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DE69902606T2 - Spiro(piperidin-4,1'-pyrrolo(3,4-c)pyrrole) - Google Patents

Spiro(piperidin-4,1'-pyrrolo(3,4-c)pyrrole)

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Publication number
DE69902606T2
DE69902606T2 DE69902606T DE69902606T DE69902606T2 DE 69902606 T2 DE69902606 T2 DE 69902606T2 DE 69902606 T DE69902606 T DE 69902606T DE 69902606 T DE69902606 T DE 69902606T DE 69902606 T2 DE69902606 T2 DE 69902606T2
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DE
Germany
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ars
pyrrolo
asr
group
pyrrole
Prior art date
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DE69902606T
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DE69902606D1 (de
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Geo Adam
Frank Dautzenberg
Sabine Kolczewski
Stephan Roever
Juergen Wichmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE69902606D1 publication Critical patent/DE69902606D1/de
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Publication of DE69902606T2 publication Critical patent/DE69902606T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
  • wobei
  • R¹ ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl substituiert ist; eine Decahydronaphthalin-1-ylgruppe; eine Dekahydronaphthalin-2-ylgruppe; eine Indan-1- ylgruppe oder eine Indan-2-ylgruppe, die gegebenenfalls mit (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl substituiert sind; eine Decahydroazulen-2-ylgruppe; eine Bicyclo[6.2.0]dec-9-ylgruppe; eine Acenaphthen- 1-ylgruppe; eine Bicyclo[3.3.1]non-9-ylgruppe; eine 2, 3-Dihydro-1H-phenalen-1-ylgruppe; eine 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-ylgruppe; eine Octa-hydroinden-2-ylgruppe; eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-ylgruppe; eine 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2- ylgruppe; ein Naphthalin-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl-1-ylrest; ein Naphthalin-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl-2-ylrest; eine Acenaphthen-1-ylgruppe; oder eine 5-Isopropyl-2-methylbi-cyclo[3.1.0]hex-3-ylgruppe ist;
  • R², R³ Wasserstoffatome; Hydroxylgruppen; (C&sub1;&sub6;)-Alkylreste; =O-Gruppen; oder Phenylgruppen sind, die gegebenenfalls mit (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Halogen oder Alkoxy substituiert sind;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom; ein (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest; eine -(CH&sub2;)nCH(OH)CF&sub3;-Gruppe; ein -(CH&sub2;)nC&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest; eine Phenylgruppe; eine Benzylgruppe; eine Tetrahydrofuran- 3-ylgruppe; eine -(CH&sub2;)nOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;-Gruppe; eine -(CH&sub2;)nMorpholinylgruppe; eine 3- Methyloxetan-3-yl-methylgruppe; eine -(CH&sub2;)nCH&sub2;OH-Gruppe; ein -S(O)&sub2;-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest; ein -C(O)-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest; ein -C(O)CF&sub3;-Rest; ein -C(O)(CH&sub2;)nOCH&sub3;-Rest; ein -(CH&sub2;)nC(O)N((C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl)&sub2;-Rest; eine -S(O)&sub2;Furylgruppe; eine -S(O)&sub2;Thiophenylgruppe; eine -S(O)&sub2;Oxazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Isoxazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Thiazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Isothiazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Imidazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Pyrrazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Pyridinylgruppe; eine -S(O)&sub2;Pyrimidinylgruppe; eine -C(O)Furylgruppe; eine -C(O)Thiophenylgruppe; eine -C(O)Oxazolylgruppe; eine -C(O)Isoxazolylgruppe; eine -C(O)Thiazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;-Isothiazolylgruppe; eine -C(O)Imidazolylgruppe; eine -C(O)Pyrrazolylgruppe; eine -C(O)Pyridinylgruppe; eine -C(O)Pyrimidinylgruppe; eine -S(O)&sub2;-Phenylgruppe; ein -S(O)&sub2;-N((C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl)&sub2;-Rest; ein -C(O)-C&sub3; &sub6;-Cycloalkylrest; eine -C(O)O-Phenylgruppe; oder ein -C(O)O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest ist;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; ein (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest; eine Trifluormethylgruppe oder ein (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxyrest ist;
  • n eine Zahl von 0-3 ist;
  • und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, sowie (3'aRS,6'aSR)-(1-Cyclodecyl- 2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl)-phenylmethanonfumarat (1 : 1) und (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 5'-carbonsäurephenylamidfumarat (1 : 0,8).
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind durch wertvolle therapeutische Eigenschaften gekennzeichnet. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Agonisten und/oder Antagonisten des Orphanin FQ (OFQ)-Rezeptors sind. Folglich sind sie bei der Behandlung von psychiatrischen, neurologischen und physiologischen Störungen verwendbar, besonders bei der Verbesserung von Angstzuständen und stressbedingten Störungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust bedingt durch die Alzheimer'sche Krankheit oder andere Dementia, Defizite in Wahrnehmung und Erlernen, Epilepsie und Konvulsionen, akute und/oder chronische Schmerzzustände, Symptome des Entzugs bei Sucht, Kontrolle des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, Störungen des arteriellen Blutdrucks und Stoffwechselstörungen, wie Fettleibigkeit, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • In den folgenden Referenzen sind diese Indikationen beschrieben:
  • - Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-like ORL1 rezeptor, Eur. J. Pharmacol., 340: 1-15, 1997;
  • - The orphan opioid rezeptor and its endogenous ligand nociceptin/orphanin FQ, Trends Pharmacol. Sci., 18: 293-300, 1997:
  • - Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide, Neuroscience, 75: 333-337, 1996;
  • - Orphanin FQ/nociceptin-lack of antinociceptive, hyperalgesic or allodynic effects in acute thermal or mechanical tests, following intracerebroventricular or intrathecal administration to mice or rats, Eur. J. pain, 2: 267-280, 1998.
  • - Orphanin FQ acts as an anxiolytic to attenuate behavioural responses to stress, Proc. Natl. Acad. Sci.. USA, 94: 854-14858, 1997:
  • - Orphanin FQ, an agonist of orphan opioid receptor ORL 1, stimulates feeling in rats, Neuroreport, 8: 369-371, 1996:
  • - Facilitation of long-term potentiation and memory in mice lacking nociceptin receptors, Nature, 394: 577-581, 1998:
  • - Distribution of nociceptin/orphanin FQ receptor transcript in human central nervous system and immune cells, J. Neuroimmuno, 81: 184-192, 1998.
  • OFQ, ein Heptadeca-Peptid, ist aus Rattenhirn isoliert worden und ist ein natürlicher Ligand zu einem G-Protein koppelnden Rezeptor (OFQ-R), der in hoher Konzentration im Hirngewebe gefunden wurde. OFQ weist am OFQ-R sowohl in vitro als auch in vivo agonistische Wirksamkeit auf.
  • Julius (Nature 377, 476, [1995]) erörtert die Entdeckung von OFQ mit dem Hinweis, das dieses Peptid größte Sequenzhomologie mit Dynorphin A, einem etablierten endogen Liganden für opioide Rezeptoren zeigt. OFQ hemmt Adenylatcyclase in CHO(LC 132&spplus;)-Zellen in Kultur und löst Hyperalgesie aus, wenn es intra-zerebroventriculär an Mäuse verabreicht wird. Das Muster der Ergebnisse zeigt, dass dieses Heptadeca-Peptid ein endogener Agonist des LC 132 Rezeptors ist und es scheint pro-nociceptive Eigenschaften aufzuweisen. Es ist beschrieben worden, dass OFQ die Bewegungsaktivität erniedrigt und Hyperalgesie auslöst, wenn es Mäusen intra- zerebroventrikulär injiziert wurde und es wurde der Schluß gezogen, das OFQ als ein Hirnneurotransmitter wirken kann, wodurch das nociceptive Verhalten und das Bewegungsverhalten moduliert wird.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon, racemische Gemische und deren entsprechende Enantiomere, die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen, Medikamente, die sie enthalten und deren Herstellung, wie auch die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen in der Bekämpfung oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere Erkrankungen und Störungen der vorstehend erläuterten Art oder bei der Herstellung von entsprechenden Medikamenten.
  • Die folgenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung verwendeten allgemeinen Ausdrücke gelten unabhängig davon, ob die jeweiligen Ausdrücke alleine oder in Kombination, wie als Niederalkylreste und Niederalkoxyreste, vorkommen.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Niederalkylrest" einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, 2-Butyl-, t-Butylgruppen und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylreste sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bedeutet einen gesättigten carbocyclischen Rest, der von 5-12 Kohlenstoffatomen enthält, bevorzugt sind Cyclohexyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylgruppen.
  • Der Ausdruck "Heteroarylrest" schließt einen aromatischen 5-6-gliedrigen Ring ein, der ein bis vier Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen. Beispiele für Heteroarylreste sind Furyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Pyrrazolyl-, Pyridinyl- und Pyrimidinylgruppen.
  • Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Chlor-, Iod-, Fluor- und Bromatom.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, die im Stand der Technik für pharmazeutische Zwecke gut bekannt sind, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, in denen R¹ ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub2;- Cycloalkylrest ist, der gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert ist, wie zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
  • (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion;
  • (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-butyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-cyclopropylmethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,4'SR,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-4',5'-dimethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion;
  • (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-benzyl-2'-phenylhexahydrospiro[peridin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion;
  • (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-benzyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-cyclohexyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aS,6'aR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aR,6'aS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-(2-hydroxyethyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-2-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]-N,N-dimethylacetamid;
  • (3'aRS,6'aRS)-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]-pyridin-3-ylmethanon;
  • (3'aRS,6'aSR)-2'-(3-Fluorphenyl)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion;
  • (3'aS,6'aR)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
  • (3'aS,6'aR)-1Cyclodecyl-2'-(2-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-2'-(4-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-(1-Cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'- yl)-cyclopropylmethanon; und
  • (3'aRS,6'aSR)-(1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'- yl)-cyclopropylmethanon;
  • (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo]3,4- c]pyrrol]-5'-yl]-thiophen-2-ylmethanon
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, in denen R¹ eine Decahydronaphthalin-2-ylgruppe ist.
  • Beispiele solcher Verbindungen sind
  • ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-Decahydronaphthalin- 2-yl]-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-Decahydronaphthalin- 2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion;
  • ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion;
  • ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-Decahydronaphthalin- 2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und
  • ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol].
