DE69736644T2

DE69736644T2 - Verfahren zur Vorbeugung von Brustkrebs durch Verabreichung von Raloxifen

Info

Publication number: DE69736644T2
Application number: DE69736644T
Authority: DE
Inventors: Fredric Jay PA 18940 Cohen; Joan Ellen Glusman; Ronald Keith IN 46250 Knickerbocker; Nikolaus Thomas 65812 Nickelsen; Teri Janine IN 46032 Scott; Robert Stephen Eckert
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 2007-10-25
Anticipated expiration: 2017-10-30
Also published as: CZ341297A3; DK1369115T3; FR2755014A1; MY121623A; ES2135342B1; AR010538A1; US20020019418A1; MX9708341A; ITMI972434A1; SK287047B6; LV12353B; EA002054B1; EA200100716A1; CN1182591A; AP9901494A0; HUP9701778A2; LU90158B1; MX9708340A; NO322468B1; TR199900951T2

Description

Brustcarzinom oder Brustkrebs ist ein medizinisches Hauptproblem für Frauen, das im dritten Lebensjahrzehnt beginnt und sich bis ins hohe Alter fortsetzt. Es wird derzeit geschätzt, dass Frauen in den vereinigten Staaten eine Wahrscheinlichkeit von 1 aus 8 haben, während ihres Lebens (bis zum Alter von 80) die Krankheit zu entwickeln, während eine aus 28 Frauen ein Lebenszeitrisiko aufweist, an Brustkrebs zu sterben (Harris et al., Herausgeber, Diseases of the Breast, 1996: Seiten 159-168). Das Carzinom der Brust ist der dritthäufigste Krebs und der häufigste Krebs bei Frauen. Er ist eine Haupttodesursache bei Frauen, wie auch eine Ursache für Behinderung, psychologisches Trauma und ökonomischen Schaden. Brustcarzinom ist die zweithäufigste Todesursache für den Krebstod bei Frauen in den Vereinigten Staaten und für die Frauen im Alter zwischen 15 und 54 die Hauptursache für mit Krebs zusammenhängendem Tod (Forbes, Seminars in Oncology, Band 24 (1), Suppl. 1, 1997, Seiten S1-20-S1-35). Indirekte Effekte der Erkrankung tragen ebenfalls zur Mortalität von Brustkrebs bei, einschließlich Folgen der fortgeschrittenen Erkrankung, wie Metastasen im Knochen und Gehirn. Komplikationen, die durch Knochenmarkssuppression, Bestrahlungsfibrose und neutropene Sepsis, Kollateraleffekte durch therapeutische Interventionen, wie Operation, Bestrahlung, Chemotherapie oder Knochenmarkstransplantation tragen auch zur Morbidität und Mortalität durch diese Erkrankung bei.
Die Epidemiologie dieser Erkrankung ist immer noch sehr wenig verstanden, obwohl sie Gegenstand intensiver Untersuchung ist. Es scheint eine wesentliche genetische Komponente zu geben, die einige Frauen dazu prädisponiert, die Erkrankung zu entwickeln. Bisher ist nicht klar, ob diese genetische Komponente für die Erkrankung verursachend oder permissiv ist oder nur den Erkrankungsprozess vorgibt. Obwohl es seit langer Zeit bekannt ist, dass das Brustcarzinom in einigen Familien dazu tendiert, häufiger aufzutreten, ist eine solche Analyse nicht immer für andere Familienmitglieder vorhersagbar und ist für die Vorhersage des Vorkommens in der allgemeinen Bevölkerung nur von geringem Wert. Es wird derzeit geschätzt, dass nur 5 % aller Brustkrebsarten aus einer genetischen Prädisposition stammen (Harris et al., Herausgeber, Disease of the Breast, 1996, Seiten 159-168).
Es wurden ausgiebige klinische und pharmakologische Untersuchungen ausgeführt, um die Beziehung zwischen dem Hormon Östrogen und der Ursache und der Aufrechterhaltung des Brustcarzinoms zu ermitteln. Riskofaktoren für die Erkrankung stehen im Prinzip zur Dauer der kummulativen Östrogenexposition in Bezug und umfassen: Das Alter bei der Menarche, Gebärfähigkeit, das Alter zum Zeitpunkt der ersten Vollzeitschwangerschaft und der Menopause. Obwohl viel über die Beziehung von Östrogen bei der Aufrechterhaltung der Erkrankung und der Bedeutung der Östrogenabhängigkeit in Bezug auf die endokrine Behandlung der Erkrankung bekannt ist, besteht eine beträchtliche Kontroverse bezüglich der Rolle von Östrogen bei der Pathogenese dieser Erkrankung, das heißt ob Östrogen ein verursachendes Mittel (Initiator) oder ein oligatorischer Cofaktor (Promotor) im Prozess der Carzinogenese ist.
