DE60017281T2

DE60017281T2 - Nomegestrolacetat und östrogen enthaltende Hormonzusammensetzung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE60017281T2
Application number: DE60017281T
Authority: DE
Inventors: Jacques Paris; Jean-Louis Thomas
Original assignee: Laboratoire Theramex SAM
Current assignee: Laboratoire Theramex SAM
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2020-10-25
Also published as: PL356847A1; NZ518145A; AU1032601A; IL148953A; KR20020057979A; PL199848B1; IL148953A0; WO2001030357A1; SI1227814T1; KR100623788B1; HK1050472A1; HUP0203721A3; HUP0203721A2; CA2389025A1; CN1382053A; MXPA02004084A; CA2389025C; WO2001030356A1; AU777704B2; CN100553637C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der therapeutischen Chemie und insbesondere das Gebiet der pharmazeutischen Technik.
Genauer ist ihre Aufgabe die Verwendung von Arzneimitteln, die aus einer östro-progestativen Assoziation bestehen, im Hinblick auf die Korrektur von Östrogenmängeln bei der Frau, und insbesondere bei der Frau in der Menopause, unabhängig von deren Ursache.
Insbesondere ist ihre Aufgabe die Verwendung einer östro-progestativen Assoziation, bestehend aus Dosierungseinheiten, die eine Kombination aus einem Progestativum und einem Östrogen enthalten, wobei die beiden Komponenten in jeder Dosis des Medikaments gleichzeitig vorliegen.
Ihre genaue Aufgabe ist die Verwendung von Arzneimitteln zur Hormon-Substitutionsbehandlung in der Menopause, das als Wirkstoff ein progestatives Mittel, ausgewählt aus Nomegestrol und seinen Estern, und ein östrogenes Mittel, ausgewählt aus Östradiol und seinen Estern und equinen, konjugierten Östrogenen, enthält.
Diese Assoziation ist zur kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Verabreichung auf oralem Wege gedacht.
Wie bekannt ist, ist die Lebenserwartung der Frau in weniger als einem Jahrhundert von 50 auf 80 Jahre gestiegen, während das durchschnittliche Alter, in dem die Menopause eintritt, unverändert geblieben ist. Somit verbringen die Frauen nahezu ein Drittel ihres Lebens in einem Zustand des Östrogenmangels, was die Ursache für die Erhöhung des Risikos ist, an Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen zu erkranken. Die Substitutionsbehandlung in der Menopause ist daher sehr üblich geworden. Sie wird entweder auf oralem Wege oder, zumindest was den Östrogenbestandteil angeht, auf perkutanem Wege verabreicht. Trotzdem scheint die Befolgung besser zu sein, wenn die Behandlung per oraler Verabreichung (ETTINGER et al, 1998).
Die sequentielle Substitutionsbehandlung in der Menopause heilt die klimakterische Symptomatologie. Sie verhindert Osteoporose und das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen. Sie schafft künstliche Zyklen, denen eine Abbruchblutung folgt. Dieses therapeutische Schema ist insbesondere für Frauen zweckmäßig, deren Menopause erst vor kurzem eingetreten ist, es wird jedoch nicht immer langfristig gut vertragen, was zum Teil die mittelmäßige Befolgung der Behandlung erklärt (DRAPIER FAURE E.; Gynécologie, 1992, 43: 271–280).
Um diesen Nachteil zu beheben, wurden kombinierte Assoziationen ausgeführt, wobei die beiden Bestandteile kontinuierlich oder diskontinuierlich gleichzeitig eingenommen werden, wobei das Progestativum die Wirkung hat, dauerhaft der proliferativen Wirkung des Östrogens auf das Endometrium entgegenzuwirken, indem eine Endometriumsatrophie und folglich das Fehlen der Abbruchblutung bewirkt wird (HARGROVE J. T., MAXSON W. S., WENTZ A. C., BURNETT L. S, Obstet Gynecol, 1989, 73: 606–612). Tatsächlich ist unter diesen Bedingungen die Endometriumatrophie stark (WÖLFE und PLUNKETT, 1994; PIEGSA et al, 1997; AFFINITO et al, 1998), es gibt keine Endometriumhyperplasie (STADBERG et al, 1996) und die Häufigkeit der Blutungen ist gering und nimmt im Laufe der Zeit ab (PIEGSA et al, 1997; CARRANZA-LIRA, 1998; ETTINGER et al, 1998). Mit dieser Art der Behandlung ist die Befolgung im Allgemeinen gut (EIKEN und KULTHOFF, 1995; DOREN et al, 1996) und besser als mit einer sequentiellen Behandlung (EIKEN et al, 1996). Die Lebensqualität scheint sich auch zu verbessern (ULRICH et al, 1997). Es ist auch bekannt, dass diese Art der Behandlung die Knochenmasse schützt (EIKEN et al, 1996; EIKEN et al, 1997; HART et al, 1998; RECKER et al, 1999).