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind zum Beispiel
  • ein Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und (3'aSR,6'aRS)-5'-Methyl-1-[(RS)-4-methylindan-2-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • ein Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-4-Methylindan-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aS,6'aR)-5'-Ethyl-2'-phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-Acenaphthen-1-yl]-5'-methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
  • (3'aRS,6'aSR)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und
  • ein Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-2,3-Dihydro-1H-phenalen-1yl]-5'- methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind hergestellt werden, wie zum Beispiel durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, umfassend
  • a) die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • in der R¹-R&sup5; die vorstehenden Bedeutungen aufweisen,
  • oder
  • b) Reduktion einer Verbindung der Formel
  • zu einer Verbindung einer der Formeln
  • oder
  • in denen R¹, R&sup4; und R&sup5; die vorstehenden Bedeutungen aufweisen,
  • oder
  • c) Acylieren oder Sulfonylieren einer Verbindung der Formel
  • zu einer Verbindung der Formel
  • in der R¹-R³ und R&sup5; die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und Q ein -S(O)&sub2;-Niederalkylrest; ein -C(O)-Niederalkylrest; ein -C(O)CF&sub3;-Rest; ein -C(O)(CH&sub2;)nOCH&sub3;-Rest; ein -C(O)N(Niederalkyl)&sub2;-Rest; ein -S(O)&sub2;-Heteroarylrest; ein -C(O)-Heteroarylrest; eine -S(O)&sub2;- Phenylgruppe; ein -C(O)-C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest; oder ein C(O)O-Niederalkylrest ist und n 0-3 ist,
  • oder
  • d) Debenzylieren einer Verbindung der Formel
  • zu einer Verbindung der Formel
  • in der R¹-R³ und R&sup5; die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, mit der Maßgabe, das R² und R³ keine =O-Gruppen oder Hydroxylgruppen sind,
  • e) Umsetzen eines Ketons der Formel
  • mit N-Phenylglycin der Formel
  • und Einschließen der entstehenden Azomethin-Ylide der Formel
  • in eine Verbindung der Formel
  • in der die Substituenten die vorstehenden Bedeutungen aufweisen,
  • oder falls es gewünscht wird,
  • Überführen eines racemischen Gemischs in seine enantiomeren Komponenten, so dass optisch reine Verbindungen erhalten werden, und
  • Überführen einer erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • In Übereinstimmung mit der Verfahrensvariante a) wird die reduktive Aminierung einer Ketoverbindung der Formel 11 mit einem Amin der Formel III unter Rühren mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart von Molekularsieb (4Å) in einem inerten Lösemittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran (THF) bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Eine alternative Methode ist die Dehydratisierung in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Entfernen des Wassers, z. B. mit azeotroper Entfernung des Wassers oder mit Tetraisopropylorthotitanat in THF.
  • Das erhaltene Enamin-Zwischenprodukt oder Imin-Zwischenprodukt wird dann mit einem Reduktionsmittel, wie Metallhydriden oder Wasserstoff in Gegenwart eines hydrierenden Katalysators, bevorzugt mit Natriumcyanoborhydrid, in einem protischen Lösemittel, wie zum Beispiel in einem Gemisch aus THF und Ethanol, bei einem sauren pH-Wert reduziert.
  • Beispiele für entsprechende Ketoverbindungen der Formel II sind die Folgenden:
  • 2-Indanon, Bicyclo[6.2.0]dec-9-on oder C&sub5;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkanonreste, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl.
  • In Übereinstimmung mit der Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der Formel I-1 zu einer Verbindung der Formeln I-2, I-3 und I-4 reduziert. Dieses Verfahren wird in üblicher Weise mit einem Reduktionsmittel, bevorzugt einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in einem aprotischen Lösemittel, wie zum Beispiel in Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, durchgeführt.
  • In Übereinstimmung mit der Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der Formel I-5 mit einem entsprechenden Säurechlorid, Säureanhydrid, Sulfonylchlorid, Carbamoylchlorid oder Carbonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, acyliert oder sulfonyliert. Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt.
  • Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I-5 in Übereinstimmung mit der Verfahrensvariante d) wird in üblicher Weise mit katalytischen Mengen an 10% Pd/C mit Wasserstoff bei 1 atm in Methanol und Essigsäure, bevorzugt in einem Verhältnis von 10 : 1, durchgeführt.
  • Das Verfahren gemäß Variante e) wird durch Umsetzen eines Ketons mit einem leichten Überschuß an N-Phenylglycin in einem inerten Lösemittel, wie zum Beispiel Toluol, bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin durchgeführt und die entstehenden Azomethinylide werden in situ mit der gewünschten dipolarophilen Verbindung der Formel I-1 abgefangen.
  • Die racemischen Gemische können in üblicher Weise, wie zum Beispiel durch präparative HPLC oder über diastereomere Salze, in ihre enantiomeren Komponenten überführt werden.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur in Übereinstimmung mit Methoden, die per se bekannt sind und die jedem Durchschnittsfachmann geläufig sind, durchgeführt. Es kommen nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele für solche Salze.
  • Die Verbindungen der Formel II, III und IV, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind bekannte Verbindungen oder könne durch Methoden, die per se bekannt sind, hergestellt werden. Schema 1
  • In diesem Schema haben R¹, R&sup4; und R&sup5; die vorstehenden Bedeutungen und E ist eine elektronenziehende Gruppe, zum Beispiel ist E/E eine -C(O)N(CH&sub3;)C(O)-Gruppe.
  • Die Cycloaddition mit Azomethinyliden ist in Doepp et al. Chem. Ber. 121, 1988, 1651-1655, beschrieben. Das Verfahren wird durch Umsetzen eines Imins mit äquimolaren Mengen von (Trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonat und Cäsiumfluorid in einem inerten Lösemittel, bevorzugt 1,2-Dimethoxyethan, durchgeführt. Das Azomethinylid wird in situ mit einem Dipolarphilen abgefangen, wie zum Beispiel mit N-Methylmaleinimid, Dimethylmaleat oder Dimethylacetylendicarboxylat. Eine weitere Methode, die geeignet ist, diese Verbindungen herzustellen, ist in Tsuge et al., Chem. Lett., 1986, S. 973 beschrieben. Schema 2
  • Dieses Verfahren wird durch Umsetzen eines Ketons der Formel VI mit einem leichten Überschuss an N-Phenylglycin in einem inerten Lösemittel, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, und Abfangen der sich bildenden Ylide in situ mit dem gewünschten Dipolarophil, durchgeführt. Schema 3
  • Schema 3 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I-9, wobei eine Verbindung der Formel I-1 mit einem Grignard-Reagenz (R³MgCl oder R³MgBr) in einem inerten Lösemittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, umgesetzt wird. Die erhaltene Verbindung der Formel VII wird dann mit Natriumcyanoborhydrid in einer Lösung aus Methanol und Trifluoressigsäure, reduziert.
  • So wie es vorhergehend erwähnt wurde, weisen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. Es wurde herausgefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Agonisten und/oder Antagonisten des OFQ-Rezeptors sind und in Tiermodellen für psychiatrische, neurologische und physiologische Störungen, wie Angstzuständen, stressbedingten Störungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust bedingt durch die Alzheimer'sche Krankheit oder andere Dementia, Defizite in Wahrnehmung und Erlernen, Epilepsie und Konvulsionen, akuten und/oder chronischen Schmerzzuständen, Symptomen des Entzugs bei Sucht, Kontrolle des Wasserhaushalts, Na&spplus;- Ausscheidung, Störungen des arteriellen Blutdrucks und Stoffwechselstörungen, wie Fettleibigkeit, Wirkungen zeigen.
  • Die Verbindungen wurden auf pharmakologische Wirksamkeit in Übereinstimmung mit den nachstehend erwähnten Methoden untersucht:
    • Methoden der OFQ-R Bindungsuntersuchung Zellkultur
  • HEK-293 Zellen, die an Suspensions-Wachstum (293s) angepasst sind, wurden in HL-Medium plus 2% FBS kultiviert. Die Zellen wurden mit dem Ratten OFQ-Rezeptor cDNA (LC132) transfektiert, FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, in dem Expressionsvektor pCEP4 (Invitrogen, San Diego, Ca, USA), unter Verwendung von Lipofektin (Life Technologies, Bethesda, MD, USA) geklont. Die transfektierten Zellen wurden in Gegenwart von Hygromycin (1000 Einheiten/ml) (Calbiochem, San Diego, CA. USA) selektiert. Ein Pool von resistenten Zellen wurde durch Bindung von [³H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, England) auf OFQ-R Expression untersucht. Diese Zellen (293s-OFQ-R) wurden für Groß-Kultur und Membranpräparation expandiert.
    • Membranpräparation
  • Die 293s-OFQ-R Zellen wurden durch Zentrifugation geerntet, 3 Mal mit phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung (PBS) gewaschen, bevor sie in Puffer A (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 5 mM MgCl&sub2;, 1 mM EGTA) resuspendiert wurden und mit einem Gewebehomogenisator zerstört wurden (30 Sekunden, Einstellung 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Schweiz). Eine Gesamtmembranfraktion wurde durch Zentrifugieren bei 49000 · g bei 4ºC erhalten. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt und das Pellet wurde in Puffer A resuspendiert. Aliquote wurden bei -70ºC aufbewahrt und die Proteinkonzentrationen wurden unter Verwendung des BCA® Protein-Assay-Reagenz (Pierce, Rockford, IL), gemäß der Empfehlungen des Herstellers bestimmt.
    • Bindungsuntersuchungen
  • [³H]-OFQ Kompetitionsstudien wurden mit 77 ug Membranprotein in einem Endassayvolumen von 0,5 ml Puffer A plus 0,1% BSA und 0,01% Bacitracin (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Deutschland) eine Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt. Es wurden 50 nM unmarkiertes OFQ verwendet, um die nicht-spezifische Bindungen zu definieren. Die Untersuchungen wurden durch Filtration durch Whatman GF/C Filter (Unifilter-96, Canberra Packard S. A., Zürich, Schweiz), die 1 Stunde mit 0,3% Polyethylenimin (Sigma, St. Louis, MO, USA) und 0,1% BSA (Sigma) vorbehandelt worden waren, beendet. Die Filter wurden 6 Mal mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris- HCl pH 7,5 gewaschen. Die zurückbehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von 40 ul von Microscint 40 (Canberra Packard) auf einem Packard Top-Count Mikroplattenscintillationszähler gezählt. Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung von wenigstens 6 Konzentrationen in dreifacher Ausführung bei zweimaliger Bestimmung bestimmt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte wurden durch Kurvenanpassung bestimmt und diese Werte wurden nach der Methode von Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973, in Ki-Werte umgerechnet.
  • Die Affinität zu dem OFQ-Rezeptor, gegeben als pKi, liegt in dem Bereich von 7,5 bis 10,0.
  • Die Herstellung der folgenden Verbindungen ist in den Beispielen 1-166 beschrieben:
  • Die Verbindungen der Formel I, wie auch ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Medikamente, z. B. in Form von Arzneimitteln, verwendet werden. Die Arzneimittel können oral, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch ebenfalls rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Excipienten für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze etc. können als solche Excipienten, z. B. für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, verwendet werden.
  • Geeignete Excipienten für Weichgelatinekapseln sind z. B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole etc..
  • Geeignete Excipienten für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind z. B. Wasser, Polyale, Saccharose, Invertzucker, Glucose etc..
  • Geeignete Excipienten für Injektionslösungen sind z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle etc.. Geeignete Excipienten für Suppositorien sind z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole etc..
