[go: up one dir, main page]

DE69803653T2 - 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on-derivate - Google Patents

1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on-derivate

Info

Publication number
DE69803653T2
DE69803653T2 DE69803653T DE69803653T DE69803653T2 DE 69803653 T2 DE69803653 T2 DE 69803653T2 DE 69803653 T DE69803653 T DE 69803653T DE 69803653 T DE69803653 T DE 69803653T DE 69803653 T2 DE69803653 T2 DE 69803653T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
decan
spiro
triaza
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69803653T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69803653D1 (de
Inventor
Geo Adam
Andrea Cesura
Guido Galley
Francois Jenck
Stephan Roever
Juergen Wichmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE69803653D1 publication Critical patent/DE69803653D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69803653T2 publication Critical patent/DE69803653T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Color Printing (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
  • worin
  • R¹ Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, Trifluormethyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-phenyl oder (C&sub5;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl darstellt;
  • R² Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Phenyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylphenyl darstellt;
  • R³ Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Benzyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-phenyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-diphenyl, Triazinyl, Cyanomethyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Al- kyl-piperidinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-naphthyl, (C&sub5;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-(C&sub5;&submin;&sub7;)-cycloalkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-pyridinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkyl-morpholinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-dioxolanyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxazolyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-2-oxo-oxazolidinyl darstellt und wobei die Ringsysteme durch zusätzliche (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppen substituiert sein können, oder -(CH&sub2;)nC(O)N(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, -(CH&sub2;)nC(O)NH&sub2;, -(CH&sub2;)nC(O)N[(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl]&sub2;, -(CH&sub2;)nOH oder -(CH&sub2;)nC(O)NHCH&sub2;C&sub6;H&sub5; darstellt;
  • R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl oder Nitril darstellt;
  • A ein Ringsystem darstellt, bestehend aus
  • (a) (C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;)-Cycloalkyl, das zusätzlich zu R&sup4; gegebenenfalls mit (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Trifluormethyl, (C&sub5;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl, Spiroundecanalkyl oder mit 2-Norbornyl substituiert sein kann, oder eine der nachstehenden Gruppen
  • Dodecahydroacenaphthylen-1-yl (e), Bicyclo[6.2.0]dec- 9-yl (f) und Bicyclononan-9-yl (g) darstellt,
  • und worin
  • R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl darstellen oder zusammengenommen und mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden;
  • R&sup7; Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl darstellt
  • und die Punktlinie eine mögliche Bindung wiedergibt und
  • n 1 bis 4 ist;
  • und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Agonisten und/oder Antagonisten des Orphanin-FQ-(OFQ)-Rezeptors darstellen. Folglich werden sie bei der Behandlung von Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefiziten, psychiatrischen, neurologischen und physiologischen Erkrankungen, insbesondere Beklemmung und Stresserkrankungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimer-Krankheit oder anderer Demenz, Epilepsie und Konvulsionen, akuten und/oder chronischen Schmerzzuständen und Symptomen von Arzneimittelsuchtentzug, Regelung des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, arteriellen Blutdruckerkrankungen und metabolischen Erkrankungen, wie Fettsucht, jedoch nicht darauf beschränkt, verwendet.
  • OFQ, ein siebzehn Aminosäuren langes Peptid, (F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q), wurde aus Rattenhirn isoliert und ist ein natürlicher Ligand für einen G-Proteingekuppelten Rezeptor, (OFQ-R), der in hohen Anteilen im Hirngewebe gefunden wird.
  • OFQ zeigt agonistische Wirkung auf OFQ-R, sowohl in vitro als auch in vivo.
  • Julius (Nature 377, 476, [1995]) erörtert das Auffinden von OFQ, unter der Anmerkung, dass dieses Peptid die größte Sequenzähnlichkeit mit Dynorphin A, einem bekannten endogenen Ligand für opioide Rezeptoren, teilt. OFQ inhibiert Adenylatcyclase in CHO(LC 132&spplus;)-Zellen in Kultur und induziert Hyperalgesie, wenn intra-cerebroventrikulär an Mäuse verabreicht. Das Profil der Ergebnisse weist aus, dass dieses Heptadecapeptid ein endogener Agonist des LC-132-Rezeptors ist und pro-nocizeptive Eigenschaften zu haben scheint. Es wurde beschrieben, dass, wenn intra-cerebroventrikulär an Mäuse injiziert, OFQ die Bewegungsaktivität verlangsamt und Hyperalgesie induziert. Es wurde geschlussfolgert, dass OFQ als Hirnneurotransmitter wirken kann, um nocizeptives und lokomotorisches Verhalten zu modulieren.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon, racemische Gemische und deren entsprechende Enantiomeren, die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen, Arzneimittel, die dieselben enthalten und deren Herstellung sowie die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Prävention von Krankheiten, insbesondere Krankheiten und Störungen von der vorstehend erwähnten Art, oder bei der Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
  • Die nachstehenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung verwendeten allgemeinen Begriffe, gelten ungeachtet dessen, ob die infrage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination auftreten.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "(C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkyl" eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 5-15 Kohlenstoffatome enthält, bevorzugt sind Cyclohexyl, Cyclodecyl und Cyclononyl.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Begriff " (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin die Alkylreste wie vorstehend definiert sind und über ein Sauerstoffatom gebunden sind.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Beispielhaft bevorzugt sind Verbindungen, worin A eine unsubstituierte Decahydronaphthalingruppe (Formel b) darstellt und R¹-R³ Wasserstoff darstellen oder R³ Methyl darstellt und R¹ und R² Wasserstoff darstellen, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
  • 8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on,
  • 8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-3-methyl-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on,
  • Gemisch von (2RS,4aRS,8aSR)- und (2SR,4aRS,8aSR)-8- (Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on oder
  • (2RS,4aSR,8aRS)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin A Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl oder Isopropyl, Cyclodecyl oder Cyclononyl, darstellt (Formel a) und R¹-R³ Wasserstoff darstellen.
  • Beispiele für solche Verbindungen sind
  • cis-8-(4-Methyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on,
  • 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4- on,
  • 8-Cyclononyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4- on oder
  • cis-8-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on.
  • Bevorzugt sind weitere Verbindungen, worin A Cyclodecyl darstellt (Formel a) und R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt, R² Wasserstoff oder Phenyl darstellt und R³ Wasserstoff oder Acetonitril darstellt.
  • Beispiele für solche Verbindungen sind
  • (R,S)-8-Cyclodecyl-1-(3-methyl-phenyl)-2-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on oder
  • 8-Cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl)-acetonitril.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin A Octahydroinden (Formel c) darstellt und R¹-R³ Wasserstoff darstellen, beispielsweise die nachstehende Verbindung:
  • 8-(cis-Octahydro-inden-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on.
  • Weiterhin bevorzugt ist die nachstehende Verbindung:
  • 8-(cis-Bicyclo[6,2,0]dec-9-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, die umfassen
  • a) reduktives Aminieren einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • oder, falls erwünscht, Zugeben von KCN zu dem Gemisch einer Verbindung der Formel II und III zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I, worin R&sup4; Wasserstoff bzw. Nitril darstellt, und worin A und R¹-R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
  • b) Cyclisieren und Reduzieren einer Verbindung der Formel
  • unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
  • worin A und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
  • c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • R³X,
  • worin R³ wie vorstehend beschrieben ist, jedoch sich von Wasserstoff unterscheidet, und X Halogen darstellt unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
  • oder
  • d) Alkylieren oder Benzylieren einer Verbindung der Formel I, worin R³ Wasserstoff darstellt und, falls erwünscht,
  • e) Umwandeln eines racemischen Gemisches in seine enantiomere Komponente, wodurch optisch reine Verbindungen erhalten werden und/oder, falls erwünscht,
  • f) Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Gemäß Verfahrensvariante a) wird die reduktive Aminierung einer Ketoverbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III in herkömmlicher Weise in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Methanol oder Ethanol, oder in einem Gemisch von THF mit einem geeigneten Alkohol, und in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Na-Cyanoborhydrid, bzw. in Gegenwart von KCN, ausgeführt.
  • Ein weiteres Verfahren für die reduktive Aminierung wird in J. Org. Chem., 55, 2552-54, 1990, beschrieben. Gemäß dieser Verfahrensvariante wird die Reaktion durch Reaktion eines Amins mit einem Keton, in Gegenwart von Ti-(IV)- Isopropoxid und Na-Cyanoborhydrid, ausgeführt.