Östrogen, das 17-ß-Östradiol, Östron und die aktiven Metabolite umfasst, ist ein hauptsächliches geschlechtsspezifisches Hormon bei Frauen, es scheint aber zusätzlich ein wichtiges homeostatisches Hormon sowohl beim Mann als auch der Frau während ihres erwachsenen Lebens zu spielen. Alle Menschen haben einen bestimmten Spiegel an endogenem Östrogen. Dennoch entwickelt die Mehrzahl der Menschen kein Brustcarzinom was eine Position unterstützt, dass Östrogen an sich kein Initiator der Carzinogenese ist, wie dies mit einer Chemikalie oder einem Umweltcarzinogen der Fall ist. Zusätzlich erleben Frauen, wenn sie durch die Menopause mit einem daraus folgenden Verlust der endogenen Ovarö strogenproduktion gehen, keine entsprechende Verringerung ihres Risikos, diese Erkrankung zu entwickeln. In der Tat ist abgesehen von einer persönlichen Brustkrebshistorie das Alter der größte einzelne Risikofaktor, diese Erkrankung zu entwickeln. Brustkrebs ist bei Frauen unter einem Alter von 20 selten, aber das Risiko nimmt schnell mit dem Alter zu. Im Vergleich zum Risiko einer 20 Jahre alten Frau, Brustkrebs zu entwickeln, weist eine Frau mit einem Alter von 40 bis 49 ein vierzigfach erhöhtes Risiko auf, eine Frau mit einem Alter von 50 bis 59 eine sechzigfache Erhöhung und eine Frau mit einem Alter über 60 weist ein neunzigfach erhöhtes Risiko auf, als die jüngeren Frauen (Forbes, Seminars in Oncology, Band 24 (1), Sppl. 1, 1997: Seiten S1-20-S1-35).
Eine Hormonersatztherapie (HRT) wird oft für postmenopausale und perimenopausale Frauen empfohlen, um die menopausalen Symptome zu lindern und das Risiko für eine kardiovaskulären Erkrankung, Osteoporose und andere ernste Folgeschäden einer Langzeitöstrogendefizienz zu verringern. Jedoch besteht wegen der gut akzeptierten Daten bezüglich der direkten Effekte einer kummulativen Lebenszeitöstrogenexposition und Brustkrebsrisiko eine starke Debatte über das Potential des Hormonersatzes, das Risiko der Frauen zu erhöhen, ein Brustcarzinom zu entwickeln. Während eine Kurzzeit HRT (weniger als 5 Jahre) mit einer minimalen oder keiner Erhöhung des Risikos assoziiert ist, berichten epidemiologische Studien und Metaanalysen einer Langzeit HRT Anwendung (zwischen fünf und sieben Jahren) Zunahmen im Risiko, Brustkrebs zu entwickeln, von 35 % bis 75 % (Grady et al., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women, Ann. Intern Med. 117: Seiten 1016-1037, 1992).
Theorien und Evidenz bezüglich der Rolle von Östrogen bei der Pathogenese dieser Erkrankung sind komplex. Experimentelle Modelle von Brustcarzinom bei Ratten erfordern die Verabreichung eines Carzinogens zur Tumorinduktion (Tumorgenese), während Östrogen sich als Promotor (und nicht als Initiator) dieses Prozesses verhält. Eine Ovarektomie stört in diesen Tiermodellen den Prozess der chemisch induzierten Carzinogenese. Beim Menschen ist der Zeitpunkt des carzinogenen Ereignisses unbekannt. Bekannt ist, dass Frauen, die eine vorzeitige Menopause oder medizinische oder operative Oophorektomie vor dem Alter von 40 durchmachen, eine Verringerung von etwa 50 % im Brustkrebsrisiko im Vergleich mit Frauen aufweisen, die im Alter von 50 eine natürliche Menopause durchmachen (Harris et al., Herausgeber, Diseases of the Breast, 1996, Seiten 159-168). Es ist daher logisch, dass Ansätze zur Prävention von Brustkrebs die Verringerung der Lebenszeitöstrogenexposition zum Ziel haben. Dies kann durch eine pharmakologisch induzierte Östrogenverringerung durch die Verabreichung eines Mittels erreicht werden, das die Bildung und/oder Wirkung von Östrogen an einer beliebigen Stelle entlang der Hypothalamus-Hypophyse-Gonadenachse blockieren würde. Es ist trotzdem problematisch, den möglichen Erfolg der Brustcarzinomprävention de novo oder ansonsten mit Mitteln dieser Art zu verhindern.
Im Gegensatz zur komplexen Rolle von Östrogen bei der Pathogenese dieser Erkrankung und trotz einer kontinuierlich steigenden Datenmenge wurden beträchtliche Fortschritte beim Verständnis der Effekte von Östrogen bei der Beeinflussung von etabliertem Brustcarzinom gemacht. Östrogen ist ein Wachstumsfaktor für die meisten Brustkrebszellen in den frühen Stadien der Erkrankung. Die schnell teilenden Zellen sind gegenüber den Effekten über den Östrogenrezeptor empfänglich. Es wurde auch erkannt, wenn auch nicht gut verstanden, dass zu einem gewissen Zeitpunkt im Verlauf des Erkrankungsprozesses die transformierten Zellen (Krebszellen) oft ihre Sensitivität gegenüber den fördernden Effekten von Östrogen verlieren. Schließlich wird eine Mehrzahl an Carzinomzellen bezüglich dem Wach stum gegenüber Östrogen unempfindlich und sie verlieren ihr Ansprechverhalten auf eine hormonell basierte Therapie, die breit umfasst: Die GNRH Agonisten, "Antiöstrogene", Progestine und Androgene.
