PT1369115E - Métodos para prevenir o cancro da mama pela administração de raloxifeno - Google Patents

Description

ΡΕ1369115 1 DESCRIÇÃO "MÉTODOS DE PREVENIR O CANCRO DA MAMA PELA ADMINISTRAÇÃO DE RALOXIFENO" 0 carcinoma ou cancro da mama é um problema medicinal da maior importância para as mulheres começando na terceira década da sua vida e prosseguindo ao longo da senescência. Calcula-se actualmente que nos Estados Unidos as mulheres têm uma hipótese em oito de desenvolver a doença durante a sua vida (rondando os oitenta anos), enquanto que uma em vinte e oito mulheres correm o risco de morrer de cancro da mama (Harris et. al.r Ed. Diseases of the Breast, 1996: pp. 159-168) . 0 carcinoma da mama é o terceiro cancro mais comum e o cancro mais comum nas mulheres. É uma importante causa de mortalidade nas mulheres, assim como é uma causa de incapacidade, trauma psicológico e perdas económicas. 0 carcinoma da mama é a segunda causa mais comum de morte por cancro nas mulheres nos Estados Unidos e, para mulheres entre as idades de 15 e 54, a principal causa de morte relacionada com cancro (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24(1), Supl. 1, 1997: pp. Sl-20-Sl-35). Os efeitos indirectos da doença também contribuem para a mortalidade a partir do cancro da mama incluindo as consequências da doença avançada, tais como metástases nos ossos ou cérebro. Complicações surgindo da supressão da medula óssea, fibrose de radiação e sepsia neutropénica, 2 ΡΕ1369115 efeitos colaterais de intervenções terapêuticas, tais como cirurgia, radiação, quimioterapia ou transplante de medula óssea - também contribuem para a morbidez e mortalidade provocada por esta doença. A epidemiologia desta doença, embora seja o tema de intensa investigação, ainda não está bem compreendida. Parece haver um componente genético substancial que predispõe algumas mulheres a contrair a doença. Contudo, não está claro se este componente genético é causativo ou permissivo da doença. Embora se saiba há muito tempo que o carcinoma da mama tende a ocorrer com maior frequência em certas famílias, essa análise nem sempre prediz a ocorrência da doença noutros membros da família e de pouco vale na predição da sua prevalência na população em geral. Calcula-se, actualmente, que apenas 5% de todos os cancros da mama resultam de uma predisposição genética (Harris et. al., Ed. Disease of the Breast, 1996: pp. 159-168).

Investigação clínica e farmacológica extensiva tem sido conduzida na tentativa de elucidar a relação entre a hormona estrogénio e a causa e manutenção do carcinoma da mama. Os factores de risco para a doença estão principalmente relacionados com o tempo durante o qual uma mulher estaria cumulativamente exposta ao estrogénio e incluem: idade na menarca, paridade, idade na altura da primeira gravidez a tempo inteiro e menopausa. Embora muito se saiba acerca da relação do estrogénio na manutenção da doença e da importância da dependência de estrogénio relativamente 3 ΡΕ1369115 ao tratamento endócrino da doença, há controvérsia considerável quanto ao papel do estrogénio na patogénese desta doença, ou seja, se o estrogénio é um agente de causa (iniciador), ou um co-factor obrigatório (promotor) no processo da carcinogénese. 0 estrogénio, que inclui 17-p-estradiol, estrona e seus metabólitos activos, é uma hormona da maior importância relacionada com o sexo nas mulheres mas, adicionalmente, parece ser uma importante hormona homeostática tanto em homens como em mulheres durante toda a sua vida adulta. Todos os seres humanos têm um certo nivel de estrogénio endógeno. Contudo, a grande maioria das pessoas não desenvolve o carcinoma da mama, corroborando uma posição de que o estrogénio, per se, não é um iniciador da carcinogénese, tal como acontece com um carcinógeno químico ou ambiental. Adicionalmente, as mulheres, ao avançarem na menopausa com a consequente perda de produção do estrogénio ovárico endógeno, não experimentam uma redução comensurável no risco de contraírem esta doença. Com efeito, independentemente de uma história pessoal de cancro da mama, a idade é o único maior factor de risco para desenvolver esta doença. 0 cancro da mama é raro em mulheres com idade inferior a 20 anos mas este risco aumenta rapidamente com a idade. Comparado com o risco de desenvolvimento de cancro da mama numa mulher de 20 anos, uma mulher com 40 até 49 anos está sujeita a um risco de mais 40 vezes, uma mulher de 50 até 59 anos a um risco de mais 60 vezes e uma mulher com mais de 60 anos a um risco de mais 90 vezes do que a 4 ΡΕ1369115 sua contrapartida mais nova (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24(1), Supl. 1, 1997: pp. S1-20-S1-35). A terapia hormonal de substituição (HRT) é muitas vezes recomendada a mulheres na pós-menopausa e peri-menopausa para aliviar os sintomas da menopausa e reduzir o risco de doença cardiovascular, osteoporose e outras sérias sequelas da deficiência de estrogénio a longo prazo. Contudo, devido a dados bem aceites sobre os efeitos directos da exposição cumulativa a estrogénio durante toda a vida e ao risco de cancro da mama, há um vigoroso debate quanto ao potencial da substituição hormonal para aumentar o risco de uma mulher desenvolver carcinoma da mama. Enquanto uma HRT de curto prazo (inferior a 5 anos) está associada a um risco mínimo ou não aumentado, estudos epidemiológicos e meta-análises do uso da HRT a longo prazo (entre cinco e sete anos) referem aumentos no risco de desenvolver cancro da mama de 35% até 75% (Grady et. al., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women., Ann Intern Med, 117: pp. 1016-1037, 1992) .