Dieses Schema "ohne Regel" ist eher für Frauen zweckmäßig, deren Menopause bereits vor längerer Zeit eintrat. Es kann in Verbindung mit sequentiellen Assoziationen verschrieben werden, um die langfristige Befolgung der Hormon-Substitutionsbehandlung in der Menopause zu verbessern.
Bei sequentiellen Behandlungen ist die gewählte Dosis des Progestativums derart, dass sie langfristig zu einer Endometriumhyperplasie von weniger als 1 % führt, wenn das Progestativum den Frauen in der Menopause im Rahmen einer substitutiven Östrogentherapie mehr als 10 Tage pro Zyklus diskontinuierlich verabreicht wird (WHITEHEAD et coll., J. Reprod. Med, 1982, 27: 539–548, PATERSON et coll., Br Med J, 1980, 22. März: 822–824).
Die in einer kombinierten Substitutionsbehandlung zu verwendende Dosis des Progestativums wird im Allgemeinen von derjenigen abgeleitet, die üblicherweise in sequentiellen Schemata verschrieben wird.
Dies ist ein Beispiel für mikronisiertes Progesteron, Didrogesteron (FOX H., BAAK J., VAN DE WEIJER P., AL-AZZAWI E., PATERSON M., JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 7th International Congress an the Menopause, Stockholm, 20. – 24. Juni 1993, Abstr. 119) und Medroxyprogesteronacetat (BOCANERA R., BEN J., COFONE M., GUINLE I., MAILAND D., SOSA M., POUDES G., ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D., PUCHE R., TOZZINI R., 7th International Congress of the Menopause, Stockholm, 20. – 24. Juni 1993, Abstr. 40), die mit ermutigenden klinischen Ergebnissen und in Bezug auf das Endometrium jeweils in einer Dosierung von 100, 10 und 5 mg/Tag verwendet wurden.
Die kombinierte Behandlung wird am häufigsten kontinuierlich, das heißt ohne Unterbrechung, eingesetzt. Einige befürworten jedoch die intermittierende Verwendung, zum Beispiel 25 Tage pro Monat (BIRKHAUSER M et al; Hormonsubstitution: Eine gut überlegte Indikation und individuelle Behandlungsschemata sind für den Behandlungserfolg entscheidend, Med. et Hyg, 1995, 53: 1770–1773). Das Ziel der therapeutischen Unterbrechung besteht darin, die von dem Progestativum auf die Synthese der Östradiol- und Progesteronrezeptoren wirkende Hemmung zu beseitigen und so das Absenken der Empfänglichkeit für hormonabhängige Gewebe zu vermeiden.
Das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Progestativum ist Nomegestrol oder eines seiner Ester, insbesondere Nomegestrolacetat. Das Nomegestrolacetat ist ein hochwirksames Progestativum, das auf oralem Wege aktiv wird und ein besonderes pharmakologisches Profil hat:

– im Gegensatz zu 19-Nortestosteronderivaten zeigt das Nomegestrolacetat keine androgene und östrogene Restaktivität;
– -wie die 17-alpha-Hydroxyprogesteronderivate zeigt es ein reines pharmakologisches Profil, aber im Gegensatz zu diesen hat es eine starke antigonadotrope Wirkung.

Es gehört zur Kategorie der als Hybride bezeichneten Progestativa (OETTEL et al, 1999), die wegen des Fehlens der 17-alpha-Ethinyl-Funktion keine Träger von schädlichen metabolischen Wirkungen sind und die Vorteile der Progesteronderivate mit denjenigen der moderneren 19-Nortestosteronderivate verbindet.
Seine Verwendung zur sequentiellen Verabreichung in der Menopause in einer Dosis von 5 mg/Tag an 12 Tagen pro Zyklus in Verbindung mit verschiedenen Arten von Östrogenen ermöglicht es, eine Endometriumhyperplasie zu vermeiden, wie es eine multizentrische Studie an 150 Frauen während eines Jahres zeigt (THOMAS J. L, BERNARD A. M., DENIS C, 7th International Congress an the Menopause, Stockholm, 20. – 24. Juni 1993, Abstr 372).
Das Fehlen der Hyperplasie wurde in einer Studie bestätigt, in der das Nomegestrolacetat in der gleichen Dosis an 14 Tagen pro Zyklus an Frauen verabreicht wurde, die perkutan mit Östradiol behandelt wurden (BERNARD A. M. et al. Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV World Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Montreal, 24. – 30. September 1994). Diese Verwendung, die Gegenstand des französischen Patentes 2.737.411 der Société Demanderesse ist, beansprucht einen Dosisbereich zwischen 1,5 und 6 mg, vorzugsweise zwischen 2,5 und 5 mg.
Das verwendete Östrogen ist freies oder verestertes Östradiol, und insbesondere Östradiolvalerat, oder equine, konjugierte Östrogene, die gemäß einer auf oralem Wege aktiven Formulierung dargereicht werden. Es zeigte sich, dass es eine Östradioldosis zwischen 1 und 2 mg/Tag ermöglicht, den bei den Frauen in der Menopause vorliegenden Hypöstrogenismus zu bekämpfen.
