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DE69929704T2 - Tetrahydrobenzazepin-derivate verwendbar als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel) - Google Patents

Tetrahydrobenzazepin-derivate verwendbar als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel) Download PDF

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Christopher N.łSmithKline Beecham Ph JOHNSON
Gregor JamesłSmithKline Beecham Phar MACDONALD
GeoffreyłSmithKline Beecham Pharm. STEMP
Antonio Kuok K.łSmithKline Beecham P VONG
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SmithKline Beecham Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydrobenzazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten und deren Verwendung bei der Therapie als Modulatoren von Dopamin-D3-Rezeptoren, insbesondere als antipsychotische Mittel.
  • Das US-Patent Nr. 5,294,621 beschreibt Tetrahydropyridin-Derivate der Formel
    Figure 00010001
    wobei
    Figure 00010002
    ein gegebenenfalls substituierter Thienyl- oder gegebenenfalls substituierter Phenylring ist; R1, R2 und R3 jeweils unter anderem ein Wasserstoffatom darstellen; X unter anderem einen Rest (CH2)mNR7CO darstellt; m 2-4 ist; und Ar1 einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylring darstellt. Für die Verbindungen wird angegeben, dass sie als antiarrhytmische Mittel geeignet sind.
  • EP-A-0 431,580 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00010003
    wobei R OR3, NR4R5 oder N(OR4)R5 darstellt, R4 und R5 unter anderem ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Heteroaroylrest darstellen; m null, 1 oder 2 ist; R1 ein Wasserstoffatom, Aryl- oder verschiedene Heteroarylreste darstellt; n null oder 1-4 ist und R2 die Reste
    Figure 00020001
    darstellt. Für die Verbindungen wird angegeben, dass sie antidopaminerge Mittel sind, die als antipsychotische und antihypertensive Mittel geeignet sind und auch bei der Behandlung von mit Hyperprolactinämie verwandten Zuständen und einigen Störungen des zentralen Nervensystems von Nutzen sind.
  • WO 95/10513 beschreibt Benzothiophen-Derivate und verwandte Verbindungen als Östrogenantagonisten.
  • WO 97/43262 und WO 98/06699 beschreiben, dass Tetrahydroisochinolin-Derivate eine Affinität für den Dopamin-D3-Rezeptor haben.
  • Wir haben nun eine Klasse von Tetrahydrobenzazepin-Derivaten gefunden, die eine Affinität für Dopaminrezeptoren haben; insbesondere dem D3-Rezeptor, und somit ein Potenzial für die Behandlung von Zuständen, in denen eine Modulation des D3-Rezeptors vorteilhaft ist, z.B. bei antipsychotischen Mitteln.
  • In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit:
    Figure 00020002
    Formel (I) wobei:
    R1 einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom, einem Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Pentafluorethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Aryl-C1-4-alkoxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkoxy-, C1-4-Alkanoyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonyloxy-, Arylsulfonyl-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylsulfonamido-, C1-4-Alkylamido-, C1-4-Alkylsulfonamido-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylamido-C1-4-alkyl-, Arylsulfonamido-, Arylcarboxamido-, Arylsulfonamido-C1-4-alkyl-, Arylcarboxamido-C1-4-alkyl-, Aroyl-, Aroyl-C1-4-alkyl- oder Aryl-C1-4-alkanoylrest; einem Rest R3OCO(CH2)p, R3CON(R4)(CH2)p, R3R4NCO(CH2)p, oder R3R4NSO2(CH2)p, wobei R3 und R4 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellen oder R3R4 Teil eines C3-6-Azacycloalkan- oder C3-6-(2-Oxo)azacyloalkanrings bildet und p null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt; oder einem Rest Ar3-Z, wobei Ar3 einen Phenylring oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Ring darstellt, wobei diese jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Cyano, C1-4-A1kyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, C1-4-Alkylamido, C1-4-Alkanoyl oder R5R6NCO, wobei R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellen und Z eine Bindung, O, S oder CH2 darstellt;
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellt;
    q 1 oder 2 ist;
    A einen Rest der Formel (a), (b), (c) oder (d) darstellt;
    Figure 00030001
    wobei:
    Ar einen Phenylring oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Ring oder ein bicyclisches Ringsystem darstellt, wobei diese alle unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einem Hydroxy-, Oxo-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylendioxy-, C1-4-Alkanoyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylthio-, R7SO2N(R8)-, R7R8NSO2-, R7RBN-, R7R8NCO- oder R7CON(R8)-Rest, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellen, oder R7R8 zusammen eine C3-6-Alkylenkette bilden und wobei in dem Ring Ar jene Substituenten, die in ortho-Stellung zueinander stehen, gegebenenfalls verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden;
    Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig einen Phenylring oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Ring darstellen, wobei diese jeweils unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituienten substituiert sind, ausgewählt aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einem Hydroxy-, Oxo-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylendioxy-, C1-4-Alkanoyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylthio-, R7SO2N(R8)-, R7R8NSO2-, R7R8N-, R7R8NCO- oder R7CON(R8)-Rest, wobei R7 und R8 wie vorstehend definiert sind; und wobei in dem Ring Ar2 jene Substituenten, die in ortho-Stellung zueinander stehen, gegebenenfalls verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden;
    Y eine Bindung, -NHCO-, -CONH-, -CH2- oder -(CH2)mY1(CH2)n- darstellt, wobei Y1 O, S, SO2 oder CO darstellt, und m und n jeweils null oder 1 darstellen, derart dass die Summe von m + n null oder 1 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn A einen Rest der Formel (a) darstellt, jeder in Ar in ortho-Stellung zur Carboxamideinheit vorhandene Substituent notwendigerweise Wasserstoff oder eine Methoxygruppe ist;
    r und s unabhängig eine ganze Zahl von null bis 3 darstellen, derart dass die Summe von r und s gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 4 ist;
    V eine Bindung, O oder S darstellt;
    und Salze davon.
  • In den vorstehenden Verbindungen der Formel (I) kann ein Alkylrest oder eine Alkyleinheit geradkettig oder verzweigt sein. Alkylreste, die verwendet werden können, schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- und n-Heptylgruppen und jede verzweigten Isomere davon, wie Isopropyl-, t-Butyl-, sec-Butylgruppen und dergleichen, ein.
  • Wenn R1 einen Aryl-C1-4-alkoxy-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonyloxy-, Arylsulfonyl-C1-4-alkyl-, Arylsulfonamido-, Arylcarboxamido-, Arylsulfonamido-C1-4-alkyl-, Arylcarboxamido-C1-4-alkyl-, Aroyl-, Aroyl-C1-4-alkyl- oder Aryl-C1-4-alkanoylrest darstellt, kann die Aryleinheit aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylring oder einem gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring ausgewählt sein. In dem Rest R1 kann die Aryleinheit gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, die aus Wasserstoffatom, Halogenatom, Aminogruppe, Cyanogruppe, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino-, C1-4-Alkylamido-, C1-4-Alkanoylrest oder einen Rest R5R6NCO ausgewählt sind, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellen.
  • Bei dem Halogenatom, das in den Verbindungen der Formel (I) vorhanden ist, kann es sich um Fluor, Chlor, Brom oder Iod handeln.
  • Wenn q 2 ist, können die Substituenten R1 gleich oder verschieden sein.
  • Ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger heterocylischer aromatischer Ring, wie er für irgendeinen der Reste Ar, Ar1, Ar2 oder Ar3 definiert ist, kann von 1 bis zu 4 Heteroatome, die aus O, N oder S ausgewählt sind, enthalten. Wenn der Ring 2-4 Heteroatome enthält, ist eines vorzugsweise aus O, N und S ausgewählt und die verbleibenden Heteroatome sind vorzugsweise N. Beispiele für 5- und 6-gliedrige heterocyclische Reste schließen Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Triazolyl-, Triazinyl-, Pyridazyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazolyl-, Isothiazolyl- und Isoxazolylgruppen ein.
  • Beispiele für bicyclische Ringsysteme, zum Beispiel bicyclische aromatische oder heteroaromatische Ringsysteme, für Ar schließen Naphthyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzothiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzisothiazolyl-, Chinolinyl-, Chinoxolinyl-, Chinazolinyl-, Cinnolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyrimidyl-, Pyrrolo[3,2-b]pyridyl-, Pyrrolo[3,2-c]pyridyl-, Thieno[3,2-b]thiophenyl-, 1,2-Dihydro-2-oxochinolinyl-, 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzoxazinyl- und 1,2-Dihydro-2-oxo-3H-indolylreste ein.
  • Die Ringe Ar, Ar1 oder Ar2 können unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus: einem Wasserstoffatom oder Halogenatom, einer Hydroxy-, Oxo-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylendioxy-, C1-4-Alkanoyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylthio-, R7SO2N(R8)-, R7R8NSO2-, R7R8N-, R7R8NCO- oder R7CON(R8)-Rest, wobei jeder Rest von R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellt, oder R7R8 zusammen eine C3-6-Alkylenkette bilden.
  • Alternativ können Ar und Ar2 gegebenenfalls durch einen oder mehrere 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe substituiert sein, wie sie vorstehend definiert sind, die gegebenenfalls durch einen C1-2-Alkylrest oder durch einen R7R8N-Rest substituiert sind, wobei R7 und R8 wie vorstehend definiert sind.
  • In den Ringen Ar und Ar2 können Substituenten, die in ortho-Stellung zueinander stehen, miteinander verbunden sein, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden.
  • Es versteht sich, dass für die Verwendung in der Medizin die Salze der Formel (I) physiologisch verträglich sein sollten. Geeignete physiologisch verträglische Salze sind für einen Fachmann offensichtlich und schließen zum Beispiel Säureadditionssalze ein, die mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, und organischen Säuren, z.B. Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Zitronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure gebildet werden. Andere nicht physiologisch verträgliche Salze, z.B. Oxalate können verwendet werden, zum Beispiel für die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) und sind im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen. Ebenso sind in den Umfang der Erfindung Solvate und Hydrate der Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Äquivalenten der Säure bilden. Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang alle möglichen stöchiometrischen und nicht-stöchiometrischen Formen ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können im Hinblick auf die Konfiguration am Cyclohexylring in der Form der cis- und trans-Isomeren vorliegen. Wenn A eine Gruppe (c) darstellt, können die Verbindungen auch als geometrische Isomere um die Doppelbindung vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang alle solchen Isomere ein, einschließlich der Gemische. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf die Konfiguration am Cyclohexylring in der Form der trans-Konfiguration vor. Für Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Gruppe (c) darstellt, ist die trans-Geometrie der Doppelbindung bevorzugt.
  • In Verbindungen der Formel (I) ist es bevorzugt, dass R1 einen Substituenten darstellt, der ausgewählt ist aus: einem Halogenatom, Methyl-, Cyano-, Acetyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy- oder Trifluormethoxygruppe. Alternativ ist es bevorzugt, dass R1 einen Rest Ar3Z darstellt, wobei Z eine Bindung und Ar3 einen 5- oder 6-gliedrigen Ringheterocyclus bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist und mindestens ein N- und ein O-Atom enthält. Vorzugsweise ist q 1. R2 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • Wenn die Gruppe A eine Gruppe der Formel (a) ist, schließen bevorzugte Beispiele von Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Indolyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyrimidyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Benzo[b]furanyl- oder Pyrrolopyridylrest ein.
  • Wenn die Gruppe A eine Gruppe der Formel (b) ist, schließen bevorzugte Beispiele von Ar1 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest ein, Y ist vorzugsweise eine Bindung und bevorzugte Beispiele für Ar2 schließen einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl- oder Oxadiazolylrest ein.
  • Wenn die Gruppe A eine Gruppe der Formel (c) ist, schließen bevorzugte Beispiele von Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest ein.
  • Es ist ebenso bevorzugt, dass die Ringe Ar, Ar1 oder Ar2 unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: einem Wasserstoffatom oder Halogenatom, Cyano-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Methylendioxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy-, Methylaminosulfonyl-, Methylsulfonylamino- oder Methylaminocarbonylgruppe.
  • Bestimmte der substituierten heteroaromatischen Ringsysteme, die in den Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen sind, können in einer oder mehreren tautomeren Formen vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang alle solchen tautomeren Formen ein, einschließlich der Gemische.