Teorias e provas relativamente ao papel do estrogénio na patogénese desta doença são complexas. Modelos experimentais de carcinoma mamário em ratos exigem a administração de um carcinógeno para indução tumoral (tumorigénese), ao passo que o estrogénio se comporta como um promotor (mais do que como um iniciador) deste processo. A ovariectomia nestes modelos animais irá interferir com 5 ΡΕ1369115 este processo de induzir a carcinogénese quimicamente. Nos seres humanos, contudo, desconhece-se a altura em que se dá o evento carcinogénico. 0 que se sabe é que as mulheres em que a menopausa ocorre prematuramente, ou que foram submetidas a uma ooforectomia médica ou cirúrgica antes dos 40 anos, terão uma redução de aproximadamente 50% no risco de cancro da mama comparadas com as mulheres em que a menopausa ocorre naturalmente aos 50 anos (Harris, et. ai., Ed. Diseases of the Breast, 1996: pp. 159-168). É lógico, portanto, que as tentativas para prevenir o cancro da mama tenham como alvo a redução da exposição ao estrogénio durante a vida. Isto poderia ser conseguido pela privação de estrogénio, induzida farmacologicamente, através da administração de um agente que bloquearia a produção e/ou acção de estrogénio em qualquer parte ao longo do eixo hipotalâmico-pituitário-gonadal. Contudo, é problemático extrapolar o provável sucesso de prevenir o carcinoma da mama, de novo ou de outra forma, com agentes desta natureza.

Em contraste com o complexo papel do estrogénio na patogénese desta doença, e apesar de um corpo de dados continuamente em evolução, fizeram-se avanços consideráveis no nosso entendimento dos efeitos do estrogénio na estabilização do carcinoma da mama estabelecido. O estrogénio é um factor de crescimento para a maioria das células do carcinoma da mama nas primeiras fases da doença. As células que se dividem rapidamente são sensíveis aos seus efeitos através do receptor de estrogénio. Também foi estabelecido, 6 ΡΕ1369115 embora não sendo bem entendido que, a certa altura durante o decorrer deste processo de doença, as células transformadas (cancro) muitas vezes perdem a sua sensibilidade aos efeitos promotores do estrogénio. A maioria das células do carcinoma tornam-se independentes do estrogénio para crescerem e perdem a sua capacidade de resposta à terapia baseada em hormonas, o que, a traços largos, inclui: os agonistas da GNRH, "antiestrogénios", progestinas e androgénios.

Conseguiu-se um enorme beneficio no tratamento do cancro da mama com o advento e uso alargado de intervenções terapêuticas à base de hormonas. A terapia endócrina mais extensivamente usada é o tamoxifeno. A taxa de sobrevivência de cinco anos para mulheres com carcinoma da mama melhora dramaticamente com esta terapia; contudo, não se conseguem vantagens adicionais em termos de benefício ou sobrevivência se a terapia continuar além dos cinco anos. Com efeito, os dados indicam um decréscimo na sobrevivência isenta de doença, bem como na sobrevivência total, com o uso do tamoxifeno além de cinco anos (Ensaio NSABP B-14; Fisher et al., "Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Câncer Patients With Negative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positive Tumors", J Natl Canc Inst, vol. 88) (21): pp. 1529-1542, 1996). Infeliz-mente, o tamoxifeno também está associado a efeitos adversos significativos tais como: incidência significativamente maior de tromboembolismo venoso, incidência substancialmente maior de sintomas vasomotores ou afrontamentos (na 7 ΡΕ1369115 gama dos 16-67%), formação de cataratas e formação de aductos de ADN que, embora não estando clinicamente confirmados, ainda suscitam preocupações acerca do seu potencial para o carcinoma hepatocelular (experimentalmente observado em modelos animais). Contudo, o evento mais sério é o efeito estrogénico do tamoxifeno no útero que causa hiperplasia endométrica e um aumento substancial na incidência de carcinomas do endométrio (um aumento de risco de três a quatro vezes depois de cinco anos de administração de tamoxifeno) (Goldhirsch et. al., "Endocrine Therapies of Breast Câncer, Sem in One, vol. 23(4), pp. 494-505, 1996). Por esta razão, e pela falta de melhoria em termos de vantagem de sobrevivência com o uso de tamoxifeno a longo prazo, a terapia com tamoxifeno além de cinco anos é agora contra-indicada. Há dados que sugerem que, com a exposição ao tamoxifeno a longo prazo as células do tumor da mama sofrem alterações que fazem com que desenvolvam resistência aos seus efeitos antiestrogénicos e, alternativamente, respondem às suas propriedades estrogénicas (Santen, Editorial: "Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist?" J Clin Endo & Metab, vol. 81(6), pp. 2027-2029, 1996). Alterações em qualquer passo na via de sinalização do receptor de estrogénio podem ser responsáveis pelo mecanismo de desenvolvimento de resistência à terapia de tamoxifeno, algumas das quais não provocam resistência cruzada a outras terapias hormonais e algumas das quais resultam numa completa ausência de resposta a qualquer tipo ΡΕ1369115 de terapia endócrina. Um mecanismo para a resistência ao tamoxifeno tem sido atribuído à evolução gradual das células do carcinoma da dependência de estrogénio para a independência de estrogénio (as células receptoras de estrogénio positivas tornam-se receptoras de estrogénio negativas). Assim, mesmo com as combinações disponíveis mais avançadas de modalidades de tratamento, (cirurgia, radiação e/ou quimioterapia), o prognóstico a longo prazo para os pacientes é fraco, especialmente quando está presente uma doença metastática. Claramente, há uma grande necessidade de melhorar as terapias e, talvez o mais importante, uma necessidade crítica para a prevenção da doença na sua primeira fase (de novo, ou prevenção primária).