Ein enormer Fortschritt bei der Behandlung von Brustkrebs wurde mit dem Aufkommen und der verbreiteten Verwendung von hormonbasierten therapeutischen Interventionen erreicht. Die am ausgiebigsten verwendete endokrine Therapie ist Tamoxifen. Die Fünf-Jahre-Überlebensrate für Frauen mit Brustcarzinom wurde mit dieser Therapie dramatisch verbessert, jedoch wurde kein zusätzlicher Nutzen oder Überlebensvorteil durch die Fortsetzung der Therapie für mehr als 5 Jahre erreicht. Tatsache ist, dass die Daten eine Verringerung der krankheitsfreien Überlebensrate wie auch der Gesamtüberlebensrate zeigen, wenn Tamoxifen mehr als 5 Jahre verwendet wird (NSABP B-14 Versuch, Fisher et al., Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Negative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positive Tumors, J. Natl. Canc. Inst. Band 88 (21): Seiten 1529-1542, 1996). Unglücklicherweise ist Tamoxifen auch mit signifikanten Nebenwirkungen assoziiert, wie: Einem signifikant erhöhten Vorkommen der venösen Thromboembolie, wesentlich erhöhtem Vorkommen von vasomotorischen Symptomen oder Hitzewallungen (im Bereich von 16 bis 67 %), Kataraktbildung und einer DNA Adduktbildung, die, obwohl dies nicht klinisch bestätigt ist, immer noch Bedenken bezüglich des Potentials für ein hepatozelluläres Carzinom hervorrufen (experimentell beobachtet in Tiermodellen). Der schwerwiegendste Effekt ist jedoch der östrogene Effekt von Tamoxifen im Uterus, der eine endometriale Hyperplasie und eine wesentliche Zunahme des Vorkommens von endometrialen Carzinomen verursacht (eine drei- bis vierfache Erhöhung des Risikos nach einer Verabreichung von Tamoxifen über 5 Jahre) (Goldhirsch et al., Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem. in Onc. Band 23 (4), Seiten 494-505, 1996). Aus diesem Grund und der ausbleibenden Verbesserung des Überlebensvorteils mit einer Langzeittamoxifenanwendung, ist eine Tamoxifentherapie für mehr als 5 Jahre jetzt kontraindiziert.
Die Daten legen nahe, dass mit einer Langzeittamoxifenexposition die Brusttumorzellen Veränderungen durchmachen, die sie eine Resistenz gegen ihre antiöstrogenen Effekte entwickeln lassen und sie so alternativ auf dessen östrogene Eigenschaften reagieren (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist ?, J. Clin. Endo & Metab. Band 81 (6), Seiten 2027-2029, 1996). Die Veränderungen in jedem Schritt im Östrogenrezeptorsignalweg können für den Mechanismus der Entwicklung von Resistenz gegen eine Tamoxifentherapie verantwortlich sein, von denen einige keine Kreuzresistenz gegenüber Hormontherapien verursachen und einige von ihnen führen zu einer vollständigen Unansprechbarkeit gegenüber einer endokrinen Therapie jeder Art. Ein Mechanismus für die Tamoxifenreistenz wurde der graduellen Evolution der Carzinomzellen von einer Östrogenabhängigkeit zu einer Östrogenunabhängigkeit zugeschrieben (Östrogenrezeptor-positive Zellen werden Östrogenrezeptor-negativ). Daher ist sogar mit den fortgeschrittensten Kombinationen von Behandlungsmodalitäten (Operation, Bestrahlung und/oder Chemotherapie) die Langzeitprognose für Patienten schlecht, insbesondere wenn eine metastatische Erkrankung vorliegt. Es besteht deutlich ein großer Bedarf für verbesserte Therapien und eventuell noch wichtiger, ein entscheidender Bedarf für die Prävention der Erkrankung von Anfang an (de novo oder primäre Prävention).
Obwohl Tamoxifen ausgiebig untersucht und als wirksam bei der Umgebung der etablierten Erkrankung befunden wurde, existieren keine vollständigen, prospektiven Plazebo-kontrollierten klinischen Studien im großen Maßstab, die das Potential der Verwendung dieser Verbindung für eine primäre Prävention von Brustkrebs adressieren. Es existieren Studien, die andeuten, dass Frauen mit einer Historie für ein Carzinom in einer Brust und einer Behandlung mit Tamoxifen ein verringertes Auftreten von Tumor in der anderen Brust aufweisen. Obwohl dies als Art der Prävention der Erkrankung interpretiert werden könnte, ist nicht klar, ob dies ein anti-metastatischer Effekt oder eine de novo Hemmung der Erkrankung ist. Das Verständnis einer solchen Unterscheidung im biologischen Mechanismus ist bei dem Versuch sehr wichtig, die Prävention der de novo Erkrankungsinitiation bei gesunden Frauen ohne besondere Historie oder besonderen Risikofaktor für Brustcarzinom zu versuchen.