Das Nomegestrolacetat und das freie oder veresterte Östradiol oder die equinen, konjugierten Östrogene werden in einer der Formen verabreicht, die eine Verabreichung auf oralem Wege erlauben: Gelatinekapseln, Kapseln, Pillen, Pulvertütchen, Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees, usw.
Die vorliegende Erfindung ist durch die Verwendung einer östro-progestativen Assoziation, die auf oralem Wege aktiv wird und in kombinierter Weise verabreicht wird, gekennzeichnet. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur Korrektur von Östrogenmängeln, zur Vorbeugung von Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen bei der Frau in der Menopause.
Die vorliegende Erfindung definiert sich auch durch:
a) die Tatsache, dass sich die östro-progestative Assoziation von denjenigen unterscheidet, die vorstehend für die gleiche Art von Indikationen beschrieben wurden.
Manche Patente beanspruchen die kontinuierliche Verwendung von östro-progestativen Kombinationen zur Substitutionsbehandlung in der Menopause. Dies ist zum Beispiel bei den Patenten US 5108995 oder EP 309263 der Fall. Es ist jedoch offensichtlich, dass diese Patente multisequentielle Behandlungen mit Änderungen der Wirkstoffdosen beanspruchen. Dies ist auch bei den in den USA ( US 4820831 A ) und in Europa ( EP 136 011 ) eingereichten Patenten von PLUNKETT der Fall. Diese Patente beanspruchen die Verwendung von zahlreichen Östrogenen und zahlreichen Progestativa Substitutionsbehandlung in der Menopause. Es scheint jedoch, dass diese Ansprüche nicht die Verwendung aller Progestativa abdecken, und zwar einerseits aus wissenschaftlichen Gründen und andererseits aus wissenschaftlichen und juristischen Gründen im Zusammenhang mit der Formulierung der Ansprüche dieser beiden Patente:
1) Die Verwendung von zahlreichen Progestativa basiert auf Äquivalenzen mit einem von ihnen, in diesem Fall dem Levonorgestrel. Dieser Ansatz scheint nicht zulässig zu sein, da die verschiedenen Progestativa durch sehr unterschiedliche pharmakologische Profile gekennzeichnet sind und es nicht möglich ist, die zu verwendenden Dosen mit einem einfachen und einem einzigen Äquivalenzsystem herzuleiten. Diese Unmöglichkeit wird offensichtlich, wenn man die Bereiche von aktiven Dosen von verschiedenen Progestativa betrachtet, die in 3 verschiedenen Patenten vorgeschlagen wurden (Tabelle 1).
Man stellt fest, dass die Untergrenze für die verschiedenen Progestativa in einem Verhältnis von 2,4 zu 50 schwankt, während die Höchstdosis in einem Verhältnis von 1 zu 50 schwankt. Also schwanken die Dosisbereiche für Indikationen der gleichen Art von einem Patent zum anderen beträchtlich, was zeigt, dass das Äquivalenzsystem für die Beziehungen, die zwischen Progestativa erstellt werden können, nicht glaubwürdig ist.
2) Außerdem kann man gerechtfertigterweise denken, dass die beanspruchten Dosen auf Daten der klinischen Pharmakologie und/oder auf klinischen Daten basieren müssten, die zuvor veröffentlicht wurden und allgemein anerkannt sind. Wenn man nun die Dosen betrachtet, die wie in den Patenten von PLUNKETT definiert sind, ist es leicht ersichtlich, dass in den meisten Fällen die aktiven Dosen, die schon vor langer Zeit, das heißt vor Einreichung dieser Patente (NEUMANN, 1977) oder zu einem späteren Datum (KUHL, 1996), veröffentlicht worden sind, sehr kohärent sind, aber sich nur selten zwischen den Dosisbereichen, die in den Patenten von PLUNKETT beansprucht werden, bewegen (Tabelle 2).
Diese Feststellung gilt auch, wenn man statt der aktiven Dosen wie vorstehend das Verhältnis zwischen den aktiven Dosen berücksichtigt, indem man als Referenz (= 1) das Norgestrel nimmt (Tabelle 3).
Tabelle Nr. 1 Dosen (μg/T) der verschiedenen Progestativa, die gemäß den Patenten beansprucht sind
Gründe im Zusammenhang mit den Ansprüchen
1) Im vorstehenden US-Patent sind die Ansprüche 1 und 2 der kontinuierlichen Behandlung gewidmet; die einzigen beanspruchten Progestativa sind dl-Norgestrel und Levonorgestrel. Die folgenden Ansprüche sind auf eine diskontinuierliche plurisequentielle Behandlung gerichtet, das heißt auf ein Therapieschema, das sich von demjenigen unterscheidet, das in der vorliegenden Patentanmeldung vorgeschlagen wird. Für die letztere Art des Therapieplans sind die beanspruchten Progestativa zahlreicher, aber ihre Liste ist präzise und begrenzt, da sie aus der Abfassung von Ansprüchen des Markush Typs hervorgeht, und sie enthält kein Nomegestrol und seine Ester.
