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ITMI972434A1 - Miglioramenti nella o relativi alla profilassi del cancro della mammella in una donna in post-menopausa - Google Patents

Miglioramenti nella o relativi alla profilassi del cancro della mammella in una donna in post-menopausa Download PDF

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ITMI972434A1
ITMI972434A1 IT97MI002434A ITMI972434A ITMI972434A1 IT MI972434 A1 ITMI972434 A1 IT MI972434A1 IT 97MI002434 A IT97MI002434 A IT 97MI002434A IT MI972434 A ITMI972434 A IT MI972434A IT MI972434 A1 ITMI972434 A1 IT MI972434A1
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IT
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raloxifene
breast cancer
pharmaceutically acceptable
woman
per day
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IT97MI002434A
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Inventor
Frederic Jay Cohen
Joan Ellen Glusman
Ronald Keith Knickerbocker
Nikolaus Thomas Nickelsen
Teri Janine Scott
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Lilly Co Eli
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Publication date
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Description

DESCRIZIONE
La presente invenzione la profilassi del cancro della mammella in donne .
L 'adenocarcinoma o cancro della mammella ? un problema medico principale nelle donne, in particolare al di sopra dei trentacinque anni. Attualmente negli Stati Uniti si stima che le donne abbiano una probabilit? di uno su otto di sviluppare questa malattia nel corso della loro vita. Il carcinoma della mammella ? una causa principale di mortalit? nelle donne, come pure causa di disabilit?, trauma psicologico e perdita economica. Un elevato numero di donne che contraggono questa malattia in effetti muoiono a causa dei suoi effetti o direttamente o indirettamente da complicazioni.
Il raloxifene ha la struttura chimica:
e, assieme, fra l'altro, con i suoi sali farmaceuticamente accettabili, ? stato descritto per la prima volta nella descrizione brevettuale USA N.
4.418.068.
Il brevetto USA N. 4.418.068 insegna che il raloxifene ? utile nel trattamento di tumori della mammella e nella profilassi della malattia fibrocistica benigna ricorrente della mammella. Sfortunatamente, le prove cliniche del raloxifene per il trattamento del cancro della mammella non ha supportato efficacia nell'uomo. Quel risultato negativo ha scoraggiato un'ulteriore valutazione del raloxifene come agente terapeutico contro il cancro della mammella negli esseri umani.
Sorprendentemente, una scoperta casuale ha ora stabilito che il raloxifene ? altamente efficace nella profilassi del cancro della mammella. Ancora pi? sorprendentemente, si ? trovato che quell'effetto protettivo si manifesta in modo particolarmente forte in un ristretto intervallo di dosaggio .
Cosi, secondo un aspetto dell'invenzione viene fornito un metodo per inibire lo sviluppo del cancro della mammella in una donna post-menopausale che comprende somministrare a tale donna raloxifene o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in una quantit? da circa 30 a circa 150 mg al giorno .
In un secondo aspetto dell'invenzione viene fornito 1'impiego di raloxifene, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, per la produzione di un farmaco adatto per la somministrazione in una quantit? da circa 30 a circa 150 mg al giorno di detto raloxifene, o di detto sale farmaceuticamente accettabile, ad una donna post-menopausale cos? da inibire lo sviluppo del cancro della mammella in quella d?nna.
In un terzo aspetto dell'invenzione viene fornita una composizione farmaceuticamente per l'inibizione dello sviluppo del cancro della mammella in una donna post-menopausale, caratterizzata dal fatto che detta composiziona comprenda raloxifena sufficiente o un suo sale farmaceuticamenta accettabile sufficiente a dare da circa 30 a circa 150 mg al giorno di detto raloxifene, o di detto sale di raloxifene farmaceuticamente accettabile .
In un quarto aspetto dell'invenzione viene fornito un manufatto che comprende un materiale di confezionamento e raloxifene, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, contenuto entro detto materiale di confezionamento, in cui detto materiale di confezionamento comprende istruzioni nell'etichetta che indicano che detto raloxifene, o detto sale di raloxifene farmaceuticamente accettabile deve essere somministrato ad una donna postmenopausale in una quantit? da circa 30 mg a circa 150 mg al giorno al fine di inibire lo sviluppo del cancro della mammella.