  • Die Cyclisierung gemäß Verfahrensschritt b) kann in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit Formamid, bei einer Temperatur von etwa 200ºC oder mit Orthoameisensäureestern bei einer Temperatur von etwa 150ºC ausgeführt werden. Ungesättigte Produkte können in die gesättigten Verbindungen durch Reduktion, beispielsweise mit Natriumcyanoborhydrid, umgewandelt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I kann weiterhin durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I-1 mit einer Verbindung der Formel R³X gemäß Reaktionsschritt c) hergestellt werden.
  • Diese Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, und in Gegenwart von Natriumhydrid bei Raumtemperatur ausgeführt. Geeignete Halogenide der Formel R³X sind Chloride, Bromide und Jodide, wie Methyljodid, Essigsäurebrommethylester, N,N-Dimethylchloracetamid oder 5-Bromvaleriansäureethylester. Die Reaktionszeit ist etwa 18 Stunden.
  • Gemäß Verfahrensvariante d) kann eine Verbindung der Formel I, worin R³ Wasserstoff darstellt, in herkömmlicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines entsprechenden Alkyl- oder Benzylhalogenids, wie Methyljodid, Ethyljodid, Benzylbromid, 3-Phenyl-1-propylbromid oder 3,3-Diphenyl-1-propylbromid, alkyliert oder benzyliert werden. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur von etwa 60-100ºC ausgeführt.
  • Racemische Gemische können in ihre enantiomeren Komponenten in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch präparative HPLC, umgewandelt werden.
  • Die Salzbildung gemäß Variante f) wird bei Raumtemperaturen gemäß Verfahren, die an sich bekannt sind und die der Fachmann kennt, bewirkt. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele für solche Salze.
  • Die Verbindungen der Formeln II und III, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind bekannte Verbindungen oder können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Beispielsweise können die Ketone der Formel II durch Verfahren, beschrieben in Beilstein H7, EI7, EII7, EIII7 und EIV7, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel III werden beispielsweise in US 3 238 216, US 3 161 644, US 3 155 670 und US 3 155 669 beschrieben.
  • Schemata 1 und 4 beschreiben die reduktive Aminierung gemäß Verfahrensvariante a). Schema 1
  • worin A' eine Verbindung der Gruppe A mit einem teilweise ungesättigten Ring (eine Doppelbindung) darstellt und A und R¹- R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Schema 2 zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-1. Schema 2
  • R¹ und A haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Die Ausgangsstoffe der Formeln VI und VII sind bekannte Verbindungen oder können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden; beispielsweise können Verbindungen der Formel VI gemäß Beilstein H12, EI12, EII12, EIII12 und EIV12 hergestellt werden. Verbindungen der Formel VII können durch Verfahren, beschrieben von Tschaen et al. in J. Org.Chem., 60, 4324 (1995), hergestellt werden.
  • In Schema 3 wird die Cyclisierung von Verbindungen der Formel IV zu einer Verbindung der Formel X und dann zu einer Verbindung der Formel I-2 beschrieben. In diesem Schema sind die Substituenten wie vorstehend beschrieben. Die Ausgangsmaterialien der Formel IV sind bekannte Verbindungen oder können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Schema 3
  • In dem nachstehenden Schema 4 wird das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben, worin A Cyclohexyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;--Cycloalkyl, Spiro-undecan-alkyl oder 2-Norbornyl und R&sup4; in diesem Schema (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl darstellt. Schema 4
  • Wie vorstehend erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Agonisten und/ oder Antagonisten des OFQ-Rezeptors darstellen und Wirkungen in Tiermodellen von psychiatrischen, neurologischen und physiologischen Störungen aufweisen, wie Beklemmung und Stresserkrankungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimer-Krankheit oder anderer Demenz, Epilepsie und Konvulsionen, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome von Arzneimittelsuchtentzug, Regelung des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, arterielle Blutdruckerkrankungen und metabolische Erkrankungen, wie Fettsucht.
  • Die Verbindungen wurden gemäß den nachstehend angegebenen Tests untersucht:
    • Verfahren des OFQ-R-Bindungsassays Zellkultur
  • HEK-293-Zellen, angepasst an Suspensionswachstum (293s), wurden in HL-Medium plus 2% FBS gezüchtet. Die Zellen wurden mit dem Ratten-OFQ-Rezeptor cDNA (LC132), FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, kloniert in den Expressionsvektor pCEP4 (Invitrogen, SanDiego, CA, USA), unter Verwendung von Lipofectin (Life Technologies, Bethesda, MD, USA) transfiziert. Die transfizierten Zellen wurden in Gegenwart von Hygromycin (1000 U/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA) ausgewählt. Eine Vereinigung von resistenten Zellen wurde auf OFQ-R-Expression durch Binden von [³H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, England) getestet. Diese Zellen (293s-OFQ-R) wurden auf eine Kultur- und Membranpräparation in großem Maßstab ausgedehnt.
    • Membranpräparation
  • 293s-OFQ-R-Zellen wurden durch Zentrifugieren geerntet, 3-mal mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) vor der Resuspendierung in Puffer A (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 5 mM MgCl&sub2;, 1 mM EGTA) und Zerkleinerung mit einem Gewebshomogenisator (30 Sekunden, Einstellung 4, Pt 20, Kinematica, Kriens- Luzern, Schweiz) gewaschen. Eine Gesamtmembranfraktion wurde durch Zentrifugieren bei 49 000 · g bei 4ºC erhalten. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt und das Pellet wurde in Puffer A resuspendiert. Aliquote Mengen wurden bei -70ºC gelagert und die Proteinkonzentrationen wurden unter Verwendung des BCATM Protein Assay Reagenz (Pierce, Rockford, IL) gemäß den Empfehlungen des Herstellers bestimmt.
  • Bindungsassays [³H]-OFQ-Vergleichsstudien wurden mit 77 ug Membranprotein in einem Endassayvolumen von 0,5 ml Puffer A plus 0,1% BSA und 0,01% Bacitracin (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Deutschland) für eine Stunde bei Raumtemperatur ausgeführt. 50 nM nichtmarkiertes OFQ wurden zum Definieren des unspezifischen Bindens verwendet. Die Assays wurden durch Filtration durch Whatman GF/C-Filter (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zürich, Schweiz), vorbehandelt mit 0,3%igem Polyethylenimin (Sigma, St. Louis, MO, USA) und 0,1%igem BSA (Sigma) für 1 Stunde, beendet. Die Filter wurden 6-mal mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, gewaschen. Die zurückbleibende Radioaktivität wurde mit einem Mikroplatten-Szintillationszähler, Top-Count von Packard, nach Zugabe von 40 ul Microscint 40 (Canberra Packard) gezählt. Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung von mindestens 6 Konzentrationen in dreifacher Ausführung bestimmt und zweimal bestimmt. IC&sub5;&sub0;-Werte wurden durch Kurvenanpassung bestimmt und diese Werte wurden durch das Verfahren von Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973, zu Ki- Werten umgerechnet.
  • Die Affinität zum OFQ-Rezeptor, angegeben als pKi, liegt im Bereich von 6,2 auf 10,0. Beispielsweise sind die pKi-Werte für Beispiele 13 und 21 8,4 bzw. 9,5.
  • 13 Gemisch von cis- und trans-1-Phenyl-8-(4-propyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on,
  • 21 8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on.
  • Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Exzipienten für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder ihre Salze, usw. können als solche Exzipienten, beispielsweise für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, verwendet werden.
  • Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole, usw..
  • Geeignete Exzipienten für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, usw..
  • Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, usw..
  • Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole, usw..
  • Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidanzien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich den jeweiligen Erfordernissen in jedem einzelnen Fall angepasst. Im Allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosis von etwa 10 bis 1000 mg pro Person einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignet sein, obwohl die vorstehend genannte, obere Grenze, falls erforderlich, auch erweitert werden kann.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
    • Beispiel 1 8-Cyclohexyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Cyclohexanon (4,3 mMol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst. 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (4,3 mMol) und Molekularsiebe (3,3 g) wurden zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurden die Molekularsiebe durch Filtration entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Verdampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, der in THF (45 ml) und Ethanol (5 ml) gelöst wurde. Natriumcyanoborhydrid (4,3 mMol) wurde zu der Lösung gegeben und der pH-Wert wurde auf 4 eingestellt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Essigsäureethylester wurden zugesetzt und die organische Phase wurde mit 2 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol, 98 : 2) ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl-Salz aus Essigsäureethylester/Methanol kristallisiert wurde. 0,96 g (64%) 8-Cyclohexyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4- on-hydrochlorid (1 : 1) als ein farbloser Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 313 (M&spplus;).
