DE69800896T2

DE69800896T2 - 8-substituierte-1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-onderivate

Info

Publication number: DE69800896T2
Application number: DE69800896T
Authority: DE
Inventors: Geo Adam; Andrea Cesura; Guido Galley; Francois Jenck; Frederick Monsma; Stephan Roever; Juergen Wichmann
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-21
Publication date: 2002-03-28
Anticipated expiration: 2018-01-22
Also published as: BR9800524A; NO980332D0; EA001357B1; PL324571A1; HUP9800138A3; EP0856514A1; CN1113881C; JP3292457B2; SI0856514T1; TR199800085A3; HRP980043B1; BR9800524B1; ES2158622T3; AR011576A1; KR100274107B1; HUP9800138A2; HRP980043A2; ATE202105T1; NO980332L; KR19980070900A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen darstellen;
R³ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, CF&sub3;, Niederalkoxy oder Halogen, darstellt und
R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, -C(O)- Niederalkyl, -C(O)-Phenyl, Niederalkyl-C(O)-phenyl, Niederalkylen-C(O)O-niederalkyl, Niederalkantriyl-di-C(O)O-niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkyl-O-niederalkyl, Niederalkyl-CH(OH)CF&sub3;, Phenyl oder Benzyl darstellt;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, Niederalkyl oder Diniederalkyl darstellen oder miteinander einen Phenylring bilden können und
R&sup5; und einer der Reste von R¹ oder R² miteinander einen gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen Ring bilden können;
A einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring darstellt, der ein Heteroatom, wie O oder S, enthalten kann und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
Substituierte basische 2-Aminotetralinderivate, die eine zusätzliche N(R²)-(CH&sub2;)a-Bindungsgruppe zwischen den Ringsystemen aufweisen, werden in EP-A2-0 270 947 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen hohe Affinität zu 5-Hydroxytryptaminrezeptoren und sind deshalb für die Behandlung der entsprechenden Störungen des zentralen Nervensystems verwendbar.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Agonisten und/oder Antagonisten des OFQ-Rezeptors darstellen. Folglich sind sie bei der Behandlung von psychiatrischen, neurologischen und physiologischen Störungen, insbesondere, jedoch nicht begrenzt auf, Linderung von Symptomen von Beklemmung und Erkrankungen durch Stress, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund von Alzheimer- Krankheit oder anderer Demenzen, Epilepsie und Krämpfe, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome des Suchtmittelentzugs, Steuerung des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, arterielle Blutdruckerkrankungen und Essstörungen, wie Fettsucht, verwendbar.
Orphanin FQ (OFQ), ein siebzehn Aminosäuren langes Peptid (F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q), wurde aus dem Rattenhirn isoliert und ist ein natürlicher Ligand für einen G-Protein-gekuppelten Rezeptor (OFQ-R), der in hohen Mengen im Hirngewebe gefunden wird.
OFQ zeigt agonistische Wirkung für das OFQ-R, sowohl in vitro als auch in vivo.
Julius (Nature 377, 476 [1995]) erörtert das Auffinden von OFQ, wobei angemerkt wird, dass dieses Peptid die größte Sequenzähnlichkeit mit Dynorphin A teilt, welches ein bekannter endogener Ligand für opioide Rezeptoren ist. OFQ inhibiert Adenylatcyclase in CHO(LC 132&spplus;)-Zellen in Kultur und induziert Hyperalgesie, wenn intracerebroventrikulär an Mäuse verabreicht. Das Ergebnisprofil weist aus, dass dieses Heptadecapeptid ein endogener Agonist des LC 132-Rezeptors ist und es scheint pro-nociceptive Eigenschaften aufzuweisen. Es wurde beschrieben, dass, wenn intracerebroventrikulär in Mäuse injiziert, OFQ die lokomotorische Aktivität verlangsamte und Hyperalgesie induzierte. Es wurde geschlussfolgert, dass OFQ als ein Hirnneurotransmitter zum Modulieren von nociceptivem und lokomotorischem Verhalten wirkt.
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon, racemische Gemische und deren entsprechende Enantiomeren, die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen Arzneimittel, die dieselben enthalten und deren Herstellung sowie die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, insbesondere von Krankheiten und Störungen der Art, die vorher angeführt wurden, oder bei der Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
Die nachstehenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung verwendeten allgemeinen Begriffe gelten, ungeachtet dessen, ob die infrage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination auftreten.
Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl.
Der Begriff "Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
Der Begriff "Niederalkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin der Alkylrest wie vorstehend definiert ist und über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Beispielhafte bevorzugte Verbindungen, worin R¹ und/oder R² Wasserstoff oder Chlor darstellen, sind zum Beispiel die nachstehenden Verbindungen:
(-)-8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-1- phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on,
8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-1-phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on,
1-Phenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-1)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on,
8-Indan-2-yl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4- on.
Beispielhafte bevorzugte Verbindungen sind auch jene, worin R&sup5; und einer der Reste R¹ oder R² zusammen einen gesättigten 6-gliedrigen Ring bilden, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
(RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4.5]decan-4-on
(RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-3-methyl-1-phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-on
(RS)-8-(2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-on
(R)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4.5]decan-4-on und
8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, beispielsweise durch Verfahren, die nachstehend beschrieben werden, hergestellt werden, wobei diese umfassen
a) Hydrierung der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel
wobei R¹-R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und A' einen 5-7-gliedrigen, teilweise ungesättigten Ring darstellt, der ein Heteroatom, wie O oder S, enthalten kann, zu einer Verbindung der Formel I, oder
b) Alkylieren, Benzylieren oder Acylieren einer Verbindung der Formel I, worin R&sup4; Wasserstoff darstellt, zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sup4; Niederalkyl, Niederalkenyl, -C(O)-Niederalkyl, -C(O)-Phenyl, Niederalkyl-C(O)- phenyl, Niederalkylen-C(O)O-niederalkyl, Niederalkantriyl-di- C(O)O-niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkyl-O-niederalkyl, Niederalkyl-CH(OH)CF&sub3;, Phenyl oder Benzyl darstellt, oder
c) reduktives Aminieren einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin A und R¹-R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
d) Umwandeln eines racemischen Gemisches in seine enantiomeren Komponenten zur Herstellung von optisch reinen Verbindungen, und
e) falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
Gemäß Verfahrensvariante a) kann eine Verbindung der Formel II in üblicher Weise, beispielsweise mit Metallhydriden, wie Borhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder mit Triethylsilan, in protischen Lösungsmitteln, beispielsweise Methanol oder Ethanol, und/oder in Gegenwart von protischen Reagenzien, wie Trifluoressigsäure in Methylenchlorid, hydriert werden. Diese Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur ausgeführt.
Ein weiteres Verfahren ist die Hydrierung in Gegenwart von mindestens einem Hydrierungskatalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Platin oder Ruthenium, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Essigsäureethylester oder Gemischen davon. Diese Reaktion wird bei einem Druck von 1·10&sup5;-981·10&sup5; Pa und Temperaturen zwischen 25 und 250ºC ausgeführt.
Gemäß Verfahrensvariante b) kann eine Verbindung der Formel I, worin R&sup4; Wasserstoff darstellt, in üblicher Weise alkyliert, benzyliert oder acyliert werden, beispielsweise in Gegenwart eines entsprechenden Alkyl-, Benzyl- oder Acylhalogenids, wie Methyljodid, Allylbromid, Benzylbromid, Ethylbromid, Acetylchlorid, Methylbromacetat und dergleichen. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur von 60-100ºC ausgeführt.
Die reduktive Aminierung einer Ketoverbindung der Formel III mit einem Amin der Formel IV gemäß Variante c) wird in üblicher Weise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Methanol oder Ethanol, oder in einem Gemisch von THF mit einem geeigneten Alkohol und in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Na-Cyanoborhydrid, durchgeführt.
Ein weiteres Verfahren wird in J. Org. Chem., 55, 2552-54, 1990, beschrieben. Gemäß dieser Variante wird die Reaktion durch Umsetzung eines Amins mit einem Keton in Gegenwart von Ti(IV)-Isopropoxid und Na-Cyanoborhydrid ausgeführt.
Die Salzbildung gemäß Variante e) erfolgt bei Raumtemperatur gemäß Verfahren, die an sich bekannt sind und die dem Fachmann geläufig sind. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p- Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele für solche Salze.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen können zum Beispiel gemäß Reaktionsschemata 1 und 2 und Beispielen aa-av hergestellt werden.
Weiterhin können die Ausgangsmaterialien der in Beispiel 44 beschriebenen Verbindung gemäß J. Org. Chem., 1995, 60, 4324-4330 und mit J. Med. Chem., 1996, 39, 3169, hergestellt werden. Schema 1
wobei die Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Schema 2
wobei die Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Eine Verbindung der Formel II wird durch Behandeln eines geeigneten Ketons der Formel III mit einem sekundären Amin zu einem Enamin unter Verlust von Wasser erhalten. Diese Reaktion ist reversibel, daher muss das Wasser azeotrop oder mit einem Trocknungsmittel entfernt werden. Diese Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, und in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, oder alternativ mit einem Trocknungsmittel, beispielsweise mit Molekularsieben, bei Temperaturen von etwa 80-120ºC ausgeführt.
Die vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel II können durch Rühren der Komponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Benzol oder 1,2-Dichlorethan, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis zu 80ºC in Gegenwart von beispielsweise Titantetrachlorid als Lewis-Säure und Trocknungsmittel hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I können dann gemäß Verfahrensvariante a) erhalten werden.
Gemäß Schema 2 werden Verbindungen der Formel IIa erhalten. Eine Verbindung der Formel V wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Wasser oder Gemische davon, gelöst und mit NH&sub2;OH oder NaOAc unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Oxim wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, gelöst. Nach einer Reaktion mit NaNO&sub2; in Wasser, in Gegenwart von H&sub2;SO&sub4;, wird eine Verbindung der Formel VI erhalten. Diese Verbindung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, gelöst und zusammen mit der entsprechenden Verbindung der Formel IV und Molekularsieben gerührt, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel IIa.
Eine Verbindung der Formel Ia kann dann durch Hydrieren gemäß Verfahrensvariante a) erhalten werden.
Die Ketone oder Aldehyde der Formeln III und V und die Verbindungen der Formel IV sind bekannte Verbindungen oder können gemäß an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wie vorstehend erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Agonisten und/ oder Antagonisten des OFQ-Rezeptors sind und in Tiermodellen Wirkungen auf psychiatrische, neurologische und physiologische Erkrankungen, wie Beklemmung und Erkrankungen durch Stress, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund von Alzheimer-Krankheit oder anderer Demenzen, Epilepsie und Krämpfe, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome des Suchtmittelentzugs, Steuerung des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, arterielle Blutdruckerkrankungen und Essstörungen, wie Fettsucht, aufweisen.
Die Verbindungen wurden gemäß den nachstehend angegebenen Tests untersucht:

Verfahren für das OFO-R-Bindungsassay

Zellkultur

HEK-293-Zellen, angepasst an Suspensionswachstum (293s) wurden in HL-Medium plus 2% FBS gezüchtet. Die Zellen wurden mit der Ratten-OFQ-Rezeptor cDNA (LC132), FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, geklont in dem Expressionsvektor pCEP4 (Invitrogen, SanDiego, CA, USA), unter Verwendung von Lipofectin (Life Technologies, Bethesda, MD, USA), transfiziert. Transfizierte Zellen wurden in Gegenwart von Hygromycin (1000 U/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA) selektiert. Ein Pool von resistenten Zellen wurde auf OFQ-R-Expression durch Binden von [³H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, England) getestet. Diese Zellen (293s-OFQ-R) wurden für eine Kultur und eine Membranpräparation im Großmaßstab expandiert.

Membranpräparation

293s-OFQ-R-Zellen wurden durch Zentrifugation geerntet, 3-mal mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) vor Resuspension in Puffer A (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 5 mM MgCl&sub2;, 1 mM EGTA) und Zerstörung mit einem Gewebshomogenisator (30 Sekunden, Einstellung 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Luzern, Schweiz) gewaschen. Eine Gesamtmembranfraktion wurde durch Zentrifugieren bei 49 000 · G bei 4ºC erhalten. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt und das Pellet wurde in Puffer A resuspendiert. Aliquote Mengen wurden bei -70ºC gelagert und Proteinkonzentrationen wurden unter Verwendung von BCATM Protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL), wobei den Empfehlungen des Herstellers gefolgt wurde, bestimmt.

Bindungsassays

[³H]-OFQ Konkurrenz-Untersuchungen wurden mit 77 ug Membranprotein in einem fertigen Assayvolumen von 0,5 ml Puffer A plus 0,1% BSA und 0,01% Bacitracin (Boehringer- Mannheim, Mannheim, Deutschland) für eine Stunde bei Raumtemperatur ausgeführt. 50 nM unmarkiertes OFQ wurde verwendet, um das nichtspezifische Binden zu definieren. Die Assays wurden durch Filtration mit Whatman-GF/C-Filtern (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zürich, Schweiz), vorbehandelt mit 0,3% Polyethylenimin (Sigma, St. Louis, MO, USA) und 0,1% BSA (Sigma) für 1 Stunde beendet. Die Filter wurden 6-mal mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, gewaschen. Die zurückgebliebene Radioaktivität wurde an einem Packard-Top-Count Microplate Szintillationszähler nach Zugabe von 40 ul Microscint 40 (Canberra Packard) gezählt. Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung von mindestens 6 Konzentrationen in dreifacher Ausführung bestimmt und doppelt bestimmt. IC&sub5;&sub0;- Werte wurden durch Kurvenannäherungen bestimmt und diese Werte wurden in Ki-Werte durch das Verfahren von Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973, umgewandelt.
Die Affinität an den OFQ-Rezeptor, gegeben als pKi, liegt im Bereich von 6,6 bis 9,6. Beispielsweise sind die pKi-Werte von Beispielen 8 und 15 7,9 bzw. 8,0.
8 3-Benzyl-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
15 3-Acetyl-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien oder parenteral, beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen, bewirkt werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Exzipienten für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, usw. können als solche Exzipienten, beispielsweise für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, angewendet werden.
Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole, usw..
Geeignete Exzipienten für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, usw..
Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, usw..
Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole, usw..
Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisatoren, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen schwanken und wird natürlich den einzelnen Erfordernissen im jeweiligen Fall angepasst. Im Allgemeinen sollten im Fall der oralen Verabreichung zur täglichen Dosierung pro Person etwa 10 bis 1000 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignet sein, obwohl die obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn es angezeigt erscheint.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, sind jedoch nicht vorgesehen, diese in irgend einer Weise zu begrenzen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

8-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

6-Chlor-2-tetralon (22,7 mMol) wurde in Toluol (210 ml) gelöst. 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on (22,7 mMol) und Molekularsiebe (10 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurden die Molekularsiebe durch Filtration entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Eindampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, der in THF (90 ml) und Methanol (10 ml) gelöst wurde. Natriumcyanoborhydrid (22,7 mMol) wurde zu der Lösung gegeben und der pH-Wert wurde auf 4 eingestellt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester wurde zugegeben und die organische Phase wurde mit 2 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde konzentriert und über Kieselgel (Essigsäureethylester) chromatographiert. Die Zugabe von HCl in Ethanol zu einer Lösung des Produkts in Essigsäureethylester/Ethanol ergab 8-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (4,0 g, 41%) als farbloser Feststoff, Fp. 288-290ºC.

Beispiel 2

8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. 286-290ºC, wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 8-Chlor-2-tetralon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 3

8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. 290-293ºC, wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 5,8-Dichlor-2- tetralon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 4

8-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-3-methyl-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Eine Suspension von 8-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (0,47 mMol) und Natriumhydrid (60 mg, 60%) in DMF wurde 30 Minuten bei 80ºC gerührt. Methyljodid (40 ml, 0,47 mMol) wurde zugegeben und das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt, Essigsäureethylester (100 ml) wurde zugegeben und mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen. Die Wasserphasen wurden mit Essigsäureethylester extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zugabe von HCl in Ethanol zu einer Lösung des Rückstands in Essigsäureethylester ergab 8-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl- 2)-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (0,17 g, 82%) als farbloser Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 410,2 (M + H&spplus;)

Beispiel 5

8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-3-methyl-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 410,4 (M + H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Methyljodid hergestellt.

Beispiel 6

8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 444,7, 446,6 (M + H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Methyljodid hergestellt.

Beispiel 7

3-Allyl-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 470,4, 472,4 (M + H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Allylbromid hergestellt.