Embora o tamoxifeno tenha sido extensivamente estudado e tenha provado ser eficaz na estabilização da doença estabelecida, não tem havido ensaios clínicos completos, em grande escala, controlados por placebo prospectivo, que visem o uso potencial deste composto para a prevenção primária do cancro da mama. Existem estudos indicando que as mulheres com uma história de carcinoma num seio e tratadas com tamoxifeno têm uma incidência menor de ocorrência de tumor no seio contralateral. Embora isto possa ser interpretado como um tipo de prevenção da doença, não é claro se isto é um efeito ant imetastát ico ou uma inibição da doença de novo. Compreender essa distinção num mecanismo biológico é muito importante para tentar prevenir a iniciação de doença de novo em mulheres saudáveis sem 9 ΡΕ1369115 história particular de factor de risco do carcinoma da mama.

Na última década argumentou-se que a terapia "antiestrogénica", especialmente o uso de tamoxifeno, deveria ser estudada para se avaliar o seu potencial em termos de evitar o carcinoma da mama de novo. Contudo, parcialmente devido à falta de provas de um beneficio e às conhecidas e potenciais toxicidades do tamoxifeno, não foram conduzidos ensaios de prevenção prospectiva em mulheres saudáveis. Recentemente, foram propostos dois desses ensaios de prevenção e cada ensaio foi tema de controvérsia substancial. Como resultado, o ensaio a ser efectuado no Reino Unido foi considerado como tendo uma desfavorável proporção de risco para benefício e não foi efectuado. Similarmente, em Itália, preocupações com segurança relativamente à ocorrência de cancros do endo-métrio, determinou que os estudos de prevenção por tamoxifeno fossem apenas conduzidos em mulheres que tivessem sido submetidas a histerectomias. Nos Estados Unidos, contudo, um ensaio desse tipo foi efectuado sob os auspícios do National Câncer Institute. Em reconhecimento da análise controversa desses ensaios, e da enorme extensão das amostras que por outro lado eram exigidas, o ensaio dos EU está apenas limitado a mulheres que correm um elevado risco de desenvolver a doença e tanto inclui mulheres na pré-menopausa como na pós-menopausa (as mulheres jovens teriam de apresentar um risco de cálculo equivalente ao de uma mulher com 60 anos para serem admitidas a estudo) . Os 10 ΡΕ1369115

resultados deste ensaio não estarão disponíveis pelo menos nos próximos três anos. (Para mais informações relativamente aos argumentos para o uso potencial de tamoxifeno como agente quimiopreventivo no carcinoma da mama, propósito clínico e definição de potencial de alto risco, ver: "Breast Câncer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?", Transcrição da Audiência Perante o Subcomité para os Recursos Humanos e Relações Intergovernamentais do Comité sobre Operações Governamentais, Câmara dos Representantes do Centésimo Segundo Congresso, Segunda Sessão, Outubro 22, 1992 [ISBN 0- 16-044316-4] e referências e testemunho aqui citados).

Como o objectivo da prevenção da doença é proteger as mulheres contra o evento carcinogénico (ou a ocorrência de lesões pré-cancerosas) e a promoção ou progressão subsequente até à doença invasiva (cancro), é necessário o uso prolongado de um agente terapêutico preventivo (Kelloff et. al. "Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Câncer", Câncer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 4, pp. 1- 10, 1995). Isto exigiria que a terapia fosse extremamente bem tolerada, com um perfil de segurança excepcional e efeitos secundários mínimos. O Raloxifeno foi estudado em mais de 12.000 sujeitos. Dados integrados extensivos dos ensaios clínicos de Fase III de raloxifeno na prevenção ou tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas foram analisados para avaliação da segurança. Quando todas as doses de raloxifeno são integradas, esta análise incluiu 11 ΡΕ1369115 mais de 12.850 anos-paciente de exposição ao raloxifeno. O raloxifeno provou ser extremamente bem tolerado, ter um vasto índice terapêutico e ter uma evidência mínima de toxicidade aguda ou crónica, com base em quase 3 anos de experiência clínica. Os efeitos adversos associados ao uso de tamoxifeno a longo prazo, em comparação, suscitam preocupações significativas quanto a poder ser adequado para uso como agente quimiopreventivo (Grainger et. ai. "Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks", Nat Med, vol. 2(4), pp. 381-385, 1966). O Journal of Cellular Biochemistry, Suplemento 22:51-57 (1995) refere um novo antiestrogénio: Raloxifeno.