    • Beispiel 2 cis-8-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 370 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-(1,1-Dimethylethyl)cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 3 Gemisch von (1RS,3RS)- und (1RS,3SR)-8-(3-Methyl-cyclohexyl)- 1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 328 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 3-Methyl-cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 4 Gemisch von cis- und trans-8-(4-Methyl-cyclohexyl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 328 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Methyl-cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 5 trans-8-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 370 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-(1,1-Dimethylethyl)cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 6 1-Phenyl-8-(3,3,5,5-tetramethyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 370 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 3,3,5,5-Tetramethyl-cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 7 Gemisch von (1RS,2RS)- und (1RS,2SR)-8-(2-Methyl-cyclohexyl)- 1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • 2-Methyl-cyclohexanon (4,5 mMol) wurde in THF (10 ml) gelöst. 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (4,5 mMol) und Tetraisopropyl-orthotitanat (4,5 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen ergab einen Rückstand, der in Ethanol (7 ml) gelöst wurde. Natriumcyanoborhydrid (4,3 mMol) wurde zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Essigsäureethylester wurden zugesetzt und die organische Phase wurde mit 2 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol, 98 : 2) ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl-Salz aus Essigsäureethylester/Ethanol kristallisiert wurde. 0,34 g (21%) eines Gemisches von (1RS,2RS)- und (1RS,2SR)-8-(2-Methyl-cyclohexyl)-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1 : 1) als ein farbloser Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 327 (M&spplus;).
    • Beispiel 8 8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Gemisch von diastereomeren Racematen)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 368 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Octahydro-2(1H)-naphthalinon und 1-Phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 9 Gemisch von (1R,3R)- und (15,3R)-8-(3-Methyl-cyclohexyl)-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 328 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus (R)-3-Methyl-cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 10 Gemisch von (1RS,4aRS,8aSR)- und (1SR,4aRS,8aSR)-8-(Decahydro-naphthalin-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan- 4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 367 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus trans-Octahydro-2(1H)-naphthalinon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 11 Gemisch von (1RS,3RS)- und (1RS,3SR)-8-(3-tert-Butyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 369 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 3-(1,1-Dimethylethyl)-cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 12 Gemisch von (1RS,5RS)- und (1RS,5SR)-1-Phenyl-8-(3,3,5-trimethyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro(4,5)decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 355 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 3,3,5-Trimethyl-cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 13 Gemisch von cis- und trans-1-Phenyl-8-(4-propyl-cyclohexyl)- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 356 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Propyl-cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 14 1:1-Gemisch von (2R,4aS,8aR)- und (25,4aS,8aR)-8-(4a-Methyldecahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 382 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus (4aS-cis)-Octahydro-4a-methyl-2(1H)-naphthalinon und 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 15 1:1-Gemisch von (2R,4aR,8aS)- und (25,4aR,8aS)-8-(4a-Methyldecahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 382 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus (4aR-cis)-Octahydro-4a-methyl-2(1H)-naphthalinon und 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 16 (2S,4aR,8aS)-8-(4a-Methyl-decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, NMR (CDCl&sub3;): 0,96 (s, 3H), 1,8- 1,0 (m, 17H), 2,4 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,46 (bs, 1H), 6,89 (m, 3H), 7,27 (t, 2H) wurde durch präparative HPLC aus dem in Beispiel 15 erhaltenen Gemisch isoliert.
    • Beispiel 17 (2R,4aR,8aS)-8-(4a-Methyl-decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, NMR (CDCl&sub3;): 0,97 (s, 3H), 1,8- 1,0 (m, 17H), 2,58 (m, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,40 (bs, 1H), 6,92 (m, 3H), 7,27 (t, 2H) wurde durch präparative HPLC aus dem in Beispiel 15 erhaltenen Gemisch isoliert.
    • Beispiel 18 (2S,4aS,8aR)-8-(4a-Methyl-decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, NMR (CDCl&sub3;): 0,97 (s, 3H), 1,8- 1,0 (m, 17H), 2,4 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,58 (bs, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,27 (t, 2H) wurde durch präparative HPLC aus dem in Beispiel 14 erhaltenen Gemisch isoliert.
    • Beispiel 19 1:1-Gemisch von (2R,4aS,8aS)- und (2S,4aS,8aS)-8-(4a-Methyldecahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 382 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus (4aS-trans)-Octahydro-4a-methyl-2(1H)-naphthalinon und 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 20 1:1-Gemisch von (2R,4aR,8aR)- und (2R,4aR,8aR)-8-(4a-Methyldecahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 382 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus (4aR-trans)-Octahydro-4a-methyl-2(1H)-naphthalinon und 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 21 8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Gemisch von diastereomeren Racematen)
  • 8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1 : 1)(1,2 mMol) wurde in DMF (20 ml) suspendiert. Natriumhydrid (2,4 mNol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Methyljodid (1,2 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt. DMF wurde verdampft, Natriumbicarbonat und Essigsäureethylester wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol, 98 : 2) ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl- Salz aus Essigsäureethylester/Ethanol kristallisiert wurde. 0,19 g (36%) 8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-3-methyl-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1 : 1) als ein farbloser Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 382 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 22 cis-8-(4-Methyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]- decan-4-on-hydrochlorzd (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und NMR (DMSO-d&sub6;): 0,96 (d, 3H), 1,9-1,5 (m, 11H), 2,99 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,79 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,35 (bs, 1H), wurde durch präparative HPLC aus dem in Beispiel 4 erhaltenen Gemisch isoliert.
    • Beispiel 23 trans-8-(4-Methyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und NMR (DMSO-d&sub6;): 0,87 (d, 3H), 0,97 (t, 2H), 1,3 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,90 (t, 2H), 2,08 (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,81 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,35 (bs, 1H), wurde durch präparative HPLC aus dem in Beispiel 4 erhaltenen Gemisch isoliert.
    • Beispiel 24 cis-8-[4-(1,1-Dimethyl-propyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 384 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-(1,1-Dimethylpropyl)-cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 25 trans-8-[4-(1,1-Dimethyl-propyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 384 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-(1,1-Dimethylpropyl)-cyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 26 Gemisch von (2RS,4aRS,8aSR)- und (2SR,4aRS,8aSR)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan- 4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 368 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus cis-Octahydro-2(1H)-naphthalinon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 27 Gemisch von cis- und trans-8-(4-Cyclohexyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 356,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Cyclohexylcyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 28 Gemisch von cis- und trans-8-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 384 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Isopropylcyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 29 8-Cyclododecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-onhydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. > 230ºC und MS: m/e = 398, 4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclododecanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 30 8-[2-(2-Norbornyl)-cyclopentyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. > 230ºC und MS: m/e = 394, 3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus rac-2-(2-Norbornyl)-cyclopentanon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 31 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. > 220ºC und MS: m/e = 370, 3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclodecanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 32 8-Cycloheptyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. > 230ºC und MS: m/e = 328, 3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cycloheptanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 33 8-Cyclooctyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. > 230ºC und MS: m/e = 328, 3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclooctanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 34 8-Cyclononyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. > 220ºC und MS: m/e = 356,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclononanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 35 8-Cycloundecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. > 220ºC und MS: m/e = 384, 3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cycloundecanon und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 36 8-(cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-1H-cyclopenta[a]naphthalin-2- yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 217ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 402,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus cis-1,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-1H-cyclopenta[a]naphthalin-2-on und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 37 8-(2,3,4,5-Tetrahydro-cyclopenta[a]naphthalin-2-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 400, 4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 1,3,4,5-Tetrahydro-cyclopenta[a]- naphthalin-2-on und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 38 8-(cis-Octahydro-inden-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 271ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 354,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus cis-Octahydro-inden-2- on und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 39 8-(4a,10a-cis-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-phenanthren-3- yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 257ºC und MS: m/e = 416,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus (RS)-cis-1,4,4a,9,10,10a-Hexahydro-2Hphenanthren-3-on und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4- on hergestellt.
    • Beispiel 40 8-(cis-Octahydro-inden-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 242ºC und MS: m/e = 354,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus (RS)-cis-Octahydro-inden-1-on und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 41 8-(cis-Decahydro-azulen-1-yl)- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 259ºC und MS: m/e = 368,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus (RS)-cis-Octahydro-azulen-1-on und 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 42 8-Cyclodecyl-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan- 4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 248ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 384,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und Methyljodid hergestellt.
    • Beispiel 43 8-Cyclodecyl-3-ethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-9- on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 197ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 398,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und Ethyljodid hergestellt.
