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DE69333413T2 - 5-ht2-antagonisten in der behandlung venöser zustände - Google Patents

5-ht2-antagonisten in der behandlung venöser zustände Download PDF

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DE69333413T2
DE69333413T2 DE69333413T DE69333413T DE69333413T2 DE 69333413 T2 DE69333413 T2 DE 69333413T2 DE 69333413 T DE69333413 T DE 69333413T DE 69333413 T DE69333413 T DE 69333413T DE 69333413 T2 DE69333413 T2 DE 69333413T2
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ethyl
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Medikamente, die 5-HT2-Rezeptorantagonisten entsprechend der Festlegung in Anspruch 1 enthalten, die in der Behandlung solcher Venenerkrankungen nützlich sind, wie beispielsweise Hämorrhoiden, Krampfadern, Veneninsuffizienz und Wunden. Speziell umfasst die Erfindung die Verwendung eines 5-Hydroxytryptamin-2-Rezeptorantagonisten (5-HT2), wie er in Anspruch 1 festgelegt ist, oder die Herstellung eines Medikamentes, aufweisend eine wirksame therapeutische Dosis zur Behandlung eines Menschen oder Tieres, die an einer solchen Erkrankung leiden. Der 5-HT2-Rezeptorantagonist, der das Medikament enthält, kann auch prophylaktisch verabreicht werden.
  • Serotonin oder 5-Hydroxytryptamin oder 5-HT ist ein Vasokonstriktor und eine starke Stimulanz einer Vielzahl von glatten Muskeln und Nerven. Ein Derivat des Aminosäuretryptophans, 5-HT, wird überwiegend in enterochromaffinen oder argentaffinen Zellen des intestinalen Traktes gebildet. Es wird im Blut mit Hilfe von Thrombozyten transportiert und liegt im Gehirn und anderen Geweben vor. Seine pharmakologischen Wirkungen führen zu einer Vielzahl von Reaktionen, die unter anderem umfassen: die kardiovaskulären, respiratorischen und gastrointestinalen Systeme, glatte Muskeln, exokrine Drüsen, den Kohlehydrat-Stoffwechsel, sensorische Nervenendigungen, autonome Ganglien, das Nebennierenmark und das zentrale Nervensystem.
  • Die zelluläre Reaktion wird durch den Typ und die Zahl der Rezeptoren auf der Außenmembran der Zellen bestimmt. Dementsprechend kann eines der Hormone unterschiedliche Reaktionen in unterschiedlichen Zellen auslösen, da es verschiedene Rezeptoren haben kann. Daher kann das selbe Hormon, das eine glatte Muskelzelle zur Kontraktion bringen kann, auch eine Skelettmuskelzelle zur Entspannung bringen, die einen anderen Rezeptor zum gleichen Hormon hat. Dieses gilt auch für 5-HT.
  • Es gibt viele Rezeptoren für 5-HT, die die verschiedenen zellulären Reaktionen steuern, wie sie vorstehend erwähnt wurden. Um die verschiedenen Rezeptoren für ein spezielles Hormon zu identifizieren (z. B. 5-HT), werden verschiedene Methoden angewendet. Beispielsweise bindet in Markierungsuntersuchungen das markierte Hormon an einen speziellen Rezeptor. Die Antagonisten werden entsprechend ihrer Fähigkeit klassifiziert, das markierte Hormon von dem in Frage stehenden Rezeptor zu verdrängen. Solche, die in der Lage sind, es von einem speziellen Rezeptor zu verdrängen, werden als Antagonisten für den Rezeptor bezeichnet. Einige Antagonisten können das Hormon von dem einen Rezeptor verdrängen, ohne das Binden an dem anderen zu beeinträchtigen, so dass der Selektivitätsgrad auf diese Weise bestimmt werden kann. In pharmakologischen Untersuchungen wird die Fähigkeit von Antagonisten untersucht, einigen der Wirkungen des Hormons zu antagonisieren, von dem gelehrt wird, dass es mit dem einen oder anderen Rezeptor in Beziehung steht. Ein geeignetes Beispiel bezieht sich auf das Hormon Histamin. Einige Antagonisten (Histamin-2-Antagonisten) können seinen Säure-sekretorischen Rezeptoren mit geringer oder ohne jede Wirkung auf dessen Lungenrezeptoren zu antagonisieren und hemmen damit die Säuresekretion durch den Magen, ohne eine Bronchodilatation hervorzurufen. Andere Antagonisten (Histamin-1-Antagonisten) antagonisieren die Lungeneinflüsse des Histamins zumeist ohne jede Wirksamkeit gegen dessen Säure-sekretorische Wirkungen. Biochemische Untersuchungen sind solche, bei denen die biochemischen Einflüsse des in Frage kommenden Hormons selektiv von einem der Rezeptorantagonisten oder dem anderen antagonisieren kann.