Während dem letzten Jahrzehnt wurde argumentiert, dass die "Antiöstrogentherapie", speziell die Verwendung von Tamoxifen, auf das Potential zur Prävention des de novo Brustcarzinoms hin untersucht werden sollte. Jedoch wurden teilweise aufgrund der fehlenden Evidenz eines Benefits und der bekannten und potentiellen Toxizitäten von Tamoxifen keine prospektiven Präventionsversuche bei gesunden Frauen ausgeführt. Kürzlich wurden zwei solcher Präventionsstudien vorgeschlagen und jeder Versuch war Gegenstand einer wesentlichen kontroversen Diskussion. Als Ergebnis wurde der in Großbritannien auszuführende Versuch als unvorteilhaftes Risiko-zu-Nutzen Verhältnis betrachtet und nicht unternommen. Ähnlich entschieden Sicherheitsbedenken bezüglich des Auftretens von Endometriumkrebs in Italien, dass die Tamoxifenpräventionsstudien nur bei Frauen ausgeführt werden dürfen, die einer Hysterektomie unterzogen wurden. In den Vereinigten Staaten wurde ein solcher Versuch jedoch unter der Leitung des National Cancer Institutes unternommen. Durch die Anerkennung der kontroversen Analyse für solche Versuche und andererseits durch die erforderliche enorme Teilnehmerzahl ist der US Versuch nur auf Frauen beschränkt, die einem großen Risiko für die Entwicklung der Erkrankung ausgesetzt sind und umfasst sowohl prä- als auch postmenopausale Frauen (junge Frauen müssen eine Risikoeinschätzung für die Entwicklung aufweisen, die der einer sechzigjährigen Frau entspricht, um die Studieneignung zu erhalten). Die Ergebnisse dieses Versuchs werden nicht für die nächsten drei Jahre verfügbar sein. (Für weitere Informationenbezüglich der Argumente zur potentiellen Verwendung von Tamoxifen als chemopräventives Mittel bei Brustcarzinom, klinischem Design und der Definition von Hochrisikopotential siehe: "Breast Cancer prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research ?", Transcript of the Hearing Before the Human Resources and Intergovernmental relations Subcommittee of the Committee on Governmental Operations, House of Representatives of the One Hundred Second Congress, Zweite Sitzung, 22. Oktober 1992 [ISBN 0-16-044316-4] und hierin zitierte Referenzen und mündliche Zeugenaussagen).
Da das Ziel der Krankheitsprävention der Schutz der Frauen vor dem carzinogenen Ereignis ist (oder dem Auftreten von präcanzerogenen Läsionen) und der anschließenden Weiterentwicklung oder Progression zur invasiven Erkrankung (Krebs) ist die ausgedehnte Verwendung eines präventiven therapeutischen Mittels erforderlich (Kelloff et al., Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, Band 4, Seiten 1-10, 1995). Daher müsste die Therapie extrem gut toleriert werden und ein ausnahmeartiges Sicherheitsprofil und minimale Nebenwirkungen aufweisen. Raloxifen wurde bei mehr als 12 000 Patienten untersucht. Ausgiebige integrierte Daten aus klinischen Versuchen der Phase III von Raloxifen zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen wurden auf Sicherheit hin analysiert. Wenn alle Raloxifendosen integriert werden, umfasst diese Analyse mehr als 12 850 Patientenjahren an Exposition gegenüber Raloxifen. Raloxifen hat sich als extrem gut toleriert mit einem breiten therapeutischen Index und minimalen Anzeichen für eine akute oder chronische Toxizität basierend auf nahezu 3 Jahre klinischer Erfahrung erwiesen. Die schädlichen Effekte, die mit einer Langzeitverwendung von Tamoxifen im Vergleich hierzu assoziiert sind, bringen signifikante Bedenken bezüglich der Eignung als chemopräventives Mittel auf (Grainger et al., Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat. Med., Band 2 (4), Seiten 381-385, 1996). Journal of Cellular Biochemistry, Supplement 22: 51-57 (1995) berichtet über ein neues Antiöstrogen: Raloxifen.
Bis heute gibt es keine demonstrierte, effektive Präventionstherapie für ein de novo Brustcarzinom. Ferner gibt es keine laufenden Untersuchungen oder solche in Planung zur Prävention von Brustcarzinom bei Frauen in der allgemeinen Population, die nicht einem besonders erhöhten Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs ausgesetzt sind. Es besteht daher klar ein großer Bedarf für eine Brustkrebspräventionstherapie, die für die gesamte Bevölkerung brauchbar ist, einschließlich Individuen mit hohem Risiko als auch Individuen ohne besonders erhöhtem Risiko und einschließlich sowohl Männer als auch Frauen.
Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren zur Prävention von Brustkrebs, einschließlich de novo Brustkrebs.
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Hydrochloridsalzes einer Verbindung der Formel
zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels zur Prävention von Brustkrebs bei einer postmenopausalen Frau für einen ausreichenden Zeitraum und mit einer wirksamen Dosis, worin die Dosis 55 bis 65 mg/Tag beträgt.
Die 1 zeigt das prozentuale Vorkommen von Brustkrebs bei Patienten, die mit Plazebo und Raloxifenhydrochlorid behandelt wurden, in Plazebo-kontrollierten Studien.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Feststellung, dass die Verbindungen der Formel I zur Prävention von Brustkrebs brauchbar sind. Die von der Erfindung bereitgestellte Verwendung wird durch die Verabreichung einer Dosis an Raloxifenhydrochlorid, die zur Prävention von Brustkrebs wirksam ist, an einen Menschen, der dessen bedarf, für einen ausreichenden Zeitraum ausgeführt.
Der Ausdruck "verhindern", wenn er in Zusammenhang mit Brustkrebs verwendet wird, umfasst die Verringerung der Wahrscheinlichkeit bei einem Menschen, sich Brustkrebs zuzuziehen oder zu entwickeln. Der Ausdruck umfasst nicht die Behandlung eines Patienten, bei dem Brustkrebs diagnostiziert wurde.
Der Ausdruck "de novo" meint, wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, das Fehlen der erstmaligen Transformation oder der Metamorphose von normalen Brustzellen zu krebsartigen oder malignen Zellen. Eine solche Transformation kann in Stufen in denselben Zellen oder in Tochterzellen über einen evolutorischen Prozess ablaufen oder kann in einem einzelnen, pivotalen Ereignis auftreten. Dieser de novo Prozess steht im Gegensatz zur Metastasierung, Kolonialisierung oder Verbreitung von bereits transformierten oder malignen Zellen aus der primären Tumorstelle an neue Orte. Der Ausdruck "de novo" ist mit der primären Prävention assoziiert. Die Erfindung betrifft auch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs ausgesetzt ist, de novo oder auf sonstige Weise.
Eine Person, die keinem besonderen Risiko ausgesetzt ist, Brustkrebs zu entwickeln, ist eine, die de novo Brustkrebs entwickeln kann und keine Evidenz oder keinen Verdacht für ein Krankheitspotential oberhalb eines normalen Risikos aufweist und bei der nie eine Diagnose der Erkrankung gestellt wurde. Der größte Risikofaktor, der zur Entwicklung von Brustcarzinom beiträgt, ist eine persönliche Historie für Brustkrebs, wenn sogar keine Evidenz der verbleibenden Erkrankung besteht, eine Person sich 5 Jahre oder länger nach einer Behandlung für die Erkrankung befindet und die Person als "Brustkrebsüberlebender" betrachtet wird. Ein weiterer gut akzpetierter Risikofaktor ist die Familienhistorie der Erkrankung.
Raloxifen, das das Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel 1 ist, bindet an den Östrogenrezeptor und wurde ursprünglich als Molekül angesehen, dessen Funktion und Pharmakologie die eines "Antiöstrogens" sind. Tatsächlich blockiert Raloxifen die Wirkung von Östrogen in manchen Geweben, jedoch aktiviert Raloxifen in anderen Geweben dieselben Gene, wie Östrogen und zeigt eine ähnliche Pharmakologie und verhält sich als Östrogenagonist, beispielsweise im Skelett und bezüglich der Serumlipidspiegel. Das einzigartige Profil, das Raloxifen zeigt und das sich von dem des Östrogens und anderer "Antiöstrogene" unterscheidet, dürfte auf der einzigartigen Aktivierung und/oder Unterdrückung von verschiedenen Genfunktionen durch den Raloxifen-Östrogen-Rezeptorkomplex im Gegensatz zu der Aktivierung und/oder Unterdrückung von Genen durch den Östrogen-Östrogen-Rezeptorkomplex beruhen. Daher kann man die pharmakologische Wirkung der Genregulation durch die zwei Verbindungen nicht einfach vorhersagen und diese ist für jeden Fall einzigartig, obwohl Raloxifen und Östrogen denselben Rezeptor verwenden und um ihn konkurrieren.
Im allgemeinen wird die Verbindung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten gepresst, oder als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung formuliert oder kann als verzögert freisetzende Dosierungsform formuliert werden.
Die im Arzneimittel der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können gemäß etablierter Verfahren hergestellt werden, wie die, die in US 4 133 814 A , US 4 418 068 A , US 4 380 635 A , US 5 629 425 A , GB 2 293 602 A vom 3. März 1996 und der europäischen Anmeldung 95 301 291, die am 28. Februar 1995 angemeldet wurde und am 6. September 1995 veröffentlicht wurde, beschrieben sind. Im allgemeinen beginnt das Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen mit einer 6-Hydroxylgruppe und einer 2-(4-Hydroxyphenyl)gruppe. Die Hydroxylgruppen der Ausgangsverbindung werden geschützt, an der Position 3 acyliert und das Produkt wird unter Bildung der Verbindungen der Formel I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Beispiele zur Herstellung solcher Verbindungen sind in den oben angegebenen US und GB Patenten beschrieben.
Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendete Verbindung ist das Hydrochloridsalz.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge der Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethyl ether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
Basen, die herkömmlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, beinhalten Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide und Carbonate hiervon, wie auch aliphatische und primäre, sekundäre und tertiäre Amine und aliphatische Diamine. Basen, die zur Herstellung der Additionssalze besonders geeignet sind, sind unter anderem Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin und Cyclohexylamin.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung, von der sie stammen, auf, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Netzmittel, wie Glycerin, Desintegrationsmittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, dass sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
Der im einzelnen wirksame und ausreichende Zeitraum und Dosierung einer Verbindung der Formel I, die zur Prävention von Brustkrebs erforderlich sind, hängt von den physikalischen Eigenschaften, dem Verabreichungsweg und verwandten Faktoren ab, die durch den behandelden Arzt evaluiert werden. Ein bevorzugter Verabreichungszeitraum ist mindestens 6 Monate, bevorzugter zumindest 1 Jahr und am bevorzugtesten zumindest 2 Jahre oder dauerhaft. Die wirksame Tagesdosis liegt zwischen 55 und 65 mg/Tag, wobei 60 mg/Tag besonders bevorzugt sind.