    • Beispiel 44 8-Cyclodecyl-3-benzyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan- 4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 217ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 460,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und Benzylbromid hergestellt.
    • Beispiel 45 8-Cyclodecyl-3-(3-phenyl-1-propyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 164ºC und MS: m/e = 488,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 3-Phenyl-1-propylbromid hergestellt.
    • Beispiel 46 8-Cyclodecyl-3-(3,3-diphenyl-1-propyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 219ºC und MS: m/e = 564,5 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 3,3-Diphenyl-1-propylbromid hergestellt.
    • Beispiel 47 8-(1-Isopropyl-4-methyl-bicyclo[3,1,0]hex-3-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 275ºC und MS: m/e = 368,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus a/b-Thujon und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-an hergestellt.
    • Beispiel 48 (RS)-8-[Spiro(5,5)undecan-2-yl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 289ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 381 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus Spiro(5,5)undecan-2-on und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 49 8-(Decahydro-azulen-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 272ºC und MS: m/e = 368,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus (RS)-Octahydro-azulen-2-on und 1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 50 Gemisch von cis- und trans-1-Phenyl-8-(4-trifluormethyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 382,2 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Trifluormethylcyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 51 cis-8-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und NMR (DMSO-d&sub6;): 0,88 (d, 6H), 2,0-1,1 (m, 12H), 2,97 (t, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,79 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,30 (bs, 1H), wurde durch präparative HPLC aus dem in Beispiel 28 erhaltenen Gemisch isoliert.
    • Beispiel 52 trans-8-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und NMR (DMSO-d&sub6;): 0,85 (d, 6H), 1,05 (m, 3H), 1,48 (m, 3H), 1,83 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,79 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,50 (bs, 1H), wurde durch präparative HPLC aus dem in Beispiel 28 erhaltenen Gemisch isoliert.
    • Beispiel 53 (R,S)-8-Cyclodecyl-1-phenyl-2-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • 8-Benzyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-2-en-4- on (1 g, 3,2 mMol) und einige Kristalle Kupfer(I)chlorid wurden in 50 ml trockenem THF gelöst und Methylmagnesiumchlorid (2,1 ml einer 3M Lösung in THF) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das DC die Abwesenheit von Ausgangsmaterial zeigte. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegeben und 30 Minuten gerührt. Dann wurden die Schichten getrennt und die wässerige Schicht wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 1,05 g (R,S)-8- Benzyl-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on als hellgelbes Glas, Fp. 64,3-65,8ºC, geeignet sauber für den nächsten Schritt.
  • 1,05 g dieser Verbindung wurden in 30 ml Methanol gelöst, 300 mg Pd/C 10% wurden zugegeben und ein Ballon mit Wasserstoff wurde angebracht. Wenn DC die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 617 mg 2-Methyl- 1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on als einen hellgelben Schaum. MS 246 ((M + H)&spplus;), geeignet sauber für die nächste Reaktion.
  • 617 mg dieser Verbindung wurden in THF gelöst und 2,2 ml Tetraisopropyl-orthotitanat und 2,8 mMol Cyclodecanon wurden zugesetzt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand in Ethanol gelöst und 2,5 mMol Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die Schichten getrennt und die organische Schicht mit 2N wässeriger Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) ergab das gewünschte Produkt, das als sein Hydrochloridsalz aus Methanol/Ether kristallisiert wurde. 41 mg (R,S)-8-Cyclodecyl-1-phenyl-2-methyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) als ein weißliches Pulver, Fp. > 250ºC, MS: m/e = 384 ((M + H)&spplus;).
    • Beispiel 54 (R,S)-8-Cyclodecyl-1,2-diphenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan- 4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC, MS: m/e = 446 ((M + H)&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 aus 8-Benzyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-2-en-4- on, Phenylmagnesiumchlorid und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 55 (R,S)-8-Cyclodecyl-1-(4-methyl-phenyl)-2-butyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weiße Kristalle, MS: m/e = 440 ((M + H)&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 aus 8-Benzyl-1-(4-methyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-2-en-4-on, Butylmagnesiumchlorid und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 56 (R,S)-8-Cyclodecyl-1-(2-methyl-phenyl)-2-butyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, gelbes Pulver, MS: m/e = 440 ((M + H)&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 aus 8-Benzyl-1-(2-methyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-2-en-4-on, Butylmagnesiumchlorid und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 57 (R,S)-8-Cyclodecyl-1-(3-methyl-phenyl)-2-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weiße Kristalle, MS: m/e = 460 ((M + H)&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 aus 8-Benzyl-1-(3-methyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-2-en-4-on, Phenylmagnesiumchlorid und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 58 (R,S)-8-Cyclodecyl-1-(3-methyl-phenyl)-2-methyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weiße Kristalle, Fp. > 250ºC, MS: m/e = 398 ((M + H)&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 aus 8-Benzyl-1-(3-methyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-2-en-4-on, Methylmagnesiumchlorid und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 59 (R,S)-8-Cyclodecyl-1-(3-methyl-phenyl)-2-butyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißliche Kristalle, Fp. > 250ºC, MS: m/e = 440 ((M + H)&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 aus 8-Benzyl-1-(3-methyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-2-en-4-on, Butylmagnesiumchlorid und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 60 8-Cyclodecyl-1-(2-methyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, gelbe Kristalle, MS: m/e = 384 ((M + H)+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 1-(2-Methyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 61 8-Cyclodecyl-1-(4-methyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, gelbe Kristalle, MS: m/e = 384 ((M + H)&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 1-(4-Methyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 62 8-(Dodecahydro-acenaphthylin-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 265ºC und MS: m/e = 394,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus rac-Dodecahydro-acenaphthylin-1-on und 1- Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 63 8-(cis-Bicyclo[6,2,0]dec-9-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 242ºC und MS: m/e = 368,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus (RS)-cis-Bicyclo[6,2,0]dec-9-on und 1- Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 64 cis-8-(4-Cyclohexyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und NMR (DMSO-d&sub6;): 0,80 (m, 2H), 2,0-1,1 (m, 20H), 2,97 (t, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,80 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,0 (bs, 1H), wurde durch präparative HPLC aus dem in Beispiel 27 erhaltenen Gemisch isoliert.
    • Beispiel 65 trans-8-(4-Propyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und NMR (DMSO-d&sub6;): 0,86 (t, 3H), 1,6-0,9 (m, 108), 1,85 (d, 4H), 2,15 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,55 (bs, 1H), wurde durch präparative HPLC aus dem in Beispiel 13 erhaltenen Gemisch isoliert.
    • Beispiel 66 cis-8-(4-Propyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und NMR (DMSO-d&sub6;): 0,89 (t, 3H), 2,0-1,1 (m, 15H), 2,95 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,40 (bs, 1H), wurde durch präparative HPLC aus dem in Beispiel 13 erhaltenen Gemisch isoliert.
    • Beispiel 67 (2RS,4aRS,8aSR)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • 1-(2RS,4aRS,8aSR-Decahydro-naphthalin-2-yl)-4-phenylamino-piperidin-4-carbonsäureamid (8 mMol), suspendiert in Formamid (40 ml), wurde 2 Stunden bei 200ºC gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, in kaltes Wasser (400 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines Gemisches von (2RS,4aRS,8aSR)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on und (2RS,4aRS,8aSR)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-2-en-4-on. Dieses Gemisch wurde in Methanol (60 ml) gelöst und Natriumborhydrid (12 mMol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60ºC gerührt, abgekühlt und aufkonzentriert. Gesättigte Ammoniumchloridlösung und Methylenchlorid wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Wasserphase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und auf konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol, 98 : 2) ergab das gewünschte Produkt. Dieses wurde als sein HCl-Salz aus Essigsäureethylester/Ethanol kristallisiert. 0,65 g (22%) (2RS,4aRS,8aSR)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1 : 1), Fp. > 250ºC und MS: m/e = 368,2 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 68 8-Cyclodecyl-3-(3-methoxy-benzyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 175ºC und MS: m/e = 490,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 3-Methoxy-benzylchlorid hergestellt.
    • Beispiel 69 8-Cyclodecyl-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 216ºC und MS: m/e = 509,5 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 2-Chlor-4,6-dimethoxy- [1,3,5]triazin hergestellt.
    • Beispiel 70 8-Cyclodecyl-1-phenyl-3-(4-phenyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 115ºC und MS: m/e = 502,5 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und Methansulfonsäure-4-phenylbut-1-yl-ester hergestellt.
