra szolgáló steril vízben, és annyi nátrium-citrátot és/vagy citromsavat adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja 5,5 és 6,5 között legyen, majd injekciós célokra szolgáló steril vízzel 10,0 literre töltjük fel.

Az így kapott oldatot aszeptikus körülmények között 2 χ 10 ⁴ mm (0,2 mikron) pórusméretű szűrőn szűrjük, és ampullákba töltjük, ampullánként 10 ml-t.

Az ampullákat liofilizálókészülékbe helyezzük, fagyasztva szárítjuk és bedugaszoljuk. A liofilizált terméket közvetlenül felhasználás előtt oldjuk 10 ml steril vízben.

A fentiek szerint készített injekciókat megfelelő adagolási előírások betartásával szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő betegeknek adjuk.

Klinikai vizsgálatok

22. példa

Egy 57 éves fehér férfit eszméletlenül és kitapintható érverés nélkül találnak otthon. Egy családtag szívtüdő újraélesztést (kardiopulmonáris reszuszcitációt) kezd. A mentőosztag által dokumentált első ritmus kamrai fibrilláció. A beteget sikeresen újraélesztik.

A betegnek három évvel korábban miokardiális infarktusa volt, és azóta stabilis anginája van.

Az ezt követő kórházi kezelés során a betegnél nem találnak a korábbi miokardiális infarktusra utaló jeleket. Programozott elektromos stimulálással monomorf hosszan tartó kamrai tachiaritmia indukálódik.

A beteg kardiológusa naponta kétszer, étkezés után, perorálisan adagolt 350 mg l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanilj-metilidén-amino} -3 -[4-(4-metil-1 -piperazinil)butil]-2,4-imidazolidindion-hidrokloridot ír elő. Négynapi kezelés után megismételt programozott elektromos stimulálással az aritmia nem indukálható. Az ezután következő két évben a betegnél nem lép fel szívmegállás, és a kezelés folytatódik.

23. példa

Egy 65 éves néger férfi rövid időre eszméletét veszti, amit erős szívdobogás előz meg. Az ezt megelőző néhány hónap során a beteg gyakran érzett ilyen erős szívdobogást, egyszer közel volt az ájuláshoz. Kórtörténetében hipertenzív kardiovaszkuláris betegség, diabétesz, távoli miokardiális infarktus és elhízás szerepel.

Programozott elektromos stimulálás hosszan tartó monomorf kamrai tachikardiát vált ki. A beteg kardioló16

HU 221 317 BI gusa naponta egyszeri, étkezés után perorálisan bevett 350 g l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-hidrokloridot ír elő. Néhány napi kezelés után az aritmia megismételt programozott elektromos stimulálással nem váltódik ki. Az ezt követő három évi megfigyelés során nem lépnek fel ájulások vagy ájulást megelőző állapotok.

24. példa

Egy 58 éves keleti származású, szívizombántalomban szenvedő nőbeteg visszatérő eszméletvesztéssel jelentkezik. Ejekciós frakciója 35%. Programozott elektromos stimuláció (PES) nehezen viselt, hosszan tartó kamrai tachiaritmiát vált ki, amely nem reagál három különböző antiaritmiás gyógyszerre. A negyedik gyógyszer, a moricizine csökkenti a tachiaritmia szaporaságát, és ezt a kezelést folytatják is, de a tachiaritmia mégis hipotenziót okoz. Ezután automatikus implantálható kardioverter-defibrillátort (automatic implantable cardioverter-defibrillator=AICD) ültetnek be.

A defibrillátor az AICD beültetése utáni évben kétszer kisül. A készülék monitoija a defibrillációk alkalmával hosszan tartó kamrai tachiaritmiát regisztrál. A második kisülés után a beteget kórházba szállítják. A PES hosszan tartó monomorf kamrai tachiaritmiát vált ki. A moricizine adagolását megszüntetik, és a beteg kardiológusa étkezések után naponta kétszer 350 mg l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid adagolását kezdi meg.

Néhány nappal később a megismételt PES nem vált ki aritmiát, és a defibrillációs küszöb megváltozott. Az ezt követő évek megfigyelései nem jelzik a defibrillátor kisülését.

25. példa

Egy 35 éves nőbeteg jelentkezik, akinek 15 éves kortörténetében gyakori (havonta kétszeri), szédüléssel és kimerültséggel kísért, néhány óráig tartó erős szívdobogás szerepel. Ezek az időszakok kiesést jelentenek a munkájában. A telefonvonal útján közvetített eseménymonitor rohamokban jelentkező szupraventrikuláris tachikardiát jelez. A beteg orvosa naponta perorálisan bevett 175 mg l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-propil}-2,4-imidazolidindion-hidrokloridot rendel.

Az ezt követő megfigyelési évben ezeknek az időszakoknak a gyakorisága lecsökken kéthavonta egyre, és a munkahelyen való jelenléte is lényeges javulást mutat.

26. példa

Egy 75 éves kaukázusi férfibetegnél, aki 50 éve dohányzik, a telefonvonal útján közvetített monitor több, havi három, pitvari fíbrillációt dokumentált, miközben digoxin- és kinidinterápiában részesült. Ezek az időszakok néha nyolc órán át tartanak, és akadályozzák a beteget, gyengesége következtében, normális napi tevékenységének, a kertészkedésnek végzésében.

A beteg orvosa a kinidinről átvált napi egyszeri

175 mg l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-propil}-2,4imidazolidindion-dihidrokloridra. Az ilyen esetek gyakorisága az ezt követő négyhavi megfigyelési időszak alatt lecsökken a havi egyre.