2) Das europäische Patent beansprucht nur die kontinuierliche kombinierte Behandlung; die beanspruchten Östrogene und Progestativa sind in den vorliegenden Tabellen im Text aufgeführt und in den Ansprüchen nochmals erwähnt. Auch dort tauchen das Nomegestrol und seine Ester nicht in den Listen der Progestativa auf, die verwendet werden können. Nun ist das Nomegestrolacetat durch eine starke progestative Wirkung, das Fehlen von androgenen und östrogenen Restwirkungen sowie durch ein starkes antiöstrogenes Vermögen gekennzeichnet, das sich beim Endometrium durch eine starke antimitotische Wirkung und folglich eine starke atrophische Wirkung ausdrückt. Wegen dieser Tatsache kann es nicht an andere Progestativa angeglichen werden und das Konzipieren einer entsprechenden Dosis im Verhältnis zu einem anderen, als Referenz verwendeten Progestativum kann nur falsch sein. Außerdem ist das Nomegestrolacetat durch eine sehr gute Verträglichkeit gekennzeichnet; es hat keine Wirkung auf das Profil der Lipide, die Verträglichkeit von Kohlehydraten, den Blutdruck und die Koagulationsfaktoren, selbst dann nicht, wenn es in stärkeren Dosen, als diejenigen, die in der vorliegenden Patentanmeldung beschrieben sind, und für langfristige Behandlungen verwendet wird (BASDEVANT et al 1997). Dieser Aspekt ist sehr wichtig, da die Aufgabe, die darin besteht, die am wenigsten schädliche Substitutionsbehandlung zu verwenden, indem möglichst geringe Dosen verwendet werden, allen Therapeuten gemeinsam ist. Dabei unterscheidet sich das Nomegestrol von zahlreichen 19-Nortestosteronderivaten, die in den PLUNKETT-Patenten genannt sind, dies sind Progestativa, die androgene und östrogene Wirkungen mit sich bringen, die bezüglich dem Endometrium Folgen haben können und die auch schädliche metabolische Wirkungen haben.
Aus den gleichen Gründen, wie sie vorstehend genannt wurden, kann keine der zahlreichen Veröffentlichungen zur kombinierten kontinuierlichen Behandlung der Menopause die vorliegende Erfindung betreffen, da keine dieser Veröffentlichungen eine Assoziation von Nomegestrolacetat mit einem Östrogen behandelt. Dies ist zum Beispiel der Fall bei Assoziationen von Östradiol und Norethisteronacetat (STADBERG et al, 1996; DOREN und SCHNEIDER, 1996; DOREN et al, 1997; EIKEN et al, 1997; PIEGSA et al, 1997; HART et al, 1998), Östradiol und Medrogeston (AFFINITO et al, 1998), Östradiol und Norgestrel (WÖLFE und PLUNKETT, 1994), Östradiolvalerianat und Chlormadinonacetat (RAUCH und TAUBERT, 1993), konjugierten, equinen Östrogenen mit Medroxyprogesteronacetat (REUBINOFF et al, 1995; WÖLFE und HUFF, 1995; MIZUNUMA et al, 1997) oder Medrogeston (RECKER et al, 1999).
b) die Tatsache, dass sich die östro-progestative Assozition von der vorher von der Societe Demanderesse patentierten Assoziation unterscheidet
Das französische Patent 2.754.179 im Namen der Societe Demanderesse beanspruchte nämlich eine Assoziation aus Östradiol und Nomegestrolacetat für die kombinierte Substitutionsbehandlung in der Menopause. Der Bereich der beanspruchten Dosen auf Basis der früheren Erfahrung mit Nomegestrolacetat bei der sequentiellen Behandlung reichte von 1,5 bis 3,75 mg und lag vorzugsweise bei 2,5 mg. Nun haben klinische Versuche in größerem Maßstab gezeigt, dass unerwarteterweise viel geringere Dosen Nomegestrolacetat, und insbesondere von 0,325 bis 1,25 mg, in der Lage waren, die Endometriumatrophie und eine sehr gute Steuerung der Blutungen zu gewährleisten. Diese Beobachtung ist wichtig, da sie es ermöglicht, die Dosen von Nomegestrolacetat noch weiter zu verringern und es so mit einer noch höheren Anwendungssicherheit zu verwenden.
Die in diesem Patent beanspruchten Östradioldosen waren von 0,5 bis 3 mg gestaffelt. Die gleichen Dosen Östradiol werden hier verwendet, aber das Verhältnis von Östrogen zu Progestativum ist deutlich modifiziert: 1:5 an Stelle von 6:1.
c) das Herstellungsverfahren für angemessene pharmazeutische Formen.