  • Einzelne erfindungsgemäße Verbindung schließen diejenigen ein, die nachstehend spezifisch beispielhaft aufgeführt und benannt sind:
    trans-3-(2-(1-(4-(4-Chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3-Methylsulfonyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(2-Indolyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(3-(3-Pyridyl)phenyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-Phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(3-Indolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(4-Chinolinyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-6-Methoxy-3-(2-(1-(4-(4-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-6-Methoxy-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo-[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetylamino)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihydro-3-oxo)-2H-benzoxazinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluor-4-acetylamino)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-(8-fluor)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3;4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(4-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2,5-difluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(2-naphthylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-difluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,5-difluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-phenylpropanoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2-naphthyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-methoxy)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-methoxy)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-methoxy)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-methyl)isoxazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(Z)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-pyridyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(1-(4-fluor)naphthyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-benzodioxanyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-fluor)indolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-methyl)benzimidazolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(7-benzofuranyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-methyl)indolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2,3-dihydro-2-oxo)indolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(2-benzofuranylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2-methyl)indolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-benzimidazolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,3-methylendioxy)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-(2-oxo)pyrrolidinyl))phenylpropenoyl)amino)cyelohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2-indolylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2-benzothiophenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-brom)thiophenyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-pyridyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pyrimidinyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-cyanophenyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-ethyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-thiophenyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-furanyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-thiophenyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-furanyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-chinolinyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pyrimidinyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2,4-difluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(1-naphthyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Actyl-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Actyl-3-(2-(1-(4-(4-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Actyl-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Actyl-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzothiazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(2-methyl)benzothiazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(2,3-dihydro-2-oxo)indolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-(2,3-dihydro-2-oxo)indolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-methylaminocarbonyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-(2-amino)benzoxazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(3-methoxy)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(2-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(3-thiophenyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(1-pyrazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2-thiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-benzothiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-methyl)-1,3,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-benzothiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetamido)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzothiazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(2-benzothiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-acetyl)indolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-(2-methyl)benzimidazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-chinoxalinyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-acetyl)furanyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzoxazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihydro-2-oxo)-2H-benzoxazinyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluor-5-acetamido)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-benzothiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-thienyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido-2-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2,4-difluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-naphthyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(7-(3,4-dihydro-3-oxo)-2H-benzoxazinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-(2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-.oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2,5-difluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-indolyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-benzothiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-thienyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo-[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-Methyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(3-Trifluormethylbenzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Chlor-2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methansulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-(3-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(3-(5-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(4-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(2-(5-Methyl)oxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(2-Pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(2-Pyrimidyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo-[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(5-Pyrimidyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-Pyrimidinyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(5-Pyrimidinyl)-3-(2-(1-(4-(5-(2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-7-(3-(5-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-(2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(2-Pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(2-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(2-Pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-(E)-7-(2-Pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluor-2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluor-2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin;
    trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-Methyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin.
  • Diese Verbindungen können in der Form ihrer freien Base oder als physiologisch verträgliche Salze davon vorliegen, insbesondere den Monohydrochlorid- oder Monomesylatsalzen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, umfassend:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
      Figure 00150001
      Formel (II) wobei R1, R2 und q wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III): A-COX
  • Formel (III)
    • wobei A wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom oder der Rest eines aktivierten Esters ist;
    • (b) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung A-Br oder A-I oder A-OSO2CF3 in Gegenwart von Kohlenstoffmonoxid und eines Katalysators, wie trans-bis-Triphenylphosphinpalladium(II)bromid;
    • (c) um eine Verbindung der Formel (I), wobei R1 Ar3-Z ist und Z eine Bindung ist, herzustellen, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00160001
      Formel (IV) wobei R2 und A wie vorstehend definiert sind, ein Rest R1a einen Rest W darstellt, wobei W ein Halogenatom oder ein Trifluormethylsulfonyloxyrest ist, oder W ein Rest M ist, ausgewählt aus einem Borderivat, z.B. ein Borsäurefunktion B(OH)2, oder einer Metallfunktion, wie Trialkylstannyl, z.B. SnBu3, Zinkhalogenid oder Magnesiumhalogenid, und wenn q 2 ist, der andere Rest R1a gleich R1 ist; mit einer Verbindung Ar3-W1, wobei W1 ein Halogenatom oder ein Trifluormethylsulfonyloxyrest ist, wenn W ein Rest M ist, oder W1 ein Rest M ist, wenn W ein Halogenatom oder ein Trifluormethylsulfonyloxyrest ist;
    • (d) um eine Verbindung der Formel (I), wobei R1 Ar3-Z ist und Z gleich O oder S ist, herzustellen Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
      Figure 00160002
      Formel (V) wobei R2 und A wie vorstehend definiert sind, ein Rest R1b einen Rest ZH darstellt und wenn q 2 ist, der andere Rest R1b gleich R1 ist; mit einem Reagens zur Einführung des Rests Ar3;
    • (e) um eine Verbindung der Formel (I), wobei Y eine Bindung ist, herzustellen, Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00170001
      Formel (VI) wobei R1, R2, Ar1, W und q wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung Ar2-W1, wobei W1 ein Halogenatom oder ein Trifluormethylsulfonyloxyrest ist, wenn W ein Rest M ist, oder W1 ein Rest M ist, wenn W ein Halogenatom oder ein Trifluormethylsulfonyloxyrest ist;
    • (f) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) durch z.B. (i) Alkylieren einer Verbindung (I), wobei R2 Wasserstoff darstellt, (ii) Umwandeln eines Rests R1 von Alkoxy (z.B. Methoxy) in Hydroxy, oder (iii) Umwandeln des Rests R1 von Hydroxy in Sulfonyloxy, z.B. Alkylsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, (iv) Umwandeln einer Verbindung, in der Y für S steht, in eine Verbindung, in der Y für SO2 steht, oder (v) Umwandeln von Y von CO in CH2;
    • (g) Trennen von cis- und trans-Isomeren der Verbindungen der Formel (I) durch herkömmliche Verfahren, z.B. Chromatografie oder Kristallisation; und gegebenenfalls anschließend Bilden eines Salzes der Formel (I).
  • Das Verfahren (a) kann ausgeführt werden, indem herkömmliche Verfahren zur Bildung einer Amidbindung verwendet werden. Wenn X der Rest eines aktivierten Ester ist, kann dieser z.B. mit einen Carbodiimid, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid gebildet werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit Ar3W1 nach dem Verfahren (c) oder einer Verbindung der Formel (VI) mit Ar2-W1 nach dem Verfahren (e) kann in Gegenwart eines Übergangmetalls, z.B. eines Palladiumkatalysators, wie bis-Triphenylphosphinpalladiumdichlorid oder tetrakis-Triphenylphosphinpalladium(0), ausgeführt werden. Wenn M eine Borsäurefunktion ist, wie B(OH)2, kann die Umsetzung unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, zum Beispiel unter Verwendung von wässrigem Natriumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan. Wenn M ein Trialkylzinnrest ist, kann die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol oder Dioxan, gegebenenfalls in Gegenwart von LiCl durchgeführt werden. Wenn M ein Zink- oder Magnesiumhalogenid ist, kann die Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt werden. Der Substituent W ist vorzugsweise ein Halogenatom, wie Brom, oder ein Sulfonyloxyrest, wie die Trifluormethylsulfonyloxygruppe; und W1 ist vorzugsweise eine Gruppe M, wie ein Trialkylzinnrest oder B(OH)2.
  • In dem Verfahren (d) ist das Reagens, das zur Einführung der Gruppe Ar3 dient, vorzugsweise eine Verbindung der Formel Ar3-Hal, wobei Hal ein Halogenatom darstellt. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, ausgeführt werden.
  • Die Überführungsreaktionen nach dem Verfahren (f) können unter Verwendung von im Fachgebiet weithin bekannten Verfahren ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können durch Überführung einer Verbindung der Formel (VII), in der R1 und q wie vorstehend definiert sind,
    Figure 00180001
    Formel (VII) in ein entsprechendes Keton, gefolgt von einer reduktiven Aminierung hergestellt werden. Dies kann nach im Fachgebiet weithin bekannten Verfahren für (i) Überführung eines Ketals in ein Keton in Gegenwart von wässriger Säure; gefolgt von (ii) reduktiver Aminierung des Ketons mit R2NH2 oder Ammoniumacetat in Gegenwart eines Reduktionsmittels ausgeführt werden. Geeignete Reduktionsmittel, die verwendet werden können, schließen Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid unter sauren Bedingungen oder katalytische Hydrierung ein. Die Umsetzung kann günstigerweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Dichlorethan, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VII) selbst kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00180002
    Formel (VIII) in der R1 und q wie vorstehend definiert sind; mit einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00190001
    Formel (IX) in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt wird. Geeignete Reduktionsmittel, die verwendet werden können, schließen Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid unter sauren Bedingungen oder katalytische Hydrierung ein. Die Umsetzung kann günstigerweise in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder Dichlorethan, ausgeführt werden.
  • Die einzelnen cis- und trans-Isomere einer Verbindung der Formel (II) können hergestellt werden, indem von cis- oder trans-4-Aminocyclohexanessigsäure ausgegangen wird (T. P. Johnson, et al., J. Med. Chem., 1997, (20), 279-290), gefolgt von dem Austausch der funktionellen Gruppen und/oder dem Schützen nach im Fachgebiet weithin bekannten Verfahren, um die einzelnen cis- und trans-Isomere einer Verbindung der Formel (X) zu erhalten
    Figure 00190002
    Formel (X) wobei R2 wie vorstehend definiert ist und P eine Schutzgruppe darstellt, zum Beispiel eine Trifluoracetyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppe. Die anschließende Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (VIII) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie es vorstehend beschrieben ist, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung von Standardmethoden, ergibt die einzelnen Isomere einer Verbindung der Formel (II), in der R2 wie vorstehend definiert ist.
  • Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), (V) oder (VI) können nach Verfahren, die analog zu den vorstehend beschriebenen Verfahren (a), (b), (c) und (d) sind, hergestellt werden. Die Verbindungen Ar2W1, Ar3W1 und Ar3Hal sind im Hundel erhältlich oder können durch Standardverfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VIII), in der R1 ein Halogenatom, eine Methoxy-, Acetyl-, Cyano-, Carbonsäure- oder Carboxamidgruppe darstellt, sind in der Literatur bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (IX) ist gleichermaßen in der Literatur bekannt.
  • Die Überführung einer Verbindung der Formel (VIII), in der R1 eine Cyano- oder Acetylgruppe darstellt, in eine Verbindung der Formel (VIII), in der R1 einen Rest Ar3Z darstellt, wobei Ar einen Oxadiazol- oder einen Isoxazolring darstellt und Z eine Bindung ist, kann ausgeführt werden durch (i) Überführen einer Verbindung der Formel (XI), in der R1 und q wie vorstehend beschrieben definiert sind, unter Verwendung von Standardverfahren; (ii) Überführen von R1 aus einer Cyanogruppe in eine Oxadiazolylgruppe unter Verwendung von bekannten Verfahren oder Überführen einer Acetylgruppe in eine Isoxazolylgruppe unter Verwendung von bekannten Verfahren; (iii) Entfernen der Schutzgruppe einer Verbindung der Formel (XI) zu einer Verbindung der Formel (VIII) unter Verwendung von Standardverfahren.
    Figure 00200001
    Formel (XI)
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) eine Affinität für Dopaminrezeptoren aufweisen, insbesondere für den D3-Rezeptor, und es wird erwartet, dass sie für die Behandlung von Krankheitszuständen geeignet sind, die die Modulation von solchen Rezeptoren erfordern, wie von psychotischen Zuständen. Es wurde auch gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) eine größere Affinität zu Dopamin-D3-Rezeptoren als zu D2-Rezeptoren haben. Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirkung von gegenwärtig erhältlichen antipsychotischen Mitteln (Neuroleptika) über eine Blockade von D2-Rezeptoren ausgeübt wird; jedoch wird ebenfalls angenommen, dass dieser Mechanismus für unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkungen (eps) verantwortlich ist, die mit vielen neuroleptischen Mitteln verbunden sind. Mit dem Wunsch, nicht an eine Theorie gebunden zu sein, wurde vorgeschlagen, dass die Blockade des kürzlich charakterisierten Dopamin-D3-Rezeptors zu günstigen antipsychotischen Wirkungen ohne wesentliche eps Anlass geben könnte. (Siehe zum Beispiel Sokoloff et al., Nature, 1990; 347: 146-151; und Schwartz et al., Clinical Neuropharmacology, Bd. 16, Nr. 4, 295-314, 1993). Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind daher diejenigen, die eine höhere Affinität zu Dopamin-D3- als zu Dopamin-D2-Rezeptoren haben (eine solche Affinität kann gemessen werden, indem eine Standardmethodologie, zum Beispiel die Verwendung von geklonten Dopaminrezeptoren, verwendet wird). Solche Verbindungen können vorteilhafterweise als selektive Modulatoren der D3-Rezeptoren verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind von potenziellem Nutzen als antipsychotische Mittel zum Beispiel bei der Behandlung von Schizophrenie, schizo-affektiven Störungen, psychotischen Depressionen, Manien, paranoiden und wahnhaften Störungen. Weiterhin können sie als Begleittherapie bei der Parkinson-Krankheit von Nutzen sein, insbesondere mit Verbindungen wie L-DOPA und möglicherweise dopaminergen Agonisten, um die Nebenwirkungen zu vermindern, die erfahrungsgemäß bei diesen Behandlungen im Langzeitbereich auftreten (siehe z.B. Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242). Aufgrund der Lokalisierung von D3-Rezeptoren könnte es ebenso ins Auge gefasst werden, dass die Verbindungen bei der Behandlung des Missbrauchs von Substanzen von Nutzen sein könnten, für den angenommen wird, dass D3-Rezeptoren beteiligt sind (siehe z.B. Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Beispiele für solchen Missbrauch von Substanzen schließen Alkohol-, Kokain- und Nikotinmissbrauch ein. Andere Zustände, die durch die Verbindungen behandelt werden können, schließen dyskinetische Störungen, wie Parkinson-Krankheit, durch Neurolepsie hervorgerufener Parkinsonismus und tardive Dyskinesien; Depression; Angstzustände, kognitive Schädigungen, einschließlich Gedächtnisstörungen, wie Alzheimer-Krankheit, Essstörungen, sexuelle Dysfunktionen, Schlafstörungen, Emesis (Erbrechen), Bewegungsstörungen, Zwangsneurosen, Amnäsie, Aggression, Autismus, Schwindel, Demenz, Tagesrhythmusstörungen und Störungen der Beweglichkeit des Magens, z.B. IBS, ein.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung daher ein Verfahren zur Behandlung von Zuständen bereit, die die Modulation der Dopamin-D3-Rezeptoren erfordert, zum Beispiel Psychosen, wie Schizophrenie, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten, der dies benötigt.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zuständen bereit, die die Modulation der Dopamin-D3-Rezeptoren erfordert, zum Beispiel Psychosen, wie Schizophrenie.