Preferibilmente il raloxifene, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, non deve essere somministrato in una quantit? superiore a 120 mg al giorno, preferibilmente non superiore a 100 mg al giorno. Il livello di somministrazione inferiore preferito ? circa 40 mg al giorno, pi? preferibilmente circa 50 mg al giorno. L'intervallo pi? preferito per l'efficacia profilattica ? l?intervallo da 50 a 80 mg al giorno, e si sono osservati i notevoli effetti protettivi a circa 60 mg al giorno, per esempio da 50 a 70 mg al giorno.
Il termine "inibire lo sviluppo del cancro della mammella" come qui impiegato intende riferirsi principalmente ad una situazione in cui viene inibita de novo la trasformazione di cellule normali della mammella in cellule cancerose o maligne. Tuttavia, vi possono essere situazioni in cui le donne hanno nelle loro mammelle cellule cancerose non rivelabili clinicamente, e l'inibizione di tali cancri ancora clinicamente insignificanti forma anch'essa parte dell'invenzione. Nell'ambito della presente invenzione non ? inclusa la terapia del cancro della mammella esistente, clinicamente rilevabile.
Il raloxifene e i suoi sali farmaceuticamente accettabili possono essere prodotti secondo procedure stabilite, come quelle descritte nei brevetti USA N. 4.133.814, 4.418.068, e 4.380.635, e nella domanda di brevetto U.K. 2.293.602. Una forma cristallina preferita ? descritta nella domanda di brevetto UK No. 2.293.382, tutti i quali sono qui incorporati mediante riferimento, in generale la sintesi inizia con una benzo[b]tiofene che ha un gruppo 6-ossidrilico e un gruppo 2-(4-idrossifenilico). I gruppi ossidrilico del composto di partenza vengono protetti, la posizione 3 viene acilata e il prodotto viene deprotetto per formare i composti desiderati.
Il raloxifene forma sali di addizione con acidi e con basi farmaceuticamente accettabili con una grande variet? di acidi organici e inorganici e basi organiche e inorganiche inclusi i sali fisiologicamente accettabili che vengono spesso impiegati in chimica farmaceutica. Tali sali sono anch'essi parte della presente invenzione. Acidi inorganici tipici impiegati per formare tali sali includono gli acidi cloridrico, bromidrico, iodidrico, nitrico, solforico, fosforico, ipofosforico e simili. Si possono anche impiegare sali derivati da acidi organici, come acidi alifatici monocarbossilici e dicarbossilici, acidi alcanoici fenil-sostituiti, acidi idrossialcanoici e idrossialcandioici, acidi aromatici, acidi solfonici alifatici e aromatici. Tali sali farmaceuticamente accettabili includono quindi acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, idrossibenzoato, metossibenzoato, metilbenzoato, o-acetossibenzoato, naftalen-2-benzoato, bromuro, isobutirrato, fenilbutirrato, ?-idrossibutirrato, butin-1,4-dioato, esin-l,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, eptanoato, ippurato, lattato, malato, maleato, idrossimaleato, maionato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, ossalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monoidrogenofosfato, diidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, solfato, bisolfato, pirosolfato, solfito, bisolfito, solfonato, benzensolfonato, p-bromobenzensolfonato, clorobenzensolfonato, etansolfonato, 2-idrossietansolfonato, metansolf onato, naftalen-l-solfonato, naftalen-2-solfonato, p-toluensolfonato, xilensolfonato, tartrato e simili. Il sale preferito per l'impiego nell'invenzione ? il sale cloridrato.
I sali farmaceuticamente accettabili presentano generalmente caratteristiche di solubilit? migliorate rispetto al composto da cui sono derivati e quindi sono spesso riconducibili alla formulazione come liquidi o emulsioni .