  • Darüber hinaus können die Arzneimittel Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Süßstoffe, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Salze für das Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien, enthalten. Sie können ebenfalls noch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosis kann innerhalb weiter Bereiche variieren und wird natürlich an die individuellen Bedürfnisse in jedem einzelnen Fall angepasst werden. Im allgemeinen liegt die wirksame Dosis für die orale oder parenterale Verabreichung bei 0,01-20 mg/kg/Tag, bevorzugt bei einer Dosis von 0,1-10 mg/kg/Tag für alle beschriebenen Indikationen. Die tägliche Dosis für einen Erwachsenen von 70 kg Gewicht liegt daher zwischen 0,7-1400 mg/Tag, bevorzugt bei 7-700 mg/Tag, obwohl die vorstehende obere Grenze wenn es notwendig ist, auch überschritten werden kann.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung ohne sie einzuschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
    • Beispiel 1 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1-[(RS)-und-[(SR)-4-methylindan-2-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionhydrochlorid (1 : 1)
  • Ein Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (0,51 g, 1,7 mmol), 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-inden-2-on (1,7 mmol) und Molekularsieb (4 Å, 5,0 g) in Toluol (120 ml) wurde 16 Stunden gekocht. Das Gemisch wurde heiß filtriert, das Molekularsieb wurde gründlich mit heißem Toluol gewaschen und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus THF (45 ml) und Ethanol (5 ml) aufgelöst, es wurde Natriumcyanoborhydrid (1,7 mmol) hinzugefügt und der pH- Wert wurde auf 4 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden Eiswasser (30 ml) und Kaliumcarbonatlösung (50%, 10 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 · 60 ml) extrahiert, die organischen Phasen wurden gepoolt, mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösemittel wurden abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 2%) wurde das gewünschte Produkt (0,65 g, 83%) erhalten. Dieses wurde aus Ethylacetat als sein HCl-Salz auskristallisiert, wodurch ein farbloser Feststoff mit Smp.: > 250ºC und MS: m/e = 430,5 (M + H&spplus;) erhalten wurde.
    • Beispiel 2 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)-und-[(SR)-4-Methylindan-2-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin]-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: > 230ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 416,3 (M + H)&spplus;, wurde aus 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-inden-2-on und (3'aRS,6'aSR)-2'-Phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 1 hergestellt.
    • Beispiel 3 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)-und-[(SR)-Indan-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionhydrochlorid (1 : 1)
  • Ein Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (0,5 g, 1,7 mmol), 1-Indanon (1,7 mmol) und Tetraisopropylorthotitanat (2,1 mmol) in THF (30 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) aufgelöst und es wurde Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser hinzugefügt, die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 2%) wurde das gewünschte Produkt (0,35 g, 50%) erhalten. Dieses wurde aus Ethylacetat als sein HCl-Salz auskristallisiert, wodurch ein farbloser Feststoff mit Smp.: > 171ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 416,2 (M + H&spplus;) erhalten wurde.
    • Beispiel 4 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)-und-[(SR)-Indan-1-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, Smp.: > 148ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 402,5 (M + H&spplus;), wurde aus 1-Indanon und (3'aRS,6'aSR)-2'-Phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 5 (3'aS,6'aR)-5'-Ethyl-1- [(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
  • Ein Gemisch aus (R)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperidin-4-on (0,75 g, 3,2 mmol), Anilin (3,2 mmol) und p-Toluoisulfonsäure (10 mg) in Toluol (30 ml) wurde 20 Stunden unter Wasserabscheidung gekocht. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Dimethoxyethan (25 ml) aufgelöst und auf 0ºC abgekühlt. Zu der kalten Lösung wurde (Trimethylsilyl)-methyltrifluormethansulfonat (3,2 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde Erwärmen gelassen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden Cäsiumfluorid (3,2 mmol) und N-Ethylmaleinimid (9 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die organischen Phasen wurden gepoolt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 1 : 2) wurde das gewünschte Produkt (0,64 g, 45%) als gelber Schaum mit MS: m/e = 444,4 (M + H&spplus;) erhalten.
    • Beispiel 6 (3'aR,6'aS)-5'-Ethyl-2'-phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 222-224ºC und MS: m/e = 444,4 (M + H&spplus;), wurde aus (R)-1-(1,2,3,4- Tetrahydronaphthalin-1-yl]-piperidin-4-on, Anilin, (Trimethylsilyl)-methyltrifluormethansulfonat und N-Ethylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt und durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1 : 2) von seinem Diastereomeren (Beispiel 5) getrennt.
    • Beispiel 7 (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 430,5 (M + H&spplus;), wurde aus (R)-1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- 1-yl)-piperidin-4-on, Anilin, (Trimethylsilyl)-methyltrifluormethansulfonat und N- Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 8 (3'aR,6'aS)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 430,5 (M + H&spplus;), wurde aus (R)-1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- 1-yl]-piperidin-4-on, Anilin, (Trimethylsilyl)-methyltrifluormethansulfonat und N- Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt und durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1 : 2) von seinem Diastereomeren (Beispiel 7) abgetrennt.
    • Beispiel 9 (3'aS,6'aR)-2'-Phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-hexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 416,2 (M + H&spplus;), wurde aus (R)-1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- 1-yl)-piperidin-4-on, Anilin, (Trimethylsilyl)-methyltrifluormethansulfonat und Maleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 10 (3'aR6'aS)-2'-Phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-hexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 416,2 (M + H&spplus;), wurde aus (R)-1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- 1-yl)-piperidin-4-on, Anilin, (Trimethylsilyl)-methyltrifluormethansulfonat und Maleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt und durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1 : 2) von seinem Diastereomeren (Beispiel 9) abgetrennt.
    • Beispiel 11 Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)- decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 177-180ºC und MS: m/e = 450,4 (M + H&spplus;), wurde aus (2RS,4aSR,8aRS)-1-(Decahydronaphthalin-2-yl)-piperidin-4-on, Anilin, (Trimethylsilyl)- methyltrifluormethansulfonat und N-Ethylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 12 Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)- decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro]piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 4',6'-dionhydrochlorid (1 : 1')
  • Die Titelverbindung, Smp.: 168-171ºC und MS: m/e = 436,5 (M + H&spplus;) wurde aus (2RS,4aSR,8aRS)-1-(Decahydronaphthalin-2-yl)-piperidin-4-on, Anilin, (Trimethylsilyl)- methyltrifluormethansulfonat und N-Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 13 Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR')-1-[(2RS,4aSR,8aRS)- decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 247-250ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 422,5 (M + H&spplus;), wurde aus (2RS,4aSR,8aRS)-1-(Decahydronaphthalin-2-yl)-piperidin-4-on, Anilin, (Trimethylsilyl)- methyltrifluormethansulfonat und Maleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 14 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und (3'aSR,6'aRS)-5'-Ethyl-1-[(RS)-4-methylindan-2-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, Smp.: > 165ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 416,3 (M + H&spplus;), wurde aus 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-inden-2-on und (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 1 hergestellt.
    • Beispiel 15 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und (3'aSR,6'aRS)-5'-Methyl-1-[(RS)-4-methylindan-2-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Ein Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1-[(RS)- und -[(SR)-4-methylindan-2-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (0,49 g, 1,1 Mol) und Lithiumaluminiumhydrid (3,4 mmol) in Diethylether (12 ml) und THF (10 ml) wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und weitere 1,5 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (40 ul), Natriumhydroxidlösung (15%, 40 ul) und Wasser (120 ul,) gequencht, eine Stunde gerührt, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel, das mit Triethylamin deaktiviert worden war (Dichlormethan/Methanol 5%) wurde das gewünschte Produkt (0,37 g, 81%) erhalten. Dieses wurde aus Ethylacetat als sein Fumarat-Salz auskristallisiert, wodurch ein farbloser Feststoff mit Smp.: > 146ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 402,5 (M + H&spplus;) erhalten wurde.
    • Beispiel 16 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-Methylindan-2-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: > 181ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 388,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)- und -[(SR)-4-Methylindan-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 17 (3'aR,6'aS)-5'-Ethyl-2'-phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 416,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aS,6'aR)-5'-Ethyl-1-[(R)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 18 (3'aS,6'aR)-5'-Ethyl-2'-phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
  • Die Titelverbindung, MS. m/e = 416,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aR,6'aS)-5'-Ethyl-1-[(R)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 19 (3'aR,6'aS)-5'-Methyl-2'-phenyl-1[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 402,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-phenyl-1- [(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 20 (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 402,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aR,6'aS)-5'-Methyl-2'-phenyl-1- [(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c)pyrrol]-4',6'- dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 21 (3'aS,6'aR)-2'-Phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-hexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 388,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aR,6'aS)-2'-Phenyl-1-[(R)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 22 (3'aR,6'aS)-2'-Phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-hexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 388,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aS,6'aR)-2'-Phenyl-1-[(R)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 23 (3'aR,6'aS)-2'-Phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-5'-[(S)-4,4,4-trifluor-3- hydroxybutyl]-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
  • Ein Gemisch aus (3'aR,6'aS)-2'-Phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (45 mg, 0,12 mmol), (S)-Toluol-4- sulfonsäure-4,4,4,-trifluor-3-hydroxybutylester (0,13 mmol) und Kaliumcarbonat (0,23 mmol) in 2-Butanon (2 ml) wurden 16 Stunden gekocht. Es wurde Wasser (10 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden gepoolt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösemittel wurden abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 2%) wurde das gewünschte Produkt (32 mg, 54%) als beigefarbener Schaum mit MS: m/e = 514,4 (M + H&spplus;) erhalten.
    • Beispiel 24 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und -(3 SR,6 RS)-5'-Ethyl-1-[(RS)-indan-1-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1,75)
  • Die Titelverbindung, Smp.: > 132ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 402,5 (M + H&spplus;), wurde aus 1-Indanon und (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol] in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 25 (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)- oder -[(SR)-Indan-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 3)
  • Das Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)- und -[(SR)-Indan-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 2% in seine Diastereomeren getrennt und in Übereinstimmung mit dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 15 reduziert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Smp:. > 128ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 388,3 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 26 (3'aRS,6'aSR)-1-[(SR)- oder -[(RS)-Indan-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
  • Das Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)- und -[(SR)-Indan-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 2% in seine Diastereomeren getrennt und in Übereinstimmung mit dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 15 reduziert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS: m/e = 388,3 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 27 Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und -(3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)- decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]fumarat (1 : 2,3)
  • Die Titelverbindung, Smp.: > 130ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 422,5 (M + H&spplus;), wurde aus dem Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und -(3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)- decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 28 Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und -(3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)- Decahydronaphthalin-2-yl]-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]fumarat (1 : 2,4)
  • Die Titelverbindung, Smp.: > 152ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 408,5 (M + H&spplus;), wurde aus dem Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und -(3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)- decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 29 Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und -(3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)- decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 394,4 (M + H&spplus;), wurde aus dem Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und -(3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-decahydronaphthalin-2-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 30 (3'aRS,6'aSR)-1-(2-Naphthalinylmethyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4,6'-dionhydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 2-Brommethylnaphtalin (1 mmol), (3'aRS,6'aSR)-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (1 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (2 mmol) in 2-Butanon (10 ml) wurde unter Rühren über Nacht gekocht. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (0,29 g, 97%) erhalten wurde. Dieses wurde aus Ethylacetat als sein HCl-Salz auskristallisiert, wodurch ein farbloser Feststoff mit Smp.: > 234ºC unter Zersetzung und MS: m/e 426,4 (M + H&spplus;) erhalten wurde.