Até hoje não existe uma terapia de prevenção eficaz, demonstrada, para o carcinoma da mama de novo. Além disso, não há investigações a decorrer ou previstas para evitar o carcinoma da mama em mulheres na população em geral que não tenha um particular risco aumentado de desenvolver cancro da mama. Claramente, há grande necessidade de uma terapia de prevenção do cancro da mama útil para toda a população, incluindo indivíduos de alto risco, bem como indivíduos que não apresentem qualquer risco aumentado particular e incluindo tanto homens como mulheres. A presente invenção fornece métodos para a prevenção do cancro da mama, incluindo o cancro da mama de novo. 12 ΡΕ1369115 A invenção visa o uso de um sal hidrocloreto de um composto da fórmula

na preparação de um medicamento administrado oralmente para evitar o cancro da mama numa fêmea humana na pós-menopausa durante um prazo suficiente e com uma dose eficaz onde a referida dose é de 55 até 65 mg/dia. A Fig. 1 ilustra a incidência percentual de cancro da mama em pacientes tratadas com placebo e com hidrocloreto de Raloxifeno em estudos controlados por placebo. A presente invenção visa a descoberta de que os compostos de fórmula I são úteis para evitar o cancro da mama. 0 uso proporcionado por esta invenção é praticado pela administração de uma dose, a um ser humano que dela necessite e durante um prazo suficiente, de hidrocloreto de raloxifeno que seja eficaz para evitar o cancro da mama. 0 termo "prevenir", quando usado em conjunto com cancro da mama, inclui a redução da possibilidade de um ser humano incorrer ou desenvolver cancro da mama. 0 termo não inclui o tratamento de um paciente a quem tenha sido diagnosticado cancro da mama. 13 ΡΕ1369115 0 termo "de novo", tal como é usado na presente invenção, significa a falta de transformação ou metamorfose de células normais da mama em células cancerosas ou malignas na primeira fase. Essa transformação pode ocorrer em fases nas mesmas células ou em filhas destas por meio de um processo evolucionário ou podem ocorrer num único evento localizado. Este processo de novo é um processo distinto do de metástase, colonização ou alastramento de células já transformadas ou malignas do local do tumor primário para novos locais. 0 termo "de novo" está associado à prevenção primária. Esta invenção também se refere à administração de um composto de fórmula I a um paciente que esteja sujeito a um risco aumentado de desenvolver cancro da mama, de novo ou de outra forma.

Uma pessoa que não corra um risco particular de desenvolver cancro da mama é alguém que pode desenvolver cancro da mama de novo, não tenha evidência ou suspeita de doença potencial acima do risco normal e a quem nunca tenha sido diagnosticada a doença. 0 maior factor de risco contribuindo para o desenvolvimento do carcinoma da mama é uma história pessoal de cancro da mama, mesmo quando não há evidência de doença residual, uma pessoa que esteja 5 anos ou mais além do tratamento da doença e que a pessoa seja considerada "sobrevivente do cancro da mama". Outro factor de risco bem aceite é a história familiar da doença.

Demonstrou-se que o raloxifeno, que é o sal 14 ΡΕ1369115 hidrocloreto do composto de fórmula I, se liga ao receptor de estrogénio e, originalmente, pensou-se que era uma molécula cuja função e farmacologia era a de um "anti-estrogénio". Com efeito, o raloxifeno bloqueia a acção do estrogénio em certos tecidos; contudo, noutros, o raloxifeno activa os mesmos genes que o estrogénio, exibe uma farmacologia similar e comporta-se como um agonista de estrogénio, por exemplo, no esqueleto e nos lipidos do soro. Pensa-se agora que o perfil único que o raloxifeno exibe e que difere do de estrogénio, e de outros "anties-trogénios", se deve à activação única e/ou supressão de várias funções genéticas pelo complexo de receptor de raloxifeno-estrogénio por oposição à activação e/ou supressão de genes pelo complexo de receptores estrogénio-estro-génio. Portanto, embora o raloxifeno e o estrogénio utilizem e compitam pelo mesmo receptor, o resultado farmacológico da regulação genética dos dois não é facilmente previsível e é única para cada um deles.

Geralmente, o composto é formulado com exci-pientes comuns, diluentes ou suportes, e é prensado em comprimidos, ou formulado como elixires ou soluções para conveniente administração oral ou podem ser formulados como formas de doseamento de libertação sustentada.

Os compostos usados no medicamento da presente invenção podem ser efectuados de acordo com processos estabelecidos, tais como os que são pormenorizados nas Patentes U.S. No. 4 133 814, 4 418 068, 4 380 635, 5 629 15 ΡΕ1369115 425, no Pedido de Patente U.K. GB 2 293 602, publicado a 3 de Março de 1996, e no Pedido de Patente Europeia 95301291, apresentado a 28 de Fevereiro de 1995, publicado a 6 de Setembro de 1995. Em geral, o processo é iniciado com um benzo[b]tiofeno tendo um grupo 6-hidroxilo e um grupo 2 —(4 — hidroxifenil). Os grupos hidroxilo do composto de partida são protegidos, a posição três é acilada e o produto desprotegido para formar os compostos de fórmula I. Exemplos da preparação desses compostos estão fornecidos nas patentes U.S. e no pedido UK atrás referidos. O composto usado no medicamento desta invenção é o sal hidrocloreto. O sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável é tipicamente formado pela reacção de um composto de fórmula I com uma guantidade eguimolar ou em excesso do ácido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo como éter dietilico ou benzeno. O sal normalmente precipita para fora da solução dentro de cerca de uma hora até 10 dias e pode ser isolado por filtração ou o solvente pode ser removido por meios convencionais.

Entre as bases comummente usadas para a formação de sais incluem-se hidróxido de amónio e alcáli e hidróxidos de metal alcalino-terroso, carbonatos, bem como ami-nas alifáticas e primárias, secundárias e terciárias, di-aminas alifáticas. Bases especialmente úteis na preparação de sais de adição incluem hidróxido de sódio, hidróxido de 16 ΡΕ1369115 potássio, hidróxido de amónio, carbonato de potássio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina e ciclo-hexilamina.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis têm, geralmente, caracteristicas de solubilidade potenciada comparados com o composto a partir do qual derivam e, assim, são muitas vezes mais fáceis de formular como líquidos ou emulsões.