Gemäß der Erfindung ermöglicht es das Herstellungsverfahren, die beiden Wirkstoffe in der gleichen Darreichungsform zu vereinen.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung auf Basis von Nomegestrolacetat und freiem oder verestertem Östradiol oder equinen, konjugierten Östrogenen werden kontinuierlich oder intermittierend verabreicht (21 bis 28 Tage pro Monat).
Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung enthalten die Zusammensetzungen eine Menge an Nomegestrolacetat, die von 0,3 bis 1,25 mg gestaffelt ist, und eine Menge an freiem oder verestertem Östradiol oder an equinen, konjugierten Östrogenen, die von 0,3 bis 3 mg gestaffelt ist. Vorzugsweise enthalten die optimalen Formulierungen 0,625 bis 1,25 mg Nomegestrolacetat in Verbindung mit 0,5 bis 1,5 mg freiem Östradiol oder 1,5 bis 2 mg Östradiolester oder 0,312 bis 0,625 mg equinen, konjugierten Östrogenen pro Tagesdosierung.
Diese kombinierte Verabreichungsart ist bei Frauen, die aus natürlichen oder chirurgischen Gründen in der Menopause sind, angezeigt; die östro-progestative Kombination ist dafür gedacht, die Funktionsstörungen, die durch den Hypöstrogenismus in der Menopause verursacht werden, zu kompensieren und dabei eine Endometriumatrophie beizubehalten und bei der Mehrzahl von ihnen das Auftreten einer Abbruchblutung zu vermeiden.
Gemäß der Erfindung werden die Arzneimittel durch ein Verfahren erhalten, welches darin besteht, die folgenden Wirkstoffe zu mischen: Nomegestrolacetat und freies oder verestertes Östradiol oder equine, konjugierte Östrogene mit einem oder mehreren inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen oder Vehikeln.
Als Trägersubstanzen können Bindemittel und Lösungsvermittler, Verdichtungsmittel, Zerfallsmittel und Gleitmittel genannt werden.
Man kann dieses Gemisch einer Direktverdichtung oder einer Verdichtung in mehreren Schritten unterwerfen, um Tabletten zu bilden, die man an der Oberfläche gegebenenfalls durch eine Beschichtung, einen Überzug oder eine Dragierung schützen kann. Die Herstellung von Tabletten durch Direktverdichtung ermöglicht es, den Anteil an Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Zerfallsmitteln und Gleitmitteln maximal zu verringern.
Die Herstellung von Gelatinekapseln kann erfolgen, indem die Wirkstoffe mit einem inerten Verdünnungsmittel und einem Gleitmittel gemischt werden.
Die Tabletten enthalten insbesondere Massenverdünnungsmittel, wie Lactose, Sorbitol zur Direktverdichtung, im Handel erhältlich unter der Bezeichnung NEOSORB 60, Palatinit, das eine eingetragene Marke ist, die ein äquimolares Isomeren-Gemisch von [D]Glucopyranosido-1,6-mannitol- und [D]Glucopyranosido-1,6-glucitol bezeichnet, das mit zwei Wassermolekülen kristallisiert ist, wobei das Mannitol, das Sorbitol oder das Lactose/PVP-Gemisch unter der Bezeichnung Ludipress verkauft werden.
Die Verdichtungsbindemittel sind im Allgemeinen mikrokristalline Cellulosen, wie diejenigen, die unter der Bezeichnung AVICEL PH 101 oder AVICEL PH 102 verkauft werden.
Polyvinylpyrrolidon spielt auch eine wichtige Rolle und erleichtert die Agglomeration der Pulver und die Verdichtbarkeit der Masse. Zu diesem Zweck werden Polyvinylpyrrolidone mit einem Molekulargewicht zwischen 10000 und 30000 verwendet, wie Povidon, Kollidon mit einem Grad zwischen 12 und 30.
Das Gemisch enthält auch Gleitmittel oder antielektrostatische Mittel, die vermeiden, dass das Pulver im Speisetrichter verklumpt. Hierfür kann kolloidale Kieselerde genannt werden, die unter der Bezeichnung AEROSIL 100 oder AEROSIL 200 verkauft wird.
Das Gemisch enthält auch Zerfallsmittel, die einen Zerfall oder ein Lösen gemäß den pharmazeutischen Standards ermöglichen. Als nützliche Zerfallsmittel können vernetzte Vinylpyrrolidonpolymere, wie diejenigen, die unter den Bezeichnungen Polyplasdon oder Polyclar AT verkauft werden, Carboxymethylstärken, wie diejenigen, die unter den Bezeichnungen Amijel oder Explotab verkauft werden, vernetzte Carboxymethylcellulosen, wie die Verbindung, die unter der Bezeichnung AC-DI-SOL verkauft wird, genannt werden.