Der angegebene Dosierungsbereich basiert auf dem Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel I. Daher entspricht die 60 mg Dosis 55,71 mg der freien Base. Der Fachmann ist in der Lage, die Äquivalente der freien Base jedes Salzes einer Verbindung der Formel I zu berechnen, das pharmazeutisch annehmbar ist. Beispielsweise umfassen "etwa 60 mg" 55 bis 65 mg an Raloxifenhydrochlorid, während sie 51,73 bis 60,35 mg der freien Base umfassen.
Es ist vorteilhaft eine solche Verbindung auf dem oralen Weg zu verabreichen. Für solche Zwecke sind die folgenden oralen Dosierungsformen verfügbar.
Formulierungen
Formulierung 1: Gelatinekapseln Hartgelatinekapseln werden folgendermaßen hergestellt:
Die Bestandteile werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiele für Kapselformulierungen umfassen die folgenden:
Formulierung 2: Raloxifenkapsel
Formulierung 3: Raloxifenkapsel
Formulierung 4: Raloxifenkapsel
Formulierung 5: Raloxifenkapsel
Die obigen spezifischen Formulierungen können in Übereinstimmung mit den vertretbaren Variationen verändert werden, die angegeben sind.
Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
Formulierung 6: Tabletten
Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepresst.
Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 0,1 – 1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:
Formulierung 7: Tabletten
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C – 60°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst werden.
Suspensionen, die jeweils 0,1–1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Formulierung 8: Suspensionen
Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
Bevorzugte Tablettenformulierungen umfassen die folgenden zwei:
Formulierung 9:
Formulierung 10:
Testverfahren
Als Unterstützung für die Brauchbarkeit der vorliegenden Erfindung werden die Interimssicherheitsergebnisse der klinischen Versuche der Phase III mit Raloxifen im folgenden präsentiert.
Der Hauptteil an Brustcarzinomfällen ist in der großen, andauernden Osteoporosebehandlungsstudie mit 7704 postmenopausalen Frauen mit etablierter Osteoporose aufgetreten. Jedoch wurden zusätzliche Fälle in kleineren Studien postmenopausaler Frauen berichtet, die einem Risiko für Osteoporose ausgesetzt sind. Die hierin berichteten Studien sind doppelt blind Plazebo-kontrolliert, von denen die meisten eine Dauer von etwa 3 Jahren aufweisen und so angelegt, dass sie die Wirksamkeit von Raloxifen bestimmen, die Osteoporose bei postmenopausalen Frauen zu verhindern oder zu behandeln. Zusätzlich liefern die Studien eine Information bezüglich des Status der kardiovaskulären Gesundheit und anderer hauptsächlicher medizinischer Zustände (einschließlich des Auftretens von Brustcarzinom). Die Patienten werden zufällig zugeordnet, um entweder Plazebo, 30 mg, 60 mg, 120 mg oder 150 mg Arzneimittel pro Tag oral zu erhalten. Alle Patienten und das Untersuchungspersonal haben keinen Zugang zur Arzneimittelzuordnung (doppelt blindes Design). Alle Patienten in allen Gruppen erhalten tägliche Calciumsupplemente von etwa 500 mg/Tag. Zusätzlich erhalten die Patienten in der großen Behandlungsstudie mit 7704 Patienten Vitamin D Supplemente mit 400-600 IE/Tag.
Die für diese Studien ausgewählten Patienten sind postmenopausale Frauen (zumindest 2 Jahre nach dem Zeitpunkt der letzten Menstruationsblutung), wobei das Alter von etwa 45 bis 80 Jahre reicht.
Typische Ausschlusskriterien von der Teilnahme in diesen Studien umfassen: 1) Die Anwesenheit einer schweren systemischen Erkrankung, 2) akute oder chronische Lebererkrankung, 3) wesentlich gestörte Nierenfunktion, 4) Patienten, die nach Meinung des Untersuchenden schlechte medizinische oder psychiatrische Risikofaktoren für die Aufnahme in einen klinischen Versuch aufweisen, beispielsweise Arzneimittel- oder Alkoholmissbrauch usw., 5) Subjekte mit einer Krebshistorie innerhalb von 5 Jahren vor Eintritt in die Studie, mit Ausnahme von oberflächlichen Läsionen, Basalzellcarzinom der Haut, 6) das Vorkommen einer abnormalen Uterusblutung. Das wichtigste Ausschlusskritierium ist der Ausschluss von Frauen mit einer derzeitigen oder früheren persönlichen Historie von Brustkrebs oder anderer Östrogen-abhängiger Neoplasien. Diese Ausschlusskriterien erzeugen eine Population an Patienten, die die allgemeine Population in Bezug auf die Entwicklung des Brustcarzinoms reflektieren, mit anderen Worten, die Personen, die kein besonders erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs aufweisen.
Es werden potentielle Patienten vor der Aufnahme in die Studie gescreened. Die Patienten müssen ihre medizinischen Historien und derzeitigen medizinischen Zustände offenlegen. Alle potentiellen Patienten müssen entweder ein Mammogramm oder eine Ultraschalluntersuchung des Ausgangszustands der Brust oder eines dieser Verfahren in der 12 Monate langen Periode vor der Aufnahme in die Studie nachweisen. In den meisten Studien ist ein zweijähriges Mammogramm erforderlich, jedoch werden jährliche Mammogramme empfohlen. Alle Patienten mit diagnostizierten und berichteten Carzinomen der Brust werden unmittelbar aus der Studie ausgeschlossen und werden vom zuständigen Untersuchenden einer geeigneten onkologischen Evaluierung und Nachsorge zugeleitet.
Für alle Plazebo-kontrollierten Versuche mit einer Dauer von mindestens 6 Monaten und bei allen Patienten, die für mehr als 1 Monat eine Behandlung mit einem Studienarzneimittel erhalten haben, werden insgesamt 42 Brustkrebsfälle berichtet: 24 Fälle werden in der Plazebogruppe im Vergleich mit 18 in der Raloxifenbehandlungsgruppe beobachtet. Das Gesamtverhältnis der Behandlungszuordnungen für zufällig eingeteilte Patienten (Raloxifen zu Plazebo) beträgt etwa 2:1.
Die in den Tabellen 1 bis 4 gezeigten Ergebnisse sind für Patienten mit histopathologischen Diagnosen für ein Carzinom der Brust. Die Daten umfassen Ergebnisse von optionalen Einjahresmammogrammen wie auch die erforderlichen Mammogramme des Ausgangszustands und der zweijährigen Folgeaufnahmen. Wenn eine Diagnose für Brustkrebs erfolgt ist, werden diese Patienten von der Studie ausgeschlossen und ihr Status dekodiert, um die Therapie (Arm) aufzudecken, der sie zugeordnet sind (das heißt welches Studienarzneimittel sie erhalten haben).
Für die in dieser Erfindung berichteten Studien beträgt die Anzahl an Patienten, die zufällig zugeordnet wurden, um ein Plazebo zu erhalten, etwa 3195. Die Anzahl an Patienten, die zufällig zugeordnet wurden, um Raloxifen zu erhalten (alle Dosen kombiniert) beträgt etwa 6681. (In der großen Behandlungsstudie mit 7704 Patienten wurden die Therapiekodierungen für die Patienten nicht aufgedeckt, die in der Studie verbleiben. Daher ist die Anzahl an Patienten, die jeder Therapiegruppe zugeordnet wurden, eine Schätzung).
Die im folgenden gezeigten Ergebnisse sind für Patienten, bei denen zu einer beliebigen Zeit während der Studie Brustkrebs diagnistiziert wurde, aber zumindest einen Monat nach der zufälligen Zuordnung der Studienmedikation (Plazebo oder Raloxifen). Die Tabelle 1 präsentiert die Ergebnisse für alle Plazebo-kontrollierten Studien, wobei die Daten für alle Raloxifendosen vereinigt werden. Die Tabelle 2 zeigt eine Untergruppe der in Tabelle 1 gezeigten Fälle, insbesondere die in der großen 7704 Patienten umfassenden Behandlungsstudie, in der die meisten Fälle von Brustkrebs aufgetreten sind. Die zwei Raloxifendosen in dieser Behandlungsstudie sind 60 mg/Tag und 120 mg/Tag. Da das Auftreten von Brustkrebs mit dem Alter zunimmt, wird erwartet, dass die Behandlungsstudie ein häufigeres Auftreten von Brustkrebs aufweist [mittleres Patientenalter von 67 Jahren zu Beginn der Studie]. Die Tabellen zei gen die Anzahl an Brustkrebsfällen (n) für jede Behandlungsgruppe, die Gesamtzahl an Patienten, die der Behandlung zugeordnet sind (N), eine Abschätzung des relativen Risikos zur Entwicklung von Brustkrebs und ein 95 % Sicherheitsintervall für das relative Risiko, Brustkrebs zu entwickeln. Es sollte erwähnt werden, dass falls das obere Limit des 95 % Sicherheitsintervalls weniger als 1,0 beträgt, es eine statistisch signifikante Evidenz gibt (im 5 % Bereich), dass das Auftreten von Brustkrebs mit Raloxifen seltener ist als das Auftreten von Brustkrebs mit dem Plazebo.