Beispiel 8

3-Benzyl-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 520,3, 522,3 (M + H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Benzylbromid hergestellt.

Beispiel 9

8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-3-ethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 458,3, 460,3 (M + H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Ethylbromid hergestellt.

Beispiel 10

1-Phenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 362,3 (M + H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Tetralon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 11

1-Phenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-1)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

3,4-Dihydro-2H-naphthyl-1-oxim (2,98 mMol) wurde in Ether (6 ml) gelöst und eine Lösung von Natriumnitrit (5 mMol) in 2,5 ml Wasser wurde zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Inertatmosphäre (Ar) gerührt. Dann wurde 1 N H&sub2;SO&sub4; (5 ml) zugegeben und die Lösung wurde 3 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit 5 ml NaHCO&sub3; gewaschen. Die Wasserphase wurde mit 5 ml Ether gewaschen. Eindampfen der vereinigten organischen Phasen ergab einen Rückstand, der in Acetonitril (10 ml) gelöst wurde und zu dieser Lösung wurde bei 0ºC eine Suspension von 1- Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (11,9 mMol) in Acetonitril (30 ml) gegeben. Das Gemisch und Molekularsiebe (10 g) wurden etwa 40 Stunden bei Raumtemperatur in Inertatmosphäre (Ar) gerührt. Die organische Phase wurde konzentriert und zweimal mit Acetonitril (20 ml) gewaschen. Nach Verdampfen des Filtrats wurde der Rückstand in THF (90 ml) und Ethanol (10 ml) gelöst. Natriumcyanoborhydrid (190 mg) wurde zu der Lösung gegeben und der pH-Wert wurde auf 4 (HCl/EtOH) eingestellt. Das Gemisch wurde 105 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen und Reinigung (beschrieben in Beispiel 1) ergaben 1-Phenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 361 (M&spplus;).

Beispiel 12

8-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 396,2, 398,2 (M + H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 7-Chlor-2-tetralon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 13

8-(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 396,4, 398,4 (M + H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 5-Chlor-2-tetralon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 14

8-(5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 389 (M&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 5,7-Dimethyl-2-tetralon und 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]- decan-4-on hergestellt.

Beispiel 15

3-Acetyl-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 472,3, 474,4 (M + H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Acetylchlorid hergestellt.

Beispiel 16

[8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-4-oxo-1-phe- nyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]essigsäuremethylester- hydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. 185-187ºC, wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(5,8-Dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4.5]decan-4-on und Bromessigsäuremethylester hergestellt.

Beispiel 17

(-)-8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC, MS: m/e = 430,5, 432,5 (M + H&spplus;) und [α]D²&sup0; = -54,9 wurde aus 8-(5,8-Dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4.5]decan-4-on durch gemeinsame Kristallisation mit (+)- 2,2'-(1,1'-Binaphthyl)phosphorsäure hergestellt.

Beispiel 18

(+)-8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC, MS: m/e = 430,5, 432,5 (M + H&spplus;) und [α]D²&sup0; = +53,2 wurde aus 8-(5,8-Dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4.5]decan-4-on durch gemeinsame Kristallisation mit (-)- 2,2'-(1,1'-Binaphthyl)phosphorsäure hergestellt.

Beispiel 19

(RS)-3-Benzoyl-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin- 2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 220ºC (Zersetzung), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(5,8- Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid und Benzoylchlorid hergestellt.

Beispiel 20

(RS)-2-[8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-4- oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]malonsäuredimethylesterhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 191-192ºC (Zersetzung), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(5,8- Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid und Brommalonsäuredimethylester hergestellt.

Beispiel 21

(RS)-8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-3-(2-oxo- 2-phenyl-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 514,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1-phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid und Phenacylbromid hergestellt.

Beispiel 22

(RS)-8-(5,8-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 390,5 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 3,4-Dihydro-5,8-dimethyl-1(2H)-naphthalinon und 1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 23

(RS)-8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 244ºC Zersetzung und MS: m/e = 439 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-1- phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid und 2- Chlorethoxytrimethylsilan (in-situ-Entfernung der Schutzgruppen) hergestellt.

Beispiel 24

(RS)-8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-3-methoxymethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 227-229ºC Zersetzung und MS: m/e = 440,6 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)- 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid und Chlormethylmethylether hergestellt.

Beispiel 25

Gemisch von 1-Phenyl-8-[(R)- und -[(S)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]-3-[(S)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl]- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 245ºC Zersetzung und MS: m/e = 488,5 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl)-1-phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid und (S)-1-(4-Methylbenzolsulfonat)-4,4,4-trifluor-1,3-butandiol hergestellt.

Beispiel 26

(RS)-8-Indan-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 348,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 2,3-Dihydro-1H-inden-1-onoxim und 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 27

Gemisch von 1-Phenyl-8-[(R)- und -[(S)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]-3-[(R)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl]- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 246ºC Zersetzung und MS: m/e = 488,5 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl)-1-phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid und (R)-1-(4-Methylbenzolsulfonat)-4,4,4-trifluor-1,3-butandiol hergestellt.