Außerdem enthält das Präparat Schmiermittel, die die Verdichtung und das Auswerfen der Tablette aus den Verdichtungsmaschinen erleichtern. Als Schmiermittel können Glycerinpalmitostearat, das unter der Bezeichnung Precirol verkauft wird, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum genannt werden.
Nach der Verdichtung können die Tabletten überzogen werden, um ihre Konservierung zu gewährleisten oder ihr Schlucken zu erleichtern.
Die Überzugsmittel sind entweder aus Cellulose, wie Cellulosephtalat (Sepifilm, Pharmacoat) oder aus Polyvinyl vom Typ OPADRY PVA oder Sepifilm ECL, oder aus Saccharose, wie Zucker zum Dragieren vom Typ Sepisperse DR, AS, AP, oder K (gefärbt).
Die gegebenenfalls überzogenen Tabletten können des Weiteren an der Oberfläche oder insgesamt durch mineralische, pflanzliche oder synthetische Farbstoffe gefärbt werden. (z. B. Chinolingelblack oder E 104 oder Eisenoxide).
Die Anteile der verschiedenen Bestandteile schwanken je nach Art der herzustellenden Tablette. Die Verdünnungsmittel schwanken von 20 bis 75% der Gesamtmasse, die Gleitmittel von 0,1 bis 2% der Gesamtmasse, die Bindemittel zur Verdichtung schwanken von 2 bis 20%, das Polyvinylpyrrolidon von 0,5 bis 15%, die Zerfallsmittel schwanken von 2 bis 5,5% bei vernetztem Polyvinylpyrrolidon oder Carboxymethylstärke, von 2,0 bis 3,0% bei Croscarmellose.
Die Mengen der Schmiermittel schwanken je nach Art des Mittels von 0,1 bis 3,0%.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind dazu gedacht, einmal täglich verabreicht zu werden. Die Verabreichung kann jedoch je nach therapeutischer Notwendigkeit geteilt werden (zweimal pro Tag) oder im Gegenteil, erneuert werden (zwei Tabletten pro Tag).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
BEISPIEL I: Formulierungsbeispiele
Die Assoziation von Nomegestrolacetat und Östradiol liegt in Form von rohen oder überzogenen Tabletten vor.
Man kann entweder das Gemisch der Bestandteile einer Direktverdichtung unterwerfen, oder zuvor ein Vorgemisch von Östradiol herstellen und dann das Nomegestrolacetat und die übrigen Trägersubstanzen in trockener Form einbringen. Das Vorgemisch von Östradiol wird durch Auflösung des Östradiols in einer Alkohollösung von mikrokristalliner Cellulose, PVP und Lactose, dann Trocknung, Zerkleinerung und Eichung hergestellt. Dieses Verfahren ist vorteilhaft, da die aus einem Vorgemisch aus Östradiol hergestellten Tabletten ein Auflösungsprofil von Östradiol aufweisen, das im Vergleich zu denjenigen, die durch Direktverdichtung hergestellt werden, deutlich verbessert ist.
Das Endgemisch kann 1,5 bis 5% Östradiol in Povidon (5 bis 25%), mikrokristalline Cellulose (5 bis 15%) und Lactose (q.s. 100%) enthalten. Es kann vorteilhaft sein, ein Antioxidationsmittel, wie zum Beispiel alpha-Tocopherol oder Ascorbinsäure, bei der Herstellung des Vorgemisches einzuführen.
Als Beispiele für das Vorgemisch kann genannt werden:
Dieses Vorgemisch wird in das Endgemisch eingebracht, um durch Direktverdichtung eine Tablette zu erhalten.

Die fertigen, rohen Tabletten wiegen im Allgemeinen 60 bis 200 mg und haben die folgende Gesamtformel: FORMULIERUNGEN FÜR ROHTABLETTEN Zusammensetzung

	in mg/pro Tablette
– Östradiol (Vorgemisch q.s.)	0,3 bis 3,0
– Nomegestrolacetat	0,300 bis 1,250
– kolloidale Kieselerde	0,400 bis 2,000
– Crospovidon	2,500 bis 4,000
– Lactose	60,000 bis 80,000
– Cellulose	10,000 bis 25,000
– Stearinsäure	0,900 bis 3,00
– Talkum	0,450 bis 1,500

Als Beispiel können Tabletten der folgenden Formel, die 185 mg wiegen, genannt werden:
Beispiel für Formulierungen (FU = Formulierung für eine Einheit) für Tabletten von 185 mg
Beispiel für Formulierungen (FU =Formulierung für eine Einheit) für Tabletten von 185 mg
Beispiel für Formulierungen (FU =Formulierung für eine Einheit) für Tabletten von 120 mg
Beispiel für Formulierungen (FU =Formulierung für eine Einheit) für Tabletten von 120 mg
Beispiel für Formulierungen (FU = Formulierung für eine Einheit) für Tabletten von 80 mg
Beispiel für Formulierungen (FU =Formulierung für eine Einheit) für Tabletten von 80 mg
Diese Tabletten können zum Beispiel überzogen werden mit:

– Überzugsmitteln auf Basis von Polyvinylalkohol vom Typ OPADRY PVA "Feuchtigkeitssperre" (Polyvinylalkohol, Titandioxid, gereinigtes Talkum, Lecithin, Xanthan-Gummi, Pigmente, Lacke), oder
– Überzugsmitteln auf Basis von Cellulose vom Typ SEPIFILM L.P. [H.P.M.C. (Hydroxypropylmethylcellulose)], mikrokristalline Cellulose, Stearinsäure, Pigmente, Lacke).