As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos podem ser formulados com excipientes comuns, diluentes, ou suportes, e formados em comprimidos, cápsulas, suspensões, pós e afins. Exemplos de excipientes, diluentes e suportes que são adequados para essas formulações incluem os seguintes: enchimentos e ampliadores como amido, açúcares, manitol e derivados silícicos; agentes de ligação tais como celulose carboximetílica e outros derivados de celulose, alginatos, gelatina e polivinil-pirrolidona; agentes de humedecimento tais como glicerol; agentes de desintegração tais como carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; agentes para retardar a dissolução, tais como parafina; aceleradores de reabsorção tais como compostos de amónio quaternário; agentes activos à superfície tais como álcool cetílico, monoestearato de glicerol; suportes adsorventes como caulino e bentonite; e lubrificantes como talco, cálcio e estearato de magnésio e gli-cóis polietílicos sólidos. 17 ΡΕ1369115

Os compostos também podem ser formulados como elixires ou soluções para conveniente administração oral.

Adicionalmente, os compostos são bem adequados a formulação como formas de doseamento de libertação sustentada e afins. As formulações podem ser constituídas de maneira a libertarem apenas o ingrediente activo ou, preferivelmente, numa porção particular do tracto intestinal, possivelmente durante certo tempo. Os revestimentos, invólucros e matrizes protectoras podem ser efectuados, por exemplo, a partir de substâncias poliméricas ou ceras.

Os particulares prazo e doseamento eficazes e suficientes de um composto de fórmula I necessário para evitar o cancro da mama, de acordo com esta invenção, dependerão das características físicas do paciente, da via de administração e dos factores correlacionados que serão avaliados pelo médico assistente. Um prazo de administração preferido é de pelo menos seis meses, mais preferido é de pelo menos um ano e, o mais preferido, é de pelo menos dois anos ou cronicamente. A dose diária eficaz está entre 55 e 65 mg/dia, sendo particularmente preferido 60 mg/dia. A gama de doseamento delineada baseia-se no sal hidrocloreto do composto de fórmula I.

Portanto, a dose de 60 mg é equivalente a 55, 71 mg da base livre. Um especialista habituado à técnica será capaz de calcular a base livre equivalente de qualquer sal 18 ΡΕ1369115 de um composto de fórmula I que seja farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, "cerca de 60 mg" abrangeria 55 até 65 mg de hidrocloreto de raloxifeno, enquanto abrangeria 51,73 até 60,35 mg da base livre. E vantajoso administrar o composto por via oral. Para esse fim estão disponíveis as seguintes formas de doseamento oral.

Formulações

Formulação 1 Cápsulas de Gelatina Cápsulas de gelatina dura são preparadas usando o seguinte:

Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno HC1 30 - 200 Amido, Nf 0 - 650 Amido fluivel em pó 0 - 650 Fluido de Silicone 350 centistokes 0 - 15

Os ingredientes são misturados, passados através de um crivo de malha U.S. No. 45 e usados para encher cápsulas de gelatina dura.

Exemplos de formulações de cápsula incluem os que são indicados a seguir: ΡΕ1369115 19

Formulação 2 Cápsula de Raloxifeno

Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno HC1 30 - 200 Amido, Nf 112 Amido fluivel em pó 225,3 Fluido de Silicone 350 centistokes 1, 7 Formulação 3 Cápsula de Raloxifeno Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno HC1 30 - 200 Amido, Nf 108 Amido fluivel em pó 225,3 Fluido de Silicone 350 centistokes 1, 7 Formulação 4 Cápsula de Raloxifeno Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno HC1 30 - 200 Amido, Nf 103 Amido fluivel em pó 225,3 Fluido de Silicone 350 centistokes 1, 7 ΡΕ1369115 20

Formulação 5 Cápsula de Raloxifeno

Ingrediente_Quantidade (mg/cápsula)

Raloxifeno HC1 30 - 200

Amido, Nf 150

Amido fluivel em pó 397

Fluido de Silicone 350 centistokes 3,0

As formulações específicas atrás referidas podem ser alteradas em conformidade com as variações razoáveis produzidas. E preparada uma formulação para comprimidos usando os seguintes ingredientes:

Formulação 6 Comprimidos

Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Raloxifeno HC1 30 - 200 Celulose, microcristalina 0 - 650 Dióxido de silício, fumado 0 - 650 Ácido de estearato 0 - 15

Os componentes são misturados e prensados para formar comprimidos. 21 ΡΕ1369115

Alternativamente, comprimidos contendo, cada, 0,1 - 1000 mg de ingrediente activo são fabricados como segue:

Formulação 7 Comprimidos

Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Raloxifeno HC1 30 - 200 Amido 45 Celulose, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona 4 (como solução a 10% em água) Carboximetilcelulose sódica 4,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 1 O ingrediente activo, amido, e a celulose são passados através de um crivo U.S. de malha No. 45 e muito bem misturados. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes que são então passados através de um crivo U.S. de malha No. 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°-60°C e passados através de um crivo U.S. de malha No. 18. O carboximetilamido sódico, o estearato de magnésio e o talco, previamente passados através de um crivo U.S. No. 60, são então adicionados aos grânulos que, depois de misturados, são prensados numa máquina de fazer comprimidos para produzir comprimidos. 22 ΡΕ1369115

Suspensões contendo, cada, 0,1 - 1000 mg de medicamento por 5 mL de dose são fabricadas como segue:

Formulação 8 Suspensões

Ingrediente Quantidade (mg/5 ml) Raloxifeno HC1 30 - 200 Carboximetilcelulose sódica 5 0 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0,10 mL Aroma q.b. Cor q.b. Água purificada até 5 mL O medicamento é passado através de um crivo U.S. de malha No. 45 e é misturado com a carboximetilcelulose sódica e o xarope para formar uma pasta lisa. A solução de ácido benzóico, o aroma e a cor são diluídos com um pouco de água e adicionados, com agitação. Adiciona-se então água suficiente para produzir o volume pretendido.

Formulações preferidas para comprimidos incluem as duas seguintes: ΡΕ1369115 23

Formulação 9 Suspensões

Ingrediente Quantidade (mg) Função Raloxifeno HC1 60,0 Activo Lactose seca por pulverização 30,0 Diluente solúvel Lactose anidra 12,0 Diluente Solúvel Povidona 12,0 Ligante Polissorbato 80 2,4 Agente de humedecimento Crospovidona 14, 4 Desintegrante Estearato de magnésio 1,2 Lubrificante (Peso do Núcleo de Comprimido Película de Revestimento 240,0) Mistura de Cor Branca 12,0 Agente de coloração Talco vestígios Auxiliar de polimento Cera de carnaúba — Auxiliar de polimento

Formulação 10 Suspensões Ingrediente Quantidade (mg) Função Raloxifeno HC1 60,0 Activo Lactose seca por pulverização 29,4 Diluente solúvel Lactose anidra 120, 0 Diluente Solúvel Povidona 12,0 Ligante Polissorbato 80 2,4 Agente de humedecimento Crospovidona 14, 4 Desintegrante Estearato de magnésio 1,2 Lubrificante (Peso do Núcleo de Comprimido 240,0) Película de Revestimento Mistura de Cor Branca 12,0 Agente de coloração Talco — Auxiliar de polimento Cera de carnaúba vestígios Auxiliar de polimento ΡΕ1369115 - 24 -

PROCEDIMENTO DE TESTE

Como suporte para a utilidade da presente invenção, os resultados de segurança dos ensaios clínicos de Fase III efectuados entretanto com o raloxifeno estão apresentados a seguir. A maioria dos casos de carcinoma da mama ocorreram no estudo em larga escala que decorria sobre o tratamento da osteoporose em 7704 mulheres na pós-menopausa com osteoporose estabelecida. Contudo, foram relatados casos adicionais em estudos menores de mulheres na pós-menopausa em risco de osteoporose. Os estudos aqui relatados são duplamente cegos e controlados por placebo; as durações da maioria são de aproximadamente três anos e foram designados para determinar a eficácia do raloxifeno em evitar ou tratar a osteoporose em mulheres na pós-menopausa. Adicionalmente, os estudos fornecem informações sobre o estado da saúde cardiovascular e outras principais condições medicinais (incluindo a incidência do carcinoma da mama). As pacientes foram aleatoriamente escolhidas para receber quer placebo, 30 mg, 50 mg, 120 mg ou 150 mg de medicamento por dia, oralmente. Tanto as pacientes como os investigadores não tinham conhecimento da atribuição do medicamento do estudo (propósito duplamente cego). Todos as pacientes em todos os grupos recebiam diariamente suplementos de cálcio de aproximadamente 500 mg/dia. Além disso, em larga escala, as 7740 pacientes do estudo receberam suplementos de Vitamina D, 400-600 Ul/dia. 25 ΡΕ1369115

Os sujeitos seleccionados para estes estudos são mulheres na pós-menopausa (pelo menos 2 anos a partir do tempo do último período menstrual), sendo a gama de idades desde aproximadamente os quarenta e cinco até aos oitenta anos.

Critérios de exclusão típicos da participação nestes estudos incluíam: 1) a presença de doença sistémica grave, 2) doença do fígado aguda ou crónica, 3) função renal substancialmente prejudicada, 4) sujeitos que, na opinião do investigador, tenham fracos factores de risco medicinal ou psiquiátrico para inclusão num ensaio clínico, por exemplo, abuso de drogas ou de álcool, etc., 5) sujeitos com uma história de cancro dentro dos cinco anos da admissão no estudo, exceptuando lesões superficiais, por exemplo, carcinoma de células basais da pele, 6) a presença de hemorragia uterina anormal. 0 mais importante dos critérios de exclusão foi a exclusão de mulheres com uma história pessoal, presente ou passada, de cancro da mama ou outra neoplasia dependente de estrogénio. Estes critérios de exclusão geram uma população de sujeitos que reflecte a população geral relativamente ao risco de desenvolver carcinoma da mama, ou, por outras palavras, pessoas que não correm um particular risco acrescido de desenvolver cancro da mama.

Os sujeitos potenciais foram triados antes de serem alistados no estudo. Foi pedido aos sujeitos que 26 ΡΕ1369115 revelassem as suas histórias clinicas e actuais condições clinicas. Exigia-se que todas as potenciais pacientes fizessem uma avaliação básica da mama por mamografia ou ultra-sons, ou tivessem sido submetidas a um destes procedimentos no prazo de 12 meses anteriores à admissão no estudo. Na maioria dos estudos é necessária uma mamografia de rotina de dois em dois anos; contudo, recomenda-se que se efectuem mamografias anuais. Solicitou-se a todos os sujeitos com carcinomas da mama diagnosticados e relatados que interrompessem imediatamente a sua participação no estudo e o investigador local remeteu as pacientes para avaliação e tratamento oncológicos apropriados.