Tabelle I Analyse des relativen Risikos von Brustkrebs Alle Plazebo-kontrollierten Studien kombiniert
Tabelle 2 Analyse des relativen Risikos von Brustkrebs in der großen Behandlungsstudie (7704 Patienten) der postmenopausalen Frauen mit etablierter Osteoporose
In diesen Plazebo-kontrollierten Studien zeigen die Daten deutlich, dass die zufällig zu Raloxifen zugeordneten Patienten ein verringertes Vorkommen von Brustkrebs im Vergleich zu Patienten aufweisen, die zufällig Plazebo zugeordnet wurden. Die Abschätzung des rohen relativen Riskos für alle Patienten, die mindestens einen Monat nach der zufälligen Zuordnung zum Studienarzneimittel die Diagnose erhalten, beträgt 0,36 mit einem 95 % Sicherheitsintervall (0,20, 0,64), was eine Abnahme um 64 % in der Brustkrebsrate anzeigt. Wenn die große Behandlungsstudie alleine betrachtet wird, beträgt das rohe relative Risiko 0,29 mit einem 95 % Sicherheitsintervall (0,15, 0,55), was eine Abnahme der Brustkrebsrate um 71 % anzeigt. Diese Ergebnisse sind von hoher statistischer Signifikanz.
Da die zumindest nach 1 Jahr nach der zufälligen Einteilung diagnostizierten Krebsfälle höchstwahrscheinlich Krebsfälle darstellen, die vorher nicht klinisch existierten, wurden auch die Daten analysiert, die nur die Fälle betrachten, die mindestens nach 12 Monaten nach der zufälligen Zuordnung zum Studienarzneimittel auftreten. Für alle Plazebo-kontrollierten Studien zusammengenommen beträgt die grobe relative Risikoabschätzung 0,23 mit einem 95 % Sicherheitsintervall (0,11, 0,45), was einer Abnahme des Auftretens von Brustkrebs um 77 % entspricht. Für die große Behandlungsstudie beträgt das rohe relative Risiko 0,14 mit einem 95 % Sicherheitsintervall (0,06, 0,32), was einer Abnahme des Auftretens von Brustcarzinom um 86 % entspricht.
Um das Auftreten von Tumoren in Bezug auf die Dauer der Studie weiter zu analysieren, zeigen die Tabellen 3 und 4 die Daten des relativen Risikos, die in 3 Perioden eingeteilt werden: 1) Fälle, die aus der Nachverfolgung von Ausgangszustandsmammogrammen diagnostiziert werden, das heißt alle Fälle, die zwischen 1 und 6 Monaten nach der Zuordnung zum Studienarzneimittel diagnostiziert werden, 2) Fälle, die aus der Nachverfolgung der Einjahresmammogramme diagnostiziert werden, das heißt alle Fälle, die zwischen 6 und 18 Monate nach der Zuordnung zum Studienarzneimittel diagnostiziert werden und 3) Fälle, die aus der Nachverfolgung der Zweijahresmammogramme diagnostiziert werden, das heißt alle Fälle, die zwischen 18 und 30 Monate nach der Zuordnung zum Studienarzneimittel diagnostiziert werden.
Die Tabelle 3 zeigt das relative Risiko von Brustkrebs für jeden Zeitpunkt für die Kombination aller Plazebo-kontrollierten Studien. Die Tabelle 4 zeigt die Information für eine Untergruppe an Patienten, die in Tabelle 3 angegeben sind, nämlich die Patienten in der großen Behandlungsstudie mit 7704 Patienten. In beiden Tabellen wird deutlich, dass das relative Risiko für die Entwicklung von Brustcarzinom mit jeder nachfolgenden Behandlungsperiode abnimmt. Das relative Risiko für beide Populationen erreicht eine statistische Signifikanz zum Zeitpunkt der Zweijahresnachverfolgung.
Tabelle 3 Jährliches relatives Risiko für Brustkrebs Alle Plazebo-kontrollierten Studien kombiniert^a
Tabelle 4 Jährliches relatives Risiko für Brustkrebs in der großen Behandlungsstudie^a (7704 Patienten) der postmenopausalen Frauen mit etablierter Osteoporose
Als schließliche Zusammenfassung zeigt die 1 graphisch das Auftreten von Brustkrebs in allen Plazebo-kontrollierten Studien. (Ein Patient, der eine Brustcarzinomdiagnose nach 30 Monaten erhält, wird aus der Graphik ausgeschlossen, so dass die Graphik etwa dieselbe Nachverfolgungsperiode in beiden Behandlungsgruppen darstellt). Die zwei Kurven (Plazebo und Raloxifen) sind bis zum Einjahreszeitpunkt fast nicht zu unterscheiden und dann divergieren sie, wobei die Brustkrebsfälle in der Plazebogruppe mit einer höheren Rate zunehmen, als dies mit Raloxifen beobachtet wird.

Claims

Verwendung eines Hydrochloridsalzes einer Verbindung der Formel
zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels zur Prävention von Brustkrebs bei einer postmenopausalen Frau für einen ausreichenden Zeitraum und mit einer wirksamen Dosis, worin die Dosis 55 bis 65 mg/Tag beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Dosis 60 mg/Tag beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Arzneimittel 60 mg einer Verbindung der Formel I enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Zeitraum mindestens 6 Monate beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Zeitraum mindestens 1 Jahr beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Zeitraum mindestens 2 Jahre beträgt.
Verwendung nach einem der Anspruch 1 bis 3, worin der Zeitraum chronisch ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die postmenopausale Frau keinem Risiko für eine Entwicklung von Brustkrebs ausgesetzt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die postmenopausale Frau einem erhöhten Risiko ausgesetzt ist, Brustkrebs zu entwickeln.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Prävention eine primäre Prävention ist.