  • Serotonin-Rezeptoren unterteilt man in mehrere Klassen, von denen eine als der 5-HT2-Rezeptor bezeichnet wird. Eine eingehende Diskussion dieser Rezeptoren findet sich in "The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine", herausgegeben von John R. Fozard (Oxford University Press, 1989). Rezeptoren für 5-HT sind auf der Grundlage einer der Reaktionen eingeteilt worden, die sie erzeugen, wenn sie durch 5-HT stimuliert werden. Gegenwärtig gelten allgemein 4 Hauptklassen und mehrere Unterklassen von 5-HT-Rezeptoren als anerkannt. Die 4 Hauptklassen sind:
    5-HT1-Rezeptoren: Diese Rezeptoren scheinen die Relaxation der glatten Muskeln zu vermitteln und eine erhöhte Herzfrequenz.
    5-HT2-Rezeptoren: Diese Rezeptoren scheinen die Vasokonstriktion und die Thrombozytenaggregation zu vermitteln.
    5-HT3-Rezeptoren: Diese Rezeptoren scheinen das Erbrechen durch Wirkung im zentralen Nervensystem zu vermitteln.
    5-HT4-Rezeptoren: Diese Rezeptoren vermitteln Wirkungen, die von den anderen 3 Rezeptoren nicht abgedeckt werden.
    (P. A. van Zwieten et al. "Pathophysiological and Pharmacotherapeutic Aspects of Serotonin and Serotonergic Drugs", Clin. Physiol. Biochem., 8 (3. Ergänzung), 1–18, 1990, Frazer et al., "Subtypes of Receptors for Serotonin", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, 307–348, 1990).
  • Die Veröffentlichung von Frazer zeigt, dass Serotonin verschiedene Rezeptoren hat, die gelegentlich entgegengesetzte Wirkungen vermitteln. So kann eine Vielzahl von unterschiedlichen und gelegentlich entgegengesetzten Wirkungen durch 5-HT-Rezeptorantagonisten ausgelöst werden. 5-HT-Rezeptorantagonisten erzeugen unterschiedliche pharmakologische Reaktionen in Abhängigkeit von dem Typ und des Ortes des 5-HT-Rezeptors, den sie im Block anta gonisieren. Sie erzeugen eine Vielzahl unterschiedlicher Reaktionen im zentralen Nervensystem. Peripher können solche Antagonisten gelegentlich antagonistische Reaktionen erzeugen. Dieses ist in vielerlei Hinsicht den Histamin-Antagonisten ähnlich. Histamin-1 (H-1)-Antagonisten hemmen die Bronchokonstriktion, haben jedoch keinen Einfluss auf die Magensäuresekretion, während Histamin-2 (H-2)-Antagonisten die Magensäuresekretion ohne Wirkungen auf die Lungen hemmen. Die allgemeine Formulierung, dass Histamin-Antagonisten damit für eine Säuresekretion oder einen Bronchospasmus gut sein sollten, ist daher bedeutungslos.
  • 5-Hydroxytryptamin (5-HT2)-Rezeptorantagonisten sind von anderen 5-HT-Rezeptorantagonisten in vielerlei Hinsicht insofern verschieden, dass 5-HT2-Rezeptorantagonisten:
    • a. der Serotoninstimulation von intrazellulären Calciummengen über die Stimulation von Phosphoinostiid-Hydrolyse in glatter Muskulatur, Thrombozyten von Mensch und Kaninchen und Astrozyten antagonisieren.
    • b. die Serotoninkontraktion der Schädelbasisarterie von Kaninchen und Mensch zu antagonisieren, ohne gleichzeitig Hypotonie zu erzeugen.
    • c. die erhöhte Gefäßpermeabilität zu antagonisieren, die durch 5-Hydroxytryptamin ausgelöst wird.
    • d. das Kopfschütteln und den Zuckungen in Nagetieren zu antagonisieren, die durch Serotonin ausgelöst werden.