Beispiel 28

(RS)-8-(2,3-Dihydro-benzofuran-3-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 235ºC Zersetzung und MS: m/e = 350,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 3(2H)-Benzofuranon und 1-Phenyl-1,3,8-tri-azaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 29

(RS)-8-(8-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC Zersetzung und MS: m/e = 440,4, 442,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 8-Brom-3,4-dihydro-2(1H)-naphthalinon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 30

Gemisch von (1RS,3RS)- und (1RS,3SR)-1-Phenyl-8-(3-phenylindan-1-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 424,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2,3-Dihydro-3-phenyl-1H-inden-1-on und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 31

Gemisch von (1RS,3RS)- und (1RS,3SR)-8-(3-Methyl-indan-1-yl)- 1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 244-246ºC Zersetzung und MS: m/e = 361 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2,3-Dihydro-3-methyl-1H-inden-1-on und 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 32

8-Indan-2-yl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 348,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 1,3-Dihydro-2H-inden-2-on und 1-Phenyl-1,3,8-tri-azaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 33

(R)-1-Phenyl-8-(3,3,6-trimethyl-indan-1-yl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onmethansulfonat (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 250ºC und MS: m/e = 390,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2,3-Dihydro-3,3,6-trimethyl-1H-inden-1-on und 1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 34

(RS)-1-Phenyl-8-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5- yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on (3,1 mMol) wurde in THF (10 ml) gelöst. 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on (3,1 mMol) und Tetraisopropyl-orthotitanat (3,1 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Eindampfen ergab einen Rückstand, der in Ethanol (5 ml) gelöst wurde. Natriumcyanoborhydrid (2,1 mMol) wurde zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, der Niederschlag wurde durch Filtration durch Celite® entfernt und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan, 50 : 50) ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl-Salz aus Methylenchlorid/Ethanol kristallisierte. 0,1 g (8%) (RS)-1-Phenyl-8- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)-1,3,8-tri-azaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1) als farbloser Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 376,4 (M + H&spplus;), wurden erhalten.

Beispiel 35

(RS)-8-(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 396,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 5-Chlor-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonoxim und 1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 36

(RS)-8-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 380,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 7-Fluor-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonoxim und 1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 37

(RS)-8-(5-Chlor-indan-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 382,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 34 aus 5-Chlor-2,3-dihydro-1H-inden-1-on und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 38

(RS)-8-(7-Chlor-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)- 1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 414,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 7-Chlor-5-fluor-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonoxim und 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 39

(RS)-8-(4-Methyl-indan-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 362,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 34 aus 2,3-Dihydro-4-methyl-1H-inden-1-on und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 40

8-Indan-2-yl-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan- 4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 362,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-Indan-2-yl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1) und Methyljodid hergestellt.

Beispiel 41

(RS)-8-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid(1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 396,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 7-Chlor-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonoxim und 1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 42

(RS)-3-Methyl-1-phenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1- yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 232-234ºC, wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 1-Phenyl-8-(1,2,3,4- tetrahydro-naphthyl-1)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1) und Methyljodid hergestellt.

Beispiel 43

(RS)-8-Indan-1-yl-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]- decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 200-203ºC und MS: m/e = 362,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus (RS)-8-Indan-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1) und Methyljodid hergestellt.

Beispiel 44

(R)-8-Indan-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4- onhydrochlorid (1 : 1)

(R)-1-Indan-1-yl-4-phenylamino-piperidin-4-carbonsäureamid (2,9 mMol), suspendiert in Formamid (15 ml), wurde 2 Stunden bei 200ºC gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in kaltes Wasser (150 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung eines Gemisches von (R)-8-Indan-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4.5]decan-4-on und (R)-8-Indan-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-on. Dieses Gemisch wurde in Methanol (60 ml) gelöst und Natriumborhydrid (4,2 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60ºC gerührt, gekühlt und konzentriert. Gesättigte Ammoniumchloridlösung und Methylenchlorid wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Wasserphase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol, 98 : 2) ergab das gewünschte Produkt. Dieses wurde als sein HCl-Salz aus Essigsäureethylester/Ethanol kristallisiert. 0,27 g (24%) (R)-8-Indan-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1), Fp. > 250ºC und MS: m/e = 348,4 (M + H&spplus;).

Beispiel 45

(RS)-8-(6-Chlor-thiochroman-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on

Die Titelverbindung, Fp. 164-166ºC Zersetzung und MS: m/e = 412,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 6-Chlor-2,3-dihydro-4H-1-benzothiopyran-4-onoxim und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 46

(S)-8-Indan-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC Zersetzung und MS: m/e = 348,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 44 aus (S)-1-Indan-1-yl-4-phenylamino-piperidin-4- carbonsäureamid hergestellt.

Beispiel 47

(RS)-8-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 396,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 6-Chlor-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonoxim und 1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 48

1-Phenyl-8-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-7-yl)- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 376,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 5,6,8,9-Tetrahydro-7H-benzocyclohepten-7-on und 1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 49

(RS)-8-(6-Fluor-chroman-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 382,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 6-Fluor-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-onoxim und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 50

(RS)-8-(6-Chlor-chroman-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 398,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 6-Chlor-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-onoxim und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 51

(R)-1-Phenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-1,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 362,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 44 aus (R)-4-Phenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)- piperidin-4-carbonsäureamid hergestellt.

Beispiel 52

(S)-1-Phenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-1,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 362,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 44 aus (S)-4-Phenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)- piperidin-4-carbonsäureamid hergestellt.

Beispiel 53

(RS)-8-(4-Chlor-indan-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung als weißer Feststoff, Fp. > 230ºC und MS: m/e = 382, 2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 34 aus 4-Chlor-indan-1-on und 1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 54

(RS)-8-(4-Chroman-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 240ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 363 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 4-Chromanonoxim und 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 55

(RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]- decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Fp. > 220ºC und MS: m/e = 384,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 34 aus 2H-Acenaphthylen-1-on und 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 56

(RS)-8-(5-Iso-propyl-indan-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißlicher Feststoff, Fp. > 220ºC und MS: m/e = 390,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 34 aus 5-Iso-propyl-indan-1-on und 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 57

8-(3-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1) (Gemisch von diastereomeren Racematen)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 203ºC und MS: m/e = 438,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 3-Phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonoxim und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 58

(RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Fp. > 185ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 398,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus (RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1) und Methyljodid hergestellt.

Beispiel 59

8-(6,7-Dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-6-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. > 220ºC und MS: m/e = 424,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 5,7-Dihydro-dibenzo[a,c]cyclo-hepten-6-on und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 60

8-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-acenaphthylen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1) (Gemisch von diastereomeren Racematen)

Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Fp. 293ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 388,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 34 aus 2a,3,4,5-Tetrahydro- 2H-acenaphthylen-1-on und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 61

(RS)-8-(2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Fp. 251ºC und MS: m/e = 398,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispiel aa und 44 aus 4-Phenylamino-1-(2,3-dihydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril, ohne Isolierung des Zwischenproduktamids, hergestellt.

Beispiel 62

(S)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Fp. 253ºC und MS: m/e = 384,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispiel aa und 44 aus (S)-4-Phenylamino-1-(acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril, ohne Isolierung des Zwischenproduktamids, hergestellt.

Beispiel 63

(R)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 270ºC und MS: m/e = 384,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispielen aa und 44 aus (R)-4-Phenylamino-1-(acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril, ohne Isolierung des Zwischenproduktamids, hergestellt.

Beispiel 64

8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 246ºC und MS: m/e = 402,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-phenalen-1-onoxim und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 65

8-(Fluoren-9-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4- onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 285ºC und MS: m/e = 396,1 (M + H&spplus;), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispielen aa und 44 aus 4-Phenylamino-1-(fluoren-9-yl)- piperidin-4-carbonitril, ohne Isolierung des Zwischenproduktamids, hergestellt.

Beispiel 66

(RS)-8-(5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 376,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 aus 5-Methyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonoxim und 1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on hergestellt.

Beispiel 67

(RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-(3-chlor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 272ºC und MS: m/e = 418,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispielen aa und 44 aus (RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-4-(3- chlor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril, ohne Isolierung des Zwischenproduktamids, hergestellt.

Beispiel 68

(RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-(m-tolyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 268ºC und MS: m/e = 398,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispielen aa und 44 aus (RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-4-(m- tolylamino)-piperidin-4-carbonitril, ohne Isolierung des Zwischenproduktamids, hergestellt.

Beispiel 69

((RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-(p-tolyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 266ºC und MS: m/e = 398,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispielen aa und 44 aus (RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-4-(p- tolylamino)-piperidin-4-carbonitril, ohne Isolierung des Zwischenproduktamids, hergestellt.

Beispiel 70

(RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-(3-methoxy-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 274ºC und MS: m/e = 414,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispielen aa und 44 aus (RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-4-(3- methoxy-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril, ohne Isolierung des Zwischenproduktamids, hergestellt.

Beispiel 71

(RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 262ºC und MS: m/e = 414,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispielen aa und 44 aus (RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-4-(4- methoxy-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril, ohne Isolierung des Zwischenproduktamids, hergestellt.

Synthese von Zwischenprodukten

Beispiel aa

(S)-1-Indan-1-yl-4-phenylamino-piperidin-4-carbonsäureamid

(S)-1-Indan-1-yl-4-phenylamino-piperidin-4-carbonitril (27 mMol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von Acetanhydrid und Ameisensäure (jeweils 40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben (pH = 7) und das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) ergab das formylierte Amin, das in t-Butanol (60 ml) gelöst wurde. Ammoniak (28%, 10 ml), Wasser (10 ml) und Wasserstoffperoxidlösung (33% in Wasser, 5 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit kaltem Wasser (50 ml) gestoppt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol, 98 : 2) ergab das gewünschte Produkt als Feststoff. 1,0 g (11%) (S)-1-Indan-1-yl-4-phenylamino-piperidin-4-carbonsäureamid, Fp. 194-195ºC und MS: m/e = 336,2 (M + H&spplus;).

Beispiel ab

(S)-1-Indan-1-yl-4-phenylamino-piperidin-4-carbonitril

(S)-1-Indan-1-yl-piperidin-4-on (31 mMol) wurde in Essigsäure (28 ml) gelöst. Anilin (33 mMol) und Trimethylsilylcyanid (31 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte Ammoniaklösung (Wasser/28%iges Ammoniak, 50 ml/30 ml) gegossen. Die Lösung wurde auf pH 10 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Kristallisation aus Diethylether ergab das gewünschte Produkt als Feststoff. 8,1 g (80%) (S)-1-Indan-1-yl-4-phenylaminopiperidin-4-carbonitril, Fp. 157-160ºC und MS: m/e = 318,3 (M + H&spplus;).

Beispiel ac

(S)-1-Indan-1-yl-piperidin-4-on

(S)-1-Aminoindan (37 mMol) wurde in Ethanol (65 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (3,7 mMol) und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (56 mMol), gelöst in Wasser (30 ml), wurden zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zugegeben, Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) ergab das gewünschte Produkt als Öl. 7,1 g (90%) (S)-1-Indan-1-yl-piperidin-4-on, MS: m/e = 216,4 (M + H&spplus;).

Beispiel ad

(R)-1-Indan-1-yl-4-phenylamino-piperidin-4-carbonsäureamid

Die Titelverbindung, Fp. 193-195ºC und MS: m/e = 336,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa aus (R)-1-Indan-1-yl-4-phenylamino-piperidin-4-carbonitril hergestellt.