Beispiel II
Dissoziation von antimitotischen Wirkungen und Differenzierung des Nomegestrolacetats auf der Endometriumzelle
Frauen, die natürlich oder durch eine Operation in der Menopause sind, wurden einer sequentiellen östro-progestativen Behandlung unterzogen. Sie erhielten vom T1 bis T12 30 μg Ethinylöstradiol, dann vom 13. bis zum 22. Tag die gleiche Dosis Ethinylöstradiol in Verbindung mit verschiedenen Dosen Nomegestrolacetat oder Chlormadinonacetat. Die Dosen waren wie folgt:
Die Anzahl der Frauen war je nach Gruppe zwischen 2 und 11.
Danach folgte eine therapeutische Pause von 7 Tagen, gefolgt von einem zweiten Behandlungszyklus.
Die Parameter die berücksichtigt wurden, waren die folgenden:

– die Verzögerung des Auftretens der Regel nach Aussetzen der Behandlung nach dem 1. und dem z. Behandlungszyklus
– der histologische Aspekt des Endometriums, der bei einer Biopsie, die zwischen dem 17. und 20. Tag des zweiten Zyklus durchgeführt wurde, erhalten wurde.

Die Ergebnisse zeigen, dass:

– die Verzögerung des Auftretens der Regel von der Dosis abhängt und bei den beiden Produkten ähnlich ist. Die notwendige Dosis, damit die Regel nicht vor Ende der Behandlung auftritt, liegt zwischen 0,2 und 0,3 mg/T bei beiden Produkten (Tab. 1);
– die Umwandlung vom Endometrium zum sekretorischen Endometrium bei beiden Produkten ab 1 mg/T abgeschlossen ist; sie nimmt bei den höchsten Dosen (10 mg/T) ab;
– die Proliferationsaktivität, ausgedrückt durch die Anzahl an Mitosen in den Drüsenzellen, durch das Nomegestrolacetat stärker gehemmt zu werden scheint als durch das Chlormadinonacetat. Es gibt bei den Frauen, die mit einer Dosis von 0,5 mg/T oder mehr von Nomegestrolacetat behandelt wurden, keine Mitose mehr, während die Mitosen bei einer täglichen Dosis von 1 mg/T Chlormadinonacetat noch vorliegen (Tab. 2).

Es kann also geschlossen werden, dass in Bezug auf das Endometrium das Nomegestrolacetat und das Chlormadinonacetat nicht vergleichbar sind: Die Aktivität der sekretorischen Umwandlung ist vergleichbar, aber das Nomegestrolacetat ist durch eine sehr starke antimitotische und antiproliferative Aktivität gekennzeichnet.
Tabelle 1: Verzögerung des Auftretens der Regel (Tage) nach Beendigung der Behandlung
Tabelle 2: Bewertung der Anzahl der Mitosen (% des Abschnittes mit Vorliegen von Mitosen)
Beispiel III
Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkungen der kombinierten kontinuierlichen Assoziation einer Dosis von oral eingenommem Östradiol, entsprechend 1,5 mg, und mehrerer Dosen Nomegestrolacetat auf das Endometrium zu testen.
Sie bestand in der Behandlung von 179 Frauen, die seit mindestens 3 Jahren in der Menopause sind, während 6 aufeinanderfolgender Monate mit 1,5 mg pro Tag Östradiol, das kontinuierlich mit 4 verschiedenen Dosen Nomegestrolacetat kombiniert war: 5 mg/Tag (n=47); 2,5 mg/Tag (n=42); 1,25 mg/Tag (n=43) und 0,625 mg/Tag (n=47).
Die Auswirkung dieser 4 Assoziationen auf das Endometrium wurde bewertet, indem die Merkmale der Genitalblutungen gesammelt wurden, die Dicke des Endometriums durch Echographie in der Vagina vor und am Ende der Behandlung gemessen wurde und eine Biopsie des Endometriums vor und am Ende der Behandlung durchgeführt wurde.
Der Prozentsatz an Frauen, die während der gesamten Behandlung keinerlei Genitalblutung hatten, betrug jeweils 42,5 – 58,1 – 52,4 und 68,1% bei den Dosen von 0,625 – 1,25 – 2,5 und 5 mg Nomegestrolacetat pro Tag. Die beobachteten Prozentsätze unterscheiden sich statistisch nicht zwischen den Gruppen, aber das Verhältnis zwischen der Dosis und dem Auftreten der Blutungen ist signifikant.
Die folgenden Tabellen zeigen für jede Dosis Nomegestrolacetat die Ergebnisse der Echographieuntersuchung und der Biopsie des Endometriums, die am Ende der 6 Monate der Behandlung durchgeführt wurden.
Am Ende der Behandlung unterscheidet sich die durchschnittliche Dicke des Endometriums zwischen den Gruppen nicht. Die Erhöhung der Dicke des Endometriums während der Behandlung beträgt durchschnittlich 0,39 mm bei der geringsten Dosis Nomegestrolacetat. Diese Verdickung steigt leicht mit der Dosis an, um in der Gruppe der Frauen, die 5 mg/T Progestativum erhalten, 1,56 mm zu erreichen, aber das Verhältnis zwischen dem Schwanken der Dicke und dem Schwanken der Dosis erreicht nicht die Schwelle der statistischen Signifikanz.
Die untersuchten Biopsien des Endometriums am Ende der Studie haben keine proliferative oder hyperplastische Erscheinung der Gebärmutterschleimhaut gezeigt. Der höchste Prozentsatz der sekretorischen Endometria wurde bei den Frauen beobachtet, die die höchste Dosis Progestativum erhalten haben; er nimmt allmählich und statistisch signifikant mit der Dosis ab. Im Gegensatz dazu wurde der höchste Prozentsatz von Endometriumatrophien mit der kleinsten Dosis an Progestativum festgestellt und er fällt mit der Dosis.
Diese Ergebnisse sind insofern unerwartet, als sie zeigen, dass geringe Dosen an Nomegestrolacetat, die kontinuierlich mit einem Östrogen kombiniert verabreicht werden, das Wachstum der Gebärmutterschleimhaut verhindern können und sie in einem atrophischen Zustand halten können, während im Gegensatz zu stärkeren Dosen diese nicht ausreichen, um eine sekretorische Veränderung des Endometriums zu bewirken.
Diese Studie zeigt auch ein überraschendes Abkoppeln der antiöstrogenen Wirkung und der progestativen Wirkung des Nomegestrolacetats, das kontinuierlich mit den Östrogenen kombiniert verabreicht wird.
Die antiöstrogene Wirkung ist ausschlaggebend, da sie nachweisbar ist, wenn das Progestativum, das kontinuierlich mit einem Östrogen verabreicht wird, in geringen Dosen gegeben wird. Diese Dosen reichen nicht aus, um die sekretorischen Umwandlung der Gebärmutterschleimhaut zu bewirken. Bei stärkeren Dosen und mit dem gleichen therapeutischen Schema herrscht die sekretorische Wirkung vor, ohne jedoch eine übermäßige Proliferation des Endometriums zu ermöglichen.

Claims

Verwendung einer kombinierten östro-progestativen Assoziation zur oralen Verabreichung zur Herstellung eines Medikaments, das zur Korrektur von Östrogenmängeln bei der Frau und insbesondere bei der Frau in der Menopause bestimmt ist, wobei die Assoziation ein Östrogen in einer Dosis im Bereich von 0,3 bis 3 mg und ein Progestativum, ausgewählt aus Nomegestrol oder einem seiner Ester, in einer Dosis im Bereich von 0,3 bis 1,25 mg in Assoziation oder im Gemisch mit einem oder mehreren nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch verträglichen Exzipientien enthält.
Verwendung einer kombinierten östro-progestativen Assoziation zur oralen Verabreichung zur Herstellung eines Medikaments, das zur Prävention von Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen bei der Frau in der Menopause bestimmt ist, wobei die Assoziation ein Östrogen in einer Dosis im Bereich von 0,3 bis 3 mg und ein Progestativum, ausgewählt aus Nomegestrol oder einem seiner Ester, in einer Dosis im Bereich von 0,3 bis 1,25 mg in Assoziation oder im Gemisch mit einem oder mehreren nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch verträglichen Exzipientien enthält.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Östrogen aus freiem oder verestertem 17β-Östradiol oder aus equinen, konjugierten Östrogenen ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Östrogen 17β-Östradiol ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Östrogen ein Östradiolester ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Östrogen Östradiolvalerat ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Östrogen aus equinen, konjugierten Östrogenen besteht.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das freie Östradiol in einer Dosis von 0,5 bis 1,5 mg pro Dosierungseinheit vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, wobei der Östradiolester in einer Dosis von 1,5 bis 2 mg pro Dosierungseinheit vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die equinen, konjugierten Östrogene in einer Dosis von 0,312 bis 0,625 mg pro Dosierungseinheit vorhanden sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Progestativum Nomegestrolacetat ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Nomegestrolacetat in einer Dosis von 0,625 bis 1,25 mg pro Dosierungseinheit vorhanden ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments, das zur kontinuierlichen Verabreichung bestimmt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments, das zur diskontinuierlichen Verabreichung bestimmt ist.