    • Beispiel 71 (8-Cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3- yl)-acetonitrilhydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 240ºC und MS: m/e = 409,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und Bromacetonitril hergestellt.
    • Beispiel 72 8-Cyclodecyl-1-phenyl-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 245ºC und MS: m/e = 481,5 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 1-(2-Chlorethyl)-piperidin hergestellt.
    • Beispiel 73 8-Cyclodecyl-3-naphthalin-1-ylmethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 210ºC und MS: m/e = 510,4 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 1-Chlormethylnaphthalin hergestellt.
    • Beispiel 74 8-Cyclodecyl-3-cyclopentyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 221ºC und MS: m/e = 438,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und Bromcyclopentan hergestellt.
    • Beispiel 75 8-Cyclodecyl-1-phenyl-3-(3-trifluormethyl-benzyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 197ºC und MS: m/e = 528,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 3-Trifluormethylbenzylchlorid hergestellt.
    • Beispiel 76 8-Cyclodecyl-1-phenyl-3-(3-piperidin-1-yl-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 180ºC und MS: m/e = 495,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und Methansulfonsäure-3-(1-piperidino)-prop-1-yl-ester hergestellt.
    • Beispiel 77 8-Cyclodecyl-3-cyclopropylmethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 214ºC und MS: m/e = 424,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und Brommethylcyclopropan hergestellt.
    • Beispiel 78 8-Cyclodecyl-1-phenyl-3-pyridin-3-ylmethyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 227ºC und MS: m/e = 461,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 3-Chlormethylpyridin hergestellt.
    • Beispiel 79 8-Cyclodecyl-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 190ºC und MS: m/e = 483,6 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und N-(2-Chlorethyl)-morpholin hergestellt.
    • Beispiel 80 8-Cyclodecyl-3-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-ethyl)-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 205ºC und MS: m/e = 470,6 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan hergestellt.
    • Beispiel 81 8-Cyclodecyl-3-[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethyl]-1- phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 140ºC und MS: m/e = 555,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethylester hergestellt.
    • Beispiel 82 8-Cyclodecyl-1-phenyl-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 179ºC und MS: m/e = 467,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin hergestellt.
    • Beispiel 83 8-Cyclodecyl-3-(2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 174ºC und MS: m/e = 469,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 5-Chlormethyl-2-oxazolidinon hergestellt.
    • Beispiel 84 (R,S)-8-Cyclodecyl-1-(4-methyl-phenyl)-2-methyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weiße Kristalle, MS: m/e = 398 ((M + H)&spplus;)), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 53 aus 8-Benzyl-1-(4-methyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-2-en-4-on, Methylmagnesiumchlorid und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 85 (8-Cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3- yl)-essigsäuremethylesterhydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 178ºC und MS: m/e = 442,5 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und Essigsäurebrommethylester hergestellt.
    • Beispiel 86 2-(8-Cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3- yl)-acetamidhydrochlorid (1:1)
  • (8-Cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl)-essigsäuremethylester (0,7 mMol) wurde in einer 9M- Lösung von Ammoniak in Methanol (5 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht in einem verschlossenen Rohr bei 50ºC geschüttelt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verblieb das gewünschte Produkt als ein weißer Schaum. Bildung des HCl-Salzes ergab 0,255 g der Titelverbindung als weißer Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 427,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 87 2-(8-Cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3- yl)-N,N-dimethylacetamidhydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 145ºC und MS: m/e = 455,6 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und N,N-Dimethyl-2-chloracetamid hergestellt.
    • Beispiel 88 8-Cyclodecyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • (8-Cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl)-essigsäuremethylester (0,8 mMol) wurde in Ethylenglycoldimethylether (2 ml) gelöst. Lithiumchlorid (0,8 mMol) und Natriumborhydrid (0,8 Mol) wurden zugegeben. Nach Rühren für 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan/Wasser/Methanol verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Essigsäureethylester) gereinigt. Bildung des HCl- Salzes ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 0,124 g, Fp. 190ºC und MS: m/e = 414,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 89 N-Benzyl-2-(8-cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl)-acetamidhydrochlorid (1:1)
  • (8-Cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl)-essigsäuremethylester (0,6 mMol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst. Nach Zugeben von Benzylamin (1,2 mMol) wurde das Reaktionsgemisch 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Essigsäureethylester) gereinigt.
  • Bildung des HCl-Salzes ergab 0,255 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, 66 mg, Fp. 196ºC und MS: m/e = 517,4 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 90 5-(8-Cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3- yl)-pentansäureethylesterhydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 170ºC und MS: m/e = 498,5 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid und 5-Bromvaleriansäureethylester hergestellt.
    • Beispiel 91 1-Phenyl-8-(trans-4-trifluormethyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und NMR (DMSO-d&sub6;): 1,39 (q, 2H), 1,62 (q, 2H), 1,88 (d, 2H), 2,01 (d, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,33 (bs, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,36 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4, 62 (s, 2H), 6, 78 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7, 21 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), wurde durch präparative Flüssigchromatographie des in Beispiel 50 erhaltenen Gemisches isoliert.
    • Beispiel 92 Gemisch von cis- und trans-1-Phenyl-8-(4-ethyl-cyclohexyl)- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und NMR (DMSO-d&sub6;): 0,86 (t, 3H), 0,9-2,0 (m, 12H), 2,20 (d, 1H), 3,1 (m, 3H), 3, 4 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,77 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,19 (t, 2H), 9,02 (s, 1H), 10,7 (bs, 1H), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Ethylcyclohexanon und 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Beispiel 93 (2RS,4aSR,8aRS)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und NMR (DMSO-d&sub6;): 1,1-2,0 (m, 18H), 3,02 (t, 2H), 3,2 (bs, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,19 (t, 2H), 9,03 (s, 1H), 10,6 (bs, 1H), wurde gemäß den zum Herstellen in Beispiel 67 verwendeten, allgemeinen Verfahren, jedoch aus 1-(2RS,4aSR,8aRS-Decahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-on hergestellt.
    • Beispiel 94 1:1-Gemisch von cis- und trans-4-Isopropyl-1-(4-oxo-1-phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl)-cyclohexancarbonitril
  • 4-Isopropylcyclohexanon (1,4 g) und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on wurden in 25 ml Essigsäure gelöst. Dazu wurden über eine Spritze, unter Argon, 1,25 ml Trimethylsilylcyanid gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach weitere 1,25 ml Trimethylsilylcyanid zugegeben wurden. Nach 50 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, unter Verwendung von 30%igem wässerigem Ammoniumhydroxid auf pH 9 eingestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung, 1,35 g, als weißes Pulver, Fp. 213-215ºC, MS: m/e = 381 (M&spplus;).
    • Beispiel 95 1:1-Gemisch von cis- und trans-8-(4-Isopropyl-1-methyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Das 1:1-Gemisch von cis- und trans-4-Isopropyl-1-(4- oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl)-cyclohexancarbonitril (0,65 mMol) wurde in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon gelöst. Dazu wurden bei Raumtemperatur 270 ml 3N Methylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit gegeben, dass die Innentemperatur nicht über 25ºC anstieg. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gestoppt, dann unter Verwendung von wässerigem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und an Kieselgel, unter Verwendung von Essigsäureethylester : Cyclohexan 2 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert, unter Gewinnung der Titelverbindung, 168 mg, als ein weißliches Pulver. Das Hydrochlorid hatte Fp. > 250ºC (Zersetzung), MS: m/e = 370 (M&spplus;).
    • Beispiel 96 1:1-Gemisch von cis- und trans-8-(1,4-Diisopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Das 1:1-Gemisch von cis- und trans-4-Isopropyl-1-(4- oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl)-cyclohexancarbonitril (1,5 mMol) wurde in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon gelöst. Dazu wurde bei Raumtemperatur eine frisch hergestellte Lösung von Isopropylmagnesiumbromid (15 mMol) in Tetrahydrofuran mit einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, dass die Innentemperatur nicht über 25ºC anstieg. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 70ºC wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gestoppt, dann unter Verwendung von wässerigem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung, 265 mg, als ein weißliches Pulver. Das Hydrochlorid hatte Fp. > 245ºC (Zersetzung), MS: m/e = 398 (M&spplus;).