    • Beispiel 31 (3'aR,6'aS)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]fumarat (1 : 3,2)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff, Smp.: 178ºC (unter Zersetzung); [α]D²&sup0; = +76,4º (c = 0,0772 in MeOH) und MS: m/e = 396,6 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aR,6'aS)-1- Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
  • (3'aR,6'aS)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion wurde aus (3'aR,6 S)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Cyclononanon in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 32 (3'aSR,6'aRS)-1-(2-Naphthalinylmethyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Lithiumaluminiumhydrid (3,8 mmol) wurde zu einer Lösung aus (3'aRS,6'aSR)-1-(2- Naphthalinylmethyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (0,5 mmol) in THF (10 ml) unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht unter Rühren gekocht. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Zugabe von Wasser (0,14 ml), Natriumhydroxidlösung (0,28 ml, 15%) und Wasser (0,42 ml) hydrolysiert und durch Zugabe von Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Durch Filtration und Entfernen des Lösemittels unter vermindertem Druck wurde ein Rückstand erhalten, der durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 5%) gereinigt wurde, wodurch das gewünschte Produkt (0,11 g, 59%) als farbloser Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Ethylacetat/Ethanol als sein Fumarat-Salz auskristallisiert, wodurch ein farbloser Feststoff mit Smp.: > 161ºC unter Zersetzung und MS: m/e = 398,5 (M + H&spplus;) erhalten wurde.
    • Beispiel 33 (3'aSR,6'aRS)-1-(1-Naphthalinylmethyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1,5)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 192-194ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 398,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(1-Naphthalinylmethyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 32 hergestellt.
    • Beispiel 34 (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-Acenaphthen-1-yl]-5'-methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 3)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff Smp.: 199ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 452,4 (M + H&spplus;), wurde aus (RS)-1-Acenaphthen-1-yl-piperidin-4-on, Anilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 35 (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)-Acenaphthen-1-yl]-5'-methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 0,72)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 234ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 452,4 (M + H&spplus;), wurde aus (RS)-1-Acenaphthen-1-yl-piperidin-4-on, Anilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 36 (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)-Acenaphthen-1-yl]-5'-methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,5)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 180ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 424,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-Acenaphthen-1-yl]-5'-methyl-1'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 37 (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-Acenaphthen-1-yl]-5'-methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff, Smp.: 180ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 424,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)-Acenaphthen-1-yl]-5'-methyl-1'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 38 (3'aRS,6'aSR)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 181ºC und MS: m/e = 470,3 (M + H&spplus;), wurde aus (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)piperidin-4-on, Anilin und N- Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 39 (3'aSR,6'aRS)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H')-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4'6'-dionfumarat (1 : 4)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 219ºC und MS: m/e = 470,3 (M + H&spplus;), wurde aus (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)piperidin-4-on, Anilin und N- Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 40 (3'aSR,6'aRS)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,35)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 158ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 442,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro- 1H-phenalen-1-yl]5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 41 (3'aRS,6'aSR)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,2)
  • Die Titelverbindung, nicht ganz weißer Feststoff, Smp.: 184ºC und MS: m/e = 442,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aSR,6'aRS)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen- 1-yl]-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 42 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclooctyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißgelber Feststoff, Smp.: 213ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 410,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Cyclooctanon anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 43 (3'aRS,6'aSR')-1-Cycloheptyl-5'-methyl-2'-penylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1,17)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 211ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 396,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Cycloheptanon und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 44 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclooctyl-5'-methyl-2-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,27)
  • Die Titelverbindung, blaßrosa Feststoff Smp.: 235ºC und MS: m/e = 382,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclooctyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 45 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißgelber Feststoff Smp.: 238ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 424,5 (M + H&spplus;), wurde aus(3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Cyclononanon und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 46 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,25)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 242ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 396,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4'6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 47 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 234ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 438,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Cyclodecanon und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 48 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und -(3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl]- 5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 3)
  • Die Titelverbindung, blaßbrauner Feststoff, Smp.: 173ºC und MS: m/e = 438,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion eines Gemischs aus (3'aRS,6aSR)- und -(3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-2,3-Dihydro- 1H-phenalen-1-yl)]-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 49 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,2)
  • Die Titelverbindung, blaßrosa Feststoff, Smp.: 240ºC und MS: m/e = 410,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 50 (3'aRS,6'aSR)-1-Cycloundecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1, 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff Smp.: 209ºC und MS: m/e = 452,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 4',6'-dion und Cycloundecanon und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 51 (3'aRS,6'aSR)-1-Cycloheptyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,4)
  • Die Titelverbindung, oranger Feststoff, Smp.: 172ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 368,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cycloheptyl 5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 52 (3'aRS,6'aSR)-1-Cycloundecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 237ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 424,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-Cycloundecyl-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 53 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclododecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 206ºC und MS: m/e = 466,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 4',6'-dion und Cyclododecanon und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 54 (3'aRS6'aSR)-1-Cyclododecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]famarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 220ºC und MS: m/e 438,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodedecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 55 (3'aRS6'aSR)-1-(cis-Octahydroinden-2-yl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff Smp.: 204ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 422,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und cis-Octahydroinden-2-on und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 56 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-Octahydroinden-2-yl)-5'-methyl-2-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2, 2)
  • Die Titelverbindung, oranger Feststoff, Smp.: 150ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 394,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-Octahydroinden-2-yl)-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 57 (3'aRS,6'aSR)-1-(Decahydroazulen-2-yl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1) (Die Azuleneinheit weist cis- und trans-Konfiguration auf)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 225ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 436,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Decahydroazulen-2-on (cis/trans-Gemisch) und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 58 (3'aRS,6'aSR)-1-(Decahydroazulen-2-yl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2) (Die Azuleneinheit weist cis- und trans-Konfiguration auf)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 170ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 408,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-(Decahydroazulen-2-yl)-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (die Azuleneinheit weist cis- und trans-Konfiguration auf und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 59 (3'aRS,6'aSR)-1-Bicyclo[3,3,1]non-9-yl-5'-cyclohexyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1,2)
  • Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Smp.: 241ºC und MS: m/e = 422,4 (M + H&spplus;), wurde aus 1-Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-piperidin-4-on, Anilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 60 (3'aRS,6'aSR)-1-Bicyclo[3,3,1]non-9-yl-5'-cyclohexyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2, 2)
  • Die Titelverbindung, blaßbrauner Feststoff, Smp.: 229ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 394,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion aus (3'aRS,6'aSR)-1-Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-5'-cyclohexyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 61 (3'aRS,6'aSR)-1-(Octahydroinden-2-yl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[pipendin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1,7) (Gemisch von Diastereomeren; die Konfiguration in der Indeneinheit ist bei C3a und C7a cis)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 160ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 422,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und cis-Octahydroinden-2-on und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 62 (3'aRS,6'aSR)-1-(Octahydroinden-2-yl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1,9) (Gemisch von Diastereomeren; die Konfiguration in der Indeneinheit ist bei C3a und C7a cis)
  • Die Titelverbindung, helloranger Feststoff, Smp.: 190ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 394,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-(Octahydroinden-2-yl)-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (Gemisch von Diastereomeren; die Konfiguration in der Indeneinheit ist bei C3a und C7a cis) und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 63 (3'aRS,6'aSR)-1-Bicyclo[6,2,0]dec-9-yl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-]pyrrol]fumarat (1 : 2,52) (Gemisch von Diastereomeren: die Konfiguration in der Bicyclodecaneinheit ist bei C1 und C8 cis)
  • Die Titelverbindung, blaßbrauner Feststoff, Smp.: 177ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 339,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (Gemisch von Diastereomeren; die Konfiguration in der Bicyclodecaneinheit ist bei C1 und C8 cis) und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
  • (3'aRS,6'aSR)-1-Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (Gemisch von Diastereomeren die Konfiguration in der Bicyclodecaneinheit ist bei C1 und C8 cis) wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-1'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und cis- Bicyclo[6.2.0]dec-9-on in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 64 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und -(3'aSR,6'aRS)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(RS)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 206ºC und MS: m/e = 430,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 4',6'-dion und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-on und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 65 Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und -(3'aSR,6'aRS)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(RS)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]fumarat (1 : 2, 2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststofl Smp.: 166ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 402,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von einem Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und (3'aSR,6'RS)-5'- Methyl-2'-phenyl-1-[(RS)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 66 (3'aRS,6'aSR)-1-(5-Isopropyl-2-methylbicyclo[3,1,0]hex-3-yl)-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 3) (Diastereomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 197ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 436,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und 5-Isopropyl-2-methylbicyclo[3.1.0]hex-3-on (Diastereomerengemisch) und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 67 (3'aRS,6'aSR)-1-(5-Isopropyl-2-methylbicyclo[3,1,0]hex-3-yl)-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2',H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,2) (Diastereomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, oranger Feststoff, Smp.: 182ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 408,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-(5-Isopropyl-2-methylbicyclo[3.1.0]hex-3- yl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (Diastereomerengemisch) und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 68 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 235ºC und MS: m/e = 42,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion und Cyclodecanon und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 69 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecy-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,2)
  • Die Titelverbindung, helloranger Feststoff, Smp.: 232ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 424,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-ethyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 70 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1,2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 238ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 438,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,S'aSR)-5'-Ethyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Cyclononanon und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 71 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo]3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, oranger Feststoff, Smp.: 229ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 410,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-ethyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 72 (3'aRS,6'aSR)-5'-Cyclohexyl-1-cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 164ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 378,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-5'-Cyclohexyl-1-cyclononyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
  • (3'aRS,6'aSR)-5'-Cyclohexyl-1-cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion wurde aus N-Cyclononylpiperidin-4-on, Anilin und N- Cyclohexylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 73 (3'aS,6'aR)-1-[(R)-Acenaphthen-1-yl]-2'-methyl-2-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff, Smp.: 180ºC (unter Zersetzung), [α]D²&sup0; = -48,5º (c = 0,1030 in MeOH) und MS: m/e = 424,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aS,6'aR)-1- [(R)-Acenaphthen-1-yl]-5'methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion und Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
  • (3'aS,6'aR)-1[(R)-Acenaphthen-1-yl]-5'-methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion wurde aus (R)-1-Acenaphthen-1-ylpiperidin-4-on, Anilin und N- Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 74 (3'aR,6'aS)-1-[(R)-Acenaphthen-1-yl]-2'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrol]fumarat (1 : 2,6)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff, Smp.: 150ºC (unter Zersetzung), [α]D²&sup0; +41,3º (c = 0,1091 in MeOH) und MS: m/e = 424,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aR,6'aS)-1- [(R)-Acenaphthen-1-yl]-5'methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion und Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
  • (3'aR,6'aS)-1[(R)-Acenaphthen-1-yl]-5'-methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion wurde aus (R)-1-Acenaphthen-1-ylpiperidin-4-on, Anilin und N- Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 75 (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-1-cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 174ºC und MS: m/ e = 514,4 (M + H&spplus;), wurde aus 1-Cyclodecyl-piperidin-4-on, Anilin und N-Benzylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 76 (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-1-cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]fumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 215ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 486,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'RS,SR)-5'-Benzyl-1-cyclodecyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 77 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-4',6'-dionhydrochlorid (1 : 1,6)
  • Cis-[1-(4-Isopropylcyclohexyl)-piperidin-4-yliden]phenylamin (2,00 g, 6,70 mmol) wurde in 1,2- Dimethoxyethan (35 ml) aufgelöst und bei 0ºC mit (Trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonat (1,90 g, 8,04 mmol) umgesetzt. Nachdem 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden N-Methylmaleinimid (2,10 g, 18,0 mmol) gefolgt von Cäsiumfluorid (1,2 g, 8,04 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das gewünschte Produkt (960 mg, 34%) fiel aus dem Reaktionsgemisch aus, Smp.: 184ºC (basische Verbindung) und MS: m/e = 424,5 (M + H&spplus;). Das HCl-Salz wurde durch Umsetzen einer etherischen Lösung der freien Base mit einem Überschuß an HCl in Diethylether erhalten.