Le formulazioni farmaceutiche possono essere preparate mediante procedure note nel settore. Per esempio i composti possono essere formulati con eccipienti, diluenti o veicoli comuni e formati in compresse, capsule, sospensioni, polveri e simili. Esempi di eccipienti, diluenti e veicoli che sono adatti per tali formulazioni includono i seguenti: cariche e diluenti come amido, zuccheri, mannitolo e derivati silicici. Agenti leganti come carbossimetil cellulosa e altri derivati della cellulosa, alginati, gelatina e polivinil pirrolidone; agenti umidificanti come glicerolo; agenti disaggreganti come carbonato di calcio e bicarbonato di sodio; agenti per ritardare la dissoluzione come la paraffina; acceleratori di riassorbimento come composti di ammonio quaternario; agenti tensioattivi come alcool cetilico, glicerol monostearato; supporti di adsorbimento come caolino e bentonite; e lubrificanti come talco, stearato di calcio e magnesio, e polietilen glicoli solidi.
I composti possono anche essere formulati come elisir o soluzioni per una conveniente somministrazione orale. Anche se la somministrazione parenterale, per esempio mediante le vie intramuscolari, sottocutanee ed endovenose, e una possibilit?, chiaramente per la profilassi questa ? molto meno desiderabile rispetto alla somministrazione orale. Inoltre i composti sono ben adatti per essere formulati come forme di dosaggio a rilascio protratto e simili. Le formulazioni possono essere cos? costituite da rilasciare l?ingrediente attivo soltanto o preferibilmente in una particolare parte del tratto intestinale, possibilmente durante un certo periodo di tempo. I rivestimenti, gli avvolgimenti e le matrici protettive possono essere costituiti per esempio da sostanze polimeriche o cere.
Dosi quotidiane efficaci di raloxifene, o di suoi sali farmaceuticamente accettabili, sono da circa 30 a circa 150 mg/giorno. Tali dosaggi vengono consumati da un soggetto da una a possibilmente tre volte al giorno. Un intervallo di dosaggio preferito ? fra circa 60 e circa 120 ? 150 mg/giorno, preferendosi in modo particolare 60 mg/giorno.
Sebbene ci si aspetti che l'effetto profilattico fornito dall'invenzione sia immediato, dati statisticamente significativi, rispetto alla popolazione generale, mostrano che il periodo di somministrazione ? almeno sei mesi, preferibilmente almeno un anno, nel modo pi? preferibile almeno due anni . Chiaramente la prevenzione del cancro della mammella e un miglioramento cos? significativo della qualit? della vita di una donna che e vantaggiosa una terapia per un periodo di tempo lunghissimo, perfino per tutta la vita.
Come indicato sopra, la via di somministrazione preferita ? la via orale. Per tali scopi sono disponibili le seguenti forme di dosaggio orale Formulazioni
Formulazione 1: Capsule di raloxifene
Formulazioni in compresse preferite includono le seguenti:
Formulazione 2;
Formulazione 3;
PROCEDURA DI PROVA
Vengono ora presentati i risultati di studi clinici con raloxifene (sotto forma di sale cloridrato) per illustrare l'effetto protettivo dell'invenzione.
Il modello principale era randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo in circa 7500 donne post-menopausali. Gli studi avevano generalmente tre gruppi (braccia) di pazienti assegnate casualmente al placebo, a 60 mg di farmaco al giorno o a 120 mg di farmaco al giorno, impiegate in numero uguale per gruppo, tutte mediante la via orale.
Le pazienti scelte per questi studi erano donne menopausali (2+ anni dall'ultimo periodo mestruale) con un'et? fra circa cinquanta e ottanta anni. Inoltre, quelle donne erano generalmente in buone salute, come appropriata per la loro et?.
I criteri di esclusione dalla partecipazione a questo studio includevano un cancro passato o presente. In particolare, non si lasci? partecipare allo studio alcuna donna che avesse attualmente o si sospettava che avesse una storia di carcinoma della mammella o altra neoplasia dipendente da estrogeno. Questo criterio di esclusione generava una popolazione di pazienti che rifletteva quella della popolazione generale per quello che riguarda il potenziale di sviluppare il cancro della mammella.
Le pazienti potenziali vennero esaminate prima dell'impiego nello studio. Alle pazienti venne richiesto di rivelare le attuali condizioni mediche e le storie mediche. A tutte le pazienti potenziali venne richiesto di avere una mammografia base o una valutazione delle mammelle con ultrasuoni ? al fine di esaminare la presenza di cancro della mammella. Se vi era una qualche ragione perche una paziente lasciasse lo studio, o si prevedeva o si poteva prevedere il cancro della mammella, questa paziente venne sottoposta ad una valutazione del cancro della mammella. La diagnosi di cancro della mammella venne effettuata istopatologicamente da una biopsia o da campioni chirurgici.
I risultati riportati in Tabella I sono per pazienti che si era trovato, mediante vari metodi diagnostici, inclusi i risultati di una mammografia annuale, che avevano un adenocarcinoma o cancro della mammella. Per queste pazienti venne interrotta immediatamente la partecipazione allo studio ed il loro stato venne svelato per rivelare la terapia (braccio) alla quale erano state randomizzate.
Il numero delle pazienti in ciascun braccio dello studio era 5078 su due livelli di dosaggio combinati di raloxifene e 2539 trattate con placebo.
Tabella I
I risultati dei dati indicano che il relativo rischio che alle pazienti di questo studio venisse diagnosticato un cancro della mammella era 1,0 (per definizione) per il placebo e 0,21 (intervallo di affidabilit? 95%, 0,07-0,59) per quelle che avevano assunto raloxifene (i dati per pazienti per le dosi da 60 mg e 120 mg vennero riuniti) rispetto al placebo. La dose da 60 mg era favorevole ed ? perci? una forma di realizzazione preferita della presente invenzione.
Quando tutti gli studi pertinenti sul raloxifene vennero combinati, ad un totale di 14 pazienti del braccio con il placebo venne diagnosticato il cancro della mammella, mentre venne diagnosticato il cancro della mammella ad un totale di 9 pazienti trattate con raloxifene. Il numero totale di pazienti trattate con placebo impiegate era 3087, mentre il numero totale di pazienti trattate con raloxifene impiegate era 6584.
La seguente Tabella II riporta alcuni ulteriori risultati da uno studio che utilizza livelli di dosaggio differenti di raloxifene.
Tabella II
Per tutti gli studi riuniti, la stima approssimata del relativo rischio (RR) di sviluppare un carcinoma della mammella dopo trattamento con raloxifene rispetto al placebo era 0,31 (intervallo di affidabilit? 95%, 0,13-0,71). La probabilit? che queste differenze della incidenza riportata in questi gruppi di trattamento fosse dovuta ad una probabilit? casuale ? circa lo 0,6%. I tassi di incidenza approssimativi di cancro osservato per ciascun braccio per il raloxifene ed il placebo erano: placebo, 4,23, raloxifene 30 mg = 4,0, raloxifene 60 mg = 0,6, raloxifene 120 mg = 1,6, raloxifene 150 mg = 2,6 (i tassi di incidenza vengono presentati come numero di casi riportati per 1.000 pazienti-anno di esposizione al farmaco).

Claims (5)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Impiego del raloxifene o di un suo sale farmaceuticamente accettabile per preparare un farmaco per inibire lo sviluppo del cancro della mammella in una donna post-menopausale, mediante somministra2ione a tale donna di una quantit? da circa 30 mg a circa 150 rag al giorno di raloxifene o di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  2. 2 . Impiego secondo la rivendicazione 1, in cui il raloxifene viene impiegato sotto forma di suo sale cloridrato.
  3. 3. Impiego secondo la rivendicazione 2, in cui il raloxifene viene somministrato in una quantit? da circa 60 a circa 120 mg al giorno.
  4. 4. Impiego secondo la rivendicazione 3, in cui il raloxifene viene somministrato in una quantit? di circa 60 mg al giorno.
  5. 5 . Manufatto che comprende un materiale di confezionamento e raloxifene, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, contenuto entro detto materiale di confezionamento, in cui detto materiale di confezionamento comprende istruzioni sull'etichetta che indicano che detto raloxifene, o detto sale di raloxifene farmaceuticamente accettabile, deve essere somministrato ad una donna post-menopausale in una quantit? da circa 30 mg a circa 150 mg al giorno al fine di inibire lo sviluppo del cancro della mammella .
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