  • 5-HT kann sowohl eine Kontraktion als auch eine Relaxation in Blutgefäßen auslösen. Die Art der erzeugten Reaktionen hängt von dem Typ des vorhandenen Rezeptors ab. Beispielsweise kontrahierte eine 5-HT2-Rezeptorstimulation die porcinale koronare Arterie (Daniel J. Cushing and Marlene L. Cohen, "Comparison of the Serotonin Receptors That Mediate Smooth Muscle Contraction in Canine and Porcine Coronary Artery", J. Pharmacol. Exptl. Therapy., 261, 856–862, 1992), dilatierte jedoch die Nierenarterie von Kaninchen (Shoji et al., "Renal Vasodilation Induced by DOL, a 5-HT2 Receptor Agonist, in the Canin Kidney", Europ. J. Pharmacol., 190, 247–250, 1990). Die Stimulation von 5-HT-Rezeptoren erzeugte eine Konstriktion in der Vena saphena des Kaninchens (Else Muller-Schweinitzer, "Venoconstrictor Responses to Dihydroergocristine and Dihydroergotamine: Evidence for the Involvement of 5-HT1 Like Receptors", Cardiovascular Drugs and Therapy, 4, 1455–1460, 1990), der Vena saphena des Kaninchens (Dicky Van Heuven-Nolsen et al., "5-HT1 Like Receptors Mediate Contraction of the Rabbit Saphenous Vein", Europ. J. Pharmacol., 191, 375–382, 1990), dilatierte jedoch die kleinen Arteriolen in Ratten-Skelettmuskeln (Nancy L. Alsip et al., "Multiple Serotonin Receptors on Large Arteriols in Striated Muscle", Blood Vessels, 28, 537–541, 1991). Hierbei handelt es sich lediglich um ein Beispiel. Weitere Beispiele siehe: (Sahin-Erdemli et al., "5-HT1 like Receptors Mediate 5-hydroxytryptamine-induced Contraction of Guinea-pig Isolated Iliac Artery", Brit. J. Pharmacol., 102, 386–390, 1991; Fong M. Lai et al., "Characterization of Serotonin Receptors in Isolated Rat Intramyocardial Coronary Artery", J. Pharmacol., Exptl. Therapy, 256, 164–168, 1991; Hubert Dabire et al., "Hemodynamic Aspects and Serotonin", Clin. Physiol, Biochem., 8 (3. Ergänzung), 56–63, 1990; M. J. Summer, "Characterization of the 5-HT receptor Mediating Endothelium-Dependent Relaxation in Porcine Vena Cava", Brit., J. Pharmacol., 102, 938–942, 1991; B. N. C. Prichard und C. C. T. Smith, "Serotonin: Receptors and Antagonists – Summary of Symposium", Clin. Physiol. Biochem., 8 (3. Ergänzung), 120–128, 1990; Lubo Zhang und Donald C. Dyer, "Characterization of Serotonergic Receptors Mediating Contraction of Ovine Umbilical Artery", J. Pharmacol., Exptl. Therapy, 255, 233–239, 1990).
  • Tatsächlich kann 5-HT sowohl die Kontraktion als auch die Relaxation in dem gleichen Gewebe vermitteln (Zeljko S. Radic et al., "Alterations in Serotonergic Receptor Expression in Experimental Vein Grafts", J. Vascular Surgery, 14, 40–47, 1991).
  • Die Gewebe reagieren auf Hormone lediglich dann, wenn sie spezielle Rezeptoren besitzen, die in der Lage sind, das in Frage kommende Hormon zu erkennen und mit diesem in Wechselwirkung zu gelangen. Die selektiven und gelegentlich entgegen gerichteten Reaktionen unterschiedlicher Gewebe auf das gleiche Hormon, in diesem Fall 5-Hydroxytryptamin (5-HT) oder Serotonin, werden durch den Typ und die Dichte der Rezeptoren im Bezug auf das Hormon bestimmt, die in dem speziellen Gewebe vorkommen. Die Aktivität der 5-HT-Rezeptorantagonisten in einer speziellen Erkrankung lässt sich so lange nicht vorhersagen, wie das in dieser Erkrankung beteiligte Gewebe geprüft worden ist. Beispielsweise wird 5-HT die Kolon-Vene von Katzen oder Hunden nicht kontrahieren, da die Kolon-Venen von beiden Tierarten keine 5-HT-Rezeptoren haben. 5-HT wird die Kolon-Vene des Menschen kontrahieren, da die Kolon-Vene des Menschen 5-HT2-Rezeptoren enthält, die eine Kontraktion vermitteln können. (Siehe hierzu das nachfolgende Beispiel). In dem Human-Kolon wird von 5-HT2-Rezeptorantagonisten erwartet, dass sie die erhöhte Kontraktion der Kolon-Venen antagonisieren, die durch 5-HT (in den Daten gezeigt) ausgelöst wird, und die Gefäßpermeabilität verringern, die das Schwellen und Unannehmlichkeiten von Hämorrhoiden vermitteln. Andere 5-HT-Rezeptorantagonisten (wie 5-HT1,1A,1B,1C,1D,1P und 3) werden diese Wirkungen nicht vermitteln und werden erwartungsgemäß keine heilsamen Wirkungen bei der Behandlung von Hämorrhoiden, Krampfadern, Veneninsuffizienz und das Heilen von Wunden ausüben.
  • In der Vergangenheit war es üblich, sämtliche 5-HT-Rezeptorantagonisten so zu betrachten, als würden sie nur eine Kategorie darstellen, und als könnte man ihnen insgesamt gemeinsame Wirkungen zuordnen. Dieses war der Fall in der Südafrikanischen Patentschrift 85/2785 (Merck&Co.). Diese Fundstelle sowie die US-P-4 665 075 (Vandenberk), EP-A-0 037 265 (Kennis), die Südafrikanische Patentschrift 854161 (Merck) und die US-P-4 539 318 (Baldwin) schlagen, ohne gestützt zu sein, einen Zusammenhang zwischen der Antiserotonin-Aktivität und den antihämorrhoidalen Wirkungen vor. Keine dieser Fundstellen zeigt irgendwelche anwendbaren Daten. Die 1980 veröffentlichten Patentschriften nehmen allgemein an, dass sich die Antiserotonin-Aktivität in antihämorrhoidale Wirkungen umsetzt, da aus theoretischen Gründen die hämodynamischen Wirkungen hilfreich sein müßten. Darüber hinaus wird gelehrt, dass die meisten antihypertensiven Medikamente eine antihämorrhoidale Wirksamkeit besitzen. Dieses hat eigentlich keine Grundlage. Die Veröffentlichung von Roelens (Dermatologica, 178, 98–10; 1989) offenbart die Behandlung von venösen Geschwüren mit Ketanserin. Die Veröffentlichung von Rooman und Jansson (Clinical and Experimental Approaches to Deural and Epidermal Repair: Normal and Chronic Wounds, 115–1128, 1991, Willey-Liss Ed.) offenbart die Behandlung von Wunden mit dem 5-HT2-Rezeptorantagonisten Ketanserin.
  • Spezielle 5-HT2-Rezeptorantagonisten erzeugen mehrere Wirkungen, einschließlich die Hemmung von Thrombozytenaggregation und die Verringerung von Gefäßpermeabilität. Verbindungen von 5-HT2-Rezeptorantagonisten sind traditionell als angstlösende Mittel, Antidepressiva, Antipsychotika, Antimigränemittel oder als Modifikatoren für bestimmte andere ZNS-Funktionen eingesetzt worden. 5-HT2-Rezeptorantagonisten bewirken keine Vasodilatation in den Arterien und senken nicht den Blutdruck. Dieses wird in dem nachfolgenden Beispiel gezeigt, wo der 5-HT2-Rezeptorantagonist 2'[2-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl]-cinnamanilid-hydrochlorid den Blutdruck nicht senkt. Dieses wird auch exemplifiziert durch Ritanserin und ICI 169, 269 (Gerard J. Blauw et al., "Antihypertensive Treatment with Ketanserine Shows No Evidence of Vascular Serotonin-Receptor and alpha-Adrenoceptor Blockade", Drugs, 40, (4. Ergänzung), 42–44, 1990; P. A. van Zwieten et al. "The role of 5 hydroxytryptamine and 5-hydroxytryptaminerigic Mechanism in Hypertension", Brit J. Clin. Pharmacol., 30, 695–745, 1990; Bengt Persson, et al., "Antihypertensive Effects of Ketanserine and Ritanserine in the Spontaneously Hypertensive Rat", J. Cardiovasc. Pharmacol., 11 (1. Ergänzung, 522–524, 1988)). Die in der Südafrikanischen Patentschrift 85/2785 offenbarten Verbindungen senken insgesamt den Blutdruck, was zeigt, dass sie keine selektiven 5-HT2-Rezeptorantagonisten sein können.
  • Serotonin ist nicht generell ein endogener Vasokonstriktor. Seine Wirkungen in den verschiedenen Blutgefäßen variiert in Abhängigkeit vom Ort und der Größe des in Frage kommenden Gefäßes (P. A. van Zwieten et al., "Pharmacological Profile of Antihypertensive" Drugs with Serotonin Receptor and alpha-Adrenoreceptor Activity Drugs 40 (4. Ergänzung), 1–8, 1990). Hämorrhoiden sind eine Erkrankung der Venen und nicht der Arterien. Medikamente, von denen erwartet wird, dass sie in Hämorrhoiden eine heilende Wirkung haben, müssen in der Lage sein, die Kontraktionswirkungen von 5-HT auf die Kolon-Vene zu antagonisieren. "Hämorrhoiden sind eine variköse Dilatation von Venen im oberen oder unteren Hämorrhoidalplexus und resultieren aus einer andauernden Erhöhung des venösen Druckes" (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 25. Ausg., W. B. Saunders, Philadelphia, 1974).
  • Hämorrhoiden sind als ein Gebiet von dilatierten Venen in geschwollenem Gewebe bezeichnet worden, die sich in der Nähe des Anal-Sphinkters befinden. Man nimmt an, dass sie aus einer andauernden Erhöhung des venösen Druckes resultieren, was zum Teil eine Folge einer Konstaktion der großen unteren Kolon-Venen sein kann. Eine Okklusion in Folge einer Thrombozytenaggregation und einer Thrombusbildung können ebenfalls zu den Symptomen von Hämorrhoiden beitragen, indem der Blutstrom unterbrochen und Blutstauung und Gewebeansammlung erhöht sind.
  • Krampfadern sind vergrößerte, verdrillte oberflächliche Venen. Krampfadern resultieren zum Teil aus mangelhaften unzulänglichen Venenklappen, und können erworben oder angeboren sein.
  • Veneninsuffizienz resultiert aus einem erhöhten Tonus (teilweise Konstriktion) der tieferen Venen (zum Teil in Muskeln), die eine gute Zirkulation beeinträchtigt und zu Blutansammlung und -stauung führt. Dieses wiederum führt zu Schmerzen, Berührungsschmerzhaftigkeit und Ödem. Das Problem scheint im Zusammenhang mit einer unzureichenden Ableitung der Beinvenen in Folge Konstriktion der Austrittsvenenklappen zu stehen. Von den Thrombozyten wird 5-Hydroxytryptamin (5-HT oder Serotonin) freigesetzt, wenn das Blut für eine längere Zeit staut und, wie man annimmt, die Kontraktion der Austrittsvenen vermittelt.
  • In Wunden wird 5-HT von Thrombozyten freigesetzt und bewirkt eine Venenkonstriktion und stört eine gute Drainage und Zirkulation. Gute Drainage und Zirkulation sind für ein einwandfreies und schnelles Heilen der Wunden erforderlich.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt Zusammensetzungen oder Medikamente entsprechend der Festlegung in Anspruch 1, die zum Behandeln oder Verhüten solcher Erkrankungen nützlich sind, wie Hämorrhoiden, Krampfadern, Veneninsuffizienz und Wunden. Insbesondere wird die Verwendung eines 5-Hydroxytryptamin-2-Rezeptorantagonisten (5-HT2) für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Tieres oder Menschen gewährt, die einer solchen Behandlung bedürfen. Der 5-HT2-Rezeptorantagonist kann auch prophylaktisch verwendet werden. Der 5-HT2-Rezeptorantagonist wird bei einer wirksamen therapeutischen Dosis verwendet. Die 5-HT2-Rezeptorantagonisten sind: 2'[2-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl]-cinnamanilid-hydrochlorid; 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid; 8-[4-[4-(1,2-Benzisotriazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion-hydrochlorid und beliebige Mischungen davon. Der 5-HT2-Rezeptorantagonist 2'[2-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl]-cinnamanilid-hydrochlorid wurde in den US-Patentschriften Re. 30, 811 (Dysktra et al. Mead Johnson & Company) offenbart und beansprucht. Der 5-HT2-Rezeptorantagonist 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid wurde in den US-P-4 338 317 und 4 487 773 offenbart. Der 5-HT2-Rezeptorantagonist 8-[4-[4-(1,2-Benzisotriazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion-hydrochlorid wurde in der DE-P-32 47 530 und in der US-P-4 411 901 offenbart.
  • In einer Reihe von Versuchen unter Verwendung von Ringen von Human-Kolon-Venen wurden repräsentative 5-HT2-Rezeptorantagonisten gefunden, die besonders überraschende Ergebnisse beim Blockieren der Kontraktionswirkungen von 5-HT auf das Human-Kolon hervorbrachten. Human-Kolon-Venenringe wurden aus verworfenem Human-Kolongewebe nach einer Operation (Kolostomie) isoliert. Die Ringe wurden unmittelbar nach der Operation präpariert und in gepufferte physiologische Kochsalzlösung getaucht. Die durch die Ringe in Reaktion auf den Zusatz von 5-HT in vitro von den Ringen erzeugten Konzentrationen wurden gemessen. Die Wirkungen von 3 Verbindungen von 5-HT2-Rezeptorantagonisten auf das Antagonisieren von 5-HT-Kontraktionswirkungen wurden ebenfalls bestimmt.
  • In den folgenden Tabellen sind die 3 verwendeten Verbindungen zusammengestellt sowie die Aktivität von jedem hinsichtlich des Blockierens der Kontraktionswirkungen von 5-HT auf Human-Kolon in vitro. In Tabelle A ebenfalls enthalten sind die Wirkungen der 3 Verbindungen auf 4 Rezeptoren, um die Rezeptorselektivität zu bestimmen.
  • Verbindung I, wie sie hierin verwendet wurde, hat die chemische Formel: 2'[2-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl]-cinnamanilid-hydrochlorid und hat die folgende Strukturformel:
  • Figure 00080001
  • Verbindung II, wie sie hierin verwendet wurde, hat die chemische Formel: 2-[3-(4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid und hat die folgende Strukturformel:
  • Figure 00080002
  • Verbindung III, wie sie hierin verwendet wurde, hat die chemische Formel: 8-[4-[4-(1,2-Benzisotriazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion-hydrochlorid und hat die folgende Strukturformel:
  • Figure 00090001
  • Tabelle A Rezeptor-Blockierungsprofil (IC-50; nm) [nM = nanomolar oder 1 × 10–9 M]
    Figure 00090002
  • Der IC-50-Wert ist die Konzentration, die das Binden des Agonisten an den Rezeptor um 50% hemmt. Je besser die Blockerwirkung einer Verbindung ist, um so geringer ist die notwendige Konzentration, den Rezeptor zu blocken, d. h. je kleiner der IC-50-Wert ist, um so besser ist der Rezeptorblocker oder Antagonist der Verbindung.
  • Die Wirksamkeit wird folgendermaßen ermittelt: Es werden Ringe von Human-Kolon-Venen präpariert und in ein Gewebebad gehängt. Die Kontraktionen der Ringe werden beobachtet. Ein Zusatz von 5-HT bewirkt eine Kontraktion der Ringe. Vorheriger Zusatz zunehmender Konzentrationen des Antagonisten führen zu geringeren Kontraktionen. Die Menge an Antagonist, die eine 50%ige Hemmung der Kontraktionen bewirkt, wird sodann berechnet.