Para todos os ensaios controlados por placebo cuja duração fosse de pelo menos 6 meses e em todos os sujeitos a receber tratamento com um medicamento em estudo há mais de 1 mês, relatou-se um total de 42 casos de cancro da mama: foram observados 24 casos no grupo de placebo comparados com 18 nos grupos de tratamento com raloxifeno. A proporção total de atribuições de tratamento para pacientes escolhidas aleatoriamente (raloxifeno para placebo) é de aproximadamente 2:1.

Os resultados apresentados nas Tabelas 1-4 referem-se a sujeitos com diagnósticos histopatológicos de carcinoma da mama. Os dados incluem resultados de eventuais mamografias com um ano, bem como a básica exigida e mamografias de rotina de dois anos. Uma vez efectuado um 27 ΡΕ1369115 diagnóstico de cancro da mama, estes sujeitos foram retirados do estudo e o seu estatuto foi descodificado para revelar a terapia (ramo) que lhes tinha sido atribuída (isto é, que medicamento de estudo tinham recebido).

Para os estudos relatados nesta invenção, o número de pacientes escolhidos aleatoriamente para receber placebo é de aproximadamente 3195. 0 número de pacientes escolhidos aleatoriamente para receber raloxifeno (combinadas todas as doses) é de aproximadamente 6681. (Em larga escala, no estudo do tratamento de 7704 pacientes, os códigos de terapia não foram revelados às pacientes que se mantiveram alistadas no estudo.

Portanto, o número de pacientes atribuídos a cada grupo de terapia é um cálculo.)

Os resultados indicados a seguir destinam-se a pacientes a quem foi diagnosticado carcinoma da mama em qualquer altura durante o estudo mas pelo menos um mês depois de serem aleatoriamente escolhidas para receber a medicação em estudo (placebo ou raloxifeno). A tabela 1 apresenta os resultados de todos os estudos controlados por placebo, estando reunidos os dados relativos a todas as doses de raloxifeno. A tabela 2 apresenta um subconjunto dos casos apresentados na tabela 1, especificamente os pacientes alistados no estudo em larga escala do tratamento de 7704 pacientes em que ocorreu a maioria dos casos de cancro da mama. As duas doses de raloxifeno neste estudo de 28 ΡΕ1369115 tratamento são de 60 mg/dia e 120 mg/dia. Visto a incidência de cancro da mama aumentar com a idade, espera-se que o estudo do tratamento tenha uma incidência mais elevada de cancro da mama (pacientes com a média de 67 anos de idade no inicio do estudo). As tabelas apresentam o número de casos de cancro da mama (n) para cada grupo de tratamento, o número total de pacientes atribuídos a esse tratamento (N), uma estimativa do risco relativo para desenvolver cancro da mama e um intervalo de confiança de 95% para o risco relativo de desenvolver cancro da mama. Note-se que, se o limite superior do intervalo de confiança de 95% for inferior a 1,0, então há evidência estatisticamente significativa (ao nível dos 5%) de que a incidência de cancro da mama sobre o raloxifeno é inferior à incidência de cancro da mama sobre o placebo.

Tabela 1

Análise do Risco Relativo de Cancro da Mama Todos os Estudos Controlados por Placebo Combinados

Tempo desde atribuição da Terapia até ao Diagnóstico Casos de Placebo η / N (%) Casos de Raloxifeno n/N (%) Risco Relativo (Raloxifeno para Placebo) Intervalo de Confiança de 95% para o Risco Relativo Pelo menos 24 / 3195 18 / 6681 0,36 (0,20, 0,64) 1 mês Pelo menos 21 / 3195 10 / 6681 0,23 (0,11, 0,45) 12 meses 29 ΡΕ1369115

Tabela 2

Análise do Risco Relativo de Cancro da Mama Estudo em larga escala (7704 pacientes) do Tratamento de Mulheres na Pós-Menopausa com Osteoporose Estabelecida

Tempo desde atribuição da Terapia até ao Diagnóstico Casos de Placebo η / N (%) Casos de Raloxifeno n/N (%) Risco Relativo (Raloxifeno para Placebo) Intervalo de Confiança de 95% para o Risco Relativo Pelo menos 21 / 2659 12 / 5317 0,29 (0,15, 0,55) 1 mês Pelo menos 18 / 2659 5 / 5317 0,14 (0,06, 0,32) 12 meses

Nestes estudos controlados por placebo os dados indicam claramente que os pacientes escolhidos aleatoriamente para tomar raloxifeno têm menor incidência de cancro da mama em comparação com pacientes a quem, aleatoriamente, foi atribuído placebo. 0 cálculo do risco relativo bruto para todas as pacientes diagnosticadas pelo menos um mês depois da atribuição aleatória do medicamento em estudo é de 0,36, com um intervalo de confiança de 95% (0,20, 0,64), indicando um decréscimo de 64% na taxa de cancro da mama. Quando o estudo em larga escala do tratamento é considerado só por si, o cálculo do risco relativo em bruto é de 0,29, com um intervalo de confiança de 95% (0,15, 0,55), indicando um decréscimo de 71% na taxa de cancro da mama. Estatisticamente, estes resultados são altamente significativos. 30 ΡΕ1369115

Como o mais provável é os cancros diagnosticados pelo menos 1 ano depois da escolha aleatória representarem cancros que não eram clinicamente pré-existentes, também analisámos os dados considerando apenas casos que ocorreram pelo menos 12 meses depois da escolha aleatória para o medicamento em estudo. Para todos os estudos controlados por placebo combinados, o cálculo do risco relativo bruto é de 0,23, com um intervalo de confiança de 95% (0,11, 0,45), correspondendo a um decréscimo de 77% na incidência do cancro da mama. Para o estudo de tratamento em larga escala, o cálculo do risco relativo bruto é de 0,14, com um intervalo de confiança de 95% (0,06, 0,32), correspondendo a um decréscimo de 86% na incidência de carcinoma da mama.