  • Ein bevorzugte Verwendung für D3-Antagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung von Psychosen, wie Schizophrenie.
  • Für die Verwendung in der Medizin werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise als ein Standardarzneimittel verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt daher in einer weiteren Ausführungsform Arzneimittel bereit, umfassend eine neue Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Träger.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch irgendein günstiges Verfahren verabreicht werden, zum Beispiel durch orale, parenterale, bukkale, sublinguale, nasale, rektale oder transdermale Verabreichung und die Arzneimittel können dementsprechend angepasst werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salze, die wirksam sind, wenn sie oral gegeben werden, können als Flüssigkeiten oder Feststoffe formuliert werden, zum Beispiel als Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Pillen.
  • Eine flüssige Formulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des physiologisch verträglichen Salzes in (einem) geeigneten flüssigen Träger(n) bestehen, zum Beispiel aus einem wässrigen Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol oder Glycerin, oder einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie Polyethylenglykol oder einem Öl. Die Formulierung kann ebenso ein Suspensionsmittel, Konservierungsstoff, Geschmacksstoff oder Färbemittel enthalten.
  • Eine Zusammensetzung in der Form einer Tablette kann hergestellt werden, indem jeder geeignete pharmazeutische Träger, der routinemäßig zur Herstellung von festen Formulierungen verwendet wird, verwendet wird. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Laktose, Saccharose und Cellulose ein.
  • Eine Zusammensetzung in der Form einer Kapsel kann hergestellt werden, indem Routineverkapselungsverfahren verwendet werden. Zum Beispiel kann ein Granulat, das den Wirkstoff enthält, unter Verwendung von Standardträgern hergestellt werden und dann in eine harte Gelatinekapsel gefüllt werden; in einer anderen Ausführungsform kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung von jedem geeigneten pharmazeutischen Träger, zum Beispiel wässrigen Gummis, Cellulosen, Silikaten oder Ölen, hergestellt werden und die Dispersion oder Suspension kann dann in eine weiche Gelatinekapel gefüllt werden.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes in einem sterilen wässrigen Träger oder einem physiologisch verträglichen Öl, zum Beispiel Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung lyophilisiert werden und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel direkt vor der Verabreichung rekonstituiert werden.
  • Zusammensetzungen für die nasale Verabreichung können günstigerweise als Aerosole, Tropfen, Gele und Pulver formuliert werden. Aerosolformulierungen umfassen typischerweise eine Lösung oder eine feine Suspension der Wirksubstanz in einem physiologisch verträglichen wässrigen oder nicht-wässrigem Lösungsmittel und werden normalerweise in Einzel- oder Mehrfachdosismengen in steriler Form in einem versiegelten Behältnis dargereicht, das in Form einer Patrone oder Ersatzpatrone zur Verwendung mit einen Zerstäuber vorliegen kann. In einer anderen Ausführungsform kann der versiegelte Behälter eine einheitliche Dispersionsvorrichtung sein, wie ein nasaler Einfachdosisinhalator oder ein Aerosolspender, der mit einen Messventil ausgestattet ist, der zum Wegwerfen vorgesehen ist, wenn die Inhalte des Behälters verbraucht worden sind. Wenn die Dosierungsformen einen Aerosolspender umfassen, wird dieser ein Treibmittel enthalten, bei dem es sich um ein komprimiertes Gas, wie komprimierte Luft, oder um ein organisches Treibmittel, wie ein Fluorchlorkohlenwasserstoff, handeln kann. Die Aerosoldosierungsformen können auch die Form eines Pumpzerstäubers einnehmen.
  • Zusammensetzungen, die für eine bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, schließen Tabletten, Pillen und Pastillen einen, in denen der Wirkstoff mit einem Träger, Zucker und Gummi arabicum, Tragacanth oder Gelatine und Glycerin formuliert ist.
  • Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen günstigerweise in der Form von Zäpfchen vor, die eine herkömmliche Zäpfchenbasis, wie Kakaobutter, enthalten.
  • Zusammensetzungen, die für die transdermale Verabreichung geeignet sind, schließen Salben, Gele und Pflaster ein.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in einer Einheitsdarreichungsform, wie einer Tablette, Kapsel oder Ampulle vor.
  • Jede Darreichungsform für die orale Verabreichung enthält vorzugsweise von 1 bis 250 mg (und für die parenterale Verabreichung enthält sie von 0,1 bis 25 mg) einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Base.
  • Die erfindungsgemäßen, physiologisch verträglichen Verbindungen werden normalerweise nach einem täglichen Dosierungsschema (für eine erwachsene Person) von zum Beispiel einer oralen Dosis zwischen 1 mg und 500 mg, vorzugsweise zwischen 10 mg und 400 mg, z.B. zwischen 10 mg und 250 mg, oder einer intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Dosis zwischen 0,1 und 100 mg, vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 50 mg, z.B. zwischen 1 mg und 25 mg der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Base, verabreicht, wobei die Verbindung 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht wird. Geeigneterweise werden die Verbindungen für den Zeitraum einer fortlaufenden Therapie verabreicht, zum Beispiel für eine Woche oder mehr.
  • Biologische Testverfahren
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, selektiv an menschliche D3-Dopaminrezeptoren zu binden, kann gezeigt werden, indem deren Bindung an geklonte Rezeptoren gemessen wird. Die Inhibitionskonstanten (Ki) der Testverbindungen für die Verdrängung von [125I]-Iodsulprid, das an menschliche in CHO-Zellen exprimierte D3-Dopaminrezeptoren gebunden ist, wurde wie folgt bestimmt. Es wurde gezeigt, dass die Zelllinien frei von bakteriellen, fungalen und mycoplasmalen Verunreinigungen waren, und die Stammlösungen von jeder wurden in flüssigem Stickstoff gelagert. Die Kulturen wurden als molekularer Film oder in Suspension in Zellkultur-Standardmedien wachsen gelassen. Die Zellen wurden durch Abkratzen (vom molekularen Film) oder durch Zentrifugieren (aus Suspensionskulturen) gewonnen, und wurden zwei- oder dreimal durch Suspension in phosphatfreier gepufferter Kochsalzlösung gewaschen, gefolgt von Sammeln durch Zentrifugieren. Das Zellgranulat wurde gefroren bei -40°C gelagert. Rohe Zellmembranen wurden durch Homogenierung, gefolgt von Hochgeschwindigkeitszentrifugieren hergestellt und die Charakterisierung von geklonten Rezeptoren wurde durch Bindung von Radioliganden erreicht.
  • Herstellung von CHO-Zellmembranen
  • Zellgranulat wurde bei Raumtemperatur behutsam aufgetaut und erneut in etwa 20 Volumenteilen eiskalter 50 mM Trissalzen (pH 7,4 @ 37°C), 20 mM EDTA, 0,2 M Saccharose suspendiert. Die Suspension wurde unter Verwendung eines Ultra-Turrax bei voller Geschwindigkeit 15 Sek. homogenisiert. Das Homogensiat wurde bei 18 000 UpM 20 Min. bei 4°C in einer Sorvall RC5C-Zentrifuge zentrifugiert. Das Membrangranulat wurde in eiskalten 50 mM Trissalzen (pH 7,4 @ 37°C) unter Verwendung eines Ultra-Turrax erneut suspendiert, und erneut bei 18 000 UpM 20 Min. bei 4°C in einer Sorvall RC5C-Zentrifuge zentrifugiert. Die Membranen wurden noch zweimal mit 50 mM Trissalzen (pH 7,4 @ 37°C) gewaschen. Das Endgranulat wurde erneut in 50 mM Trissalzen (pH 7,4 @ 37°C) suspendiert und der Proteingehalt wurde unter Verwendung von Rinderalbumin als ein Standard bestimmt. (Bradford, M. M. (1976) Anal. Biochem. 72, 248-254).
  • Bindungsexperimente an geklonten Dopaminrezeptoren
  • Rohe Zellmembranen wurden mit 0,1 nM [125I]-Iodsulprid (~ 2000 Ci/mmol; Amersham, U.K.) und die Testverbindung wurde in einem Puffer, der 50 mM Trissalze (pH 7,4 @ 37°C.), 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1% (w/v) Rinderserumalbumin enthielt, in einem Gesamtvolumen von 1 ml 30 Min. bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Proben unter Verwendung eines Brundel Cell Harvesters filtriert und dreimal mit eiskalten 50 mM Trissalzen (pH 7,4 @ 37°C.), 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2 gewaschen. Die Radioaktivität auf den Filtern wurden unter Verwendung eines Cobra-Gammazählers (Canberra Packard) gemessen. Als nicht-spezifische Bindung wurde die Bindung von Radioliganden definiert, die nach dem Inkubieren in Gegenwart von 100 μM Iodsulprid verbleibt. Für Vergleichskurven wurden 14 Konzentrationen (halblogarithmische Verdünnungen) von konkurrierendem kalten Arzneistoff verwendet. Die Vergleichskurven wurden gleichzeitig analysiert, indem, wenn immer es möglich war, nichtlineare Verfahren zur Anpassung durch kleinste Fehlerquadrate verwendet wurden, die für die Anpassung an Modelle für ein, zwei oder drei Reaktionsorte geeignet sind.
  • Verbindungen der nach diesem Verfahren getesteten Beispiele hatten pKi-Werte in dem Bereich von 7,0-9,0 an dem geklonten menschlichen D3-Rezeptor.
  • Funktionelle Wirkung an geklonten Dopaminrezeptoren
  • Die funktionelle Wirkung von Verbindungen an menschlichen D2- und menschlichen D3-Rezeptoren (d.h. Agonismus oder Antagonismus) kann unter Verwendung eines Cytosensor Microphysiometers (McConnell HM et al., Science 1992, 257, 1906-1912) bestimmt werden. Bei Microphysiometer-Experimenten werden Zellen (hD2_CHO oder hD3_CHO) in einer Konzentration von 300 000 Zellen/Schale in fötalem Kalbs-(FCS)-serum in 12 mm Transwell-Einsätze geimpft. Die Zellen wurden 6 Stunden bei 37°C in 5% CO2 inkubiert, bevor zu einem FCS-freien Medium gewechselt wurde. Nach weiteren 16-18 h wurden die Tassen in die Sensorkammern des Cytosensor Microphysiometers (Molecular Devices) gegeben und die Kammern wurden mit Fließmedium (Hydrogencarbonat freies Dulbecco's modifiziertes Eagles-Medium, das 2 mM Glutamin und 44 mM NaCl enthielt) mit einer Durchflussrate von 10 μl/Minute perfundiert. Jeder Pumpcyclus dauerte 90 s. Die Pumpe war für die ersten 60 s an und die Säuerungsrate wurde zwischen 68 und 88 s unter Verwendung des Cytosoft-Programms bestimmt. Die Testverbindungen wurden in dem Fließmedium verdünnt. In den Experimenten zur Bestimmung der Wirkung als Agonist wurden die Zellen in Halbstundenabständen wachsenden Konzentrationen eines mutmaßlichen Agonisten ausgesetzt (4,5 min für hD2, 7,5 min für hD3). Es wurden sieben Konzentrationen des mutmaßlichen Agonisten verwendet. Der Scheitelpunkt der Säuerungsrate zur jeder Konzentration des mutmaßlichen Agonisten wurde bestimmt und die Konzentration-Antwort-Kurve wurden unter Verwendung von Robofit angepasst [Tilford, N. S., Bowen, W. P. & Baxter, G. S., Br. J. Pharmacol. (1995) in Druck]. Bei Experimenten zur Bestimmung der Wirksamkeit als Antagonisten wurden die Zellen in 30 min-Intervallen mit fünf Impulsen einer submaximalen Konzentration an Quinpirol (100 nM für hD2-Zellen, 30 nM für hD3-Zellen) behandelt, bevor sie der niedrigsten Konzentration des mutmaßlichen Antagonisten ausgesetzt wurden. Am Ende des nächsten 30 min-Intervalles wurden die Zellen nochmal einem Quinpirol-Impuls ausgesetzt (bei undauernder Anwesenheit des Antagonisten), bevor sie der nächst-höheren Konzentration des Antagonisten ausgesetzt wurden. Insgesamt wurden 5 Konzentration des Antagonisten in jedem Experiment verwendet. Der Scheitelpunkt der Säuerungsrate zu jeder Agonistenkonzentration wurde bestimmt und die Konzentration-Hemmungs-Kurven wurden unter Verwendung von Robofit angepasst.
  • Von den Verbindungen der nach diesem Verfahren getesteten Beispiele wurde gezeigt, dass sie Antagonisten mit pKb-Werten in dem Bereich von 7,0 – 10,0 an dem geklonten menschlichen D3-Rezeptor sind.
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Im Folgenden werden typische pharmazeutische Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung wiedergegeben, die unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden können. IV-Infusion
    Verbindung der Formel (I) 1-40 mg
    Puffer auf pH ca. 7
    Lösungsmittel/Komplexierungsmittel auf 100 ml
    Bolus Injektion
    Verbindung der Formel (I) 1-40 mg
    Puffer auf pH ca. 7
    Co-Lösungsmittel auf 5 ml
    • Puffer: Mögliche Puffer schließen Citrat, Phosphat, Natriumhydroxid/Chlorwasserstoffsäure ein.
    • Lösungsmittel: Typischerweise Wasser, jedoch können auch Cyclodextrine (1-100 mg) und Co-Lösungsmittel, wie Propylenglykol, Polyethylenglykol und Alkohol eingeschlossen sein.
    Tablette
    Verbindung 1-40 mg
    Verdünnungsmitte/Füllstoff * 50-250 mg
    Bindemittel 5-25 mg
    Sprengmittel 5-50 mg
    Gleitmittel 1-5 mg
    Cyclodextrin 1-100 mg
    Verdünnungsmittel: z.B. microkristalline Cellulose, Lactose, Stärke
    Bindemittel: z.B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethyl-cellulose
    Sprengmittel: z.B. Natrium-Stärke-Glycollat, Crospovidon
    Gleitmittel: z.B. Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat.
    Orale Suspension
    Verbindung 1-40 mg
    Suspensionsmittel 0,1-10 mg
    Verdünnungsmttel 20-60 mg
    Konservierungsmittel 0,01-1,0 mg
    Puffer auf pH ca. 5-8
    Co-Lösungsmittel 0-40 mg
    Geschmacksstoff 0,01-1,0 mg
    Färbemittel 0,001-0,1 mg
    Suspensionsmittel: z.B. Xanthangummi, mikrokristalline Cellulose
    Verdünnungsmittel : z.B. Sorbitollösung, typischerweise Wasser
    Konservierungsmittel: z.B. Natriumbenzoat
    Puffer: z.B. Citrat
    Co-Lösungsmittel: z.B. Alcohol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Cyclodextrin
  • Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiel veranschaulicht:
  • Beschreibung 1
  • 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • In Ethanol (150 ml) gelöstes 1,2-Phenylendiacetonitril (7,5 g, 48 mmol) wurde zu Raney-Ni (2 g), das zuvor mit Ethanol gewaschen (3 × 20 ml) wurde, gegeben. Das Gemisch wurde dann bei 50°C und einem Druck von 50 psi unter Schütteln 24 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch einen Pfropfen aus Kieselgur filtriert und mit Ethanol (100 ml) gründlich gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, das über Silicagel (100 g) unter Elution mit 2-10% Methanol in CH2Cl2 chromatografiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurde (2,45 g, 35%).
    Massenspektrum (API+) Gefunden: 148 (MH+). C10H13N erfordert 147.
  • Beschreibung 2
  • trans-3-(2-(1-(4-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (4,3 g, 20,4 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (2,0 g, 13,6 mmol) und trans-2-(1-(4-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl)acetaldehyd in 1,2-Dichloroethan (200 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger K2CO3-Lösung (200 ml) gewaschen, gefolgt von Kochsalzlösung (100 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft, wobei ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde, der über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat chromatografiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (3,13 g, 62%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 373. C23H36N2O2 erfordert 372.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt wie in Beschreibung 2.
  • (a) trans-3-(2-(1-(4-N-tert-Butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazapin
    • Massenspektrum (API+): Gefunden 403 (MH+). C24H38N2O3 erfordert 402.
  • (b) trans-3-(2-(1-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    • Massenspektrum (API+) Gefunden 398 (MH+). C24H35N3O2 erfordert 397.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 0,97-1,13 (4H, m), 1,22 (1H, m), 1,36-1,47 (11H, m), 1,71-1,79 (2H, m), 1,95-2,04 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,61 (4H, m), 2,90-3,00 (4H, m), 3,37 (1H, m), 4,35 (1H, m), 7,17 (1H, d, J=5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=5 Hz).
  • Beschreibung 3
  • trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-2-(2-(1-(4-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (3,1 g, 8,3 mmol) und Trifluoressigsäure (5 ml) in CH2Cl2 (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h und dann bei 40°C 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger und K2CO3-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurde (2,14 g, 95%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 273 (MH+). C18H28N2 erfordert 272.
  • Die folgende Verbindung wurde auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt wie in Beschreibung 3.
  • (a) trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    • Massenspektrum (API+): Gefunden 303 (MH+). C19H30N2O erfordert 302.
  • b) trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    • Massenspektrum (API+): Gefunden 298 (MH+). C19H27N3 erfordert 297.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 0,92-1,18 (6H, m), 1,21 (1H, m), 1,41 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,60 (5H, m), 2,95 (4H, m), 7,16 (1H, d, J=5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=5 Hz).
  • Beschreibung 4
  • trans-2-(1-(4-(N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)essigsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus trans-(4-Amino)cyclohexylessigsäure-Hydrogensulfat (T. P. Johnston et al.; J. Med. Chem., 1977, 20 (2), 279-290), (27,0 g, 106 mmol), konz. H2SO4 (3 ml) und Methanol (300 ml) wurde unter Rückfluss 5 h gerührt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde (36 g). Ein Gemisch aus diesem Material, Triethylamin (36 ml; 26,1 g, 259 mmol), Dichlormethan (600 ml) und Di-t-butyldicarbonat (25,5 g, 117 mmol) wurde bei 20°C 18 h gerührt. Die erhaltene Lösung wurde zwischen gesättigtem wässrigen NaHCO3 (500 ml) und Dichlormethan (3 × 200 ml) verteilt, die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (24,6 g, 86%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,08 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,76 (3H, m), 2,00 (2H, m), 2,20 (2H, d, J=7 Hz), 3,37 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,39 (1H, br s).
  • Beschreibung 5
  • trans-2-(1-(4-(N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)acetaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung aus trans-2-(1-(4-(N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)essigsäuremethylester (46,0 g, 170 mmol) in trockenem Toluol (920 ml) bei -78°C wurde unter Argon tropfenweise eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1 M; 285 ml; 285 mmol), innerhalb von 0,5 h zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde weitere 0,3 h gerührt und mit einem Gemisch aus Methanol (28 ml) in Toluol (50 ml) abgeschreckt und dann in eine gesättigte wässrige Kaliumnatriumtartratlösung (1,2 l) gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ether (4 × 1 l) extrahiert. die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingedampft, wobei ein wachsartiger Feststoff erhalten wurde, der unter Verwendung von Silicagel unter Elution mit 10-50% Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (21,77 g, 53%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,12 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,78 (3H, m), 2,00 (2H, m), 2,33 (2H, dd, J=7, 2 Hz), 3,37 (1H, m), 4,40 (1H, m), 9,75 (1H, m).
  • Beschreibung 6
  • 7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-Hydrobromid
  • 7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (10 g) in 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (350 ml) wurden 4 h bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde auf 20°C gekühlt und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein brauner Feststoff erhalten wurde.
    Massenspektrum (API+): Gefunden 164 (MH+). C10H13NO erfordert 163.
    1H NMR (DMSO) δ: 2,80-3,25 (8H, m), 4,42 (2H, br s), 6,50-6,70 (2H, m), 6,98 (1H, d, J=8 Hz), 8,86 (1H, brs).
  • Beschreibung 7
  • 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Zu einer Lösung aus 7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-Hydrobromid (14,5 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (70 ml) wurde Triethylamin (8 g) gegeben, gefolgt von einer Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (14 g) in THF (20 ml). Das erhaltene Gemisch wurde 16 h bei 20°C gerührt und zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen (100 ml), getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Silicagelchromatografie gereinigt. Die Elution mit Ethylacetat in Hexan (10%-30%) ergab die Titelverbindung (8 g).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 164 (MH+-Boc). C15H21NO3 erfordert 263.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,75-2,87 (4H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 4,95 (1H, s), 6,50-6,62 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=8 Hz).
  • Beschreibung 8
  • 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (7 g) und Triethylamin (5,4 ml) in trockenem Dichloromethan wurde bei -20°C unter Argon tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch konnte sich langsam innerhalb von 16 h auf 20°C erwärmen, wurde dann in gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingedampft, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Silicagelchromatografie unter Elution mit Ethylacetat in Hexan (10%-30%) ergab die Titelverbindung (7 g) als ein bernsteinfarbenes Öl.
    Massenspektrum (API+): Gefunden 396 (MH+). C16H20F3NO5S erfordert 395.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,85-2,95 (4H, m), 3,5-3,65 (4H, m), 7,00-7,05 (2H, m), 7,15-7,27 (1H, m).
  • Beschreibung 9
  • 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus 3-(tert-Butoxycarbonyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (4,78 g, 12,1 mmol), Zinkcyanid (1,42 g, 15,6 mmol) und Tetrakis-triphenylphosphin-Palladium (0) (1,4 g, 1,2 mmol, 10 mol%), in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurde unter Argon 3 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (120 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml), dann mit Wasser (2 × 50 ml) und anschließend Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, das durch Chromatografie über Silicagel durch Elution mit 20-100% Ethylacetat-Hexan gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurde (0,765 g, 23%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 173 (MH+-Boc). C16H20N2O2 erfordert 272.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,93 (4H, m), 3,56 (4H, m), 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,42 (2H, m).
  • Beschreibung 10
  • 7-Cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus 3-(tert-Butoxycarbonyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (765 mg, 2,81 mmol) und Trifluoressigsäure (2 ml) in Dichloromethan (20 ml) wurde 1 h bei 40°C gerührt: Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft und zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von Kaliumcarbonat basisch gemacht und erneut mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (212 mg, 44%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 173 (MH+). C11H12N2 erfordert 172.
    1H NMR (CDCl3) δ: 2,04 (1H, br s), 2,95 (8H, m), 7,18 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (2H, m).
  • Beschreibung 11
  • 7-Acetyl-trans-3-(2-(1-(4-N-tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    • Massenspektrum (API+): Gefunden 415 (MH+). C25H38N2O3 erfordert 414.
  • Beschreibung 12
  • 7-Acetyl-trans-3-(2-(1-(4-amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    • Massenspektrum (API+): Gefunden 315 (MH+) C20H30N2O erfordert 314.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 0,80-1,30 (5H, m), 1,41 (4H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,48 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,60 (5H, m), 2,97 (4H, m), 7,17 (1H, d, J=8 Hz), 7,70 (2H, m).
  • Beschreibung 13
  • 7-Acetyl-3-(tert-butyloxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (10 g, 25,3 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml) wurde unter Argon bei Raumtemperatur nacheinander Triethylamin (7,05 ml, 50,6 mmol), Butylvinylether (16,4 ml, 126,6 mmol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,412 g, 1 mmol) und Palladiumacetat (0,202 g, 0,9 mmol) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 85°C erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Es wurde 4%ige wässrige Chlorwasserstoffsäure (150 ml) zugegeben und das Rühren wurde 0,5 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichloromethan (3 × 300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (4 × 500 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Gummi erhalten wurde. Chromatografie über Silicagel unter Elution mit einem 0-30% Ethylacetat-Hexan-Gradienten ergab die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (5,8 g, 79%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,58 (3H, s), 2,96 (4H, m), 3,57 (4H, m), 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,72 (2H, m).
  • Beschreibung 14
  • 7-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Die Herstellung aus 7-Acetyl-3-(tert-butyloxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (6,3 g, 21,8 mmol) unter Verwendung des Verfahrens aus Beschreibung 10 ergab ein blassgelbes Öl (4,12 g, 100%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,89 (1H, s), 2,58 (3H, s), 2,97 (8H, s), 7,17 (1H, d, J=8 Hz), 7,70 (2H, m).
  • Beschreibung 15
  • 3-(3-Bromphenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol
  • Kalium-tert-butoxid (7,33 g, 65,4 mmol) wurde unter Argon innerhalb von 5 Minuten zu eisgekühltem Methanol gegeben. Nach weiteren 5 min wurde Hydroxyamin-Hydrochlorid (4,9 g, 70,43 mmol) ein einer Portion zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1h gerührt. Eine Lösung aus 3-Brombenzonitril (7,93 g, 43,6 mmol) in Methanol (120 ml) wurde in einer Portion zugegeben, das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt und gekühlt filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureanhydrid (60 ml) 3 h unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (300 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und über Silica unter Elution mit einem 0 – 10% 0-30% Ethylacetat-Hexan-Gradienten chromatografiert. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enhielten, wurde zusammengegeben und unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden (5,2 g, 50%).
    Massenspektrum: (API+) Gefunden: 239 (MH+). C9H7 79BrN2O erfordert 238
    1H NMR (CDCl3) δ: 2,66 (3H, s), 7,36 (1H, t, J=8 Hz), 7,63 (1H, m), 8,05 (1H, m), 8,23 (1H, m).
  • Beschreibung 16
  • 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzoesäure
  • Ein Gemisch aus 3-(3-Bromphenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol (2,68 g, 11,3 mmol), Tributylamin (3,05 ml, 12,5 mmol) und trans-Dibrombis(triphenylphosphin)palladium (II) (0,13 g, 0,16 mmol) in Methanol (5 ml) wurde bei 30 psi und 100°C 18 h carbonyliert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 300 ml), Kochsalzlösung (100 ml), 0,5 N Chlorwasserstoffsäure (200 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde (2,49 g). Ein Probe von 2 g dieses Öl wurde in wässrigem Methanol (5:3, 80 ml) gelöst, dazu wurde Natriumhydroxid (0,36 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2N HCl angesäuert, der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (0,78 g, 42%).
    Massenspektrum: (API+) Gefunden: 205 (MH+). C10H8N2O3 erfordert 204.
    1H NMR (CDCl3) δ: 2,70 (3H, s), 7,71 (1H, m), 8,14 (1H, dd, J=7,1 Hz), 8,23 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 8,54 (1H, m), 13,35 (1H, br s).
  • Beschreibung 17
  • 3-(1-Pyrazolyl)-benzoesäure
  • Ein Gemisch aus 3-Hydrazinbenzoesäure (1,52 g, 0,01 mmol) und Malondialdehydbis(dimethylacetal) (2,39 ml; 0,01 mol) in Ethanol (10 ml) und Wasser (15 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt und eingedampft, wobei das Titelprodukt als ein gelber Feststoff erhalten wurde (1,8 g, 96%).
    1H NMR (DMSO-d6) δ: 6,60 (1H, t, J=2 Hz), 7,65 (1H, t, J=8 Hz), 7,81 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8 und 1,5 Hz), 8,12 (1H, dd, J=8 und 1,5 Hz), 8,4 (1H, d, J=2 Hz), 8,64 (H,d, J=2 Hz).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 189 (MH+). C10H8N2O2 erfordert 188.
  • Beschreibung 18
  • 3-(tert-Butoxycarbonyl)-7-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Zu einer Suspension aus Natriummethanolat (0,6 g, 11 mmol) in wasserfreiem Methanol (12 ml) wurde unter Argon Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,76 g, 11 mmol) gegeben, gefolgt von 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (1,5 g, 5,5 mmol). Das Gemisch wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt und konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Methanol wurde unter Vakuum verdampft und der erhaltene Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit mehr CH2Cl2 (100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff (1,8 g) erhalten wurde, der mit Essigsäureanhydrid (15 ml) gemischt und 2 h auf 120°C erhitzt wurde. Überschüssiges Essigsäureanhydrid wurde unter Vakuum verdampft und der erhaltene ölige Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (250 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit mehr Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Schwerkraftchromatografie über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl (3,2 g, 73%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,65 (3H, s), 2,96 (4H, m), 3,58 (4H, m), 7,22 (1H, d, J=8 Hz), 7,80 (2H, m).
  • Beschreibung 19
  • 7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung aus 3-(tert-Butoxycarbonyl)-7-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (1,2 g, 3,6 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde zwischen Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und dann mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein Öl erhalten wurde (0,74 g, 88%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 230 (MH+). C13H15N3O erfordert 229.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,80 (1H, br s), 2,65 (3H, s), 2,90-3,00 (8H, m), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,75-7,85 (2H, m).
  • Beschreibung 20
  • 7-(3-(tert-Butoxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinyl)carboxamid
  • Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung aus 3-tert-Butyloxycarbonyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (5,44 g, 20 mmol) wurde Kaliumcarbonat (0,4 g) in Wasser (1 ml) gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 30% w/w Wasserstoffperoxid (2,4 ml). Das erhaltene Gemisch wurde bei 5°C 5 nun gerührt, dann wurde das Eisbad entfernt. Nach weiteren 5 min wurde Wasser (100 ml) zugegeben. Der feste Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (4,35 g, 75%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,96 (4H, m), 3,56 (4H, m), 5,60-6,30 (2H, br d), 7,19 (1H, d, J=8 Hz), 7,50-7,80 (2H, m).
  • Beschreibung 21
  • 3-(tert-Butoxycarbonyl)-7-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus 7-(3-tert-Butoxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinyl)carboxamid (4,29 g, 14,8 mmol) und N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal (6 ml, 41 mmol) wurde unter Argon auf 125°C erhitzt. Das Methanol wurde aus der Umsetzung innerhalb von 2 h mittels eines Destillationskondensators entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter unter Vakuum eingedampft, wobei ein dicker brauner öliger Rückstand erhalten wurde. Zu diesem Rückstand wurde in der angegebenen Reihenfolge Dioxan (10 ml), 5 M Natriumhydroxid (4 ml), Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,4 g, 20 mmol) und 70%ige wässrige Essigsäure (20 ml) gegeben. Das vereinigte Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min und dann 1 h bei 90°C gerührt: Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) behandelt und mit CH2Cl2 (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Schwerkraftchromatografie über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl (3,9 g, 80%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,47 (3H, s), 2,98 (4H, m), 3,60 (4H, m), 7,27 (1H, d, J=8 Hz), 7,80-7,90 (2H, m).
  • Beschreibug 22
  • 7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung aus 3-(tert-Butoxycarbonyl)-7-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (3,8 g, 11,6 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) und Trifluoressigsäure (12 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde zwischen Diethylether (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und dann mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein Öl erhalten wurde (2,4 g, 91 %).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 230 (MH+). C13H15N3O erfordert 229.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,86 (1H, br s), 2,47 (3H, s), 3,00 (8H, m), 7,25 (11H, d, J=8 Hz), 7,80-7,90 (2H, m).
  • Beschreibung 23
  • trans-3-(2-(1-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Die Herstellung aus 7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin auf eine ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 2 ergab eine Ausbeute von 96%.
    Massenspektrum (API+): Gefunden 455 (MH+). C26H38N4O3 erfordert 454.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,90-1,10 (4H, m), 1,15-1,25 (1H, m), 1,38-1,47 (11H, m), 1,73-1,85 (2H, m), 1,93-2,05 (2H, m), 2,40-2,55 (2H, m), 2,56-2,70 (7H, m), 2,90-3,05 (4H, m), 3,35 (1H, br s), 4,35 (1H, br s), 7,19 (1H, d, J=8 Hz), 7,75-7,85 (2H, m).
  • Beschreibung 24
  • trans-3-(2-(1-(4-N-tert-Butyoxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Die Herstellung aus 7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin auf eine ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 2 ergab eine Ausbeute von 94%.
    Massenspektrum (API+): Gefunden 455 (MH+). C26H38N4O3 erfordert 454.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,95-1,10 (4H, m), 1,23 (1H, br s), 1,40-1,50 (11H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,46-2,52 (2H, m), 2,60-2,70 (4H, m), 2,90-3,60 (4H, m), 3,35 (1H, m), 4,35 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,80-7,90 (2H, m).
  • Beschreibung 25
  • trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Die Herstellung aus trans-3-(2-(1-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin auf eine ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 3 ergab eine Ausbeute von 100%.
    Massenspektrum (API+): Gefunden 355 (MH+). C21H30N4O erfordert 354.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,90-1,10 (4H, m), 1,40 (2H, br s), 1,12-1,25 (1H, m), 1,40-1,50 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,55-2,70 (8H, m), 2,90-3,00 (4H, m), 7,19 (1H, d, J=8 Hz), 7,75-7,85 (2H, m).
  • Beschreibung 26
  • trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Die Herstellung aus trans-3-(2-(1-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin auf eine ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 3 ergab eine Ausbeute von 100%.
    Massenspektrum (API+): Gefunden 355 (MH+). C21H30N4O erfordert 354.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,90-1,30 (5H, m), 1,37-1,50 (2H, m), 1,64 (2H, br s), 1,70-1,95 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,46-2,70 (7H, m), 2,90-3,10 (4H, m), 7,24 (1H, d, J=8 Hz), 7,80-7,90 (2H, m).
  • Beschreibung 27
  • 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung aus Essigsäureanhydrid (6,37 g, 0,062 mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0°C unter Argon tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin (8,35 g, 0,057 mol) und Triethylamin (8,7 ml) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser (80 ml) zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 0,5 M Chlorwasserstoffsäure (50 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Verdampfen des Lösungsmittel unter Vakuum ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte (10,24 g, 95%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,85-3,00 (4H, m), 3,55-3,60 (2H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 7,10-7,20 (4H, m).
    Massenspektrum AP+: Gefunden 190 (MH+). C12H15NO erfordert 189.
  • Beschreibung 28
  • 3-Acetyl-7-chlorsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung of 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (4,0 g, 0,021 mol) in Dichlormethan (25 ml) wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus Chlorsulfonsäure in Dichlormethan (25 ml) gegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 18 h gerührt, bevor es in Eis/Wasser (200 ml) abgeschreckt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, wobei die Titelverbindung als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde (2,74 g, 45%).
    1H NMR: δ (CDCl3): 2,21 (3H, s), 3,0-3,10 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,74-3,80 (2H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,80-7,85 (2H, m).
    Massenspektrum AP+: Gefunden 288 & 290 (MH+). C12H14NSO2Cl erfordert 287 & 289.
  • Beschreibung 29
  • 3-Acetyl-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Zu einer gerührten Lösung aus Natriumsulfit (1,60 g, 12,6 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (1,14 g, 13,56 mmol) in Wasser (25 ml) wurde 3-Acetyl-7-chlorsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (2,6 g, 9,04 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 h auf 75°C erhitzt, auf 30°C abgekühlt und dann wurde Methyliodid (2,8 ml, 45,20 mmol) zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde dann abgetrennt und weiter mit Ethylacetat (2 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde. (1,77 g, 73%).
    1H NMR (CDCl3) 2,20 (3H, s), 2,99-3,05 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,61-3,64 (2H, m), 3,73-3,77 (2H, m), 7,32-7,37 (1H, m), 7,7-7,75 (2H, m).
    Massenspektrum AP+: Gefunden 268 (MH+). C13H17NSO3 erfordert 267.
  • Beschreibung 30
  • 7-Methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung aus 3-Acetyl-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (1,75 g, 6,55 mmol) in 5 M Chlorwasserstoffsäure wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kaliumcarbonat auf pH 12 basisch gemacht und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (5 × 60 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum verdampft, wobei die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (450 mg, 32%).
    1H NMR (CDCl3) 1,88 (1H, br s), 2,95-3,13 (8H, m), 3,04 (3H, s), 7,25-7,30 (1H, d), 7,65-7,72 (2H, m).
    Massenspektrum AP+: Gefunden 226 (MH+). C11H15NSO2 erfordert 225.
  • Beschreibung 31
  • trans-3-(2-(1-(4-(N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung aus 7-Methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (1,0 g, 4,67 mmol) und trans-(1-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexylacetaldehyd (0,8 g, 3,34 mmol) in Dichlorethan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 min gerührt, bevor in einer Portion Natriumtriacetoxyborhydrid (0,95 g, 4,49 mmol) zugegeben wurde. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser (50 ml) und Dichlormethan (100 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, erneut mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum verdampft, wobei ein blassgelber Feststoff erhalten wurden, der durch Chromatografie (Silicagel; Ethylacetat:Methanol; 9:1) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (1,35 g, 90%).
    1H NMR (CDCl3): 0,99-1,14 (4H, m), 1,23-1,29 (1H, m), 1,41-1,46 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,73-1,79 (2H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,50 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,62-2,65 (4H, m), 2,99-3,02 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,38 (1H, br s), 4,38 (1H, br s), 7,27-7,30 (1H, d), 7,67-7,74 (2H, m).
    Massenspektrum: AP+ Gefunden: 351 ([M-BOC]H+). C24H38N2SO4 erfordert 450.
  • Beschreibung 32
  • trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung aus trans-3-(2-(1-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (1,3 g, 2,89 mmol) in Dichlormethan (24 ml) und Trifluoressigsäure (6 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Wasser (69 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert und dann mit 40%iger Natriumhydroxidlösung auf pH=14 basisch gemacht. Die ölige Suspension wurden mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, wobei die Titelverbindung als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (1,01 g, 100%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,90-1,12 (4H, m), 1,15-1,22 (1H, m), 1,35-1,40 (2H, m), 1,72-1,78 (2H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,45-2,52 (2H, m), 2,55-2,62 (5H, m), 2,98-3,02 (4H, m), 3,04 (3H, s), 7,27 (1H, d, 7=7,8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,68 (1H, d).
    Massenspektrum: AP+ 351 (MH+): C19H30N2SO2 erfordert 350.
  • Beschreibung 33
  • 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-(5-(3-methyl)isoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus 7-Acetyl-3-(tert-butyloxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (6,18 g, 21,4 mmol) und Dimethylacetamiddimethylacetal (8 ml) wurde bei 125°C gerührt. Das Nebenprodukt Methanol wurde durch eine Dean-Stark-Apparatur entfernt. Nach 8 h wurde überschüssiges Dimethylacetamiddimethylacetal unter Vakuum verdampft, wobei sich ein dicker öliger Rückstand ergab. Absolutes Ethanol (20 ml) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,53 g, 36,4 mmol) wurden zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Ethanol wurden unter Vakuum entfernt und der verbleibende RohproduktRückstand wurde durch Chromatografie über Silicagel unter Elution mit 10-100% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (6,1 g, 87%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 351 (MNa+). C19H24N2O3 erfordert 328.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,35 (3H, s), 2,90-3,00 (4H, m), 3,50-3,65 (4H, m), 6,31 (1H, s), 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,50-7,53 (2H, m).
  • Beschreibung 34
  • 7-(5-(3-Methyl)isoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung aus 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-(5-(3-methyl)isoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (5,1 g, 15,6 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde zwischen Diethylether (150 ml) und Wasser (150 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und dann mit CH2Cl2 (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (3,15 g, 88%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 229 (MH+). C14H16N2O erfordert 228.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,80 (1H, br s), 2,34 (3H, s), 2,90-3,10 (8H, m), 6,30 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=8 Hz), 7,40-7,55 (2H, m).
  • Beschreibung 35
  • trans-3-(2-(1-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-(5-(3-methyl)isoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Die Herstellung aus 7-(5-(3-Methyl)isoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin auf eine ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 2 ergab ein Ausbeute von 92%.
    Massenspektrum (API+): Gefunden 454 (MH+). C27H39N3O3 erfordert 453.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,00-1,10 (4H, m), 1,15-1,25 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,55-1,70 (2H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 2,55-2,70 (4H, m), 2,90-3,00 (4H, m), 3,35 (1H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 6,30 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=8 Hz), 7,45-7,55 (2H, m).
  • Beschreibung 36
  • trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl-7-(5-(3-methyl)isoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Die Herstellung aus trans-3-(2-(1-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-(5-(3-methyl)isoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin auf eine ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 3 ergab eine Ausbeute von 99%.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,90-1,10 (4H, m), 1,15-1,25 (1H, m), 1,35-1,50 (4H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,42-2,52 (2H, m), 2,55-2,72 (5H, m), 2,90-3,00 (4H, m), 6,30 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=8 Hz), 7,45-7,55 (2H, m).
  • Beschreibung 37
  • 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung aus 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (3,0 g, 0,011 mol), Methansulfonylchlorid (1,44 g, 0,013 mol), Triethylamin (1,27 g, 0,013 mol) und Dichlormethan (50 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurden dann zwischen Dichlormethan (50 ml) und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum verdampft, wobei die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (3,85 g, 99%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,86-2,92 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3,53-3,56 (4H, m), 7,00-7,03 (2H, m), 7,13-7,16 (1H, m).
    Massenspektrum (AP+): Gefunden 242 [M-BOC]H+. C16H23NSO5 erfordert 341.
  • Beschreibung 38
  • 7-Methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung aus 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (3,8 g, 0,011 mol), Trifluoressigsäure (3,76 g, 0,033 mol) und Dichlormethan (50 ml) wurde 5 h auf 50°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden dann unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser (200 ml) und Ethylacetat (150 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde entfernt und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und dann mit 40%iger Natriumhydroxidlösung auf pH=14 basisch gemacht. Die Suspension wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4). Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum verdampft, wobei die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (2,15 g, 80%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 2,88-3,00 (8H, m), 3,13 (3H, s), 6,99-7,03 (2H, m), 7,12 (1H, d).
    Massenspektrum (AP+): Gefunden 242 (MH)+. C11H15NSO3 erfordert 241.
  • Beschreibung 39
  • trans-3-(2-(1-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus 7-(Methansulfonyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (2,0 g, 8,3 mmol) und trans-2-(1-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexylacetaldehyd (1,37 g, 5,7 mmol) in Dichlorethan (30 ml) wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor in einer Portion Natriumtriacetoxyborhydrid (1,69 g, 7,98 mmol) zugegeben wurde. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) zugegeben und die beiden Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 60 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (Silicagel, Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (2,54 g, 95%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,9-1,25 (7H, m), 1,44 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,42-2,50 (2H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 2;88-2,95 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,36 (1H, br s), 4,34 (1H, br s), 6,98-7,02 (2H, m), 7,08-7,12 (1H, d).
    Massenspektrum (AP+): Gefunden 467 [MH+]. C24H38N2SO5 erfordert 466.
  • Beschreibung 40
  • trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Eine Lösung aus trans-3-(2-(1-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, Trifluoressigsäure (8 ml) und Dichlormethan (32 ml) wurde unter Argon 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann unter Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Wasser (150 ml) und Ethylacetat (60 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde entfernt und mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann mit 40%iger Natriumhydroxidlösung auf pH=14 basisch gemacht. Die Suspension wurde mit Ethylacetat (3 × 80 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4). Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum verdampft, wobei die Titelverbindung als ein Öl erhalten wurde (1,78 g, 93%), das bei Stehen kristallisierte.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0,95-1,45 (7H, m), 1,70-1,86 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,49 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,55-2,65 (5H, m), 2,88-2,95 (4H, m), 3,12 (3H, s), 6,99-7,02 (2H, m), 7,11 (1H, d, J=8 Hz).
    Massenspektrum (AP+): Gefunden 367 (MH+). C19H30N2SO3 erfordert 366.
  • Beispiele
  • Die nachstehend in den Tabellen aufgeführten Verbindungen der Beispiele (Tabellen 1 – 3) wurden alle unter Verwendung des folgenden allgemeinen Verfahrens hergestellt:
    Ein Gemisch des passenden trans-2-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepins (0,35 mmol), der passenden Säure (0,35 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (0,35 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (katalytische Mengen) und Dichlormethan (5 ml) wurde 16 h geschüttelt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde 0,25 h geschüttelt. Chromatografie der organischen Schicht über Kieselsäure mit 50-100% Ethylacetat in Hexan und 0-10% Methanol in Ethylacetat in Form einer Gradientenelution ergab die Titelverbindungen.
  • Tabelle 1
    Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Tabelle 2
    Figure 00710002
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Tabelle 3
    Figure 00770002
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Tabelle 4
    Figure 00810001
  • Die substituierten Benzazepine, die als Zwischenverbindungen für die Verbindungen der Tabelle 5 erforderlich sind, wurden aus den Verbindungen der Beschreibungen 8, 9 oder 13 unter Verwendung von Standardverfahren für die Überführung funktioneller Gruppen und Synthese heterocyclischer Ringe oder durch Palladium katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen hergestellt.
  • Tabelle 5
    Figure 00810002
  • Figure 00820001
  • Beispiel 12
  • trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahdyro-1H-3-benzazepin (103 mg, 0,35 mmol), 4-Fluorzimtsäure (58 mg, 0,35 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (67 mg, 0,35 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (20 mg, 0,15 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (87 mg, 56%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 446 (MH+). C28H32FN3O erfordert 445.
    1H NMR (DMSO-d6) δ: 0,94-1,31 (8H, m), 1,81 (4H, m), 2,40 (5H, m), 3,04 (4H, m), 3,63 (1H, m), 6,54 (1H, d, J=16 Hz), 7,32 (4H, m), 7,59 (4H, m), 7,99 (1H, d, J=8 Hz).
  • Beispiel 13
  • trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (103 mg, 0,35 mmol), 3-Pyrrolo[2,3-b]pyridylcarbonsäure (56 mg, 0,35 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (67 mg, 0,35 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (20 mg, 0,15 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (81 mg, 0,18 mmol, 53%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 442 (MH+). C27H31N5O erfordert 441.
    1H NMR (DMSO-d6) δ: 1,02 (2H, m), 1,15-1,45 (6H, m), 1,81 (4H, m), 2,50 (5H, m), 2,91 (4H, m), 3,73 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,32 (4H, d, J=8 Hz), 7,57 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 8,16 (1H, m), 8,25 (1H, m), 8,42 (1H, m), 12,03 (1H, br s).
  • Beispiel 14
  • trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (103 mg, 0,35 mmol), 3-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoesäure (71 mg, 0,35 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (67 mg, 0,35 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (20 mg, 0,15 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde auf 10 g einer vorgepackten Silicagelsäule pipettiert und mit 30-100% Ethylacetat in Hexan eluiert. Die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (119 mg, 71%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 484. C29H33N5O2 erfordert 483.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,08-1,35 (5H, m), 1,45 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,62 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,96 (4H, m), 3,95 (1H, m), 6,02 (1H, d, J=8 Hz), 7,17 (1H, d, J=8 Hz), 7,41 (2H, m), 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,98 (1H, m), 8,17 (1H, m), 8,32 (1H, m).
  • Beispiel 15
  • trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzazepin (0,10 g, 0,34 mmol), Chinolin-5-carbonsäure (0,057 g, 0,37 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (0,065 g, 0,34 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (katalytische Menge) und Dichlormethan (8 ml) wurde 16 h geschüttelt. Dann wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 0,25 h geschüttelt. Chromatografie der organischen Schicht über Silica unter Elution mit einen Gradienten aus 30-100% Ethylacetat in Hexan und dann 0-10% Methanol in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,130 g, 86%).
    Massenspektrum (API+) Gefunden 453 (MH+). C29H32N4O erfordert 452.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,12-1,35 (5H, m), 1,41-1,51 (2H, m), 1,83-1,89 (2H, m), 2,15-2,24 (2H, m), 2,48-2,55 (2H, m), 2,60-2,66 (4H, m), 2,91-2,99 (4H, m), 3,97-4,13 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,18 (1H, d, J=8 Hz), 7,37-7,49 (3H, m), 7,63-7,70 (2H, m), 8,15-8,20 (1H, m), 8,71-8,76 (1H, m), 8,94-8,96 (1H, m).
  • Beispiel 16
  • trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetylamino)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (0,10 g, 0,34 mmol), 3-Acetamidozimtsäure (0,076 g, 0,42 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochloride (0,071 g, 0,42 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (katalytische Menge) und Dichlormethan (8 ml) wurde 16 h geschüttelt. Dann wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 0,25 h geschüttelt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und anschließend mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (0,12 g, 74%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 485 (MH+). C30H36N4O2 erfordert 484.
    1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1,02-1,35 (5H, m), 1,35-1,50 (2H, m), 1,77-1,82 (2H, m), 2,00-2,04 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,47-2,55 (6H, m), 2,93-2,99 (4H, m), 1,77-1,82 (2H, (1H, m), 6,41 (1H, d, J=15 Hz), 7,17-7,30 (4H, m), 7,38-7,43 (3H, m), 7,50 (1H, d, J=16 Hz), 7,80 (1H, s).
  • Beispiel 17
  • trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihydro-3-oxo)-2H-benzoxazinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (0,10 g, 0,34 mmol), 2,3-Dihydro-3-oxo-4H-benzoxazin-6-carbonsäure (0,072 g, 0,42 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (0,071 g, 0,42 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (katalytische Menge) und Dichlormethan (8 ml) wurde 16 h geschüttelt. Dann wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 0,25 h geschüttelt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und anschließend mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (0,16 g, 100%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 473 (MH+). C28H32N4O3 erfordert 472.
    1H NMR (DMSO-d6) δ: 0,95-1,50 (7H, m), 1,75-1,95 (4H, m), 2,40-2,65 (6H, m), 2,93-3,05 (4H, m), 3,69-3,82 (1H, m), 4,67 (2H, s), 7,02 (1H, d, J=8 Hz), 7,39 (1H, d, J=8 Hz), 7,46-7,50 (2H, m), 7,65 (2H, m), 8,13 (1H, d, J=8 Hz).
  • Beispiel 18
  • trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (288 mg, 0,97 mmol), trans-3-(6-(1,2-Dihydro-2-oxo)chinolinyl)propensäure (250 mg, 1,16 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (204 mg, 1,07 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (katalytische Menge) and DMF (20 ml) wurde 18 h geschüttelt. Dann wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (8 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 0,25 h geschüttelt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (370 mg, 77%).
    Gefunden: 495 (MH+). C31H34N4O2 erfordert 494.
    1H NMR (DMSO-d6) δ: 0,94-1,05 (2H, m), 1,10-1,30 (3H, m), 1,30-1,40 (2H, m) 1,74-1,80 (2H, m), 1,80-1,88 (2H, m), 2,44 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,45-2,55 (4H, m), 2,85-2,95 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 6,50-6,60 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=16 Hz), 7,55-7,60 (2H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=16 Hz), 7,94-8,00 (2H, m).
  • Beispiel 19
  • trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluor-4-acetylamino)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch of trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (150 mg, 0,51 mmol), (E)-(2-Fluor-4-acetylamino)phenylpropensäure (113 mg, 0,51 mmol), EDC-Hydrochlorid (97 mg, 0,51 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) gewaschen und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, dann erneut in Wasser suspendiert und filtriert, bevor er unter Vakuum getrocknet wurde, wobei die Titelverbindung als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (200 mg, 79%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 503. C30H35FN4O2 erfordert 502.