  • Das Rezeptor-Blockierungsprofil wird folgendermaßen ermittelt: Es wird markiertes 5-HT mit einem gereinigten Präparat gemischt, das den Rezeptor enthält. Die Menge an markiertem Material, die sich an dem Rezeptor bindet und nicht abgewaschen werden kann, wird berechnet. In einer Reihe anderer ähnlicher Röhrchen, wird die gleiche Menge von markiertem 5-HT mit zunehmenden Konzentrationen des Antagonisten gemischt, die das Binden von 5-HT an den Rezeptor antagonisiert. Es werden abnehmende Mengen des markierten Materials an dem Rezeptor binden. Die Konzentration des Antagonisten, die das Binden um 50% hemmt, wird sodann berechnet.
  • Tabelle B Wirksamkeit gegen 5-HT auf Human-Kolon in vitro
    Figure 00100001
  • Wie aus den vorstehend gegebenen Daten ersichtlich wird, korrelierten, obgleich die Verbindungen I, II und III stark unterschiedliche Wirksamkeiten gegen die verschiedenen getesteten Rezeptoren besitzen, deren Wirksamkeiten im Blockieren der Kontraktionswirkungen von 5-HT auf Human-Kolonringe am Besten mit ihren 5-HT2-Blockierungsvermögen.
  • Da diese 3 Verbindungen chemisch erheblich voneinander differieren, kann man schlussfolgern, dass ihr Antagonismus der Wirkungen von 5-HT auf Human-Kolon hauptsächlich auf ihre Funktion des Blockierens der 5-HT2-Rezeptoren in diesem Gewebe zurückzuführen ist. Damit sollten andere 5-HT2-Rezeptorantagonisten unabhängig von ihrer chemischen Struktur oder anderen Eigenschaften 5-HT antagonisieren und dessen Kontraktionswirkungen auf das Human-Kolon blockieren.
  • Es wurde ein Versuch durchgeführt und ermittelt, dass 2'[2-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl]-cinnamanilid-hydrochlorid (MPEC) den Blutdruck nicht senkt. Dieses ist ein klassischer pharmakologischer Versuch, der darauf ausgerichtet ist, die Wirkungen neuer Medikamente auf den Blutdruck zu testen:
    Es wurden Beagle-Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 20 kg für eine Mindestdauer von 21 Tagen mit automatisch geregelter Beleuchtung (12 Stunden Licht/12 Stunden Dunkelheit) vor der Anwendung aklimatisiert (18° bis 29°C, Feuchte 30 bis 70%). Jedes Tier erhielt näherungsweise 300 g Purina Lab Canine Diät #5006 täglich, die auf den Bedarf jedes Tieres zur Beibehaltung eines geeigneten Körpergewichts eingestellt ist. Die Haltungspraktiken und veterinärmedizinische Versorgung standen in Übereinstimmung mit den Richtlinien "Guide for Care and Use of Laboratory Animals" (NIH Publication Nr. 85-23).
    Die Tiere wurden am Morgen des Versuchs nüchtern gehalten und mit Pentobarbital-Natrium mit 35 mg/kg iv anästhesiert. Jedes Tier wurde mit einem mit Manschetten versehenen Endotrachealtubus, um die Atmung mit einem Bird Mark 7-Respirator aufrecht zu erhalten. Der arterielle Blutdruck (rechte Oberschenkelarterie) wurde mit einem Statham P23Db oder P23Gb-Druckwandler (Gould Statham Instruments, Halo Rey, PR) gemessen. Die Herzfrequenz wurde anhand der Druckaufzeichnungen berechnet. Andere Parameter wurden ebenfalls überwacht. Die rechte Oberschenkelvene wurde zur Verabreichung von zusätzlichem Anästhetikum kanüliert und die linke Oberschenkelvene für die Verabreichung von Vehikel oder Testmedikament. Bei intravenöser Gabe rief MPEC in einer Dosis von 1 mg/kg keine Wirkung auf den Blutdruck oder die Herzfrequenz hervor. Eine Dosis von 10 mg/kg war bei beiden getesteten Hunden letal.