    • Beispiel 78 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2',5'-diphenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 0,9)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 155ºC und MS: m/e = 468,4 (M + H&spplus;), wurde aus cis-[1-(4- Isopropylcyclohexyl)-piperidin-4-yliden]phenylamin und N-Phenylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 77 hergestellt.
    • Beispiel 79 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4,6'-dionfumarat (1 : 0,9)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 200ºC und MS: m/e = 410,5 (M + H&spplus;), wurde aus cis-[1-(4- Isopropylcyclohexyl)-piperidin-4-yliden]phenylamin und Maleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 77 hergestellt.
    • Beispiel 80 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4,6'-dionfumarat (1 : 1,15)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 214ºC und MS: m/e = 438,4 (M + H&spplus;), wurde aus cis-[1-(4- Isopropylcyclohexyl)-piperidin-4-yliden]phenylamin und N-Ethylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 77 hergestellt.
    • Beispiel 81 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-cyclopropylmethyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6-dionfumarat (1 : 1)
  • (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion (1,0 g, 2,44 mmol) wurde in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst. Nacheinander wurden Triphenylphosphin (640 mg, 2,44 mmol), Hydroxymethylcyclopropan (176 mg, 2,44 mmol) und Diethylazodicarboxylat (425 mg, 2,44 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 40 : 10 : 1) gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als gelber Feststoff (725 mg, 64%) erhalten. Dieser wurde aus Diethylether als sein Fumaratsalz ausgefällt, Smp.: 184ºC (Salz) und MS: m/e = 464,4 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 82 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-cyclohexyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1,1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung > 195ºC und MS: m/e = 492,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion und Cyclohexanol in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 81 hergestellt.
    • Beispiel 83 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-benzyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 103ºC und MS: m/e = 492,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1- (cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion und Benzylalkohol in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 81 hergestellt.
    • Beispiel 84 (3'aRS,6'aSR)-1(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-butyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 184ºC und MS: m/e = 466,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1- (cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion und n-Butanol in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 81 hergestellt.
    • Beispiel 85 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenyl-5'-(tetrahydrofuran-3-yl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 188-190ºC und MS: m/e = 480,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion und rac-3-Hydroxytetrahydrofuran in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 81 hergestellt.
    • Beispiel 86 (3'aRS,6'aSR)-5'(2-Benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 155ºC und MS: m/e = 544,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1- (cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion und 2-Benzyloxyethanol in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 81 hergestellt.
    • Beispiel 87 (3'aRS,6'aSR)-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-(3-methyloxetan-3-ylmethyl)-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 171ºC und MS: m/e = 494,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1- (cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion und 3-Hydroxymethyl-3-methyloxetan in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 81 hergestellt.
    • Beispiel 88 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-(2-morpholin-4-ylethyl)-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 2,2)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 170-175ºC und MS: m/e = 523,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion und N-(2-Hydroxyethyl)morpholin in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 81 hergestellt.
    • Beispiel 89 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1,5)
  • (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (212 mg, 0,5 mmol) wurde in Methylenchlorid (4 ml) und Diethylether (5 ml) aufgelöst und es wurde Lithiumaluminiumhydrid (55 mg, 1,45 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nacheinander mit 0,05 ml Wasser, 0,05 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und 0,15 ml Wasser umgesetzt. Das feste Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 10 : 10 : 1) des Rückstands wurde das gewünschte Produkt (140 mg, 70%) erhalten. Dieses wurde als sein Fumaratsalz aus einem Gemisch aus Methanol und Diethylether ausgefällt, Zersetzung > 165ºC und MS: m/e = 396,4 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 90 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1,5)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 200ºC und MS: m/e = 410,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 91 (3'aRS,6'aSR)- 1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl]-2',5'-diphenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1,5)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 255ºC und MS: m/e = 410,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2',5'-diphenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 92 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-(3-methyloxetan-3-ylmethyl)-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 213-215ºC und MS: m/e = 466,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-(3-methyloxetan-3-3-ylmethyl)-2 phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 93 (3'aRS,6'aRS)-5'-(2-Benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,05)
  • Die Titelverbindung, Smp.: 168-170ºC und MS: m/e = 516,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-(2-benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 94 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-benzyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]hydrochlorid (1 : 2,3)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 190ºC und MS: m/e = 427,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-benzyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrralo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 95 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2,2'-phenyl-5'-(tetrahydrofuran-3-yl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 205ºC und MS: m/e = 452,6 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aR5,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenyl-5'-(tetrahydrofuran-3-yl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 96 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-cyclohexyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,18)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 190ºC und MS: m/e = 464,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-cyclohexyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 97 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-butyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,2)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 220ºC und MS: m/e = 438,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-Isopropylcyclohexyl)-5'-butyl-2'-phenylhenylhydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 98 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-cyclopropylmethyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1,8)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 215ºC und MS: m/e 436,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-cyclopropylmethyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 99 (3'aS,6'aR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4',1-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 21)
  • 3,04 g (7,68 mmol) des racemischen Gemischs von (3'aSR,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)- 5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] wurden in 70 ml Methanol und Wasser (95 : 5) aufgelöst und es wurden 1,65 g (4,61 mmol) (-)-O,O-Dibenzoyl-L-weinsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde bis zur vollständigen Lösung unter Rückfluß erhitzt und das Lösemittel wurde teilweise abdestilliert, bis der erste Niederschlag auftrat. Durch langsames Abkühlen fielen 1,3 g (22%) Kristalle aus. Der enantiomere Überschuß wurde durch chirale HPLC zu 98,6% bestimmt, [α]&sub5;&sub8;&sub9;²&sup0; = +101,08, [α]&sub5;&sub4;&sub6;²&sup0; = +124,22 (Fumaratsalz, c = 0,9982, Methanol).
    • Beispiel 100 (3'aR,6'aS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1,85)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem racemischen Gemisch (3'aSR,6'aRS)-1-(cis-4- Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und (+)-O,O-Dibenzoyl-D-weinsäure in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 99 hergestellt. Der enantiomere Überschuß wurde durch chirale HPLC zu 98,4% bestimmt, [α]&sub5;&sub8;&sub9;²&sup0; = -112,49, [α]&sub5;&sub4;&sub6;²&sup0; = -137,91 (Fumaratsalz, c = 0,7947, Methanol).
    • Beispiel 101 (3'aRS,4'RS,6'aSR)- und (3'aRS,4'SR,6'aSR)-4'-Hydroxy-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-onhydrochlorid (1 : 1), Diastereomerengemisch
  • (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (846 mg, 2,0 mmol) wurde in Isopropanol (12 ml) und Wasser (2 ml) aufgelöst und es wurde Natriumborhydrid (515 mg, 13,6 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Durch Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 250/10/1) des Rückstands wurde das gewünschte Produkt (450 mg, 53%) als farbloses Öl erhalten. Dieses wurde als sein HCl-Salz aus einem Gemisch von Methanol und Diethylether ausgefällt, Zersetzung > 115ºC und MS: m/e = 426,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 102 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolo]-6'-On
  • (3'aRS,4'RS,6'aSR)- und (3'aRS,4'SR,6'aSR)-4'-Hydroxy-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-on (Diastereomerengemisch, 3,02 g, 7,10 mmol) wurde in 30 ml Dichlormethan aufgelöst und es wurden nacheinander 8,25 g (71,0 mmol) Triethylsilan und 40,5 g (355 mmol) Trifluoressigsäure hinzugefügt. Nachdem 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml 2 N Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 10/10/1) wurden 2,6 g (89%) des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten, Smp.: 153ºC und MS: m/e = 410,6 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 103 (3'aRS,4'RS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-4'5'-dimethyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4c]pyrrol]-6'-on und (3'aRS,4'SR,6'aSR)- 1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-4'5'-dimthyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidi-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-on
  • (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion (1,00 g, 2,36 mmol) wurde in 25 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und bei Raumtemperatur mit Methylmagnesiumchloridlösung (1,73 ml, 3 M in Tetrahydrofuran) umgesetzt. Nachdem 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 10 ml N HCl und 20 ml 1 N NaOH-Lösung hinzugefügt und dann wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 25 ml Methanol aufgelöst und es wurden Natriumcyanoborhydrid (148 mg, 2,36 mmol) und 3 Tropfen Methylenrot (Indikator) hinzugefügt. Trifluoressigsäure wurde tropfenweise hinzugefügt, bis das Reaktionsgemisch sich rötlich färbte. Es wurde weitere 2 Stunden gerührt, wobei es notwendig war, weitere Trifluoressigsäure hinzuzufügen (das Gemisch musste rot bleiben). Es wurde 1 N NaOH-Lösung hinzugefügt, bis der pH-Wert 8-9 aufwies und das Methanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 50 : 10 : 1) wurden 36 mg (3,6%) reines (3'aRS,4'RS,6'aSR)-1- (cis-4-Isopropylcyclohexyl)-4',5'-dimethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-6'-on erhalten, Zersetzung > 180ºC, MS: m/e = 424,5 (M + H&spplus;), und 207 mg (21%) reines (3'aRS,4'SR,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-4',5'-dimethyl-2 phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-on erhalten, Smp.: 135ºC, MS: m/e = 424,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 104 (3'aRS,4'RS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2',4'- diphenylbexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-onfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 203ºC und MS: m/e = 486,6 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo-[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion und Phenylmagnesiumchlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 103 hergestellt.
    • Beispiel 105 (3'aRS,4'SR,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-4'5'-dimethyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 4)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 132ºC und MS: m/e = 410,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,4'SR,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-4',5'-dimethyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-on in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 106 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
  • (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-benzyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (5,5 g, 11,6 mmol) und 10% Pd/C (0,67 g) in 67 ml Methanol und 6,7 ml Eisessig wurden 20 Stunden bei 1 Atm Wasserstoff hydriert. Das Pd/C wurde abfiltriert und Methanol und Essigsäure wurden mit Toluol co-abgedampft. Durch Chromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid 140 : 10 : 1) des Rückstands wurden 3,77 g (85%) des gewünschten Produkts erhalten, Smp.: 127ºC und MS: m/e = 382,4 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 107 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-(2-hydroxyethyl)-2'- phenylhexahydrospio[piperidin-4,1'-pyrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1)
  • (3'aRS,6'aRS)-5'-(2-Benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (430 mg, 0,833 mmol) und 10% Pd/C (50 mg) in 10 ml Methanol und 5 ml 2,7 N HCl/MeOH wurden 20 Stunden bei lAtm Wasserstoff hydriert. Das Pd/C wurde abfiltriert und das Methanol abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 2 N NaOH-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid 140 : 10 : 1) wurden 170 mg (48%) des gewünschten Produkts erhalten. Dieses wurde als sein Fumaratsalz aus Methanol und Diethylether ausgefällt, Smp.: 194ºC und MS: m/e = 426,6 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 108 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methylsulfonyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1)
  • (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (500 mg, 1,31 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan aufgelöst und bei 0ºC mit Triethylamin(166 mg, 1,64 mmol) und Methansulfonylchlorid (158 mg, 1,38 mmol) umgesetzt. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 70 : 30 : 4) wurden 440 mg (73%) des gewünschten Produkts erhalten. Dieses wurde als sein Fumaratsalz aus einem Gemisch aus Diethylether und Methanol ausgefällt, Zersetzung > 243ºC und MS: m/e = 460,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 109 (3'aRS,6'aRS)-1-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-15'-yl]-ethanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 218ºC und MS: m/e = 424,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Essigsäureanhydrid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 110 (3'aRS,6'aRS)-1-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-15'-yl]-2,2,2-trifluorethanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 190ºC und MS: m/e = 478,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol], und Trifluoressigsäureanhydrid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 111 (3'aRS,6'aRS)-1-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl-2-methoxyethanonfumarat (1 : 1,05)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 238ºC und MS: m/e = 454,6 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Methoxyessigsäurechlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 112 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-carbonsäurediethylamidfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 224ºC und MS: m/e = 481,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Dimethylcarbamoylchlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 113 (3'aRS,6'aSR)-2-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]-N,N-dimethylacetamidfumarat (1 : 1,6)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 228ºC und MS: m/e = 467,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Dimethylcarbamoylchlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 114 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenyl-5'-(thiophen-2-sulfonyl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 254ºC und MS: m/e = 528,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und 2-Thiophensulfonylchlarid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 115 (3'aRS,6'aRS)-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]-pyridin-3-yl-methanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 248ºC und MS: m/e 487,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Nicotinsäurechlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 116 (3'aRS,6'aRS)-5-Benzolsulfonyl-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-2'- phenylhexahydrospiro(piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 243ºC und MS: m/e = 522,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Benzolsulfonylchlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 117 (3'aRS,6'aRS)-Cyclopropyl-[1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-2'- phenylhexahydyrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]-methanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 247ºC und MS: m/e = 476,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Cyclopropylcarbonylchlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 118 (3'aRS,6'aSR)-Furan-2-yl-[1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]-methanonfumarat (1 : 1,5)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung: > 250ºC und MS: m/e = 476,3 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Furan-2-carbonsäureechlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 119 (3aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-carbonsäuretert-butylesterfumarat (1 : 1,05)
  • (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperiin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (1,40 g, 3,67 mmol) wurde in 40 ml 1,4-Dioxan und 20 ml Wasser aufgelöst und bei Raumtemperatur mit Natriumcarbonat (620 mg, 7,34 mmol) und Di-tert.-Butyldicarbonat (960 mg, 4,40 mmol) umgesetzt. Nachdem 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wutrde mit MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 40 : 10 : 1) wurden 1,15 g (65%) der gewünschten Verbindung erhalten. Diese wurde als ihr Fumaratsalz aus einem Gemisch aus Diethylether und Methanol ausgefällt, Zersetzung > 244ºC und MS: m/e = 482,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 120 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 200ºC und MS: m/e = 396,4 (M + H&spplus;), wurde durch Hydrieren von (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-1-cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 106 hergestellt.
    • Beispiel 121 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(4-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 244ºC und MS: m/e = 456,5 (M + H&spplus;), wurde aus 1- Cyclodecylpiperidin-4-on, p-Fluoranilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 122 (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Fluorphenyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- methylhexahydrospirol[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff Smp.: 220ºC und MS: m/e = 442,4 (M + H&spplus;), wurde aus cis-1-(4-Isopropylcyclohexyl)piperidin-4-on, p-Fluoranilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 123 (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Fluorphenyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff, Smp.: 200ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 414,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Fluorphenyl)-1-(cis-4- isopropylcyclohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel 124 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(3-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, helloranger Feststoff, Smp.: 234ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 428,6 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(3-fluorphenyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
  • (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(3-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4,6'-dion wurde aus 1-Cyclodecylpiperidin-4-on, m-Fluoranilin und N- Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 125 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(4-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro]piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 236ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 428,6 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(4-fluorphenyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 126 (3'aRS,6'aSR)-2'-(3-Fluorphenyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 242ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 442,4 (M + H&spplus;), wurde aus cis-1-(4-Isopropylcyclohexyl)piperidin-4-on, m-Fluoranilin und N- Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 127 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-(4-methylphenyl)hexahydrospirol[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff Smp.: 243ºC und MS: m/e = 452,5 (M + H&spplus;), wurde aus 1- Cyclodecylpiperidin-4-on, p-Methylanilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 128 (3'aRS,6'aSR)-2'-(3-Fluorphenyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 210ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 414,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-2'-(3-Fluorphenyl)-1-(cis-4- isopropylcyclohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 129 (3'aS,6'aR)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]fumarat (1 : 2,3)
  • Die Titelverbindung, helloranger Feststoff, Smp.: 132ºC (unter Zersetzung), [α]D²&sup0; = -78,6º (c = 0,1044 in MeOH) und MS: m/e = 396,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aS,6'aR)-1- Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
  • (3'aS,6'aR)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion wurde aus (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Cyclononanon in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 3 hergestellt.
    • Beispiel 130 (3'aS,6'aR)-1-Cyclodecyl-2'(2-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,1)
  • Die Titelverbindung, helloranger Feststoff, Smp.: 223ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 428,6 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(2-fluorphenyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
  • (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(2-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion wurde aus 1-Cyclodecylpiperidin-4-on, o-Fluoranilin und N- Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 131 (3aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-(4-methylphenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo]3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,2)
  • Die Titelverbindung, hellrosa Feststoff, Smp.: 249ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 424,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(4-methylphenyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 132 (3'aRS6'aSR)-1-Cyclononyl-2'(4-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperididin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 247ºC und MS: m/e = 442,4 (M + H&spplus;), wurde aus 1- Cyclononylpiperidin-4-on, p-Fluoranilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 133 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-(3-methylphenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, nicht ganz weißer Feststoff, Smp.; 249ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 452,5 (M + H&spplus;), wurde aus 1-Cyclodecylpiperidin-4-on, m-Methylanilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 134 (3'aRS,6'aSR)-2'(4-Chlorphenyl)-1-cyclodecyl-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 241ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e 472,3 (M + H&spplus;), wurde aus 1-Cyclodecylpiperidin-4-on, p-Chloranilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 135 (3'aRS,6'aSR)-2'(4-Chlorphenyl)-1-cyclodecyl-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, hellrosa Feststoff, Smp.: 243ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 444,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(4-chlorphenyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 136 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-(4-methylphenyl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,3)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff, Smp.: 256ºC (unter Zersetzung) und MS; m/e = 410,6 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Methylphenyl)-1-(cis-4- isopropylcyclohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
  • (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Methylphenyl)-1(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5 methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion wurde aus cis-1-(4- Isopropylcyclohexyl)piperidin-4-on, p-Methylanilin und N-Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 137 (3'aRS,6'aSR)-2'-(2-Fluorphenyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,3)
  • Die Titelverbindung, helloranger Feststoff, Smp.: 160ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 414,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-2'-(2-Fluorphenyl)-1-(cis-4- isopropylcyclohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
  • (3'aRS,6'aSR)-2'-(2-Fluorphenyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion wurde aus cis-1-(4- Isopropylcyclohexyl)piperidin-4-on, o-Fluoranilin und N-Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 138 (3'aRS6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-(3-methylphenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, hellrosa Feststoff, Smp.: 219ºC und MS: m/e = 424,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(3-methylphenyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 139 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-2'-(4-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperdin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, hellrosa Feststoff, Smp.: 225ºC und MS: m/e = 414,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-2'-(4-fluorphenyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 140 (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-1-cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,'1-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, nicht ganz weißer Feststoff, Smp.: 210ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 472,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-1-cyclononyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
  • (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl- 1-cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion wurde aus cis-1-Cyclononylpiperidin-4-on, Anilin und N-Benzylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 141 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]fumarat (1 : 3,5)
  • Die Titelverbindung, nicht ganz weißer Feststoff, Smp.: 173ºC und MS: m/e = 382,4 (M + H&spplus;), wurde durch Hydrieren von (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-1-cyclononyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 106 hergestellt.
    • Beispiel 142 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(4-fluorphenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4,6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 246ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 442,4 (M + H&spplus;), wurde aus 1-Cyclodecylpiperidin-4-on, p-Fluoranilin und Maleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 143 (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Chlorphenyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c[pyrrol]-4,6-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 219ºC und MS. m/e = 458,4 (M + H&spplus;), wurde aus cis-1-(4-Isopropylcyclohexyl)piperidin-4-on, m-Chloranilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 144 (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Chlorphenyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,1)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff Smp.: 241ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 430,5 (M + H&sbplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Chlorphenyl)-1-(cis-4- isopropylcyclohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 145 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-(4-methoxyphenyl)-5'- methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4,6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 205ºC und MS: m/e = 454,5 (M + H&spplus;), wurde aus cis-1-(4-Isopropylcyclohexyl)piperidin-4-on, p-Methoxyanilin und N-Methylmaleinimid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 146 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-(4-methoxyphenyl)-5'- methylhexahydrospiro(piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumararat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, helloranger Feststoff, Smp.: 245ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 426,6 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Methoxyphenyl)-1-(cis-4- isopropylcyclohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 147 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-cyclopropylmethyl-2'-(4-fluorphenyl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4 6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 247ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 496,3 (M + H&spplus;), wurde durch Mitsunobu-Reaktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(4-fluorphenyl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Cyclopropyl-Methanol und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 81 hergestellt.