    1H NMR δ (DMSO-d6+TFA): 0,95-1,34 (5H, m), 1,61 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,07 (3H, s), 3,06 (2H, m), 3,18 (6H, m), 3,68 (3H, m), 6,59 (1H, d, J=16 Hz), 7,34 (2H, m), 7,39-7,63 (3H, m), 7,72 (2H, m), 8,03 (1H, d, J=8 Hz), 9,74 (1H, br s), 10,29 (1H, s).
  • Beispiel 20
  • trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (0,25 g, 0,84 mmol), (E)-3-(8-(1,2-Dihydro-2-oxo)chinolinyl)propensäure (0,27 g, 1,2 mmol), EDC-Hydrochlorid (0,3 g, 1,5 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (50 mg) in DMF (10 ml) wurde bei 80°C 4 h gerührt und dann in Wasser (500 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und dann erneut in einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung suspendiert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, dann mit Wasser und Diethylether gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde (0,42 g, 95%).
    Gefunden: 495 (MH+). C31H34N4O2 erfordert 494.
    δ (DMSO-d6+TFA): 1,00-1,15 (2H, m), 1,15-1,30 (3H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,95-3,30 (8H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 6,45-6,60 (2H, m), 7,23 (1H, t, J=8 Hz), 7,46 (1H, d, J=8 Hz), 7,60-7,80 (4H, m), 7,94 (1H, d, J=10 Hz), 7,95-8,10 (3H, m), 9,70 (1H, br s).
  • Beispiel 21
  • trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluor)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (0,162 g, 0,545 mmol), 8-Fluorchinolin-5-carbonsäure (0,115 g, 0,6 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,115 g, 0,6 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,01 g, 0,065 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde 18 h geschüttelt. Es wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (6 ml) zugegeben und das Schütteln wurde 0,5 h fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf eine Säule aus Kieselsäure (10 g) pipettiert. Elution mit einem 30-100%igen Ethylacetat-Hexan-Gradienten und dann einem 1-10%igen Methanol-Ethylacetat-Gradienten ergab die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,22 g, 85%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 471 (MH+). C29H31FN4O erfordert 470.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,05-1,40 (5H, m), 1,45 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,63 (4H, m), 2,96 (4H, m), 4,00 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,17 (1H, d, J=8 Hz), 7,30-7,45 (3H,m), 7,54 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,80 (1H, d, J=8 Hz), 9,01 (1H, m).
  • Beispiel 22
  • trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus 7-Acetyl-trans-3-(2-(1-(4-amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (0,105 g, 0,334 mmol), Chinolin-5-carbonsäure (0,064 g, 0,368 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,071 g, 0,368 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,01 g, 0,065 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde 18 h geschüttelt. Es wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (6 ml) zugegeben und das Schütteln wurde 0,5 h fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf eine Säule aus Silica (10 g) pipettiert. Elution mit einem 30-100%igen Ethylacetat-Hexan-Gradienten und dann einem 1-10%igen Methanol-Ethylacetat-Gradienten ergab die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,1 g, 64%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 470 (MH+); C30H35N3O2 erfordert 469.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,10-1,40 (5H, m), 1,48 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,65 (4H, m), 2,98 (4H, m), 4,02 (1H, m), 5,88 (1H, d, J=8 Hz), 7,17 (1H, d, J=8 Hz), 7,20 (1H, m), 7,55-7,75 (4H, m), 8,15 (1H, m), 8,75 (1H, d, J=8 Hz), 8,95 (1H, m).
  • Beispiel 23
  • trans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    Figure 00880001
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (100 mg, 0,29 mmol), 2-Methylchinolin-5-carbonsäure (64 mg, 0,34 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (59 mg, 0,31 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (kat. Menge) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h geschüttelt. Dann wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 0,25 h geschüttelt. Die organische Schicht wurde dann direkt auf eine Silicasäule aufgebracht und mit einem Gradienten aus 30-100% Ethylacetat in Hexan und dann 0-10% Methanol in Ethylacetat eluiert, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (95 mg, 66%).
    1H NMR δ (CDCl3) 1,15-1,30 (5H, m), 1,44-1,50 (2H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 2,15-2,20 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,62-2,68 (4H, m), 2,75 (3H, s), 2,98-3,02 (4H, m), 3,04 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 5,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,56-7,70 (4H, m), 8,08 (1H, d), 8,62 (1H, d).
    Massenspektrum: API+ 520 (MH+): C30H37N3SO3 erfordert 519.
  • Beispiel 24
  • trans-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (100 mg, 0,29 mmol), 3-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoesäure (69 mg, 0,34 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (59 mg, 0,31 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (kat. Menge) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h geschüttelt. Dann wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 0,25 h geschüttelt. Die organische Schicht wurde dann direkt auf eine Silicasäule aufgebracht und mit einem Gradienten aus 30-100% Ethylacetat in Hexan und dann 0-10% Methanol in Ethylacetat eluiert, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (103 mg, 69%)
    1H NMR δ (CDCl3): 1,08-1,30 (5H, m), 1,40-1,46 (2H, m), 1,80-1,85 (2H, m), 2,08-2,15 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,8), 2,60-2,65 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,98-3,02 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,90-4,00 (1H, m), 6,01 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (1H, d, J=7,28 Hz), 7,57 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,65-7,70 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,19 (1H, d,.J=7,7 Hz), 8,32 (1H, s).
    Massenspektrum: API+ 537 (MH+): C29H36N4SO4 erfordert 536.
  • Beispiel 25
  • trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)-7-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (21,0 g, 59,3 mmol), Pyrrolo[2,3-b]pyridyl-3-carbonsäure (10,57 g, 65,2 mmol), EDC-Hydrochlorid (12,46 g, 64,4 mmol) und HOBT (0,5 g) in CH2Cl2 (630 ml) und DMF (84 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 16 h gerührt. Es wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (350 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 0,25 h gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die freie Base der Titelverbindung erhalten wurde (18,0 g, 61%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 499 (MH+). C29H34N6O2 erfordert 498.
    NMR (DMSO-d6) δ: 0,90-1,10 (2H, m), 1,10-1,40 (5H, m), 1,70-1,90 (4H, m), 2,40-2,70 (6H, m), 2,96 (3H, s), 3,31 (4H, m), 3,89 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,36 (1H, d, J=8 Hz), 7,71 (1H, d, J=8 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,35 (1H, d, J=8 Hz), 12,02 (1H, br s).
  • Zu einer Suspension der vorstehenden freien Base (18,0 g, 36 mmol) in 10% Methanol-Dichlormethan (500 ml) wurde eine 1 M Lösung von HCl in Diethylether (37,08 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (12,5 g, Schmp. 275-276°C).
  • Beispiel 26
  • trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    Figure 00900001
  • Alternativer Name: (2E)-3-(4-Fluorophenyl)-N-[traps-4-[2-[2,3,4,5-tetrahydro-7-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-3-benzazepin-3-yl]ethyl]cyclohexyl]-2-propenamid
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (0,1 g, 0,28 mmol), (E)-4-Fluorzimtsäure (0,046 g, 0,28 mmol), EDC-Hydrochlorid (0,06 g, 0,31 mmol) und HOBT (0,015 g) in Dichlormethan (8 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 64 h gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde durch Chromatografie über Silicagel unter Elution 0-10% Methanol in Ethylacetat gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (0,12 g, 85%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 503 (MH+). C30H35FN4O2 erfordert 502.
    NMR (CDCl3) δ: 1,10-1,80 (4H, m), 1,25 (1H, m), 1,44 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,60-2,70 (7H, m), 2,90-3,00 (4H, m), 3,85 (1H, m), 5,39 (1H, d, J=8 Hz), 6,26 (1H, d, J=16 Hz), 7,05 (2H, t, J=8 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,47 (2H, m), 7,57 (1H, d, J=16 Hz), 7,80-7,90 (2H, m).
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (16,0 g, 0,045 mol), (E)-4-Fluorzimtsäure (7,5 g, 0,045 mol), EDC-Hydrochlorid (9,53 g, 0,050 mol) und HOBT (0,78 g, 0,006 mol) in Dichlormethan (0,78 l) wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur 111 h gerührt. Es wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (1 l) zugegeben, und nach 0,25 h Rühren wurde das Gemisch filtriert und der Feststoff mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 0,25 l), Wasser (3 × 0,25 l) und Diethylether (3 × 0,25 l) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (18,4 g, 81%).
  • Das Filtrat wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 0,3 l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei ein blassgelber Feststoff erhalten wurde (4,5 g). Aufeinanderfolgendes Verreiben mit Dichlormethan (0,08 l), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 0,5 l; 2 × 0,2 l), Wasser (3 × 0,2 l) und Diethylether (3 × 0,2 l), gefolgt von Trocknen unter Vakuum ergab die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (2,8 g, 12%).
  • Beide Chargen wiesen spektroskopische Daten auf, die mit den vorstehend beschriebenen identisch waren.
  • Zu einer Lösung der vorstehend erhaltenen freien Base (21,2 g, 0,042 mol) in Dichlormethan (0,55 l) und Methanol (0,1 l) wurde 1 M Chlorwasserstoffsäure in Diethylether (0,051 1, 0,05 mol) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei (2E)-3-(4-Fluorphenyl)-N-[trans-4-[2-[2,3,4,5-tetrahydro-7-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-3-benzazepin-3-yl]ethyl]cyclohexyl]-2-propenamid-Monohydrochlorid als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (19,8 g, 91%), Schmp. 259-261 °C.
    NMR (D6-DMSO) δ: 1,00-1,09 (2H, m), 1,15-1,28 (3H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,95-3,25 (6H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 6,55 (1H, d, J=16 Hz), 7,22-7,27 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=16 Hz), 7,40-7,45 (1H, m), 7,55-7,64 (2H, m), 7,80-7,85 (1H, m), 7,87 (1H, s), 7,95-8,05 (1H, m), 10,60 (1H, br s).
  • Beispiel 27
  • trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (0,1 g, 0,28 mmol), (E)-4-Fluorzimtsäure (0,046 g, 0,28 mmol), EDC-Hydrochlorid (0,06 g, 0,31 mmol) und HOBT (0,015 g) in Dichlormethan (8 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 64 h gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde durch Chromatografie über Silicagel unter Elution 0-10% Methanol in Ethylacetat gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (0,12 g, 85%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 503 (MH+). C30H35FN4O2 erfordert 502.
    NMR (CDCl3) δ: 1,10-1,30 (5H, m), 1,40-1,47 (2H, m), 1,78-1,82 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,47-2,52 (2H, m), 2,60-2,70 (4H, m), 2,95-3,05 (4H, m), 3,86 (1H, m), 5,38 (1H, d, J=8 Hz), 6,26 (1H, d, J=16 Hz), 7,05 (2H, t, J=8 Hz), 7,24 (1H, d, J=8 Hz), 7,47 (2H, dd, J=5, 8 Hz), 7,57 (1H, d, J=16 Hz), 7,80-7,90 (2H, m).
  • Beispiel 28
  • trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl-7-(5-(3-methyl)isoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (0,1 g, 0,28 mmol), 4-Fluorphenylessigsäure (0,044 g, 0,28 mmol), EDC-Hydrochlorid (0,065 g, 0,31 mmol) und HOBT (0,02 g) in CH2Cl2 (8 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 16 h gerührt und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde durch Chromatografie über Silicagel unter Elution 0-10% Methanol in Ethylacetat gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,1 g, 73%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 490 (MH+). C30H36FN3O2 erfordert 489.
    1H NMR δ (CDCl3): 0,90-1,10 (4H, m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,30-1,40 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,40-2,50 (2H, m), 2,55-2,70 (4H, m), 2,90-3,00 (4H, m), 3,50 (2H, s), 3,65-3,80 (1H, m), 5,12 (1H, d, J=8 Hz), 6,30 (1H, s), 7,03 (2H, t, J=8 Hz), 7,15 (1H, d, J=8 Hz), 7,19-7,25 (2H, m), 7,45-7,52 (2H, m).
  • Beispiel 29
  • trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(4-fluoro)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (0,1 g, 0,28 mmol), (4-Fluor)phenylessigsäure (0,044 g, 0,28 mmol), EDC-Hydrochlorid (0,054 g, 0,28 mmol) und HOBT (0,015 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 16 h geschüttelt und dann wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde durch Chromatografie über Silicagel unter Elution mit Gradienten von 30-100% Ethylacetat in Hexan, und dann mit 0-10% Methanol in Ethylacetat gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (0,095 g, 70%).
    Massenspektrum (API+): Gefunden 491 (MH+). C29H35FN4O2 erfordert 490.
    1H NMR δ (CDCl3): 0,90-1,30 (5H, m), 1,35-1,50 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,40-2,50 (2H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 2,95-3,00 (4H, m), 3,50 (2H, s), 3,60-3,80 (1H, m), 5,13 (1H, d, J=8 Hz), 6,95-7,08 (2H, m), 7,15-7,30 (3H, m), 7,80-7,90 (2H, m).
  • Beispiel 150
  • trans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Methyl)chinolinyl)carboxamid)cyclohexyl)ethyl)-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    Figure 00930001
  • Ein Gemisch aus trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (150 mg, 0,41 mmol), 2-Methylchinolin-5-carbonsäure (92 mg, 0,49 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (86 mg, 0,45 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (kat. Menge) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h geschüttelt. Es wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (350 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 0,25 h geschüttelt. Die organische Schicht wurde dann direkt auf eine Silicasäule aufgebracht, die mit einem Gradienten von 30-100% Ethylacetat in Hexan und anschließend 0-10% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde, wobei die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde (161 mg, 74%).
    1H NMR (CDCl3) δ: 1,15-1,30 (5H, m), 1,45-1,50 (2H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,15-2,20 (2H, m), 2,50-2,55 (2H, m), 2,60-2,68 (4H, m), 2,75 (3H, s), 2,90-2,95 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 5,82 (1H, d,J=8,2 Hz), 7,00-7,03 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,55-7,70 (2H, m), 8,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,61 (1H, d).
    Massenspektrum (AP+): Gefunden 536 (MH+). C30H37N3SO4 erfordert 535.

Claims (29)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00940001
    Formel (I) wobei: R1 einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom, einem Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Pentafluorethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Aryl-C1-4-alkoxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkoxy-, C1-4-Alkanoyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-4-alkyl-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonyloxy-, Arylsulfonyl-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylsulfonamido-, C1-4-Alkylamido-, C1-4-Alkylsulfonamido-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylamido-C1-4-alkyl-, Arylsulfonamido-, Arylcarboxamido-, Arylsulfonamido-C1-4-alkyl-, Arylcarboxamido-C1-4-alkyl-, Aroyl-, Aroyl-C1-4-alkyl- oder Aryl-C1-4-alkanoylrest; einem Rest R3OCO(CH2)p, R3CON(R4)(CH2)p, R3R4NCO(CH2)p, oder R3R4NSO2(CH2)p, wobei R3 und R4 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellen oder R3R4 Teil eines C3-6-Azacycloalkan- oder C3-6-(2-Oxo)azacyloalkanrings bildet und p null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt; oder einem Rest Ar3-Z, wobei Ar3 einen Phenylring oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Ring darstellt, wobei diese jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, C1-4-Alkylamido, C1-4-Alkanoyl oder R5R6NCO, wobei R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellen und Z eine Bindung, O, S oder CH2 darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellt; q 1 oder 2 ist; A einen Rest der Formel (a), (b), (c) oder (d) darstellt;
    Figure 00950001
    wobei: Ar einen Phenylring oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Ring oder ein bicyclisches Ringsystem darstellt, wobei diese alle unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einem Hydroxy-, Oxo-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylendioxy-, C1-4-Alkanoyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylthio-, R7SO2N(R8)-, R7RBNSO2-, R7R8N-, R7R8NCO- oder R7CON(R8)-Rest, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellen, oder R7R8 zusammen eine C3-6-Alkylenkette bilden und wobei in dem Ring Ar jene Substituenten, die in ortho-Stellung zueinander stehen, gegebenenfalls verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig einen Phenylring oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Ring darstellen, wobei diese jeweils unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituienten substituiert sind, ausgewählt aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einem Hydroxy-, Oxo-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylendioxy-, C1-4-Alkanoyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylthio-, R7SO2N(R8)-, R7R8NSO2-, R7R8N-, R7R8NCO- oder R7CON(R8)-Rest, wobei R7 und R8 wie vorstehend definiert sind; und wobei in dem Ring Ar2 jene Substituenten, die in ortho-Stellung zueinander stehen, gegebenenfalls verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; und Y eine Bindung, NHCO-, -CONH-, -CH2- oder -(CH2)mY1(CH2)n- darstellt, wobei Y1 O, S, SO2 oder CO darstellt, und m und n jeweils null oder 1 darstellen, derart dass die Summe von m + n null oder 1 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn A einen Rest der Formel (a) darstellt, jeder in Ar in ortho-Stellung zur Carboxamideinheit vorhandene Substituent notwendigerweise Wasserstoff oder eine Methoxygruppe ist; r und s unabhängig eine ganze Zahl von null bis 3 darstellen, derart dass die Summe von r und s gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 4 ist; V eine Bindung, O oder S darstellt; oder ein Salz davon.
  2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei q 1 darstellt.
  3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Ringe Ar, Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig gegebenenfalls mit einem wie in Anspruch 1 definierten Substituenten substituiert sind.
  4. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A der Rest der Formel (b) ist.
  5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 4, wobei Ar1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
  6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 4 oder 5, wobei Y eine Bindung ist.
  7. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 4, 5 oder 6, wobei Ar2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Oxadiazolyl ist.
  8. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R1 wie folgt definiert ist: (a) wenn R1 einen Aryl-C1-4-alkoxy-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonyloxy-, Arylsulfonyl-C1-4-alkyl-, Arylsulfonamido-, Arylcarboxamido-, Arylsulfonamido-C1-4-alkyl-, Arylcarboxamido-C1-4-alkyl-, Aroyl-, Aroyl-C1-4-alkyl- oder Aryl-C1-4-alkanoylrest darstellt, ist die Aryleinheit ausgewählt aus einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, C1-4-Alkylamido, C1-4-Alkanoyl oder R5R6NCO, wobei R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellen; und (b) in dem Rest R1 ist eine Aryleinheit gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Dialkylamino, C1-4-Alkylamido, C1-4-Alkanoyl oder R5R6NCO, wobei R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellen.
  9. Verbindung oder Salz nach Anspruch 8, wobei in dem Rest R1 eine Aryleinheit gegebenenfalls mit einem wie in Anspruch 8, Absatz (b) definierten Substituenten substituiert ist.
  10. Verbindung oder Salz nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem Methyl-, Cyano-, Acetyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy- oder Trifluormethoxyrest oder einem Rest Ar3-Z, wobei Z eine Bindung ist und Ar3 ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, gegebenenfalls substituiert mit einer Methylgruppe, welcher mindestens ein N- und ein O-Atom enthält.
  11. Verbindung oder Salz nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei in den Resten Ar, Ar1, Ar2 und Ar3 jeder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische, aromatische Ring, gegebenenfalls substituiert mit einem der in einem der vorstehenden Ansprüche definierten Substituenten, 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S und, wenn der Ring 2 bis 4 Heteroatome enthält, eines ausgewählt ist aus O, N oder S und das (die) übrige(n) Heteroatom(e) N ist sind.
  12. Verbindung oder Salz nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist.
  13. Verbindung oder Salz nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Verbindung oder das Salz in der trans-Konfiguration in Bezug auf den Cyclohexylring vorliegt.
  14. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: trans-3-(2-(1-(4-(4-Chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3-Methylsulfonyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(2-Indolyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(3-(3-Pyridyl)phenyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-Phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(3-Indolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(4-Chinolinyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-6-Methoxy-3-(2-(1-(4-(4-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-6-Methoxy-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo-[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; oder ein Salz davon.
  15. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetylamino)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihydro-3-oxo)-2H-benzoxazinyl)carboxamido)cyclo hexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluor-4-acetylamino)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-(8-fluor)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(4-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2,5-difluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(2-naphthylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-difluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,5-difluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-phenylpropanoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2-naphthyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-methoxy)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-methoxy)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-methoxy)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-methyl)isoxazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(Z)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-pyridyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(1-(4-fluor)naphthyl)propenoyl)amino)cyclohexyl) ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-benzodioxanyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-fluor)indolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-methyl)benzimidazolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(7-benzofuranyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-methyl)indolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2,3-dihydro-2-oxo)indolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(2-benzofuranylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2-methyl)indolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-benzimidazolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,3-methylendioxy)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-(2-oxo)pyrrolidinyl))phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2-indolylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2-benzothiophenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-brom)thiophenyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-pyridyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pyrimidinyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-cyanophenyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-ethyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-thiophenyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-furanyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-thiophenyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-furanyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-chinolinyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pyrimidinyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2,4-difluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(1-naphthyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Actyl-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Actyl-3-(2-(1-(4-(4-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Actyl-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Actyl-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzothiazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(2-methyl)benzothiazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(2,3-dihydro-2-oxo)indolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-(2,3-dihydro-2-oxo)indolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-methylaminocarbonyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3;4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-(2-amino)benzoxazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(3-methoxy)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(2-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(3-thiophenyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(1-pyrazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(2-thiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-benzothiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-methyl)-1,3,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-benzothiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetamido)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzothiazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(2-benzothiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-acetyl)indolyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(5-(2-methyl)benzimidazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-chinoxalinyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-acetyl)furanyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzoxazolyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihydro-2-oxo)-2H-benzoxazinyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-Cyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluor-5-acetamido)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-benzothiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-thienyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido-2-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetyl)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2,4-difluor)phenylacetamido)cyclo-hexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-naphthyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(7-(3,4-dihydro-3-oxo)-2H-benzoxazinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-(2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2,5-difluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)-1,2;4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-indolyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-benzothiophenyl)acetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-thienyl)propenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo-[2,3-b]pyridyl)carbox amido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; oder ein Salz davon.
  16. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: trans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-Methyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(3-Trifluormethylbenzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Chlor-2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methansulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-(3-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(3-(5-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(4-fluor)phenylacetamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(2-(5-Methyl)oxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(2-Pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(2-Pyrimidyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl) ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrrolo-[2,3-b]pyridyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(5-Pyrimidyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-Pyrimidinyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(5-Pyrimidinyl)-3-(2-(1-(4-(5-(2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-7-(3-(5-Methyl)isoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-(2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(2-Pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(2-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(2-Pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-(E)-7-(2-Pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-cyano)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluor-2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluor-2-methyl)chinolinyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-Methyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; oder ein Salz davon.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin oder ein Salz davon.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-Methyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepin oder ein Salz davon.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-Methyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin oder ein Salz davon.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(E)-7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)phenylpropenoyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, d.h. eine Verbindung der Formel:
    Figure 01080001
    oder ein Salz davon.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung oder eines Salzes der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 01080002
    Formel (II) wobei R1, R2 und q wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III): A-COX Formel (III) wobei A wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert ist und X ein Halogenatom oder der Rest eines aktivierten Esters ist; oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Π) mit einer Verbindung A-Br oder A-I oder A-OSO2CF3 in Gegenwart von Kohlenstoffmonoxid und eines Katalysators; oder (c) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R1 Ar3-Z ist und Z eine Bindung ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 01090001
    Formel (IV) wobei A, R2 und q wie in einem der Ansprüche 1 bis 13, 15, 16 oder 20 definiert sind, ein Rest R1a einen Rest W darstellt, wobei W ein Halogenatom oder ein Trifluormethylsulfonyloxyrest ist, oder W ein Rest M ist, ausgewählt aus einem Borderivat oder einer Metallfunktion, und wenn q 2 ist, der andere Rest R1a gleich R1, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13, 15, 16 oder 20 definiert, ist; mit einer Verbindung Ar3-W1, wobei W1 ein Halogenatom oder ein Trifluormethylsulfonyloxyrest ist, wenn W ein Rest M ist oder W1 ein Rest M wie vorstehend definiert ist, wenn W ein Halogenatom oder ein Trifluormethylsulfonyloxyrest ist; oder (d) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R1 Ar3-Z ist und Z gleich O oder S ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 01090002
    Formel (V) wobei A, R2 und q wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert sind, ein Rest R1b einen Rest ZH darstellt und wenn q 2 ist, der andere Rest R1b gleich R1, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, ist; mit einem Reagens zur Einführung des Rests Ar3; oder (e) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei A einen Rest der Formel (b) darstellt und Y eine Bindung ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 01100001
    wobei R1, R2, q und Ar1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert sind und W wie vorstehend in (c) definiert ist, mit einer Verbindung Ar2-W1, wobei W1 ein Halogenatom oder ein Trifluormethylsulfonyloxyrest ist, wenn W ein Rest M ist, oder W1 ein Rest M wie vorstehend in (c) definiert ist, wenn W ein Halogenatom oder ein Trifluormethylsulfonyloxyrest ist; oder (f) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) durch z.B. (i) Alkylieren einer Verbindung der Formel (I), wobei R2 Wasserstoff darstellt, (ii) Umwandeln eines Rests R1 von Alkoxy (z.B. Methoxy) in Hydroxy, (iii) Umwandeln des Rests R1 von Hydroxy in Sulfonyloxy, zum Beispiel Alkylsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, (iv) Umwandeln einer Verbindung, in der Y für S steht, in eine Verbindung, in der Y gleich SO2 ist, oder (v) Umwandeln von Y von CO in CH2; und/oder (g) Trennen von cis- und trans-Isomeren der Verbindungen der Formel (I) durch herkömmliche Verfahren; und gegebenenfalls anschließend Bilden eines Salzes der Formel (I).
  22. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Träger dafür.
  23. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert, oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, welcher die Modulation eines Dopaminrezeptors erfordert.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei der Dopaminrezeptor ein Dopamin-D3-Rezeptor ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei ein Dopaminantagonist benötigt wird.
  26. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert, oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines psychotischen Zustandes.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei der psychotische Zustand Schizophrenie ist.
  28. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert, oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
  29. Verbindung, nämlich: trans-3-(2-(1-(4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, oder trans-3-(2-(1-(4-Amino)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin.
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