Beispiel af

(R)-1-Indan-1-yl-4-phenylamino-piperidin-4-carbonitril

Die Titelverbindung, Fp. 158-159ºC und MS: m/e = 318, 3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus (R)-1-Indan-1-yl-piperidin-4-on, Anilin und Trimethylsilylcyanid hergestellt.

Beispiel ag

(R)-1-Indan-1-yl-piperidin-4-on

Die Titelverbindung, MS: m/e = 216,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ac aus (R)-1- Aminoindan und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxo-piperidiniumjodid hergestellt.

Beispiel ah

(R)-4-Phenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)- piperidin-4-carbonsäureamid

Die Titelverbindung, Fp. 182-184ºC und MS: m/e = 350, 3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa aus (R)-4-Phenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.

Beispiel ai

(R)-4-Phenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)- piperidin-4-carbonitril

(R)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin (16 mMol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (9,3 mMol) und 1- Ethyl-1-methyl-4-oxo-piperidiniumjodid (23 mMol), gelöst in Wasser (30 ml), wurden zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zugegeben, Ethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) ergab (R)-1-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-1-yl)-piperidin-4-on, das in Essigsäure (11 ml) gelöst wurde. Anilin (14 mMol) und Trimethylsilylcyanid (13 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte Ammoniaklösung (Wasser/28%iges Ammoniak, 70 ml/30 ml) gegossen. Die Lösung wurde auf pH 10 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Kristallisation aus Diethylether ergab das gewünschte Produkt als Feststoff. 8,1 g (80%) (R)-4-Phenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-piperidin-4-carbonitril, Fp. 152-153ºC und MS: m/e = 332,3 (M + H&spplus;).

Beispiel aj

(S)-4-Phenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1- yl)-piperidin-4-carbonsäureamid

Die Titelverbindung, Fp. 186-187ºC und MS: m/e = 350, 3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa aus (S)-4-Phenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.

Beispiel ak

(S)-4-Phenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)- piperidin-4-carbonitril

Die Titelverbindung, Fp. 152-153ºC und MS: m/e = 332,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ai aus (S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin hergestellt.

Beispiel al

(RS)-2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl-amin

Zu einem gerührten Gemisch von 2,3-Dihydro-phenalen- 1-on (1,32 g, 7,24 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,85 g, 12,2 mMol) und Wasser (6 ml) wurde tropfenweise bei 75ºC MeOH (7,5 ml) und danach eine Lösung von Natriumacetat (2,58 g, 19,0 mMol) in Wasser (4 ml) gegeben. Das Rühren wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden fortgesetzt, Wasser (20 ml) wurde zugegeben und nach Kühlen (Eisbad) wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt. Nach Trocknen im Vakuum wurde das Rohprodukt in 3,5 N NH&sub3;/MeOH (100 ml) gelöst und über Raney- Nickel (0,5 g, gewaschen mit MeOH) bei Raumtemperatur für 17 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (RS)-2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-ylamin (0,95 g) als braunes Öl.

Beispiel am

(RS)-1-(2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-on

Die Titelverbindung, braunes Öl, wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ac aus (RS)-2,3-Dihydro-1Hphenalen-1-yl-amin und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxo-piperidiniumjodid hergestellt.

Beispiel an

(RS)-4-Phenylamino-1-(2,3-dihydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril

Die Titelverbindung, schwach braunes Öl, wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus (RS)-1-(2,3- Dihydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-on hergestellt.

Beispiel ao

(R)-Acenaphthen-1-yl-amin

Zu einer gekühlten (0ºC) und gerührten Lösung von (S)-Acenaphthenol (1,74 g, 10,2 mMol) und Diphenyl-phosphorylazid in Toluol (17,5 ml) wurde DBU (1,86 ml, 12,3 mMol) gegeben und das Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 20 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (2 · 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde in EtOH (120 ml) gelöst und bei Raumtemperatur über PtO&sub2; (0,24 g) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (R)-Acenaphthen-1-yl-amin (1,56 g) als rosafarbenes Öl. MS: m/e = 169 (M&spplus;).

Beispiel ap

(S)-Acenaphthen-1-yl-amin

Die Titelverbindung, schwach gelbes Öl, MS: m/e = 169 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ao aus (R)-Acenaphthenol hergestellt.

Beispiel aq

(R)-1-(Acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-on

Die Titelverbindung, rotbraunes Öl, MS: m/e = 252,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ac aus (R)-Acenaphthen-1-yl-amin und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxo-piperidiniumjodid hergestellt.

Beispiel ar

(S)-1-(Acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-on

Die Titelverbindung, rotbraunes Öl, MS: m/e = 252,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ac aus (S)-Acenaphthen-1-yl-amin und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumjodid hergestellt.

Beispiel as

(R)-4-Phenylamino-1-(acenaphthen-1-yl)-piperidin-4- carbonitril

Die Titelverbindung, schwach gelber Schaum, MS: m/e = 354,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus (R)-1-(Acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-on hergestellt.

Beispiel at

(S)-4-Phenylamino-1-(acenaphthen-1-yl)-piperidin-4- carbonitril

Die Titelverbindung, schwach gelbes Öl, MS: m/e = 354,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus (S)-1-(Acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-on hergestellt.

Beispiel au

1-(Fluoren-9-yl)-piperidin-4-on

Die Titelverbindung, rotbrauner Feststoff, Fp. 135ºC, MS: m/e = 263 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ac aus Fluoren-9-yl-amin und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumjodid hergestellt.

Beispiel av

4-Phenylamino-1-(fluoren-9-yl)-piperidin-4-carbonitril

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 165ºC, MS: m/e = 366,1 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus 1-(Fluoren-9-yl)-piperidin-4-on hergestellt.