  • Es wurden die Wirkungen von MPEC auf Patienten mit Hämorrhoiden untersucht. Hierbei handelte es sich um eine Doppelblinduntersuchung. Das Medikament wurde 3 × täglich als eine 1%ige Creme verabreicht. Die Patienten führten täglich ein Symptomtagebuch. In das Tagebuch einbezogen war die Bewertung jedes Symptoms auf einer 10-Punkte Skala. Die beschriebenen Ergebnisse repräsentieren die Verbesserungen auf der Skala zwischen den Tagen 1 und 5. Die Ergebnisse sind in der beigefügten graphischen Darstellung aufgezeigt. Die tatsächlichen Zahlen der Bewertung der Verbesserungen waren folgende:
  • Figure 00110001
  • Die Ergebnisse stützen außerdem die Schlussfolgerung, dass MPEC in Hämorrhoiden über eine 5-HT2-Rezeptorblockade eingreift, da die Hauptwirkung auf Fülle und Bluten gerichtet zu sein scheint. Es wird erwartet, dass ein Produkt, das 5-HT2-Rezeptoren in Kolon-Venen blockiert, für die Drainage hilfreich ist und das Gefühl der Fülle vermindert, das Patienten mit Hämorrhoiden haben. Da es weniger eingeschlossenes Blut in den geschwollenen Venen gibt, ist auch ein geringeres Bluten zu erwarten. Keines der gegenwärtig auf dem Markt verfügbaren Medikamente hat eine Wirkung auf diese 2 Parameter.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten 5-HT2-Rezeptorantagonisten können topisch oder systemisch verwendet werden und können in oraler, in Flüssigkeits-, Pulver-, Tabletten- oder Kapsel-Form eingenommen werden; parenteral durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion; transdermal, topisch durch direkten Auftrag in Form einer Creme, Gel oder Salbe; rektal mit Hilfe von Suppositorium oder Einlauf; oder mit Hilfe einer Inhalationstherapie. Die 5-HT2-Rezeptorantagonisten der vorliegenden Erfindung können in jeder geeigneten festen oder flüssigen Form angesetzt und verwendet werden, z. B. Pulver, Creme, Paste, Tablette, Pastille, Gel, Kaugummi, Lösung, Suspension, Emulsion, Salbe, Aerosol oder dergleichen. Sie können ebenfalls in Wundverbände eingearbeitet werden, wie beispielsweise Bandagen, Pflaster und andere Formen, die zur Verwendung für Wunden vorgesehen sind. Diese pharmakologischen Mittel können in Zumischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder einem dermatologisch zulässigen Träger für die topischen Präparate verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen enthalten den Wirkstoff in einer Menge im Bereich von weniger als 1% bis mehr als 99%, wobei der Rest ein pharmazeutisch zulässiger oder dermatologisch zulässiger fester oder flüssiger Träger ist, die andere konventionelle Arzneimittelträger enthalten können. Beispiele für derartige Träger und Arzneimittelträger schließen Füllstoffe ein, Bindemittel, Geschmackstoffe, Süßungsmittel, Blähmittel und Farbmittel, Antioxidantien, anionische, nichtionische, kationische, zwitterionische und amphotere oberflächenaktive Mittel, schaumbildende, dispergierende und emulgierende Mittel, puffernde und pH-regulierende Mittel, Wasser und organische Lösemittel, Feuchthaltemittel, Eindickungsmittel, Konservierungsmittel, Stabilisiermittel, Formtrennmittel, Zerfallmittel, Anitzerfallmittel, Gleitmittel und dergleichen. Beispiele für konventionelle pharmazeutisch zulässige Träger und Arzneimittelträger sind im Stand der Technik umfangreich offenbart worden und schließen die Diskussionen in der US-P-4 515 772 (Parran et al., Procter&Gamble), US-P-4 966 777 (Gaffar et al., Colgate-Palmolive Company) und US-P-4 728 512 (Mehta et al. American Home Products) ein.
  • Die topischen Zusammensetzungen enthalten im typischen Fall 0,1% bis 20 Gew.-% eines 5-HT2-Rezeptorantagonisten. Bevorzugt enthalten sie 0,5% bis 10 Gew.-% und mehr bevorzugt 1% bis 5 Gew.-%.
  • Transdermale Zusammensetzungen enthalten im typischen Fall 0,1% bis 20 Gew.-% eines 5-HT2-Rezeptorantagonisten und bevorzugt enthalten sie 0,5% bis 10 Gew.-% und mehr bevorzugt 1% bis 5 Gew.-%.
  • Suppositorien enthalten im typischen Fall 0,1% bis 20 Gew.-% eines 5-HT2-Rezeptorantagonisten und bevorzugt enthalten sie 0,5% bis 10 Gew.-% und mehr bevorzugt 1% bis 5 Gew.-%.
  • Wundverbände enthalten im typischen Fall 0,1% bis 20 Gew.-% eines 5-HT2-Rezeptorantagonisten und bevorzugt enthalten sie 0,5% bis 10 Gew.-% und mehr bevorzugt 1% bis 5 Gew.-%.
  • Geeigneterweise bestehen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung aus einer ausreichenden Menge, um eine Dosis von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht und besser geeignet 0,2 bis 6 mg/kg Körpergewicht bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können 1 bis 3 × täglich oder nach Bedarf genommen werden, bis der Schmerz oder die Symptome der Erkrankungen nachgelassen haben.
  • Es gilt als selbstverständlich, dass die vorstehend ausgeführt Diskussion und einschließlich die Beispiele die Erfindung lediglich veranschaulichen. Für den Fachmann auf dem Gebiet, auf das sich die vorliegende Erfindung bezieht, sind jedoch zahlreiche Modifikationen und Variationen in den Einzelheiten der Offenbarung ersichtlich, die noch innerhalb des Schutzumfanges der Erfindung bleiben.

Claims (5)

  1. Verwendung von 2'-[2-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilid-hydrochlorid; 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid; 8-[4-[4-(1,2-Benzisotriazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-dion-hydrochlorid oder einer beliebige Mischung davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Hämorrhoiden, Krampfadern oder Veneninsuffizienz; oder für die Behandlung von Wunden.