    • Beispiel 148 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-cyclobutylmethyl-2'-(4-fluorphenyl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 245ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 510,5 (M + H&spplus;), wurde durch Mitsunobu-Reaktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-(4-fluorphenyl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Cyclobutyl-Methanol und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 81 hergestellt.
    • Beispiel 149 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-cyclobutylmethyl-2'-(4-fluorphenyl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,3)
  • Die Titelverbindung, hellrosa Feststoff, Smp.: 249ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 482,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-cyclobutylmethyl-2'-(4- fluorphenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 150 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-cyclopropylmethyl-2'-(4-fluorphenyl)- hexahydrospiro[piperidrn-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, hellrosa Feststoff, Smp.: 242ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 468,4 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-cyclopropylmethyl-2'-(4- fluorphenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 151 (3'aRS,6'aSR)-5'-tert.-Butyl-1-cyclononyl-2'-phenylhydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,5)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff Smp.: 220ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 438,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-5'-tert.Butyl-1-cyclononyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
  • (3 RS,6'aSR)-5'-tert.-Butyl-1-cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion wurde aus cis-1-Cyclononylpiperidin-4-on, Anilin und N-tert.-Butylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 152 (3'aRS,6'aSR)-(1-Cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-5'-yl)-cyclopropylmethanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff, Smp.: 236ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 450,4 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit Cyclopropancarbonylchlorid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 153 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-methylsulfonyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidid-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff, Smp.: 179ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 460,4 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit Methansulfonylchlorid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 154 (3'aRS,6'aSR)-5'-Cyclopropylmethyl-2'-(4-fluorphenyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)- hexahydrospiro(piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 209ºC und MS: m/e 454,6 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-5'-Cyclopropylmethyl-2'-(4-fluorphenyl)-1-(cis-4- isopropylcyclohexyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 155 (3'aRS,6'aSR)-5'-Cyclopropylmethyl-2'-(3-fluorphenyl)-1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)- hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-fumarat (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff, Smp.: 235ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 454,6 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-5'-Cyclopropylmethyl-2'-(3-fluorphenyl)-1- (cis-4-isopropylcyclohexyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 156 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-cyclopropylmethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 236ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 478,5 (M + H&spplus;), wurde durch Mitsunobu-Reaktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl- 2'phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und Cyclopropyl- Methanol und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 81 hergestellt.
    • Beispiel 157 (3'aRS,6'aSR)-(1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 5-yl)-phenylmethanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellrosa Feststoff, Smp.: 203ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 500,4 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit Benzoylchlorid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 158 (3'aRS,6'aSR)-(1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 5'-yl)-cyclopropylmethanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff Smp.: 225ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 464,4 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit Cyclopropancarbonylchlorid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 159 (3'aRS,6'aSR')-1-(1-Cyclodecyl-2-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-5'-yl)-ethanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp.: 200ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 438,5 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit Acetylchlorid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 160 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-cyclopropylmethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 2,1)
  • Die Titelverbindung, hellroter Feststoff, Smp.: 219ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 450,5 (M + H&spplus;), wurde durch Reduktion von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-cyclopropylmethyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 89 hergestellt.
    • Beispiel 161 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methylsulfonyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff Smp.: 252ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 474,4 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit Methansulfonylchlorid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 162 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 5'-carbonsäurephenylamidfumarat (1 : 0,8)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 202ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 515,3 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit Phenylisocyanat und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 163 (3'aRS,6'aSR)-1-(1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-5'-yl)-2,2-dimethylpropan-1-onfumarat (1 : 0,9)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff Smp.: 232ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 480,5 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit Pivaloylchlorid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 164 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 5'-carbonsäureethylesterfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 260ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 468,4 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit Chlorameisensäureethylester und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 165 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 5'-sulfonsäuredimethylamidfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 253ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 503,4 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit N,N-Dimethylsulfamoylchlorid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 166 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-phenyl-5'-benzolsulfonylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp.: 235ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 536,4 (M + H&spplus;), wurde durch Umsetzen von (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] mit Phenylsulfonylchlorid und anschließender Bildung des Fumarats in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 167 (3'aRS,6'aSR)-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]pyridin-2-yl-methanonfumarat (1 : 1,12)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung > 240ºC und MS: m/e = 487,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und 2-Picolinsäurechlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 168 (3'aRS,6'aRS)-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]thiophen-2-yl-methanonfumarat (1 : 1,1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung > 243ºC und MS: m/e = 492,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo(3,4-c]pyrrol] und 2-Thiophencarbonylchlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 169 (3'aRS,6'aRS)-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]morpholin-4-yl-methanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung > 253ºC und MS: m/e = 495,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Morpholin-N-carbonylchlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 170 (3'aRS,6'aRS)-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]pyridin-4-yl-methanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung > 250ºC und MS: m/e = 487,5 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Isonicotinoylchlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 171 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5-carbonsäurephenylesterfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung > 225ºC und MS: m/e = 502,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Chlorameisensäurephenylester in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Beispiel 172 (3'aRS,6'aSR)-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-(4-fluorphenyl)-hexahydrospiro[piperidin- 4,1'-pyrrolo[3,4-pyrrol]-5-yl]pyridin-3-yl-methanonfumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung > 230ºC und MS: m/e = 505,4 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-(4-fluorphenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol] und Nicotinsäurechlorid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 108 hergestellt.
    • Synthese der Zwischenprodukte Beispiel AA Cis-[1-(4-Isopropylcyclohexyl)piperidin-4-yliden]phenylamin
  • Cis-1-(4-Isopropylcyclohexyl)piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mmol), Anilin (3,3 g, 35,3 mmol) und Molekularsieb (20 g, 4A) wurden in 100 ml Pentan 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Molekularsieb wurde abfiltriert und das Lösemittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung für den folgenden Schritt verwendet.
    • Beispiel AB (3'aRS,6'aSR)-1-Benzyl-5'-methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
  • Die Titelverbindung, blassgelber Schaum, MS: m/e = 390,3 (M + H&spplus;), wurde aus 1- Benzylpiperidin-4-on, Anilin und N-Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel AC (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6-dion
  • Die Titelverbindung, blassbrauner Schaum, MS: m/e = 300,3 (M + H&spplus;), wurde durch Hydrieren von (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(R)-1-phenylethyl]-hexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 106 hergestellt.
    • Beispiel AD 1-Cyclodecylpiperidin-4-on
  • Zu einer Lösung aus Cyclodecylamin (6,78 g, 44 mmol) in Ethanol (80 ml) wurde eine Lösung aus Kaliumcarbonat (0,60 g, 3,9 mmol) und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumiodid (16,2 g, 60 mmol) in Wasser (40 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 100 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung (120 ml/Eis (400 ml)) gegossen und mit Ethylacetat (2 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Toluol/Ethylacetat 2 : 1) wurde die Titelverbindung (8,8 g, 85%) als blassbraunes Öl erhalten; MS: m/e = 238,4 (M&spplus;).
    • Beispiel AE 1-Cyclononylpiperidin-4-on
  • Die Titelverbindung, gelbes Öl, MS: m/e = 323 (M&spplus;), wurde durch Umsetzen von Cyclononylamin und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumiodid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel AD hergestellt.
    • Beispiel AF (R)-1-(1-Phenylethyl)piperidin-4-on
  • Die Titelverbindung, blassbraunes Öl, [α]D²&sup0; = +13,3º (c = 0,4286 in CHCl&sub3;) und MS: m/e = 203 (M&spplus;), wurde durch Umsetzen von Cyclononylamin und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumiodid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel AD hergestellt.
    • Beispiel AG (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(R)-1-phenylethyl]-hexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
  • Die Titelverbindung, weißer Schaum, [α]D²&sup0; = 143,3º (c = 0,2855 in CHCl&sub3;) und MS: m/e = 404,4 (M + H&spplus;), wurde aus (R)-1-(1-Phenylethyl)piperidin-4-on, Anilin und N-Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel AH (3'aR,6'aS)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(R)-1-phenlethyl]-hexahydrospiro]piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
  • Die Titelverbindung, weißer Schaum, [α]D²&sup0; = +104,7º (c = 0,2751 in CHCl&sub3;) und MS: m/e = 404,5 (M + H&spplus;), wurde aus (R)-1-(1-Phenylethyl)piperidin-4-on, Anilin und N-Methylmaleinimid in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel AI (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff Smp.: 159ºC, [α]D²&sup0; = -124,0º (c = 0,2862 in CHCl&sub3;) und MS: m/e = 300,3 (M + H&spplus;), wurde durch Hydrieren von (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(R)- 1-phenylethyl]-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 106 hergestellt.
    • Beispiel AJ (3'aR,6'aS)-5'-Methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'- dion
  • Die Titelverbindung, weißer Feststofh Smp.: 160ºC, [α]D²&sup0; = +117,0º (c = 0,2862 in CHCl&sub3;) und MS: m/e = 300,3 (M + H&spplus;), wurde durch Hydrieren von (3'aR,6'aS)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(R)- 1-phenylethyl]-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 106 hergestellt.
    • Beispiel AK (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]fumarat (1 : 1,4)
  • Die Titelverbindung, Smp.: > 190ºC (unter Zersetzung) und MS: m/e = 286,2 (M + H&spplus;), wurde aus (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]- 4',6'-dion in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methode von Beispiel 15 hergestellt.
    • Beispiel AL (4-Fluorphenyl)-[1-(cis-4-isopropylcyclohexyl)piperidin-4-yliden]amin
  • Cis-1-(4-Isopropylcyclohexyl)piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mmol), 4-Fluoranilin (3,3 g, 35,3 mmol) und Molekularsieb (20 g, 4A) wurden in 100 ml Pentan 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Molekularsieb wurde abfiltriert und das Lösemittel eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung für den folgenden Schritt verwendet.
    • BeisDiel A
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden auf die übliche Weise hergestellt:
  • mg/Tablette
  • Wirksame Substanz 5
  • Laktose 45
  • Maisstärke 15
  • Mikrokristalline Cellulose 34
  • Magnesiumstearat 1
  • Tablettengewicht 100
    • Beispiel B
  • Es werden Kapseln der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
  • mg/Kapsel
  • Wirksame Substanz 10
  • Laktose 155
  • Maisstärke 30
  • Talk 5
  • Kapselfüllgewicht 200
  • Die wirksame Substanz, Laktose und Maisstärke werden zuerst in einem Mischer und dann in einer Feinzerkleinerungsmaschine gemischt. Das Gemisch wird in den Mischer zurückgegeben, der Talk wird hinzugefügt und es wird gründlich gemischt. Das Gemisch wird durch eine Maschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.
    • Beispiel C
  • Es werden Suppositorien der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
  • mg/Supp.
  • Wirksame Substanz 15
  • Suppositorienmasse 1285
  • Gesamt 1300
  • Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, gründlich gemischt und auf 45ºC abgekühlt. Danach wird die feingepulverte wirksame Substanz hinzugefügt und es wird so lange gerührt bis sie vollständig dispergiert ist. Das Gemisch wird in Suppositorienformen der geeigneten Größe gegossen, es wird abkühlen gelassen, die Suppositorien werden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel
wobei
R¹ ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einem (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest substituiert ist; eine Decahydronaphthalin-1-ylgruppe; eine Dekahydronaphthalin-2-ylgruppe; eine Indan-1- ylgruppe oder eine Indan-2-ylgruppe, die gegebenenfalls mit einem (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest substituiert sind; eine Decahydroazulen-2-ylgruppe; eine Bicyclo[6.2.0]deo-9-ylgruppe; eine Acenaphthen-1-ylgruppe; eine Bicyclo[3.3.1]non-9-ylgruppe; eine 2,3-Dihydro-1H- phenalen-1-ylgruppe; eine 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-ylgruppe; eine Octahydroinden-2-ylgruppe; eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-ylgruppe; eine 1,2,3,4- Tetrahydronaphthalin-2-ylgruppe; ein Naphthalin-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl-1-ylrest; ein Naphthalin-(C&sub1;&submin; &sub6;)-alkyl-2-ylrest; eine Acenaphthen-1-ylgruppe; oder eine 5-Isopropyl-2-methylbicyclo[3.1.0]hex-3-ylgruppe ist;
R², R³ Wasserstoffatome; Hydroxylgruppen; (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylreste; =O-Gruppen oder Phenylgruppen sind, die gegebenenfalls mit (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylresten, Halogenatomen oder Alkoxyresten substituiert sind;
R&sup4; ein Wasserstoffatom; ein (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest; eine -(CH&sub2;)nCH(OH)CF&sub3;-Gruppe; ein -(CH&sub2;)nC&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest; eine Phenylgruppe; eine Benzylgruppe; eine Tetrahydrofuran- 3-ylgruppe; eine -(CH&sub2;)nOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;-Gruppe; eine -(CH&sub2;)"Morpholinylgruppe; eine 3- Methyloxetan-3-yl-methylgruppe, eine -(CH&sub2;)nCH&sub2;OH-Gruppe; ein -S(O)&sub2;-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest; ein -C(O)-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest; ein -C(O)CF&sub3;-Rest; ein -C(O)(CH&sub2;)nOCH&sub3;-Rest; ein -(CH&sub2;)nC(O)N((C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl)&sub2;-Rest; eine -S(O)&sub2;Furylgruppe; eine -S(O)&sub2;Thiophenylgruppe; eine -S(O)&sub2;Oxazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Isoxazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Thiazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Isothiazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Imidazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Pyrrazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Pyridinylgruppe; eine -S(O)&sub2;Pyrimidinylgruppe; eine -C(O)Furylgruppe; eine -C(O)Thiophenylgruppe; eine -C(O)Oxazolylgruppe; eine -C(O)Isoxazolylgruppe; eine -C(O)Thiazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;-Isothiazolylgruppe; eine -C(O)Imidazolylgruppe; eine -C(O)Pyrrazolylgruppe; eine -C(O)Pyridinylgruppe; eine -C(O)Pyrimidinylgruppe; eine -S(O)&sub2;-Phenylgruppe; ein -S(O)&sub2;-N((C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl)&sub2;-Rest; ein -C(O)-C&sub3;&submin; &sub6;-Cycloalkylrest; eine -C(O)O-Phenylgruppe; oder ein -C(O)O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest ist;
R&sup5; ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; ein (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest; eine Trifluormethylgruppe oder ein (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxyrest ist;
n eine Zahl von 0-3 ist;
racemische Gemische und ihre entsprechenden Enantiomeren und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, sowie (3'aRS,6'aSR)-(1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl)-phenylmethanonfumarat (1 : 1) und (3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-carbonsäurephenylamidfumarat (1 : 0,8).
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest substituiert ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, die
(3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-4',6'-dion;
(3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-butyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-cyclopropylmethyl-2' -phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,4'SR,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-4',5'-dimethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-1-Cyclodecyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-5'-ethyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion;
(3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-benzyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
(3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-benzyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-cyclohexyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aS,6'aR)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aR,6'aS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-(2-hydroxyethyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolo;
(3'aRS,6'aSR)-2-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]-N,N-dimethylacetamid;
(3'aRS,6'aRS)-[1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]-pyridin-3-ylmethanon;
(3'aRS,6'aSR)-2'-(3-Fluorphenyl)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion;
(3'aS,6'aR)-1-Cyclononyl-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
(3'aS,6'aR)-1Cyclodecyl-2'-(2-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-2'-(4-fluorphenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'- pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-1-Cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-(1-Cyclononyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrrol]-5 yl)-cyclopropylmethanon;
(3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4- c]pyrrol]-5'-yl]-thiophen-2-ylmethanon oder
(3'aRS,6'aSR)-(1-Cyclodecyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'- yl)-cyclopropylmethanon ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Decahydronaphthalin-2-ylgruppe ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, die
ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,SaRS)-Decahydronaphthalin- 2-yl]-5'-methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-Decahydronaphthalin- 2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-Decahydronaphthalin- 2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion oder ein Gemisch aus (3'aSR,6'aRS)- und (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-decahydronaphthalin-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, die
ein Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und (3'aSR,6'aRS)-5'-Methyl-1-[(RS)-4-methylindan-2-yl]-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
ein Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-4-Methylindan-2-yl]-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aS,6'aR)-5'-Ethyl-2'-phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrol[3,4-c]pyrrol];
(3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-phenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-Acenaphthen-1-yl]-5'-methyl-1'-phenylhexahydrospiro[piperidin- 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol];
(3'aRS,6'aSR)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl]-5'-methyl-2'- phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] oder
ein Gemisch aus (3'aRS,6'aSR)- und (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl]-5'- methyl-2'-phenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] ist.
7. Medikament, das eine oder mehrere der in einem der Ansprüche 1-6 beanspruchten Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthält.
8. Medikament gemäß Anspruch 7, zur Behandlung von Krankheiten, die sich auf den Orphanin- FQ (OFQ)-Rezeptor beziehen, wobei psychiatrische, neurologische und physiologische Störungen, wie Angstzustände und stressbedingte Störungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust bedingt durch die Alzheimer'sche Krankheit oder andere Dementia, Defizite in Wahrnehmung und Erlernen, Epilepsie und Konvulsionen, akute und/oder chronische Schmerzzustände, und Symptome des Entzugs bei Sucht, Kontrolle des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, Störungen des arteriellen Blutdrucks und Stoffwechselstörungen, wie Fettleibigkeit, eingeschlossen sind.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, umfassend
a) die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
in der R¹-R&sup5; die Bedeutungen, wie in Anspruch 1 dargelegt, aufweisen,
oder
b) Reduktion einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung einer der Formeln
in denen R¹, R&sup4; und R&sup5; die in Anspruch 1 dargelegten Bedeutungen aufweisen,
oder
c) Acylieren oder Sulfonylieren einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
in der R¹-R³ und R&sup5; die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und Q ein -S(O)2-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest; ein -C(O)-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest; ein -C(O)CF&sub3;-Rest; ein -C(O)(CH&sub2;)nOCH&sub3;-Rest; ein -C(O)N((C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl)&sub2;-Rest; eine -S(O)&sub2;Furylgruppe; eine -S(O)&sub2;Thiophenylgruppe; eine -S(O)&sub2;Oxazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Isoxazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Thiazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Isothiazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Imidazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Pyrrazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;Pyridinylgruppe; eine -S(O)&sub2;Pyrimidinylgruppe; eine -C(O)Furylgruppe; eine -C(O)Thiophenylgruppe; eine -C(O)Oxazolylgruppe; eine -C(O)-Isoxazolylgruppe; eine -C(O)Thiazolylgruppe; eine -S(O)&sub2;-Isothiazolylgruppe; eine -C(O)Imidazolylgruppe; eine -C(O)Pyrrazolylgruppe; eine -C(O)Pyridinylgruppe; eine -C(O)Pyrimidinylgruppe; eine -S(O)&sub2;-Phenylgruppe; ein -C(O)-C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest oder ein -C(O)O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest ist und n 0-3 ist;
oder
d) Debenzylieren einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
in der R¹-R³ und R&sup5; die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, mit der Maßgabe, das R² und R³ keine =O-Gruppen oder Hydroxylgruppen sind,
e) Umsetzen eines Ketons der Formel
mit N-Phenylglycin der Formel
und Einschließen der entstehenden Azomethin-Ylide der Formel
in eine Verbindung der Formel
in der die Substituenten die in Anspruch 1 dargelegten Bedeutungen aufweisen,
oder falls es gewünscht wird,
Überführen eines racemischen Gemischs in seine enantiomeren Komponenten, so dass optisch reine Verbindungen erhalten werden, und
Überführen einer erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6, hergestellt nach dem in Anspruch 9 beanspruchten Verfahren oder nach einem äquivalenten Verfahren.
11. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1-6 beansprucht, zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Krankheiten, die sich auf den Orphanin- FQ (OFQ)-Rezeptor beziehen, nützlich ist, wobei psychiatrische, neurologische und physiologische Störungen, wie Angstzustände und stressbedingte Störungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust bedingt durch die Alzheimer'sche Krankheit oder andere Dementia, Defizite in Wahrnehmung und Erlernen, Epilepsie und Konvulsionen, akute und/oder chronische Schmerzzustände, und Symptome des Entzugs bei Sucht, Kontrolle des Wasserhaushalts, Na&spplus;- Ausscheidung, Störungen des arteriellen Blutdrucks und Stoffwechselstörungen, wie Fettleibigkeit, eingeschlossen sind.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6969712B2 (en) 2000-11-15 2005-11-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US20030040479A1 (en) * 2001-07-02 2003-02-27 Omeros Corporation Rotational intrathecal analgesia method and device
EP1406629A1 (de) * 2001-07-02 2004-04-14 Omeros Corporation Verfahren zur induzierung von analgesie beinhaltend die verabreichung alternativ eines opiat-rezeptoragonists und eines opiat-rezeptor ähnlichen-1 rezeptoragonists und eine implantierbare infusionspumpe
JP2005289816A (ja) 2002-05-14 2005-10-20 Banyu Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
ZA200510329B (en) * 2003-05-23 2007-04-25 Zealand Pharma As Triaza-spiro compounds as nociceptin analogues and uses thereof
WO2005060947A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Sri International Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor
JP4446978B2 (ja) * 2006-04-28 2010-04-07 トヨタ自動車株式会社 車両用駆動力制御装置
US8877779B2 (en) * 2007-03-01 2014-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof
KR101561666B1 (ko) 2014-08-12 2015-10-20 최인석 골프 퍼팅 교정장치

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives

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