Beispiel aw

(RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-4-(3-chlor-phenylamino)-piperidin- 4-carbonitril

Die Titelverbindung, schwach brauner Schaum, MS: m/e = 388,1 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus 3-Chlor-anilin und (RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)- piperidin-4-on hergestellt.

Beispiel ax

(RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-4-(m-tolylamino)-piperidin-4- carbonitril

Die Titelverbindung, schwach brauner Schaum, MS: m/e = 368,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus m-Toluidin und (RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-on hergestellt.

Beispiel av

(RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-4-(3-methoxy-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril

Die Titelverbindung, schwach brauner Schaum, MS: m/e = 384,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus 3-Methoxy-anilin und (RS)-1-(Acenaphthen-1- yl)-piperidin-4-on hergestellt.

Beispiel az

(RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-4-(4-methoxy-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril

Beispiel ba

(RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)-4-(p-tolylamino)-piperidin-4-carbonitril

Die Titelverbindung, schwach brauner Schaum, MS: m/e = 368,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus p-Toluidin und (RS)-1-(Acenaphthen-1-yl)- piperidin-4-on hergestellt.

Beispiel A

Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in gewöhnlicher Weise hergestellt:
mg/Tablette
Wirkstoff 5
Lactose 45
Maisstärke 15
Mikrokristalline Cellulose 34
Magnesiumstearat 1
Tablettengewicht 100

Beispiel B

Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
mg/Tablette
Wirkstoff 1
Wirkstoff 10
Lactose 155
Maisstärke 30
Talkum 5
Kapselfüllgewicht 200
Der Wirkstoff, Lactose und Maisstärke werden zuerst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermischt. Das Gemisch wird zu dem Mischer zurückgeführt, Talkum wird dazugegeben und sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird durch die Maschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Beispiel C

Suppositorien der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
mg/Suppositorium
Wirkstoff 15
Suppositorienmasse 1285
Gesamt 1300
Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig vermischt und auf 45ºC gekühlt. Danach wird der fein gepulverte Wirkstoff dazugegeben und bis er vollständig aufgelöst ist gerührt. Das Gemisch wird in Suppositorienformen von geeigneter Größe gegossen, abkühlen lassen; die Suppositorien werden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin

R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl oder Halogen darstellen;

R³ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, CF&sub3;, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy oder Halogen, darstellt und

R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkenyl, -C(O)- (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-C(O)-phenyl, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylen-C(O)O- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkantriyl-di-C(O)O- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-O-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-CH(OH)CF&sub3;, Phenyl oder Benzyl darstellt;

R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl darstellen oder miteinander einen Phenylring bilden können und

R&sup5; und einer der Reste von R¹ oder R² miteinander einen gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen Ring bilden können;

A einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring darstellt, der ein Heteroatom, wie O oder S, enthalten kann und

pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² Halogen darstellen.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ und R² Chlor darstellen.

4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich

(-)-8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-1- phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei einer der Reste R¹ und R² Wasserstoff darstellt und der andere Halogen darstellt.

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R¹ oder R² Chlor darstellt.

7. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich

8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-1-phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on.

8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² Wasserstoff darstellen.

9. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich

1-Phenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-1)-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-on und

8-Indan-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4- on.

10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup5; und einer der Reste von R¹ oder R² miteinander einen gesättigten 6- gliedrigen Ring bilden.

11. Verbindung nach Anspruch 10, ausgewählt aus der nachstehenden Gruppe

(RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on

(RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-3-methyl-1-phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-on

(RS)-8-(2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-on

(R)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4.5]decan-4-on und

8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on.

12. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Behandlung von Erkrankungen.

13. Arzneimittel nach Anspruch 12 zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Orphanin-FQ-(OFQ)-Rezeptor in Beziehung stehen, die psychiatrische, neurologische und physiologische Erkrankungen, wie Beklemmung und Erkrankungen durch Stress, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund von Alzheimer-Krankheit oder anderer Demenzen, Epilepsie und Krämpfe, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome des Suchtmittelentzugs, Steuerung des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, arterielle Blutdruckerkrankungen und Essstörungen, wie Fettsucht, einschließen.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfasst

a) Hydrierung der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel

wobei R¹-R&sup6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und A' einen 5-7-gliedrigen, teilweise ungesättigten Ring darstellt, der ein Heteroatom, wie O oder S, enthalten kann, zu einer Verbindung der Formel I, oder

b) Alkylieren, Benzylieren oder Acylieren einer Verbindung der Formel I, worin R&sup4; Wasserstoff darstellt, zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sup4; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkenyl, -C(O)-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- C(O)-phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylen-C(O)O- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkantriyl-di-C(O)O-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl-O-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-CH(OH)CF&sub3;, Phenyl oder Benzyl darstellt, oder

c) reduktives Aminieren einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

zu einer Verbindung der Formel

worin A und R¹-R&sup6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder

d) Umwandeln eines racemischen Gemisches in seine enantiomeren Komponenten zur Herstellung von optisch reinen Verbindungen, und

e) falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 13 oder durch ein äquivalentes Verfahren.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die auf therapeutischen Indikationen hinsichtlich des Orphanin-FQ-(OFQ)-Rezeptors beruhen, die psychiatrische, neurologische und physiologische Erkrankungen, wie Beklemmung und Erkrankungen durch Stress, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund von Alzheimer- Krankheit oder anderer Demenzen, Epilepsie und Krämpfe, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome des Suchtmittelentzugs, Steuerung des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, arterielle Blutdruckerkrankungen und Essstörungen, wie Fettsucht, einschließen.