  2. Verwendung von 2'-[2-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilid-hydrochlorid; 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid; 8-[4-[4-(1,2-Benzisotriazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-dion-hydrochlorid oder einer beliebige Mischung davon nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Hämorrhoiden.
  3. Verwendung von 2'-[2-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilid-hydrochlorid; 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid; 8-[4-[4-(1,2-Benzisotriazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-dion-hydrochlorid oder einer beliebige Mischung davon nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Krampfadern.
  4. Verwendung von 2'-[2-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilid-hydrochlorid; 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid; 8-[4-[4-(1,2-Benzisotriazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-dion-hydrochlorid oder einer beliebige Mischung davon nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Veneninsuffizienz.
  5. Verwendung von 2'-[2-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilid-hydrochlorid; 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid; 8-[4-[4-(1,2-Benzisotriazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-dion-hydrochlorid oder einer beliebige Mischung davon nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Wunden.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
US5780487A (en) * 1995-08-07 1998-07-14 Amer Moh Samir S-2'- 2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl! cinnamanilide
US5869059A (en) * 1996-01-16 1999-02-09 Mon's Tea Partnership Herbal composition for hemorrhoid treatment
GB9720270D0 (en) * 1997-09-25 1997-11-26 Pharmagene Lab Limited Medicaments for the treatment of migraine
DE10025644A1 (de) * 2000-05-24 2001-12-06 Lohmann Therapie Syst Lts Schmales bandförmiges transdermales therapeutisches System zur Applikation von Wirkstoffen direkt über dem arteriellen oder venösen Gefäßsystem
US6365198B1 (en) * 2001-01-28 2002-04-02 Gulf Pharmaceutical Industries Pharmaceutical preparation for the treatment of gastrointestinal ulcers and hemorrhoids
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
US20050107867A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-19 Taheri Syde A. Temporary absorbable venous occlusive stent and superficial vein treatment method
US7402320B2 (en) * 2004-08-31 2008-07-22 Vnus Medical Technologies, Inc. Apparatus, material compositions, and methods for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
CN102551835B (zh) * 2005-01-25 2015-03-11 泰科医疗集团有限合伙公司 用于永久性闭塞中空解剖结构的结构
US20070082076A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-12 Spencer Feldman Glutathione and coffee suppository
US9017361B2 (en) * 2006-04-20 2015-04-28 Covidien Lp Occlusive implant and methods for hollow anatomical structure
WO2012026914A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Sam Amer & Co., Inc. Methods and compositions for treating internal and external hemorrhoids
CN108440520A (zh) * 2018-03-12 2018-08-24 首都医科大学 苯并异噻唑类化合物及其制备方法和在治疗抑郁症方面的用途

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE30812E (en) * 1971-03-03 1981-12-01 Mead Johnson & Company Substituted piperidines therapeutic process and compositions
US4000143A (en) * 1971-03-03 1976-12-28 Mead Johnson & Company Substituted piperidines
US4064254A (en) * 1971-03-03 1977-12-20 Mead Johnson & Company Substituted piperidines therapeutic process and compositions
USRE30811E (en) * 1971-03-03 1981-12-01 Mead Johnson & Company Substituted piperidines therapeutic process and compositions
US3931195A (en) * 1971-03-03 1976-01-06 Mead Johnson & Company Substituted piperidines
ES456574A1 (es) * 1977-03-07 1978-02-16 Rocador Sa Procedimiento de obtencion de pentametil-carbamato de quer- cetina.
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4265887A (en) * 1979-12-11 1981-05-05 Breskman Joseph S Composition and method for treatment of hemorrhoids
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4487773A (en) * 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4338317A (en) * 1981-03-16 1982-07-06 Mead Johnson & Company Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4539318A (en) * 1984-06-04 1985-09-03 Merck & Co., Inc. Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use
US4665075A (en) * 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4626433A (en) * 1985-05-20 1986-12-02 Preparation Gold, Inc. Remedy for hemorrhoids
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5196405A (en) * 1987-07-08 1993-03-23 Norman H. Oskman Compositions and methods of treating hemorrhoids and wounds
IT8947616A0 (it) * 1989-02-06 1989-02-06 Verde Giancarlo Umberto Preparato per il trattamento e la cura delle emorroidi
US5234914A (en) * 1991-06-11 1993-08-10 Patent Biopharmaceutics, Inc. Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
CA2107669C (en) * 1992-02-07 2004-06-01 Makoto Okumura Preparation for treating wounds and hemorrhoides

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Publication number Publication date
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AU3774893A (en) 1994-09-14
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CA2156481A1 (en) 1994-09-01
US5266571A (en) 1993-11-30
US5605902A (en) 1997-02-25
AU678149B2 (en) 1997-05-22
CA2156481C (en) 2004-05-11
DE69333413D1 (de) 2004-03-11
DK0684816T3 (da) 2004-06-14
ATE258789T1 (de) 2004-02-15
KR100278522B1 (ko) 2001-01-15

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