    • Beispiel 97 (RS)-2-Butyl-1-(4-chlorphenyl)-8-cyclodecyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Pulver, Fp. 263,3- 264, 6ºC, MS: m/e = 461 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Beispiel 53 aus 8-Benzyl-1-(4-chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on, Butylmagnesiumchlorid und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 98 (RS)-2-Butyl-1-phenyl-8-cyclodecyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißes Pulver, Fp. 275,9- 276,8ºC, MS: m/e = 426 (M&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Beispiel 53 aus 8-Benzyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2- en-4-on, Butylmagnesiumchlorid und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 99 Gemisch von 8-(cis-4-Methylcyclohexyl)-1-(4-methylphenyl)- 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid 1:1 und 8- (trans-4-Methylcyclohexyl)-1-(4-methylphenyl)-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißes Pulver, Fp. > 283ºC, MS: m/e = 342 (M + 1&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Beispiel 7 aus 1-(4-Methylphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on und 4-Methylcyclohexanon hergestellt.
    • Beispiel 100 8-Cyclodecyl-1-(2-methoxyphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan- 4-on-hydrochlorid 1:1
  • Die Titelverbindung, weißes Pulver, Fp. > 228ºC (Zersetzung), MS: m/e = 400 (M + 1&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Beispiel 7 aus 1-(2-Methoxyphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on und Cyclodecanon hergestellt.
    • Beispiel 101 8-(Bicyclo-nonan-9-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan- 4-on-hydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 309ºC und MS: m/e = 354,3 (M + H&spplus;), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus Bicyclo-nonan-9-on und 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on hergestellt.
    • Synthese der Zwischenprodukte Beispiel aa 1-(2RS,4aRS,8aSR-Decahydro-naphthalin-2-yl)-4-phenylaminopiperidin-4-carbonsäureamid
  • 1-(2RS,4aRS,8aSR-Decahydro-naphthalin-2-yl)-4-phenylamino-piperidin-4-carbonitril (7 mMol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von Acetanhydrid und Ameisensäure (jeweils 15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben (pH = 7) und das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) ergab das formylierte Amin, das in t-Butanol (60 ml) gelöst wurde. Ammoniak (28%, 10 ml), Wasser (10 ml) und Wasserstoffperoxidlösung (33% in Wasser, 8 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit kaltem Wasser (75 ml) gestoppt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol, 98 : 2) ergab das gewünschte Produkt als einen Feststoff. 1,5 g (55%) 1-(2RS,4aRS,8aSR-Decahydro-naphthalin-2-yl)-4-phenylamino-piperidin-4-carbonsäureamid, Fp. > 150ºC Zersetzung und MS: m/e = 356,3 (M + H&spplus;).
    • Beispiel ab 1-(2RS,4aRS,8aSR-Decahydro-naphthalin-2-yl)-4-phenylamino-piperidin-4-carbonitril
  • 1-(2RS,4aRS,8aSR-Decahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-on (8 mMol) wurde in Essigsäure (8 ml) gelöst. Anilin (9 mMol) und Trimethylsilylcyanid (8 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte Ammoniaklösung (Wasser/28%iges Ammoniak, 70 ml/30 ml) gegossen. Die Lösung wurde auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Umkristallisation aus Diethylether ergab das gewünschte Produkt als einen Feststoff. 2,8 g (97%) 1-(2RS,4aRS,8aSR-Decahydro-naphthalin-2-yl)-4-phenylamino-piperidin-4-carbonitril, Fp. 153-156ºC und MS: m/e = 338,3 (M + H&spplus;).
    • Beispiel ac 1-(2RS,4aRS,8aSR-Decahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-on
  • (2RS,4aRS,8aSR)-Decahydro-2-naphthylamin (12 mMol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (7,4 mMol) und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxo-piperidiniumjodid (19 mMol), gelöst in Wasser (10 ml), wurden zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zugegeben, Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) ergab das gewünschte Produkt als ein Öl. 2,0 g (71%) 1-(2RS,4aRS,8aSR- Decahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-on, MS: m/e = 235 (M&spplus;).
    • Beispiel ad 8-Benzyl-1-p-tolyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on
  • 1-Benzyl-4-piperidon (50 mMol, 9,46 g) und 4-Methylanilin (50 mMol, 5,36 g) wurden in Essigsäure (100 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Trimethylsilylcyanid (100 mMol, 12,5 ml) wurde mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur nicht über 5ºC anstieg. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, unter Verwendung von 30%igem wässerigem Ammoniumhydroxid auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 4-(p-Tolylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonitril (13,4 g) als ein hellgelbes Pulver, das aus Cyclohexan umkristallisiert wurde. Fp. 116,5-117ºC.
  • 4-(p-Tolylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carbonitril (4,58 g) wurde in 25 ml konz. Schwefelsäure gelöst und 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und durch Zugabe von 30%igem wässerigem Ammoniumhydroxid auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Gewinnung von 4-(p-Tolylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carboxamid als ein weißliches Pulver (5,11 g), Fp. 167,5-169ºC, eingedampft.
  • 4-(p-Tolylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carboxamid (1,62 g) wurde in 10 ml Orthoameisensäuretriethylester gelöst und 15 Stunden bei 150ºC gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das hellbraune Pulver mit Ether gewaschen, unter Gewinnung von 8- Benzyl-1-p-tolyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-On (0,99 g). Fp. 208-213ºC.
    • Beispiel ae 8-Benzyl-1-(4-chlor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4- on
  • 1-Benzyl-4-piperidon (95 mMol, 16,9 ml) und 4-Chloranilin (95 mMol, 12,1 g) wurden in Essigsäure (100 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Trimethylsilylcyanid (180 mMol, 22 ml) wurde mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur nicht über 5ºC anstieg. Nach 4 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, unter Verwendung von 30%igem wässerigem Ammoniumhydroxid auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 4- (4-Chlor-phenyl-amino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carbonitril (30,3 g) als ein hellgelbes Pulver, Fp. 142-150ºC.
  • 4-(4-Chlor-phenyl-amino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carbonitril (29, 3 g) wurde in 150 ml konz. Schwefelsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 70ºC gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und auf Eis gegossen, durch Zugabe von 30%igem wässerigem Ammoniumhydroxid auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 4-(4-Chlor-phenyl-amino)-1- (phenylmethyl)-4-piperidin-carboxamid als ein bräunliches Öl, das bei Zugabe von 50 ml Diethylether und 50 ml Pentan kristallisierte. Weißliches Pulver (11,84 g), Fp. 167-170ºC.
  • 4-(4-Chlor-phenyl-amino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carboxamid (6,47 g) wurde in 31 ml Orthoameisensäuretriethylester gelöst und 10 Tage bei 150ºC gerührt. Nach Kühlen auf 0ºC wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das hellbraune Pulver mit Ether gewaschen, unter Gewinnung von 8- Benzyl-1,4-chlor-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on (3,90 g). Fp. 217-219ºC.
    • Beispiel af 8-Benzyl-1-(3-methyl-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en- 4-on
  • 1-Benzyl-4-piperidon (100 mMol, 17,9 ml) und 3-Methylanilin (100 mMol, 10,6 ml) wurden in Essigsäure (100 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Trimethylsilylcyanid (200 mMol, 25,5 ml) wurde mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur nicht über 5ºC anstieg. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, unter Verwendung von 30%igem wässerigem Ammoniumhydroxid auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf 50 ml eingedampft, dann mit 50 ml Diethylether und 50 ml Pentan behandelt, unter Gewinnung von 4-(3-Methyl-phenyl-amino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carbonitril als ein hellgelbes Pulver, das mit Ether gewaschen wurde und getrocknet wurde. 15,48 g, Fp. 95,7-97,1ºC.
  • 4-(3-Methyl-phenyl-amino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carbonitril (15,48 g) wurde in 77 ml konz. Schwefelsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und durch Zugabe von 30%igem wässerigem Ammoniumhydroxid auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, unter Gewinnung weißlicher Kristalle von 4-(3-Methyl-phenyl-amino)-1- (phenylmethyl)-4-piperidin-carboxamid (14,46 g), Fp. 106,1- 108, 6ºC.
  • 4-(3-Methyl-phenyl-amino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carboxamid (12,94 g) wurde in 80 ml Orthoameisensäuretriethylester gelöst und 66 Stunden bei 150ºC gerührt. Nach Kühlen auf 0ºC wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das hellbraune Pulver mit Ether gewaschen, unter Gewinnung von 8- Benzyl-1-(3-methyl-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4- on (2,1 g). Fp. 301, 5-302, 6ºC.