7. példa

Egy 40 éves kaukázusi férfi néhány éve gyakori erős szívdobogást érez. A beteg a palpitációk alatt szorongást és légszomjat is érez, és halálfélelem fogja el. A kiterjedt vizsgálatok kizárják a szervi szívbaj meglétét. A Holter-monitor napi 2500 egygócú korai kamrai komplexet (PVC-t) mutat. Sem a megnyugtatás, sem az azt követő propanololterápia nem hatásos.

Az orvos étkezés utáni, napi egyszeri perorális 350 mg l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot ír elő.

A palpitációk gyakorisága csökken, és enyhül az azokat kísérő szorongás és légszomj. A Holtermonitor most napi 250 PVC-t, nem ismétlődő formában, jelez. A halálfélelem néhány hónap alatt oldódik. A beteget gondosan figyelik, és jól van a következő öt évben.

28. példa

Egy 58 éves néger férfit, akinek kortörténetében 10 évi nem inzulinfüggő cukorbetegség és 300 mg/dl-t meghaladó koleszterinszint szerepel, miokardiális infarktus ér. Két héttel az infarktus után tünetmentes, kivéve az erőkifejtés utáni nehéz légzést. Ejekciós frakciója 29%, és 24 órás Holter-monitoros megfigyelés óránként 50 egygócú PVC-t és öt pulzusra terjedő ventrikuláris tachiaritmiát mutat.

Kardiológusa étkezés utáni napi 350 g perorális 1{[5-(4-klór-fenil)-2-füranil]-metilidén-amino}-3-[4-(4metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidrokloridot rendel. A megismételt Holter-monitoros megfigyelés valamennyi ismétlődő forma megszűnését és óránként átlagban 9 PVC-t mutat. A beteg jól van az azt követő háromévi megfigyelés alatt.

A 22-28. példák bármelyikében leírt betegségek kezelésére, megfelelő adagolási előírások betartásával, felhasználhatók az 1-14. példákban leírt hatóanyagok bármelyikét alkalmazó 17-21. példák szerinti készítmények.

Claims

1. (I) általános képletű 2,4-imidazolidindion-származékok, mely képletben X jelentése fenilcsoport;

R jelentése kovalens kötés, -O- csoport vagy hiányzik;

Y jelentése 5 tagú, heteroatomként egy oxigénatomot és adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazó heteroariléncsoport, feniléncsoport vagy hiányzik; és

HU 221 317 Β1 ha R hiányzik, akkor X és Y egymással fluorenilgyűrűrendszert képez; és ha Y hiányzik, akkor R jelentése kovalens kötés és

X kovalens kötésen keresztül közvetlenül kapcsolódik L-hez;

R₄ jelentése 2-10 szénatomos alkiléncsoport;

A jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-4 szénatomos merkapto-alkil-csoporttal szubsztituált 5-7tagú, egy nitrogénatomot és adott esetben egy további nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó telített heterociklusos csoport; és

R₅ jelentése -CH₂- csoport, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, melyben R jelentése kovalens kötés, amely Yhoz annak 5-ös helyzetében kapcsolódik.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, melyben Y jelentése 5 tagú, egy oxigénatomot tartalmazó heteroaromás csoport és Y L-nek széntartalmú végéhez kapcsolódik az Y 2-es helyzetében.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, melyben R_b R₂ és R₃ közül az egyik jelentése klór-, fluor- vagy brómatom és a másik kettő jelentése hidrogénatom.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, melyben A-nak R₄-hez nemkapcsolódó nitrogénatomja 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-alkil- vagy merkapto-alkil-csoporttal szubsztituált.

6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, melyben a szubsztituens metil-, hidroxi-etil- vagy merkapto-etilcsoport.

7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül:

l-{[5-(4-bróm-fenil)-2-oxazolil]-metilidén-amino}-3[3-(dimetil-amino)-propil]-2,4-imidazolidindion-hidroklorid;

1 - {[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino} -3 - [4(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid;

1 -[(3,5 -dimetil-4-hidroxi-fenil)-metilidén-amino] -3- [4(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid;

1 - {[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino} -3- {3[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-propil}-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid;

l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[8(4-metil-1 -piperazinil)-oktil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid;

l-{[5-(4-metil-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[4(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid;

1 - {[5 -(4-fluor-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino} -3 - [4(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid;

l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-{4[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperidinil]-butil}-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid;

1 - {[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino} -3- {3[4-(2-merkapto-etil)-l-piperazinil]-propil}-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid;

l-{[5-(4-bróm-fenil)-2-oxazolil]-metilidén-amino}-3[4-(4-metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindiondihidroklorid;

l-[(2-fluorenil)-metilidén-amino]-3-[(3-dimetil-amino)-propil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid;

l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furanil]-metilidén-amino}-3-[8-(4morfolinil)-oktil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid;

l-{[3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-metilidén-amino}-3-[4-(4metil-1 -piperazinil)-butil]-2,4-imidazolidindion-dihidroklorid.

8. Aritmia és fibrilláció kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója 15 t%-90 t% biztonságos és hatásos mennyiségét, továbbá 10 t%-85 t% gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz.

9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely segédanyagként legfeljebb 21% ízanyagot, legfeljebb 50 t% koszolvenst, legfeljebb 5 t% pufferrendszert, legfeljebb 21% felületaktív anyagot, legfeljebb 2 t% konzerválószert, legfeljebb 5 t% édesítőszert, legfeljebb 5 t% viszkozitást befolyásoló anyagot, legfeljebb 75 t% töltőanyagot, 0,5-2 t% síkosítóanyagot, 1-5 t% síkosítószert, 4-15 t% szétesést elősegítő anyagot és/vagy 1-101% kötőanyagot tartalmaz.

10. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű 2,4-imidazolidindion-származék - ahol A, L, X, Y, R, R_b R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.