DE69900220T2

DE69900220T2 - Diaza-spiro[3,5]nonan-Derivate

Info

Publication number: DE69900220T2
Application number: DE69900220T
Authority: DE
Inventors: Geo Adam; Andrea Cesura; Francois Jenck; Sabine Kolczewski; Stephan Roever; Juergen Wichmann
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 1999-06-07
Publication date: 2002-05-08
Anticipated expiration: 2019-06-08
Also published as: HU220894B1; IL130377A0; YU26499A; BR9902651A; NO992873D0; EP0970957B1; AU743983B2; NO992873L; HRP990188A2; NO312590B1; TR199901381A3; JP3286268B2; SI0970957T1; ZA993852B; KR100344732B1; ES2162503T3; PE20000548A1; US6113527A; PL333695A1; CA2274202A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R¹ C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, oder C(O)O-Niederalkyl, Indan-1-yl oder Indan-2-yl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl; Acenaphthen-1-yl; Bicyclo[3.3.1]non-9-yl, Octahydroinden-2-yl; 2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl; 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl, Decahydroazulen-2-yl; Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl; Decahydronaphthalin-1-yl, Decahydronaphthalin-2-yl; Tetrahydro- naphthalin-1-yl, Tetrahydronaphthalin-2-yl oder 2-Oxo-1,2- diphenyl-ethyl darstellt;
R² =O oder Wasserstoff darstellt,
R³ Wasserstoff, Isoindolyl-1,3-dion, Niederalkoxy, Niederalkyl, Amino, Benzyloxy, -CH&sub2;OR&sup5; oder -CH&sub2;N(R&sup5;)&sub2; darstellt;
R&sup4; Wasserstoff oder -CH&sub2;OR&sup5; darstellt;
R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellte
A Cyclohexyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt;
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Agonisten und/oder Antagonisten des Orphanin FQ (OFQ) Rezeptors darstellen. Folglich sind sie bei der Behandlung von psychiatrischen, neurologischen und psychologischen Erkrankungen, insbesondere zur Linderung von Symptomen von Beklemmung und Stresserkrankungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimer-Krankheit oder anderer Demenz, Epilepsie und Krämpfen, akuten und/oder chronischen Schmerzzuständen und Symptomen von Suchtmittelentzug, Regelung des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidungen, arteriellen Blutdruckerkrankungen und metabolischen Erkrankungen, wie Fettleibigkeit, jedoch nicht begrenzt darauf, verwendbar.
In den nachstehenden Literaturstellen wurden diese Indikationen beschrieben:
- Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptorlike ORL1 receptor, Eur. J. Pharmacol., 340: 1-15, 1997;
- The orphan opioid receptor and its endogenous ligand ociceptin/orphanin FQ, Trends Pharmacol. Sci., 18: 293-300, 1997;
- Orphanin FQ is a functional anti opioid peptide, Neuroscience, 75: 333-337, 1996;
- Orphanin FQ/nociceptin-lack of antinociceptive, hyperalgesic or allodynic effects in acute thermal or mechanical tests, following intracerebroventricular or intrathecal administration to mice or rats, Eur. J. pain, 2: 267-280, 1998;
- Orphanin FQ acts as an anxiolytic to attenuate behavioral responses to stress, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94: 14854-14858, 1997;
- Orphanin FQ, an agonist of orphan opioid receptor ORL1, stimulates feeding in rats, Neuroreport, 8: 369-371, 1996;
- Facilitation of long-term potentiation and memory in mice lacking nociceptin receptors, Nature, 394: 577-581, 1998;
- Distribution of nociceptin/orphanin FQ receptor transcript in human central nervous system and immune cells, J. Neuroimmuno, 81: 184-I92, 1998;
- Orphamin FQ plays a role in sepsis, Prog. Clin. Biol. Res. (1998), 397.
OFQ, ein Heptadeca-Peptid, wurde aus Rattenhirn isoliert und ist ein natürlicher Ligand zu einem G-Proteingekuppelten Rezeptor (OFQ-R), der in hohen Anteilen im Hirngewebe gefunden wird. OFQ zeigt am OFQ-R sowohl in vitro als auch in vivo agonistische Aktivität.
Julius (Nature 377, 476 [1995]) erörtert das Auffinden von OFQ, wobei angemerkt wird, dass dieses Peptid die größte Sequenzhomologie mit Dynorphin A, einem etablieren endogenen Liganden für opioide Rezeptoren teilt. OFQ inhibiert Adenylatcyclase in CHO(LC 132+)zellen in Kultur und induziert Hyperalgesie, wenn intracerebroventrikulär an Mäuse verabreicht. Das Ergebnisschema zeigt, dass dieses Heptadeca- Peptid ein endogener Agonist des LC 132-Rezeptors ist, und es scheint pro-nociceptive Eigenschaften aufzuweisen. Es wurde beschrieben, dass OFQ, wenn intracerebroventrikulär an Mäuse verabreicht, die lokomotorische Aktivität verlangsamt und Hyperalgesie induziert, und es wurde geschlussfolgert, dass OFQ als ein Hirnneurotransmitter wirken kann, um nociceptives und lokomotorisches Verhalten zu modulieren.
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon, racemische Gemische und deren entsprechende Enantiomeren, die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen, Arzneimittel, die dieselben enthalten und deren Herstellung sowie die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, insbesondere von Krankheiten und Erkrankungen der vorstehend erwähnten Art, oder bei der Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
Die nachstehenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung verwendeten allgemeinen Begriffe gelten ungeachtet dessen, ob die in Frage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination vorliegen, wie Niederalkyl und Niederalkoxy.
Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind die Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocylische Gruppe, die 6 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, bevorzugt sind Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.
Der Begriff "Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, die auf dem Fachgebiet für pharmazeutische Zwecke gut bekannt sind, wie Salzsäure bzw. Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sine jene der Formel I, worin R¹ (C&sub6;&submin;&sub9;)-Cycloalkyl oder Decahydro-naphthalin-2-yl darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
3,3-Bishydroxymethyl-7-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-1- phenyl-1,7-diazaspiro-[3.5]nonan-2-on;
7-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro-[3.5]nonan-2-on;
7-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro-[3.5]nonan;
7-Cyclononyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro-[3.5]nonan-2-on;
7-Cyclononyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro-[3.5]nonan;
7-Cycloactyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro-[3.5]nonan-2-on;
7-Cycloheptyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on und
(2RS,4aSR,8aRS)-7-(Decahydronaphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, die umfassen
a) reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
wobei R¹, R², R³, R&sup4; und die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen
oder
b) Kondensieren eines Imins der Formel
mit einem Carbonsäurederivat der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³, R&sup4; und die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und X Halogen darstellt
oder
c) Kondensieren eines 4-Phenylamino-4-piperidinocarbonitrils oder eines 4-Cyclohexylamino-4-piperidinocarbonitrils der Formel
mit Methylbromacetat in Gegenwart eines Metalls zu einer Verbindung der Formel
worin R¹ und die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen,
oder
d) Reduzieren einer Verbindung der Formel
zu einem Azetidin der Formel
worin R¹, R³, R&sup4; und A die vorstehend angebebenen Bedeutungen aufweisen, oder
e) Hydrieren einer Verbindung der Formel I, worin A Phenyl darstellt, zu einer Verbindung der Formel I, worin A Cyclohexyl darstellt und, falls erwünscht Umwandeln eines racemischen Gemisches in seine enantiomeren Komponenten zur Gewinnung optisch reiner Verbindungen und/oder
Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Gemäß Verfahrensvariante a) wird die reduktive Aminierung einer Ketoverbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III durch Rühren mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart von Molekularsieben [0,4 nm (4 Å)] in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Tetrahydrofuran (THF), bei der Rückflusstemperatur ausgeführt. Ein alternatives Verfahren ist die Dehydratation in Gegenwart eines sauren Katalysators mit der Entfernung von Wasser, beispielsweise unter azeotroper Entfernung von Wasser oder mit Tetraisopropylorthötitanat in THF.
Das erhaltene Zwischenprodukt Enamin oder Imin wird dann mit einem Reduktionsmittel, wie Metallhydride oder Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise mit Natriumcyanoborhydrid in einem protischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Gemisch von THF und Ethanol, bei saurem pH-Wert reduziert.
Beispiele der nachstehenden Ketoverbindungen der Formel II sind die nachstehenden:
2-Indanon, 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-inden-2-on, 4-(1- Methylethyl)-cyclohexanon, cis-Octahydro-inden-2-on, Cycloctanon, Cyclodecanon, Decahydro-azulen-2-on, Cyclononanon, Cycloundecanon, Cycloheptanon, Cyclododecanon, Bicyclo[6.2.0]- dec-9-on oder 1,3-Dihydro-2H-inden-2-on.
Die Kondensation eines Imins der Formel IV mit einem Keten der Formel V wird gemäß Variante b) in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, ausgeführt. Die Reaktion wird bei 0ºC ausgeführt und dann bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden gerührt.
Gemäß Verfahrensvariante c) wird ein 4-Phenyl- oder 4-Cyclohexyl-4-piperidinocarbonitril der Formel VI mit Methylbromacetat in Gegenwart eines Metalls, wie Zink, kondensiert. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise THF, ausgeführt. Das Gemisch wird etwa 1 1/2 Stunden erhitzt, die Phasen werden getrennt und unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I-2 isoliert.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel I-1 zu einem Azetidin der Formel I-3 gemäß Verfahrensvariante d) wird mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren durchgeführt. Ein Gemisch von Aluminiumtrichlorid und Metallhydrid wird mit einer Verbindung der Formel I-1 in THF behandelt unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I-3.
Verfahrensvariante e) betrifft die Hydrierung einer Verbindung der Formel I, worin A Phenyl darstellt. Der gewünschte Cyclohexylring wird in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise in Gegenwart von Platinoxid, gewonnen. Die Reaktion wird unter Wasserstoffdruck zwischen 1 und 50 bar ausgeführt.
Racemische Gemische können in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch präparative HPLC, in ihre enantiomeren Komponenten umgewandelt werden.
Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur gemäß Verfahren, die an sich bekannt sind und die dem Fachmann bekannt sind, bewirkt. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele für solche Salze.
Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind bekannte Verbindungen oder können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Das nachstehende Schema 1 beschreibt die Cyclisierung (Kondensation) von Verbindungen der Formeln IV und V oder II und III-1 zu einer Verbindung der Formel I-1. In Schema 2 wird die Cyclisierung (Kondensation) von Verbindungen der Formel VI mit Methylbromacetat zu Verbindungen der Formel I-2 gezeigt. Schema 1
worin R¹, R³, R&sup4; und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Halogen darstellt. Schema 2
Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Agonisten oder Antagonisten des OFQ-Rezeptors darstellen und Wirkungen in Tiermodellen von psychiatrischen, neurologischen und psychologischen Erkrankungen, wie Beklemmung und Stresserkrankungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimer-Krankheit oder anderer Demenz, Epilepsie und Krämpfe, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome von Suchtmittelentzug, Regelung des Wasserhaushalts, Na&spplus;- Ausscheidungen, arterielle Blutdruckerkrankungen und metabolische Erkrankungen, wie Fettleibigkeit, aufweisen.
Die Verbindungen wurden auf pharmakologische Aktivität gemäß den nachstehend angegebenen Verfahren getestet:

Verfahren des OFQ-R-Bindungsassays

Zellkultur

HEK-293-Zellen, angepasst an Suspensionswachstum (293s), wurden in HL-Medium plus 2% FBS kultiviert. Die Zellen wurden mit der Ratten-OFQ-Rezeptor-cDNA (LC132), FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, geklont in dem Expressionsvektor pCEP4 (Invitrogen, San Diego, CA, USA) unter Verwendung von Lipofectin (Life Technologies, Bethesda, MD, USA) transfiziert. Die transfizierten Zellen werden in Gegenwart von Hygromycin (1000 U/ml) (Calbiochem, San Diego, CA, USA) selektiert. Ein Pool von resistenten Zellen wurde auf OFQ-R- Expression durch Binden von [³H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, England) getestet. Diese Zellen (293s-OFQ-R) wurden für eine Kultur im Großmaßstab und zur Membranpräparation vermehrt.

Membranpräparation

293s-OFQ-R-Zellen wurden durch Zentrifugieren geerntet, dreimal mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) vor der Resuspension in Puffer A (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 5 mM MgCl&sub2;, 1 mN EGTA) gewaschen, mit einem Gewebshomogenisator (30 Sekunden, Einstellung 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Luzern, Schweiz) zerkleinert. Eine Gesamtmembranfraktion wurde durch Zentrifugieren bei 49000 · g bei 4ºC erhalten. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt und das Pellet wurde in Puffer A resuspendiert. Die aliquoten Mengen wurden bei -70ºC gelagert und die Proteinkonzentrationen wurden unter Verwendung des BCATM-Protein-Assay-Reagenz (Pierce, Rockford, IL) unter Nachvollziehen der Anweisungen des Herstellers bestimmt.

Bindungsassays

[³H]-OFQ-Konkurrenzuntersuchungen wurden mit 77 ug Membranprotein in einem Endassayvolumen von 0,5 ml Puffer A plus 0,1% BSA und 0,01% Bacitracin (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Deutschland) für eine Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt. 50 nM unmarkiertes OFQ wurden verwendet, um das nicht spezifische Binden zu definieren. Die Assays wurden durch Filtration durch Whatman-GF/C-Filter (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zürich, Schweiz), vorbehandelt mit 0,3 % Polyethylenimin (Sigma, St. Louis, MO, USA) und 0,1% BSA (Sigma) für eine Stunde, beendet. Die Filter wurden 6 · mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl pH 7,5 gewaschen. Die zurückbleibende Radioaktivität wurde an einem Packard Top-Count- Mikroplattenszintillationszähler nach Zugabe von 40 ul Microscint 40 (Canberra Packard) gezählt. Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung von mindestens 6 Konzentrationen in dreifacher Ausführung bestimmt und doppelt bestimmt. IC&sub5;&sub0;-Werte wurden durch Kurvenannäherung bestimmt und diese Werte wurden durch das Verfahren von Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973, in Ki-Werte umgewandelt.
Die Affinität zum OFQ-Rezeptor, gegeben als pKi, liegt im Bereich von 6,5 bis 9,3.
Die Herstellung der nachstehenden Verbindungen wird in Beispielen 1-54 beschrieben:
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral in Form von Injektionslösungen bewirkt werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Exzipienten zur Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze usw. können als solche Exzipienten beispielsweise für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden.
Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw.
Geeignete Exzipienten für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose usw.
Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle usw. Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole usw.
Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen schwanken und wird natürlich jeweils an die einzelnen Erfordernisse angepasst sein. Im Allgemeinen ist die wirksame Dosierung für die orale oder parenterale Verabreichung 0,01 bis 20 mg/kg/Tag, bevorzugt als Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag für alle beschriebenen Indikationen. Die tägliche Dosis für einen Erwachsenen von 70 kg Gewicht liegt deshalb zwischen 0,7 bis 1400 mg/Tag, bevorzugt 7 bis 700 mg/Tag, obwohl die vorstehend genannte obere Grenze, falls erforderlich, auch überschritten werden kann.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne darauf begrenzt zu sein. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

7-Indan-2-yl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-onhydrochlorid (1 : 1)

2-Indanon (2, 3 mMol) wurde in Toluol gelöst, 1-Phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on (2,3 mMol) und Molekularsiebe [0,4 nm (4 Å), 2,5 g] wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rühren unter Rückfluss erhitzt, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in THF/Ethanol (25 ml, 9 : 1) gelöst, Natriumcyanoborhydrid (2,3 mMol) wurde zugegeben und der pH-Wert wurde auf 4 eingestellt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser (30 ml) und Kaliumcarbonatlösung (50%, 30 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/n-Hexan, 1 : 1) ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl-Salz aus Ethanol/Essigsäureethylester kristallisiert wurde. 0,47 g (55%) 7-Indan-2-yl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-onhydrochlorid (1 : 1) als ein farbloser Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 332,5 (M&spplus;).

Beispiel 2

(RS)-7-(4-Methyl-indan-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 34713 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 1,3-Diyhdro-4-methyl-2H-inden-2-on und 1-Phenyl-1,7- diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 3

cis-7-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 341,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-(1-Methylethyl)cyclohexanon und 1-Phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 4

(RS)-7-(4-Methyl-indan-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-hydrochlorid (1 : 1)

Ein Gemisch von Aluminiumtrichlorid (3 mMol) und hithiumaluminiumhydrid (3 mMol) in Diethylether (5 ml) wurde eine Stunde erhitzt. Die Lösung wurde dann zu einem Gemisch von (RS)-7-(4-Methyl-indan-2-yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2--on (1 mMol) in THF (20 ml) gegeben. Das Erhitzen begann für 4 Stunden. Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (100 ml) wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts, das als sein HCl- Salz aus Ethanol/Essigsäureethylester kristallisiert wurde. 80 mg (20%) (RS)-7-(4-Methyl-indan-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonanhydrochlorid (1 : 1) als ein farbloser Feststoff, > 219ºC Zersetzung und MS: m/e = 333,3 (M+H&spplus;).

Beispiel 5

cis-7-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 207ºC und MS: m/e = 327,4 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus cis-7-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2--on hergestellt.

Beispiel 6

trans-7-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 229ºC und MS: m/e = 327,4 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus trans-7-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 7

trans-7-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 341,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-(1-Methylethyl)cyclohexanon und 1-Phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 8

(RS)-7-Acenaphthen-1-yl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 245ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 369, 3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa aus (RS)-4-Phenylamino-1- (acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.

Beispiel 9

(RS)-7-Acenaphthen-1-yl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 184ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 355, 3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus (RS)-7-Acenaphthen-1- yl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2--on hergestellt.

Beispiel 10

7-Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 292ºC und MS: m/e = 339, 3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa aus 1-Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-4-phenylaminopiperidin-4-carbonitril hergestellt.

Beispiel 11

7-Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 178ºC und MS: m/e = 325, 4 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 7-Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 12

(RS)-7-(Octahydro-inden-2-yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 312ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 339,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus cis-Octahydro-inden-2-on und 1-Phenyl-1,7- diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 13

(RS)-7-(Octahydro-inden-2-yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 184ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 325,4 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus (RS)-7-(Octahydro- inden-2-yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 14

7-Cyclooctyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on- hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 294ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 327,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclooctanon und 1-Phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 15

7-Cyclooctyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 186ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 313,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 7-Cyclooctyl-1-phenyl- 1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 16

(RS)-7-(2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,7- diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, schwachbrauner Feststoff, Fp. 203ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 383,2 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa aus (RS)-7-(2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl)piperidin-4-carbonitril hergestellt.

Beispiel 17

7-Cyclodecyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 260ºC (Zersetzung) und MS:
m/e = 355,4 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclodecanon und 1-Phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 18

(1RS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1- yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 232ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 387,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa aus (1RS,3aRS)-7- (2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.

Beispiel 19

(1RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1- yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1: l)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 162ºC u.nd MS: m/e = 387,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa aus (1RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H- phenalen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.

Beispiel 20

7-(Decahydro-azulen-2-yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1) (Gemisch von Diastereoisomeren)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 334ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 353,4 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Decahydro-azulen-2-on und 1-Phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 21

7-Cyclononyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 249ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 341,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclononanon und 1- Phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 22

7-(Decahydro-azulen-2-yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-hydrochlorid (1 : 1) (Gemisch von Diastereoisomeren)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 212ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 369,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 7-(Decahydro-azulen-2- yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on (Gemisch von Diastereoisomeren) hergestellt.

Beispiel 23

7-Cyclononyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonanfumarat (1 : 2,25)

Reduktion von 7-Cyclononyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 138ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 327,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 24

7-Cyclodecyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-fumarat (1 : 3,1)

Reduktion von 7-Cyclodecyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 141ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 341,3 (M+H&spplus;).

Beispiel 25

7-Cycloundecyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2- on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 279ºC und MS: m/e = 369,4 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cycloundecanon und 1-Phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 26

7-Cycloundecyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan; Fumarat (1 : 0,78)

Reduktion von 7-Cycloundecyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 174ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 355,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 27

(1RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1- yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-fumarat (1 : 1)

Reduktion von (1RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro- 1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 136ºC und MS: m/e = 373,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 28

(1RS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1- yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-fumarat (1 : 1)

Reduktion von (1RS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro- 1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 175ºC und, MS: m/e = 373,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 29

7-Cycloheptyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2- on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 289ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 313,2 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cycloheptanon und 1- Phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 30

7-Cycloheptyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-fumarat (1 : 1)

Reduktion von 7-Cycloheptyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 190ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 299,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 31

7-Cyclododecyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2- on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 279ºC (Zersetzung) und MS: m/e = 383, 3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclododecanon und 1- Phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 32

(RS)-7-Acenaphthen-1-yl-1-p-tolyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on-fumarat (1 : 1)

Reaktion von (R&sup5;)-4-(p-Tolylamino)-1-(acenaphthen-1- yl)-piperidin-4-carbonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 209ºC und MS: m/e = 383,3 (M+H&spplus;).

Beispiel 33

7-Cyclododecyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonanfumarat (1 : 1)

Reduktion von 7-Cyclododecyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 179ºC und MS: m/e = 369,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 34

(1RS,8RS,9SR)-7-Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl-1-phenyl-1,7- diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-fumarat (1 : 1,5)

Reaktion von (1RS,8RS)-Bicyclo[6.2.0]dec-9-on und 1- Phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 203ºC und MS: m/e = 353,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 35

(1RS,8RS,9RS)-7-Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl-1-phenyl-1,7- diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-fumarat (1 : 1,3)

Reaktion von (1RS,8RS)-Bicyclo[6.2.0]dec-9-on und 1- Phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwachbrauner Feststoff, Fp. 158ºC und MS: m/e = 353,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 36

(1RS,8RS,9RS)-7-Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl-1-phenyl-1,7- diaza-spiro[3.5]nonan-fumarat (1 : 1)

Reduktion von (1RS,8RS,9RS)-7-Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl- 1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 144ºC und MS: m/e = 339,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 37

(3RS)-2-[7-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-2-oxo-1- phenyl-1,7-diazä-spiro[3.5]non-3-yl]isoindol-1,3-dion-fumarat (1 : 1)

cis-[1-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yliden]- phenyl-amin (1,00 g, 3,35 mMol) und Triethylamin (678 mg, 6,70 mNol) wurden in 50 ml Diethylether gelöst und 1,3- Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-acetylchlorid (1,5 g, 6,7 mMol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Triethylammoniumchlorid wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin 40 : 10 : 1) ergab 551 mg (34%) des gewünschten Produkts, das als sein Fumaratsalz aus Ether ausgefällt wurde, Fp. 208ºC, MS: m/e = 486,3 (M+H&spplus;).

Beispiel 38

(3RS)-7-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-3-methoxy-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-fumarat (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 148ºC und MS: m/e = 371,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 37 aus cis-[1-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yliden]phenylamin und Methoxyacetylchlorid hergestellt.

Beispiel 39

(3RS)-3-Benzyloxy-7-(cis-4-isopropyl-cyclohexyl)-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-fumarat (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 138ºC und MS: m/e = 447,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 37 aus cis-[1-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yliden]phenylamin und Benzyloxyacetylchlorid hergestellt.

Beispiel 40

(RS)-3,3-Bis-hydroxymethyl-7-(4-methyl-indan-2-yl)-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 407,4 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 1,3-Dihydro-4-methyl-1H--inden-2-on und 3,3-Bis-hydroxymethyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 41

3,3-Bis-hydroxymethyl-7-indan-2-yl-1-phenyl-1,7- diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 393,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 1,3-Dihydro-2H-inden-2-on und 3,3-Bis-hydroxymethyl-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 42

(2RS,4aSR,8aRS)-7-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 353,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa aus (2RS,4aSR,8aRS)-1-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-4-phenyl- amino-piperidin-4-carbonitril hergestellt, das aus (2RS, 4aSR,8aRS)-Decahydro-naphthalin-2-ylamin gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispielen ac bzw. ad hergestellt wurde.

Beispiel 43

(2RS,4aSR,8aRS)-7-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. 195-196ºC und MS: m/e = 339,4 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus (2RS,4aSR,8aRS)-7-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 44

(3-Hydroxymethyl-7-indan-2-yl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]non-3-yl)methanol-hydrochlorid (1 : 1)

3,3-Bis-hydroxymethyl-7-indan-2-yl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on, erhalten in Beispiel 41 (110 mg, 0,28 mMol), gelöst in Diethylether (6 ml) und Tetrahydrofuran (8 ml), wurde bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (55 mg) und Aluminiumtrichlorid (190 mg) in Diethylether (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren erhitzt, gekühlt und mit Wasser (7 ml) gestoppt. Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen mit Na&sub2;SO&sub4; und Abdampfen von Lösungsmitteln ergab 55 mg (52%) der Titelverbindung, die als ihr HCl-Salz aus Essigsäureethylester kristallisiert wurde, Fp. > 140ºC Zersetzung, MS: m/e = 379,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 45

3,3-Bis-hydroxymethyl-7-(cis-4-isopropyl-cyclohexyl)- 1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 245ºC Zersetzung und MS: m/e = 401, 5 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Isopropyl-cyclohexanon und 3,3-Bis-hydroxymethyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt und von dem trans-Stereoisomer durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 6% getrennt.

Beispiel 46

(RS)-7-(2-Oxo-1,2-diphenyl-ethyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on
Eine Suspension von 2-Chlor-1,2-diphenyl-ethanon (0,23 g, 1 mMol), 1-Phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on (0,2 g, 0,9 mMol) und Natriumbicarbonat (0,23 g) in 2-Butanon wurde 4 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 2) gereinigt unter Gewinnung von 0,33 g (87%) der Titelverbindung. MS: m/e = 411,3 (M+H&spplus;).

Beispiel 47

Gemisch von [3-Hydroxymethyl-7-(cis- und -(trans-4- isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro(3.5]non-3-yl]- methanol-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 126ºC Zersetzung und MS: m/e = 387,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 44 aus 3,3-Bis-hydroxymethyl-7-(4-isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 48

(RS)-[3-Hydroxymethyl-7-(4-methyl-indan-2-yl)-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]non-3-yl]-methanol-hydrochlorid (1 : 1)
Die Titelverbindung, Fp. > 154ºC Zersetzung und MS: m/e = 393,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 44 aus 3,3-Bis-hydroxymethyl-7-(4-methyl-indan-2- yl)-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 49

Gemisch von (RS)- und (SR)-3-Hydroxymethyl-7-[(R&sup5;)-4- methyl-indan-2-yl]-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-onhydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC Zersetzung und MS: m/e = 377, 3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Methyl-indan-2-on und 3-Hydroxymethyl-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel 50

(RS)-3-Hydroxymethyl-7-(trans-4-isopropyl-cyclohexyl)-1- henyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)
Die Titelverbindung, Fp. 218-222ºC und MS: m/e = 371,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Isopropyl-cyclohexanon und 3-Hydroxymethyl-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt und von dem cis-Stereoisomer durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 2% getrennt.

Beispiel 51

(RS)-7-Acenaphthen-1-yl-1-(3-fluor-phenyl)-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on-fumarat (1 : 1)

Die Reaktion von (RS)-4-(3-Fluor-phenylamino)-1- (acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 230ºC und MS: m/e = 387,3 (M+H&spplus;).

Beispiel 52

(RS)-7-Acenaphthen-1-yl-1-(4-chlor-phenyl)-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on-fumarat (1 : 0,75)

Die Reaktion von (RS)-4-(4-Chlor-phenylamino)-1-(acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwachbrauner Feststoff, Fp. 196ºC und MS: m/e = 403,3 (M+H&spplus;).

Beispiel 53

(RS)-7-Acenaphthen-1-yl-1-(3-chlor-phenyl)-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on-fumarat (1 : 1)

Die Reaktion von (R&sup5;)-4-(3-Chlor-phenylamino)-1-(acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 214ºC und MS: m/e = 403,4 (M+H&spplus;).

Beispiel 54

(RS)-7-Acenaphthen-1-yl-1-(4-fluor-phenyl)-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on-fumarat (1 : 1)

Die Reaktion von (R&sup5;)-4-(4-Fluor-phenylamino)-1-(acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und Behandlung der Base mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 210ºC und MS: m/e = 387,2 (M+H&spplus;).

Synthese der Zwischenprodukte

Beispiel aa

7-Benzyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-onhydrochlorid (1 : 1)

Bromessigsäuremethylester (136 mMol) wurde tropfenweise zu einer unter Rückfluss erhitzten Suspension von 4- (Phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonitril (34 mMol) und Zink (170 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunden, nachdem die Zugabe vollständig war, erhitzt, gekühlt und Kaliumcarbonatlösung (50%, 45 ml) wurde zugegeben. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde durch Celite® filtriert, die Phasen wurden getrennt und die Wasserphase mit THF extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Filtration durch Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol, 98 : 2) ergab das gewünschte Produkt (9,1 g, 87 %), das als sein HCl-Salz aus Essigsäureethylester/Ethanol kristallisiert wurde. 7-Benzyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]- nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1) wurde als ein farbloser Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 307,2 (M+H&spplus;) isoliert.

Beispiel ab

1-Phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

7-Benzyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on (17 mMol) wurde in Methanol (300 ml) gelöst. Palladium-auf-Kohlenstoff (10%, 0,3 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Filtration und Eindampfen ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl- Salz aus Essigsäureethylester/Ethanol kristallisiert wurde. 3.5 g (81%) 1-Phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydro- chlorid (1 : 1) als farbloser Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 216 (M&spplus;).

Beispiel ac

1-Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-piperidin-4-on

1-Bicyclo[3.3.1]non-9-ylamin (2,26 g, 16,2 mMol) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (224 mg, 1,62 rnNol) und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxo-piperidiniumjodid (6 g, 22,4 mNol), gelöst in Wasser (15 ml), wurden zugegeben und das Gemisch 75 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigsäureethylester 4 : 1) ergab das gewünschte Produkt (2,99 g, 83%) als schwachgelbes Öl, MS: m/e = 221 (M&spplus;).

Beispiel ad

1-Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-4-phenylamino-piperidin-4- carbonitril

1-Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-piperidin-4-on (2,99 g, 13,5 mMol) wurde in Essigsäure (15 ml) gelöst. Anilin (1,36 ml, 14,9 mMol) und Trimethylsilylcyanid (1,44 ml, 13,5 mMol) wurden bei 0ºC zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte Ammoniaklösung (Wasser/28%iges Ammoniak, 30 ml/50 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigsäureethylester 4 : 1) ergab das gewünschte Produkt (3,18 g, 73%) als schwachgelber Feststoff, Fp. 168ºC, MS: m/e = 324,4 (M&spplus;).

Beispiel ae

cis-[1-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yliden]- phenyl-amin

cis-1-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mMol), Pyridin (3,3 g, 35,3 mMol) und Molekularsiebe [20 g, 0,4 nm (4 Å)] wurden in 100 ml Pentan für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachstehenden Schritten verwendet.

Beispiel af

7-Benzyl-3,3-bis-hydroxymethyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Eine Lösung von 7-Benzyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on (0,7 mMol) in THF (4 ml) wurde zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (2 mMol) und N,N,N',N'- Tetramethylethylendiamin (2 mMol) in THF (5 ml) bei -75ºC gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei -78ºC gerührt, gasförmiger Formaldehyd wurde für 5 Minuten durch das Gemisch geleitet und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (30 ml) gestoppt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol, 50 : 1) ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl- Salz aus Ethanol/Essigsäureethylester kristallisiert wurde. 65 mg (25%) 7-Benzyl-3,3-bis-hydroxymethyl-1-phenyl-1,7- diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1) als ein farbloser Feststoff, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 367,2 (M&spplus;+H).

Beispiel ag

(RS)-7-Benzyl-3-hydroxymethyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 117ºC Zersetzung und MS: m/e = 337,2 (M+H&spplus;) wurde als das Nebenprodukt von Beispiel af hergestellt. 60 mg (25%) (RS)-7-Benzyl-3-hydroxymethyl-1- phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1) als farbloser Feststoff, Fp. > 117ºC Zersetzung und MS: m/e = 337,2 (M&spplus;+H).

Beispiel ah

3,3-Bis-hydroxymethyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]- nonan-2-on-hydrochlorid (1 : 1)

Die Titelverbindung, Fp. > 250ºC und MS: m/e = 277,2 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus Verbindung 7-Benzyl-3,3-bis-hydroxymethyl-1-phenyl-1,7- diaza-spiro[3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel ai

(RS)-3-Hydroxymethyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro[3.5]- nonan-2-on

Die Titelverbindung, ein gelbes Öl, MS: m/e = 247,3 (M+H&spplus;) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ah aus (RS)-7-Benzyl-3-hydroxymethyl-1-phenyl-1,7-diaza-spiro- [3.5]nonan-2-on hergestellt.

Beispiel A

Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung wurden in der üblichen Weise hergestellt:
mg/Tablette
Wirkstoff 5
Laktose 45
Maisstärke 15
Mikrokristalline Zellulose 34
Magnesiumstearat 1
Tablettengewicht 100

Beispiel B

Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
mg/Kapsel
Wirkstoff 10
Laktose 155
Maisstärke 30
Talkum 5
Kapselfüllgewicht 200
Der Wirkstoff, Laktose und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermischt. Das Gemisch wird zu dem Mischer zurückgeführt, das Talkum wird dazugegeben und sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird durch die Maschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Beispiel C

Suppositorien der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
mg/Suppositorium
Wirkstoff 15
Suppositorienmasse 1285
Gesamt 1300
Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig vermischt und auf 45ºC gekühlt. Danach wird der fein gepulverte Wirkstoff zugesetzt und gerührt bis er vollständig dispergiert ist. Das Gemisch wird in Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen lassen, die Suppositorien werden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin

R¹ C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder C(O)O-C&sub1;&sub6;-Alkyl, Indan-1-yl oder Indan-2- yl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Acenaphthen-1- yl; Bicyclo[3.3.1]non-9-yl, Octahydroinden-2-yl; 2,3-Dihydro- 1H-phenalen-1-yl; 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl, Decahydroazulen-2-yl; Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl; Decahydronaphthalin-1-yl, Decahydronaphthalin-2-yl; Tetrahydronaphthalin- 1-yl, Tetrahydronaphthalin-2-yl oder 2-Oxo-1, 2-diphenylethyl darstellt;

R² =O oder Wasserstoff darstellt,

R³ Wasserstoff, Isoindolyl-1,3-dion, C&sub1;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino, Benzyloxy, -CH&sub2;OR&sup5; oder -CH&sub2;N(R&sup5;)&sub2; darstellt;

R4 Wasserstoff oder -CH&sub2;OR&sup5; darstellt;

R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;

A Cyclohexyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt;

racemische Gemische und deren entsprechende Enantiomere und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ C&sub6;&submin;&sub9;- Cycloalkyl oder Decahydronaphthalin-2-yl darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich

3,3-Bishydroxymethyl-7-(cis-4-isopropylcyclohexyl)-1- phenyl-1,7-diazaspiro-[3.5]nonan-2-on;

7-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro- [3.5] nonan-2-on;

7-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro- [3.5] nonan;

7-Cyclononyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro-[3.5]nonan-2-on;

7-Cyclononyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro-[3.5]nonan;

7-Cyclooctyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro-[3.5]nonan-2-on;

Cycloheptyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on und

(2RS,4aSR,8aRS)-7-(Decahydronaphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-on.

4. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindung en) nach einem der Ansprüche 1-3 und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4 zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Orphanin FQ (OFQ)-Rezeptor in Beziehung stehen, welche psychiatrische, neurologische und physiologische Erkrankungen umfassen, wie Beklemmung und Stresserkrankungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimer-Krankheit oder anderer Demenz, Epilepsie und Krämpfe, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome von Suchtmittelentzug, Regelung des Wasserhaushalts, Na&spplus;- Ausscheidungen, arterielle Blutdruckerkrankungen und metabolische Erkrankungen, wie Fettleibigkeit.

6. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I, wobei das Verfahren umfasst

reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

wobei R¹, R², R³, R&sup4; und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und, falls erwünscht, Umwandeln eines racemischen Gemisches in seine enantiomeren Komponenten zur Gewinnung optisch reiner Verbindungen und/oder

Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, hergestellt durch das Verfahren nach Anspruch 6 oder durch ein äquivalentes Verfahren.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von Krankheiten verwendbar ist, die mit dem Orphanin FQ (OFQ)-Rezeptor in Beziehung stehen, welche psychiatrische, neurologische und physiologische Erkrankungen umfassen, wie Beklemmung und Stresserkrankungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimer-Krankheit oder andere Demenz, Epilepsie und Krämpfe, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome von Suchtmittelentzug, Regelung des Wasserhaushalts, Na&spplus;-Ausscheidung, arterielle Blutdruckerkrankungen und metabolische Erkrankungen, wie Fettleibigkeit.