    • Beispiel ag 8-Benzyl-1-(2-methyl-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en- 4-on
  • 1-Benzyl-4-piperidon (100 mNol, 17,9 ml) und 2-Methylanilin (100 mMol, 10,6 ml) wurden in Essigsäure (100 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Trimethylsilylcyanid (200 mMol, 25,5 ml) wurde mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur nicht über 5ºC anstieg. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, unter Verwendung von 30%igem wässerigem Ammoniumhydroxid auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf 50 ml eingedampft und mit 50 ml Diethylether und 50 ml Pentan behandelt, unter Gewinnung von 4-(3-Methyl-phenyl-amino)-1-(phenylmethyl)-4- piperidin-carbonitril als ein hellgelbes Pulver, das mit Ether gewaschen wurde und getrocknet wurde. 18,89 g, Fp. 103, 6-105, 7ºC.
  • 4-(2 -Methyl-phenyl-amino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carbonitril (17,89 g) wurde in 88 ml konz. Schwefelsäure gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und durch die Zugabe von 30%igem wässerigem Animoniumhydroxid auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung von 4-(2-Methyl-phenyl-amino)-1- (phenylmethyl)-4-piperidin-carboxamid (10,35 g) als braunes Öl. MS: m/z = 324 (M + H)&spplus;
  • 4-(2-Methyl-phenyl-amino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-carboxamid (10,35 g) wurde in 60 ml Orthoameisensäuretriethylester gelöst und 10 Tage bei 150ºC gerührt. Nach Kühlen auf 0ºC wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und das erhaltene braune Öl wurde an Kieselgel, unter Verwendung von Dichlormethan: Methanol 19 : 1 als Elutionsmittel, chromatographiert. 8-Benzyl-1-(2-methyl-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on (4,71 g) wurde als ein brauner Schaum erhalten. MS: m/z = 334 (M + H)&spplus;
    • Beispiel A
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in üblicher Weise hergestellt:
    • mg/Tablette
  • Wirkstoff 5
  • Lactose 45
  • Maisstärke 15
  • Mikrokristalline Cellulose 34
  • Magnesiumstearat 1
  • Tablettengewicht 100
    • Beispiel 8
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
  • mg/Kapsel
  • Wirkstoff 10
  • Lactose 155
  • Maisstärke 30
  • Talkum 5
  • Kapselfüllgewicht 200
  • Der Wirkstoff, Lactose und Maisstärke werden zuerst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermischt. Das Gemisch wird zu dem Mischer zurückgeführt, das Talkum wird dazugegeben und sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln gefüllt.
    • Beispiel C
  • Suppositorien der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    • mg/Suppositorium
  • Wirkstoff 15
  • Suppositorienmasse 1285
  • Gesamt 1300
  • Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig vermischt und auf 45ºC gekühlt. Anschließend wird die fein gepulverte Wirksubstanz dazugegeben und gerührt, bis sie vollständig dispergiert ist. Das Gemisch wird in Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen lassen, die Suppositorien werden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R¹ Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, Trifluormethyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-phenyl oder (C&sub5;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl darstellt;
R² Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Phenyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylphenyl darstellt;
R³ Wasserstoff, (%)-Alkyl, Benzyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-phenyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-diphenyl, Triazinyl, Cyanomethyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-piperidinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-naphthyl, (C&sub5;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-(C&sub5;&submin;&sub7;)-cycloalkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-pyridinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkyl-morpholinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-dioxolanyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxazolyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-2-oxo-oxazolidinyl darstellt und wobei die Ringsysteme durch zusätzliche (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppen substituiert sein können, oder -(CH&sub2;)nC(O)O(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, -(CH&sub2;)nC(O)NH&sub2;, -(CH&sub2;)nC(O)N[(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl]&sub2;, -(CH&sub2;)nOH oder -(CH&sub2;)nC(O)NHCH&sub2;C&sub6;H&sub5; darstellt;
R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl oder Nitril darstellt;
A ein Ringsystem darstellt, bestehend aus
(a) (C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;)-Cycloalkyl, das zusätzlich zu R&sup4; gegebenenfalls mit (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Trifluormethyl, (C&sub5;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl, Spiroundecanalkyl oder mit 2-Norbornyl substituiert sein kann, oder eine der nachstehenden Gruppen
Dodecahydroacenaphthylen-1-yl (e), Bicyclo[6.2.0]dec- 9-yl (f) und Bicyclononan-9-yl (g) darstellt,
und worin
R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl darstellen oder zusammengenommen und mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden;
R&sup7; Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl darstellt
und die Punktlinie eine mögliche Bindung wiedergibt
und
n 1 bis 4 ist;
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A eine unsubstituierte Decahydronaphthalinylgruppe der Formel (b) darstellt und R¹-R³ Wasserstoff darstellen oder R¹ und R² Wasserstoff darstellen und R³ Methyl darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich
8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on;
8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-3-methyl-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
ein Gemisch von (2RS,4aRS,8aSR)- und (2SR,4aRS,8aSR)- 8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on oder
(2RS,4aSR,8aRS)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin A Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl oder Isopropyl, Cyclodecyl oder Cyclononyl, wie unter (a) definiert, darstellt und R¹-R³ Wasserstoff darstellen.
5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich
cis-8-(4-Methyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on;
8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4- on;
8-Cyclononyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4- on oder
cis-8-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin A Cyclodecyl darstellt, R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt, R² Wasserstoff oder Phenyl darstellt und R³ Wasserstoff oder Cyanomethyl darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich
(R,S)-8-Cyclodecyl-1-(3-methyl-phenyl)-2-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on oder
(8-Cyclodecyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-yl)-acetonitril.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin A eine Octahydroinden-Gruppe, wie unter (c) definiert, darstellt und R¹- R³ Wasserstoff darstellen.
9. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich
8-(cis-Octahydro-inden-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin A wie unter (f) definiert ist und R¹-R³ Wasserstoff darstellen.
11. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich
8-(cis-Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4,5]decan-4-on.
12. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-11 und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12 zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Orphanin FQ (OFQ)-Rezeptor in Beziehung stehen, die Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite, psychiatrische, neurologische und physiologische Erkrankungen, wie Beklemmung und Stresserkrankungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimer-Krankheit oder anderer Demenz, Epilepsie und Konvulsionen, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome von Arzneimittelsuchtentzug, Regelung des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, arterielle Blutdruckerkrankungen und metabolische Erkrankungen, wie Fettsucht, einschließen.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfasst
a) reduktives Aminieren einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
oder, falls erwünscht, Zugeben von KCN zu dem Gemisch einer Verbindung der Formel II und III zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I, worin R&sup4; Wasserstoff bzw. Nitril darstellt, und worin A und R¹-R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
b) Cyclisieren und Reduzieren einer Verbindung der Formel
unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
worin A und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
R³X,
worin R³ wie vorstehend beschrieben ist, jedoch sich von Wasserstoff unterscheidet, und X Halogen darstellt unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
oder
d) Alkylieren oder Benzylieren einer Verbindung der Formel I, worin R³ Wasserstoff darstellt und, falls erwünscht,
e) Umwandeln eines racemischen Gemisches in seine enantiomere Komponente, wodurch optisch reine Verbindungen erhalten werden und/oder, falls erwünscht,
f) Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich ist, die mit dem Orphanin FQ (OFQ)-Rezeptor in Beziehung stehen, die Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite, psychiatrische, neurologische und physiologische Erkrankungen, wie Beklemmung und Stresserkrankungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimer-Krankheit oder anderer Demenz, Epilepsie und Konvulsionen, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome von Arzneimittelsuchtentzug, Regelung des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, arterielle Blutdruckerkrankungen und metabolische Erkrankungen, wie Fettsucht, einschließen.
DE69803653T 1997-12-05 1998-11-27 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on-derivate Expired - Lifetime DE69803653T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97121427 1997-12-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69803653D1 DE69803653D1 (de) 2002-03-14
DE69803653T2 true DE69803653T2 (de) 2002-08-29

Family

ID=8227753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69803653T Expired - Lifetime DE69803653T2 (de) 1997-12-05 1998-11-27 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on-derivate

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6043366A (de)
JP (1) JP3366868B2 (de)
KR (1) KR19990062800A (de)
CN (1) CN1118467C (de)
AR (1) AR016428A1 (de)
AT (1) ATE212635T1 (de)
AU (1) AU744338B2 (de)
BR (1) BR9805297B1 (de)
CA (1) CA2255171C (de)
CO (1) CO4990965A1 (de)
CZ (1) CZ399698A3 (de)
DE (1) DE69803653T2 (de)
DK (1) DK0921125T3 (de)
ES (1) ES2170446T3 (de)
HR (1) HRP980613A2 (de)
HU (1) HUP9802807A3 (de)
ID (1) ID21413A (de)
IL (1) IL127399A0 (de)
MA (1) MA26573A1 (de)
NO (1) NO312161B1 (de)
NZ (1) NZ333159A (de)
PE (1) PE135299A1 (de)
PL (1) PL330062A1 (de)
PT (1) PT921125E (de)
SG (1) SG71173A1 (de)
TR (1) TR199802520A3 (de)
TW (1) TW408123B (de)
YU (1) YU55198A (de)
ZA (1) ZA9811128B (de)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2237047T3 (es) * 1998-10-23 2005-07-16 Pfizer Inc. Compuestos de 1,3,8-triazaespiro(4,5)decanona como agonistas del receptor orl1.