Para analisar melhor o aparecimento de tumores relativamente à permanência no estudo, as Tabelas 3 e 4 apresentam os dados de risco relativo, que são divididos em três períodos de tempo: 1) casos diagnosticados a partir dos exames posteriores às mamografias de base, isto é, todos os casos diagnosticados entre 1 e 6 meses depois da atribuição do medicamento em estudo; 2) casos diagnosticados a partir de exame posterior a mamografias com 1 ano, isto é, todos os casos diagnosticados entre 6 e 18 meses depois da atribuição do medicamento em estudo; e 3) casos diagnosticados a partir de exame posterior a mamografias com 2 anos, isto é, todos os casos diagnos- ticados entre 18 e 30 meses depois da atribuição do medicamento em estudo. A Tabela 3 apresenta o risco relativo de cancro 31 ΡΕ1369115 da mama para cada período de tempo em todos os estudos controlados por placebo combinados. A Tabela 4 apresenta a informação para um subconjunto de pacientes relatados na Tabela 3, nomeadamente as pacientes no estudo em larga escala do tratamento de 7704 pacientes. Em ambas as tabelas é evidente que o risco relativo de se desenvolver carcinoma da mama diminui a cada período de tempo de sucessivos exames de controlo. O risco relativo para ambas as populações atinge um significado estatístico no ponto do exame de controlo aos dois anos.

Tabela 3

Risco Relativo Anual de Cancro da Mama Todos os Estudos Controlados por Placebo Combinados®

Mamografiab Casos de Placebo Casos de Raloxifeno Risco Relativo Intervalo de Confiança de 95% para Risco Relativo Base (1-6 meses) 2 5 1,20 (0,23, 6,15) Exame posterior a 1 Ano (6-18 meses) 6 7 0,56 (0,19, 1,63) Exame posterior a 2 Anos (18-30 meses) 16 5 0,15 (0,06, 0,36) a Escolha aleatória - Raloxifeno:Placebo é de 2,1:1 b Uma paciente a quem foi diagnosticado carcinoma da mama 3 0 meses depois foi excluída desta análise por categorias de tempo. 32 ΡΕ1369115

Tabela 4

Risco Relativo Anual de Cancro da Mama Estudoâ do Tratamento em Larga Escala (7704 pacientes) de Mulheres na Pós-Menopausa com Osteoporose Estabelecida

Mamografiab 1 Casos de Placebo Casos de Raloxifeno Risco Relativo Intervalo de Confiança de 95% para Risco Relativo Base 2 5 1,25 (0,24, 6,42) (1-6 meses) Exame posterior 6 4 0,33 (0,10, 1,11) a 1 Ano (6-18 meses) Exame posterior 13 3 0,12 (0,04, 0,33) a 2 Anos (18-30 meses) a Escolha aleatória - Raloxifeno:Placebo é de 2,1:1 Como sumário final, a Figura 1 apresenta graficamente a incidência de cancro da mama em todos os estudos controlados por placebo. (Uma paciente a quem foi diagnosticado carcinoma da mama após 30 meses foi excluída deste gráfico de maneira que o gráfico representa aproximadamente o mesmo período de controlo em ambos os grupos em tratamento) . As duas curvas (placebo e 33 ΡΕ1369115 raloxifeno) são quase indistinguíveis até ao ponto de 1 ano, quando se tornam divergentes, sendo que a ocorrência de cancro da mama no grupo de placebo aumenta a maior velocidade do que a que se observa com o raloxifeno.

Lisboa, 7 de Novembro de 2006

Claims (5)

1. ΡΕ1369115 1 REIVINDICAÇÕES 1. da fórmula 0 uso de um sal hidrocloreto de um composto

   na preparação de um medicamento administrado oralmente para prevenir o cancro da mama em fêmeas humanas na pós-menopausa durante um período suficiente e a uma dose eficaz onde a referida dose é de 55 até 65 mg/dia. 2. 0 uso, de acordo com a Reivindicação 1, em que a referida dose é de 60 mg/dia.
2. 3. O uso, de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em que o referido medicamento contém 60 mg de um composto de fórmula I.
3. 4. O uso de Reivindicações 1-3 onde o referido termo é de pelo menos seis meses.
4. 5. O uso de Reivindicações 1-3 onde o referido termo é de pelo menos um ano. 2 ΡΕ1369115 6. 0 uso de Reivindicações 1-3 onde o referido termo é de pelo menos dois anos. 7. 0 uso de Reivindicações 1-3 onde o referido termo é crónico. 8. 0 uso de qualquer uma das Reivindicações 1-7, em que a referida fêmea na pós-menopausa não corre nenhum risco particular de desenvolver cancro da mama. 9. 0 uso de qualquer uma das Reivindicações 1-7, em que a referida fêmea na pós-menopausa está em risco aumentado de desenvolver cancro da mama.
5. 10. O uso de qualquer uma das Reivindicações 1-9 onde a referida prevenção é uma prevenção primária. Lisboa, 7 de Novembro de 2006 PE1369115 1/1 FIGURA 1

   112 3 4 toos Desde a Escolha Aleatória