EP1537110B1 (de) * 1999-12-06 2007-01-17 Euro-Celtique, S.A. Triazospiroverbindungen mit nociceptin-rezeptoraffinität
DE60226874D1 (de) * 2001-07-23 2008-07-10 Banyu Pharma Co Ltd 4-oxoimidazolidin-2-spiro piperidin derivat
DK1491212T3 (da) * 2002-03-29 2012-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Middel til behandling af søvnforstyrrelser
EP1601674B1 (de) * 2002-09-09 2012-08-08 Janssen Pharmaceutica NV Hydroxyalkylsubstituierte 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-on-Derivate zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die mit dem ORL-1-Rezeptor in Zusammenhang stehen
AU2003299791A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
AU2004241134A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-02 Zealand Pharma A/S Triaza-spiro compounds as nociceptin analogues and uses thereof
BRPI0415833A (pt) * 2003-10-23 2007-01-02 Hoffmann La Roche derivados de triaza-espiropiperidina para uso como inibidores de glyt-1 no tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos
US20060178390A1 (en) * 2004-08-02 2006-08-10 Alfonzo Jordan 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
CN101146801A (zh) * 2005-03-22 2008-03-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物
CA2654262A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Wyeth Kv1.5 potassium channel inhibitors
CN101622254B (zh) * 2006-11-28 2013-05-29 詹森药业有限公司 3-(3-氨基-2-(r)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐
BRPI0808025A2 (pt) * 2007-03-01 2014-06-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Composto de benzimidazol e uso farmacêutico do mesmo
CN101679430B (zh) * 2007-04-09 2013-12-25 詹森药业有限公司 用于治疗焦虑和抑郁症的作为orl-1受体的配体的1,3,8-三取代-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮衍生物
PA8801401A1 (es) * 2007-10-25 2009-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Arilindenopirimidinas y su uso como adenosina a2a
TW201016675A (en) * 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
US20100076003A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Kathleen Battista 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators
WO2010037081A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific spiro-piperidine compounds
EP2443124B1 (de) 2009-06-16 2014-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte 1,3,8-triazaspiro-[4.5-]decan-2,4-dione
WO2017005583A1 (en) * 2015-07-03 2017-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Triaza-spirodecanones as ddr1 inhibitors
EP4508037A1 (de) * 2022-04-15 2025-02-19 The Chinese University of Hong Kong Carbobicyclische nukleoside zur behandlung von virusinfektionen

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155669A (en) * 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 2, 4, 8-triaza-spiro (4, 5) dec-2-enes
US3155670A (en) * 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes
US3161644A (en) * 1962-06-22 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-benzyl-4-substituted piperidines
US3238216A (en) * 1963-06-20 1966-03-01 Res Lab Dr C Janssen N V Substituted 1, 3, 8-triaza-spiro (4, 5) decanes
JPS51100084A (de) * 1975-02-28 1976-09-03 Yoshitomi Pharmaceutical
GB1486546A (en) * 1975-02-28 1977-09-21 Yoshitomo Pharma Ind Ltd 4,4-diphenyl-cyclohexylpiperidine compounds and analogues thereof
JPS5212171A (en) * 1975-07-17 1977-01-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Process for preparation of cyclohexane derivatives
JPS5934713B2 (ja) * 1976-01-05 1984-08-24 ウェルファイド株式会社 脂環式誘導体
US4076821A (en) * 1976-02-27 1978-02-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
GR73633B (de) * 1980-03-10 1984-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv
US4329353A (en) * 1980-10-22 1982-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof
MA19091A1 (fr) * 1980-03-10 1981-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine .
DE3485094D1 (de) * 1983-01-25 1991-10-31 Ciba Geigy Ag Neue peptidderivate.
JPS6012357B2 (ja) * 1984-01-23 1985-04-01 吉富製薬株式会社 脂環式誘導体
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990062800A (ko) 1999-07-26
IL127399A0 (en) 1999-10-28
DK0921125T3 (da) 2002-05-13
CO4990965A1 (es) 2000-12-26
PL330062A1 (en) 1999-06-07
YU55198A (sh) 2001-12-26
US6043366A (en) 2000-03-28
HUP9802807A2 (hu) 1999-08-30
HRP980613A2 (en) 1999-08-31
CA2255171A1 (en) 1999-06-05
JP3366868B2 (ja) 2003-01-14
HU9802807D0 (en) 1999-02-01
DE69803653D1 (de) 2002-03-14
AR016428A1 (es) 2001-07-04
AU744338B2 (en) 2002-02-21
HUP9802807A3 (en) 2000-01-28
AU9608798A (en) 1999-06-24
CA2255171C (en) 2009-09-29
CZ399698A3 (cs) 1999-06-16
NO985684L (no) 1999-06-07
ID21413A (id) 1999-06-10
JPH11228575A (ja) 1999-08-24
NZ333159A (en) 2000-06-23
ATE212635T1 (de) 2002-02-15
BR9805297A (pt) 2000-02-01
TR199802520A2 (xx) 1999-06-21
NO312161B1 (no) 2002-04-02
CN1118467C (zh) 2003-08-20
MA26573A1 (fr) 2004-12-20
SG71173A1 (en) 2000-03-21
PE135299A1 (es) 2000-01-18
NO985684D0 (no) 1998-12-04
ZA9811128B (en) 1999-06-07
ES2170446T3 (es) 2002-08-01
TW408123B (en) 2000-10-11
PT921125E (pt) 2002-06-28
BR9805297B1 (pt) 2010-07-13
TR199802520A3 (tr) 1999-06-21
CN1222521A (zh) 1999-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69803653T2 (de) 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on-derivate
DE69800896T2 (de) 8-substituierte-1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-onderivate
EP0921125B1 (de) 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on-derivate
DE69516524T2 (de) Therapeutisch verwendbare spiro-azabicyclische verbindungen
DE69522355T2 (de) Neue N-(3,4-Dichlorphenyl-propyl)-piperidin-Derivate als selektive humane NK3-Rezeptorantagonisten
DE60225162T2 (de) Phenylpiperazinderivate als serotonin wiederaufnahmehemmer
DE69922494T2 (de) Zyklische n-acylamin-derivate
DE69323375T2 (de) Quartäre basische Amide als Antagonisten von Tachykininen
DE69231854T2 (de) Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
DE69826891T2 (de) Piperidinderivate
DE69804273T2 (de) 5h-Thiazolo[3,2-a]pyrimidinderivate
DE69404549T2 (de) N-alkylsubstituierte Piperidin-Derivate mit Neurokinin-Rezeptor antagonistischer Wirkung
TWI291466B (en) Piperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing them and their medical use
DE69422303T2 (de) Neue 4-piperidinyl substituierte lactame als neukokinin 2 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma
DE60209929T2 (de) Succinatsalze von 58;8;14-triatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9]-hexadeca-2,11,3,5,7,9,-pentaen und pharmazeutische zusammensetzungen
DE69626220T2 (de) 3-azetidinylalkylpiperidine oder -pyrrolidine als tachykinin antagonisten
DE69900220T2 (de) Diaza-spiro[3,5]nonan-Derivate
DE69210849T2 (de) N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-Azabicyclo[3.2.1]Octan, Zwischenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2363052A1 (de) 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetraund -hexahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen
DE60206781T2 (de) 2-substituierte 1-arylpiperazine als tachykinin-antagonisten und/oder serotonin-wiederaufnahme-hemmer
EP2280941B1 (de) (hetero-)aryl-cyclohexan-derivate
DE69415391T2 (de) Chinazolinonderivate
DE69905798T2 (de) Di- oder Triazaspiro[4,5]decanderivate
DE69902606T2 (de) Spiro(piperidin-4,1'-pyrrolo(3,4-c)pyrrole)
DE69115954T2 (de) Kondensierte 7-gliedrige zyklische Verbindungen und diese enthaltende antipsychotische Zubereitung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition