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DE69418613T2 - Hydroxy-substituierte azetidinonderivate als hypocholesterolemische mittel - Google Patents

Hydroxy-substituierte azetidinonderivate als hypocholesterolemische mittel

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Publication number
DE69418613T2
DE69418613T2 DE69418613T DE69418613T DE69418613T2 DE 69418613 T2 DE69418613 T2 DE 69418613T2 DE 69418613 T DE69418613 T DE 69418613T DE 69418613 T DE69418613 T DE 69418613T DE 69418613 T2 DE69418613 T2 DE 69418613T2
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DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
azetidinone
hydroxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69418613T
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English (en)
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DE69418613D1 (de
Inventor
Duane Burnett
John Clader
Sundeep Dugar
Brian Mckittrick
Stuart Rosenblum
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26799377&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69418613(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE69418613D1 publication Critical patent/DE69418613D1/de
Publication of DE69418613T2 publication Critical patent/DE69418613T2/de
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf hydroxysubstituierte Azetidinone, die als hypocholesterämische Mittel bei der Behandlung und Prävention von Cholesterosis brauchbar sind, und auf die Kombination eines hydroxysubstituierten Azetidinons der Erfindung und eines Inhibitors der Cholesterinbiosynthese zur Behandlung und Prävention der Atherosklerose. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung hydroxysubstituierter Azetidinone.
  • Die atherosklerotische Herzkranzgefäß-Erkrankung (CHD) stellt die hauptsächliche Todesursache und den Hauptgrund für kardiovaskuläre Erkrankungen in der westlichen Welt dar. Risikofaktoren für die atherosklerotische Herzkranzgefäß-Erkrankung schließen Bluthochdruck, Zuckerkrankheit, Familiengeschichte, männliches Geschlecht, Zigarettenrauch und Serum-Cholesterin ein. Ein Gesamtcholesterinspiegel von mehr als 225 bis 250 mg/dl ist mit einer beträchtlichen Erhöhung des CHD-Risikos verbunden.
  • Cholesterylester sind eine Hauptkomponente atherosklerotischer Schädigungen und die Hauptablagerungsform von Cholesterin in den Arterienwandzellen. Die Bildung von Cholesterylestern ist auch ein entscheidender Schritt in der intestinalen Absorption von Nahrungscholesterin. Somit ist es wahrscheinlich, daß die Inhibierung der Cholesterylester-Bildung und die Reduktion des Serum-Cholesterins das Fortschreiten der Bildung einer atherosklerotischen Schädigung und die Abnahme der Ansammlung von Cholesterylester in der Arterienwand inhibiert und die intestinale Absorption von Nahrungscholesterin blockiert.
  • Es ist berichtet worden, daß einige Azetidinone zur Verringerung des Cholesterins und/oder zur Inhibierung der Bildung von Cholesterin-enthaltenden Schädigungen in Arterienwänden von Säugern brauchbar sind. US 4 983 597 offenbart N-Sulfonyl-2- azetidinone als anticholesterämische Mittel, und Ram et al. offenbaren in Indian J. Chem., Sect. B. 29B, 12 (1990), S. 1134-7 Ethyl-4(2-oxoazetidin-4-yl)phenoxyalkanoate als hypolipidemische Mittel. Die Europäische Patentanmeldung 264 231 offenbart 1-substituierte 4-Phenyl-3-(2-oxoalkyliden)-2-azetidinone als Inhibitoren der Blutplättchenaggregation. Das Europäische Patent 199 630 und die Europäische Patentanmeldung 337 549 offenbaren Elastase-inhibierende, substituierte Azetidinone, von denen angenommen wird, daß sie zur Behandlung entzündlicher, eine Gewebezerstörung ergebender Zustände brauchbar sind, die mit verschiedenen Krankheitszuständen, z. B. Atherosklerose, verbunden sind.
  • WO93/02048, veröffentlicht am 4 Februar 1993, offenbart substituierte β-Lactame, die als hypocholesterämische Mittel brauchbar sind.
  • Die Steuerung der Cholesterin-Gesamtkörperhomöostase in Menschen und Tieren beinhaltet die Steuerung von dietätischem Cholesterin und die Modulierung der Cholesterin-Biosynthese, der Gallensäure-Biosynthese und des Catabolismus der Cholesterin-enthaltenden Plasma-Lipoproteine. Die Leber ist das Hauptorgan, welches für die Biosynthese und den Catabolismus des Cholesterins verantwortlich ist, und aus diesem Grund ist sie der primär verantwortliche Faktor der Plasma-Cholesterinwerte. Die Leber ist der Ort der Synthese und der Aus scheidung von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL), die anschließend im Kreislauf zu Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) metabolisiert werden. LDL sind die vorherschenden Cholesterin-tragenden Lipoproteine im Plasma, und eine Zunahme ihrer Konzentration ist mit einer erhöhten Atherosklerose verbunden.
  • Wenn die intestinale Cholesterinabsorption durch irgendeine Maßnahme reduziert wird, wird der Leber weniger Cholesterin zugeführt. Die Folge dieses Vorgangs ist eine verringerte Produktion von hepatischem Lipoprotein (VLDL) und eine Zunahme der hepatischen Freisetzung von Plasma-Cholesterin, hauptsächlich LDL. Somit ist der Nutzeffekt der Inhibierung der intestinalen Cholesterinabsorption eine Abnahme der Plasma-Cholesterinspiegel.
  • Es ist gezeigt worden, daß die Inhibierung der Cholesterin- Biosynthese durch 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG CoA)-Reduktase (ECl.1.1.34)-Inhibitoren ein wirksamer Weg zur Reduktion des Plasma-Cholesterins (Witzum, Circulation, 80,5 (1989), S. 1101-1114)) und der Atherosklerose ist. Es ist gezeigt worden, daß eine Kombinationstherapie eines HMG CoA- Reduktase-Inhibitors und eines Gallensäure-Maskierungsmittels bei menschlichen, hyperlipidemischen Patienten wirksamer ist als jedes Mittel in der Monotherapie (Illingworth, Drugs, 36, (Ergänz. 3) (1988), S. 63-71)
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Neue hypocholesterämische Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel I
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben dargestellt, wobei
  • Ar¹ und Ar² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Aryl und R&sup4;-substituiertem Aryl besteht,
  • Ar³ Aryl oder R&sup5;-substituiertes Aryl ist,
  • X, Y und Z unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH&sub2;-, -CH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)- und -C(Di(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl)- besteht,
  • R und R² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OR&sup6;, - O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; und -O(CO)NR&sup6;R&sup7; besteht,
  • R¹ und R³ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Aryl besteht,
  • q 0 oder 1 ist, r 0 oder 1 ist, m, n und p unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens eines der Symbole q und r 1 bedeutet und die Summe von m, n, p, q und r 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 beträgt, und mit der Maßgabe daß, wenn p 0 ist und r 1 ist, die Summe von m, q und n 1, 2, 3, 4 oder 5 beträgt,
  • R&sup4; für 1-5 Substituenten steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9;, -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7; -(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)COOR&sup6;, -CH=CH-COOR&sup6;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; und Halogen besteht,
  • R&sub5; für 1-5 Substituenten steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)-OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9;, -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, - (C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)COOR&sup6; und -CH=CH-COOR&sup6; besteht,
  • R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl und arylsubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl besteht, und
  • R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl oder arylsubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, wobei es sich bei Aryl um Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl handelt.
  • R&sup4; stellt vorzugsweise 1-3 unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten dar, und R&sup5; stellt vorzugsweise 1-3 unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten dar. Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin Ar¹ Phenyl oder R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, insbesondere (4-R&sup4;)-substituiertes Phenyl. Ar² ist vorzugsweise Phenyl oder R&sup4;-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R&sup4;)-substituiertes Phenyl. Ar³ ist vorzugsweise R&sup5;-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R&sup5;)-substituiertes Phenyl. Wenn Ar¹ (4-R&sup4;)-substituiertes Phenyl ist, ist R&sup4; vorzugsweise ein Halogen. Wenn Ar² und Ar³ R&sup4;- bzw. R&sup5;-substituiertes Phenyl sind, dann ist R&sup4; vorzugsweise Halogen oder -OR&sup6;, und R&sup5; ist vorzugsweise -OR&sup6;, worin R&sup6; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Wasserstoff ist. Insbesondere bevorzugt werden Verbindungen, worin jedes von Ar¹ und Ar² 4-Fluorphenyl ist und Ar³ 4-Hydroxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl ist.
  • X, Y und Z sind jeweils vorzugsweise -CH&sub2;-. R¹ und R³ sind jeweils vorzugsweise Wasserstoff. R und R² sind vorzugsweise -OR&sup6;, worin R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die leicht zu Hydroxyl metabolisierbar ist (wie -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; und -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, die oben definiert sind).
  • Die Summe von m, n, p, q und r ist vorzugsweise 2, 3 oder 4, mehr bevorzugt 3. Es werden Verbindungen bevorzugt, worin m, n und r jeweils 0 sind, q 1 ist und p 2 ist. Es werden auch Verbindungen bevorzugt, worin p, q und n jeweils O sind, r 1 ist und m 2 oder 3 ist. Mehr bevorzugt werden Verbindungen, worin m, n und r jeweils 0 sind, q 1 ist, p 2 ist Z -CH&sub2;- ist und R -OR&sup6; ist, insbesondere wenn R&sup6; Wasserstoff ist. Ebenfalls bevorzugter sind Verbindungen, worin p, q und n 0 sind, r 1 ist, m 2 ist, X -CH&sub2;- ist und R² -OR&sup6; ist, insbesondere wenn R&sup6; Wasserstoff ist.
  • Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen ist diejenige, worin Ar¹ Phenyl oder R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, Ar² Phenyl oder R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, und Ar³ R&sup5;-substituiertes Phenyl ist. Ebenfalls bevorzugt werden Verbindungen, worin Ar¹ Phenyl oder R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, Ar² Phenyl oder R&sup4; - substituiertes Phenyl ist, Ar³ R&sup5;-substituiertes Phenyl ist, und die Summe von m, n, p, g und r 2, 3 oder 4, insbesondere 3 ist. Mehr bevorzugt werden Verbindungen, worin Ar¹ Phenyl oder R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, Ar² Phenyl oder R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, Ar³ R&sup5;-substituiertes Phenyl ist, und worin m, n und r jeweils 0 sind, q 1 ist und p 2 ist, oder worin p, q und n jeweils 0 sind, r 1 ist und m 2 oder 3 ist.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Reduktion des Serum-Cholesterinspiegels in einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I. D. h. die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als hypocholesterämisches Mittel wird auch beansprucht.
  • In noch einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame, Serumcholesterin-erniedrigenden Menge einer Verbindung der Formel I in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Reduktion der Plasma-Cholesterinspiegel und ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Kombination eines Cholesterinabsorptionsinhibitors in Form eines hydroxysubstituierten Azetidinons der Formel I und eines Inhibitors der Cholesterinbiosynthese an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf. D. h. die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Cholesterinabsorptionsinhibitors in Form eines hydroxysubstituierten Azetidinons der Formel I zur kombinierten Verwendung mit einem Inhibitor der Cholesterinbiosynthese (und gleichermaßen auf die Verwendung eines Inhibitors der Cholesterinbiosynthese zur kombinierten Verwendung mit einem Cholesterinabsorptionsinhibitor in Form eines hydroxysubstituierten Azetidinons der Formel I), um Atherosklerose zu behandeln oder zu verhindern oder Plasma-Cholesterinspiegel zu reduzieren.
  • In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines Cholesterinabsorptionsinhibitors in Form eines hydroxysubstituierten Azetidinons der Formel I, einen Inhibitor der Cholesterinbiosynthese und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. In einem letzten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf einen Kit, umfassend eine wirksame Menge eines Cholesterinabsorptionsinhibitors in Form eines hydroxysubstituierten Azetidinons der Formel I in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in einem Behälter, und eine wirksame Menge eines Inhibitors der Cholesterinbiosynthese in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in einem separaten Behälter.
  • In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel I, umfassend die Stufen:
  • (a) der Behandlung eines Lactons der Formel
  • mit einer starken Base, worin R' und R²' R bzw. R² oder in geeigneter Weise geschützte Hydroxylgruppen sind; Ar¹&sup0; Ar¹ ist, ein in geeigneter Weise geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein in geeigneter Weise geschütztes aminosubstituiertes Aryl; und die verbleibenden Variabeln wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß in dem Lacton der Formel B p 1-4 ist, wenn n und r jeweils 0 sind;
  • (b) der Umsetzung des Produkts der Stufe (a) mit einem Imin der Formel
  • worin Ar²&sup0; Ar², ein in geeigneter Weise geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein in geeigneter Weise geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist; und Ar³&sup0; Art³ ein in geeigneter Weise geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein in geeigneter Weise geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist;
  • (c) des Abschreckens der Umsetzung mit einer Säure;
  • (d) des wahlweisen Entfernens der Schutzgruppen von R', R²', Ar¹&sup0;, Ar²&sup0; und Ar³&sup0;, falls dieselben vorliegen: und
  • (e) der wahlweisen Funktionalisierung der Hydroxy- oder Amino-Substituenten an R, R², Ar¹ Ar² und Ar³.
  • Unter Verwendung der oben gezeigten Lactone werden Verbindungen der Formeln IA und IB wie folgt erhalten:
  • worin die Variablen wie oben definiert sind; und
  • worin die Variablen wie oben definiert sind.
    • Ausführliche Beschreibung
  • Der Ausdruck "Niederalkyl" - wie er hierin verwendet wird - bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • "Aryl" bedeutet Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl.
  • "Halogeno" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
  • Die obige Angabe, worin R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander aus einer Gruppe von Substituenten ausgewählt werden sollen, bedeutet, daß R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt sind, aber auch, daß wenn eine R&sup6;-, R&sup7;- und R&sup8;-Variable mehr als einmal in einem Molekül auftritt, derartige Ereignisse unabhängig voneinander ausgewählt werden (wenn z. B. R -OR&sup6; ist, worin R&sup6; Wasserstoff ist, dann kann R&sup4; -OR&sup6; sein, worin R&sup6; Niederalkyl ist).
  • Verbindungen der Erfindung haben wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und deshalb werden alle Isomere, einschließlich der Enantiomeren und Diastereomeren, als Teil der Erfindung angesehen. Die Erfindung schließt d- und l-Isomere in sowohl reiner Form als auch in einer Mischung, einschließlich racemischer Mischungen, ein. Isomere können unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt werden, indem man entweder chirale Ausgangsmaterialien umsetzt oder Isomere einer Verbindung der Formel I trennt. Isomere können auch geometrische Isomere einschließen, z. B. wenn eine Doppelbindung vorliegt. Alle derartigen geometrischen Isomere werden in der Erfindung in Erwägung gezogen.
  • Dem Fachmann wird es klar sein, daß für einige Verbindungen der Formel I ein Isomer eine größere pharmakologische Aktivität hat als ein anderes Isomer.
  • Verbindungen der Erfindung mit einer Aminogruppe können mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele von zur Salzbildung geeigneten Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die in der Technik wohlbekannt sind. Das Salz wird durch In- Kontakt-Bringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der erwünschten Säure unter Bildung eines Salzes hergestellt. Die freie Basenform kann durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten, verdünnten, wäßrigen Basenlösung wie verdünntem, wäßrigen Natriumbicarbonat regeneriert werden. Die freie Basenform unterscheidet sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihrer entsprechenden Salzform wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber ansonsten ist das Salz seiner entsprechenden freien Basenform für die Zwecke der Erfindung gleichwertig.
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung sind sauer (z. B. solche Verbindungen, die eine Carboxylguppe aufweisen). Diese Verbindungen bilden mit anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Beispiele solcher Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. Ebenfalls inbegriffen sind Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen gebildet werden.
  • Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese zur Verwendung in der Kombination der vorliegenden Erfindung umfassen HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin und CI-981; HMG-CoA-Synthetaseinhibitoren, z. B. L-659 699 ((E,E)-11-[3'R-(Hydroxymethyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]- 3,5,7R-trimethyl-2,4-undecadiensäure); Squalensynthese-Inhibitoren, z. B. Squalestatin 1; und Squalenepoxidase-Inhibitoren, z. B. NB-598 ((E)-N-Ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)- 3-[(3,3'-bithiophen-5-yl)methoxy]benzolmethanamin-Hydrochlorid) und andere Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese wie DMP-565. Bevorzugte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren sind Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin.
  • Verbindungen der Formel I können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, z. B. solche, die nachstehend und in WO93/02048 beschrieben sind. Verfahren A:
  • Verbindungen der Formel Ia, worin Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, Z, R, R¹, R², R³, m, n, p, q und r wie oben definiert sind, können durch die Behandlung eines Esters der Formel III, worin R¹&sup0; Niederalkyl wie Ethyl oder ein chiraler Rest wie Menthyl oder 10-(Diisopropylsulfonamido)isobornyl ist und die verbleibenden Variablen wie oben definiert sind, mit einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) bei -78ºC hergestellt werden. Ein Solubilisierungsmittel wie Hexamethylphosphortriamid (HMPA) kann gegebenenfalls als Colösungsmittel zugegeben werden. Ein Imin der Formel II, worin Ar²&sup0; und Ar³&sup0; wie oben definiert sind, wird zugegeben, die Reaktionsmischung wird entweder auf Raumtemperatur erwärmt oder bei einer ausreichend niedrigen Temperatur wie -78ºC eine geeignete Zeitspanne gehalten, wonach mit einer geeigneten Säure wie 1 N HCl abgeschreckt wird. Das Produkt wird unter Verwendung konventioneller Reini gungstechniken isoliert. Wenn eine wie in der Tabelle 1 (nachstehend) definierte Schutzgruppe an einer oder mehreren der wahlweise geschützten Gruppen vorliegt, ist eine zusätzliche Stufe notwendig, die das Entfernen der Schutzgruppe durch konventionelle Techniken umfaßt. Für Verbindungen der Formeln Ia, Ib oder irgendeine der Verbindungen der Formel I, worin eine geschützte Gruppe Ar¹&sup0;, Ar²&sup0;, Ar³&sup0;, R' oder R² eine Alkoxy- oder Benzyloxy-Gruppe ist, braucht jedoch eine solche Schutzgruppe nicht entfernt zu werden, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten. Wenn ein chiraler Ester der Formel III verwendet wird, ist die sich ergebende Verbindung der Formeln Ia oder Ib nicht racemisch.
  • Imine der Formel II (Ar³&sup0;-CH=N-Ar²&sup0;) können durch in der Technik wohlbekannte Arbeitsweisen aus Aldehyden der Formel Ar³&sup0;-CHO und Aminen der Formel Ar²&sup0;-NH&sub2; hergestellt werden. Aldehyde der Formel Ar³&sup0;-CHO und Amine der Formel Ar²&sup0;-NH&sub2; sind im Handel erhältlich oder können durch bekannte Arbeitsweisen hergestellt werden. Verfahren A'
  • Verbindungen der Formeln Ic und Id, worin die Variablen wie oben definiert sind, können durch ein die folgenden Stufen umfassendes Verfahren hergestellt werden.
  • (a) Ein Lacton der Formel IV, worin die Variablen wie oben definiert sind, wird mit einer starken Base wie einem Alkyllithium (z. B. n-Butyllithium), einem Metallhydrid (z. B. Natriumhydrid), einem Metallalkoxid (z. B. Natriummethoxid), einem Metallhalogenid (z. B. TiCl&sub4;), einem Metallaustausch des Lithiums im Lithiumenolat durch das Metall in einem Metallhalogenid (z. B. Zinkchlorid), einem Metallaustausch des Lithiumenolats durch ein Metallalkyl (z. B. 9-Borabicyclononyltrifluorsulfonat) oder vorzugsweise ein Metallamid (z. B. LDA) in einem geeigneten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel wie trockenem THF, Ether oder Benzol in einer trockenen, inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, behandelt.
  • (b) Ein Imin der Formel II, worin Ar²&sup0; und Ar³&sup0; wie oben definiert sind, wird während einer Zeitspanne von 5 bis 60 Minuten, vorzugsweise 30 Minuten, zu dem Produkt der Stufe (a) gegeben, wobei die Reaktionsmischung 1 bis 12 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, bei etwa 0ºC bis etwa -85ºC, vorzugsweise etwa -78ºC, gehalten wird, oder die Reaktionsmischung während dieser Zeitspanne mit einer Geschwindigkeit von etwa 10ºC/h bis etwa 70ºC/h, vorzugsweise etwa 30ºC/h, auf eine Temperatur von etwa 20ºC erwärmt wird.
  • (c) Die Umsetzung wird mit einer geeigneten Säure wie HCl (1 N) abgeschreckt.
  • (d) Die Schutzgruppen an R', R²', Ar¹&sup0;, Ar²&sup0; und Ar³&sup0;, falls sie vorliegen, werden durch in der Technik wohlbekannte Verfahren entfernt, falls es erwünscht ist, wobei z. B. Silyl-Schutzgruppen durch Behandlung mit Fluorid entfernt werden.
  • (e) Verbindungen der Formel I, worin - falls sie vorliegen - jedes R und R² OR&sup6; ist, worin R&sup6; Wasserstoff ist, können durch wohlbekannte Verfahren in andere Verbindungen der Formel I überführt werden, worin R und R² funktionalisiert sind, d. h. unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus OR6a, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; und O(CO)NR&sup6;R&sup7; besteht, worin R&sup6;, R&sup7; und R&sup9; wie oben definiert sind und R6a Niederalkyl, Aryl oder Aryl-Niederalkyl ist. Z. B. ergibt die Behandlung des Alkohols mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base wie NaH alkoxysubstituierte Verbindungen (d. h. R oder R² sind OR&sup6;, worin R&sup6; Niederalkyl ist); die Behandlung des Alkohols mit einem Acylierungsmittel wie Acetylchlorid ergibt Verbindungen, worin R oder R² -O(CO)R&sup6; ist; die Behandlung des Alkohols mit Phosgen und danach mit einem Alkohol der Formel HOR&sup9; ergibt Verbindungen, die mit einer OC(O)OR&sup9;-Gruppe substituiert sind; und die Behandlung des Alkohols mit Phosgen und danach mit einem Amin der Formel NHR&sup6;R&sup7; ergibt Verbindungen, worin R oder R² -OC(O)NR&sup6;R&sup7; ist. Verbindungen der Formel I, worin jedes von Ar¹, Ar² oder Ar³ eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe aufweist, können gleichermaßen funktionalisiert werden, um andere Verbindungen der Formel I zu erhalten, d. h. worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander -OR6a, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8; oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9; sind.
  • Das Produkt der Stufen c, d oder e wird unter Verwendung konventioneller Reinigungstechniken wie Extraktion, Kristallisation oder vorzugsweise Chromatographie mit Silicagel 60 isoliert. Wenn ein chirales Lacton verwendet wird, ist die sich ergebende Verbindung der Formeln Ic oder Id nicht racemisch.
  • Unter Verwendung der in den Stufen (a) bis (e) beschriebenen Arbeitsweise können Lactone der Formel IV zur Herstellung der Verbindungen der Formeln Ig und Ih, mit der Maßgabe verwendet werden, daß wenn n und r jeweils 0 sind, dann p 1-4 ist:
  • Lactone der Formeln IV und IVa sind in der Technik bekannt oder können durch in der Technik wohlbekannte Verfahren hergestellt werden. Siehe z. B. das US Patent 4 375 475 und J. Agri Food Chem., 30 (5) (1982), S. 920-924. Verfahren B
  • Azetidinone der Formel V, worin Ar²&sup0; und Ar³&sup0; wie oben definiert sind, können umgesetzt werden, um Verbindungen der Formeln Ie und If zu bilden (d. h. Verbindungen der Formel I, worin r 1 ist, R² Hydroxy ist und p 0 ist), indem man das Azetidinon V mit einer starken Base wie Lithiumisopropylcyclohexylamid in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF in Gegenwart oder Abwesenheit von HMPA bei -78ºC behandelt und anschließend einen Aldehyd oder ein Keton VI zugibt, worin Ar¹&sup0;, X, Y, R', R¹, R³, m, n und q wie oben definiert sind. Wie im Falle des Verfahrens A werden die Schutzgruppen an Ar¹&sup0;, Ar²&sup0;, Ar³&sup0;, R' und R²' entfernt, falls es notwendig ist.
  • Dieses Verfahren stellt einige der möglichen Diastereomeren bereit, die durch eine Kombination von Kristallisation, Silicagelchromatographie und HPLC unter Verwendung in der Technik wohlbekannter Techniken getrennt werden können. Die verbleibenden Diastereomeren können durch Inversionsreaktionen wie die nachstehend aufgeführte Mitsunobu-Reaktionssequenz erhalten werden, worin Teilstrukturen der Formel If gezeigt werden:
  • In dem obigen, bekannten Verfahren ist DEAD Diethylazodicarboxylat und PPh&sub3; ist Triphenylphosphin. Die Reaktionsteilnehmer werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und der sich ergebende Formiatester wird in die entsprechende Hydroxyverbindung mit der erwünschten Stereochemie umgewandelt. Verfahren C
  • Verbindungen der wie oben definierten Formel Ia können hergestellt werden durch: Umsetzung eines chiralen Hilfsmittels wie der Verbindung der Formel VIII mit einem aktivierten Carbonsäurederivat der Formel VII, z. B. einem Säurechlorid (L = Cl), einem gemischten Anhydrid, das mit Phenylphosphordichloridat (L = OP(O)(Cl)OPh) gebildet wurde, einem N-Methylpyridiniumester, der aus der Umsetzung einer Säure mit N-Methyl-2- chlorpyridiniumiodid (L=2-Oxo-N-methylpyridiniumiodid) gebildet wurde, und einem 2-Thiopyridylester, der aus der Umsetzung eines Säurechlorids und 2-Thiopyridin gebildet wurde, worin die verbleibenden Variablen wie oben definiert sind; Enolisieren des sich ergebenden Produkts, z. B. mit TiCl&sub4; und Tetramethylethylendiamin (TMEDA); Kondensieren mit einem Aldehyd, Ar³&sup0;CHO; Hydrolysieren zur entsprechenden Säure, dann Umsetzen der Verbindung der Formel IX mit einem Amin, Ar²&sup0;NH&sub2;; und Cyclisieren der resultierenden Verbindung der Formel X mit z. B. einem Trialkylphosphin und einem Dialkylazodicarboxylat. Wie im Fall des Verfahrens A werden die Schutzgruppen an Ar¹&sup0;, Ar²&sup0;, Ar³&sup0;, R' und R²' entfernt, falls es notwendig ist. Diese Arbeitsweise ist ausführlich in WO93/02048 beschrieben. Verfahren D
  • Verbindungen der wie oben definierten Formel Ia können auch durch die Behandlung eines Imins der Formel II, worin Ar²&sup0; und Ar³&sup0; wie oben definiert sind, mit einem aktivierten Carbonsäurederivat der wie oben definierten Formel VII in Gegenwart einer tertiären Aminbase wie Triethylamin, Tributylamin oder Diethylisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel wie CH&sub2;Cl&sub2; hergestellt werden. Wiederum wie im Fall des Verfahrens A werden die Schutzgruppen an Ar¹&sup0;, Ar²&sup0;, Ar³&sup0;, R' und R²' entfernt, falls es notwendig ist. Die Verwendung anderer Basen, z. B. Pyridin, begünstigt die Bildung von Verbindungen der Formel Ib. Verfahren E
  • In der ersten Stufe wird die Verbindung XII in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit einer Lewis-Säure, z. B. TiCl&sub4;, bei etwa -60ºC bis 0ºC, vorzugsweise bei etwa -25ºC, unter einer trockenen, inerten Atmosphäre, z. B. Argon, behandelt. Eine tertiäre Aminbase wie TMEDA wird zugegeben, und die Mischung wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei etwa -60ºC bis 0ºC, vorzugsweise bei etwa -25ºC bis -15ºC gerührt. Ein Imin der Formel Ar³&sup0;CH=NAr²&sup0; wird unverdünnt oder gegebenenfalls als Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2;, während einer Zeitspanne von etwa 5 min zugegeben, und die Umsetzung wird etwa 3 bis 6 h, vorzugsweise etwa 4 h, oder bis die Umsetzung durch TLC vervollständigt ist, bei etwa -60ºC bis 0ºC, vorzugsweise bei etwa -25ºC bis -15ºC, stark gerührt. Eine Säure, z. B. Essigsäure, wird der Umsetzung bei der Reaktionstemperatur zugefügt, und man läßt die Mischung unter etwa 1-3stündigem, vorzugsweise 2stündigem Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Verbindung der Formel XIII wird durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. CH&sub2;Cl&sub2;, isoliert, dann durch Kristallisation oder Silicagel- Chromatographie gereinigt.
  • In der zweiten Stufe wird das Produkt mit einer starken nicht- nucleophilen Base wie Natrium- oder Lithiumbistrimethylsilylamid bei etwa -78ºC bis 10ºC behandelt. Nach der Umsetzung wird die Mischung in wäßrige Weinsäure gegossen und das Produkt aus der organischen Schicht isoliert. Wie im Fall des Verfahrens A werden die Schutzgruppen an Ar¹&sup0;, Ar²&sup0;, Ar³&sup0;, R' und R²' entfernt, falls es notwendig ist. Dieses Verfahren, einschließlich der Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel XII, wird ausführlicher in WO93/02048 beschrieben. Verfahren F
  • Verbindungen der Formel Ig' und Ih' (d. h. Verbindungen der Formel I, worin R OH ist), worin R²' eine wie oben definierte, geschützte Hydroxylgruppe ist und die restlichen Variablen wie oben definiert sind, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Imins der Formel II und eines Carbonsäure-Derivats der Formel XIV, worin die Variablen wie oben definiert sind, gemäß Verfahren D, worauf eine Oxidation des sich ergebenden Halogenids der Formel XV durch die Behandlung mit einem Oxidationsmittel wie Trimethylaminoxid, CrO&sub3; oder Ozon in einem Lösungsmittel wie DMSO durchgeführt wird. Der sich ergebende Aldehyd oder das Keton der Formel XVI wird dann mit einem arylmetallorganischen Reagens (z-B. Ar¹&sup0;XmMgBr, Ar¹&sup0;XmLi, Ar¹&sup0;XmMgCl oder Ar¹&sup0;XmCeCl&sub2;) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel Ig' oder Ih' zu erhalten. Wie oben beschrieben wurde, können die Substituenten Ar¹&sup0; Ar²&sup0;, Ar³&sup0; und R²' durch in der Technik bekannte Arbeitsweisen in die erwünschten Substituenten Ar¹, Ar², Ar³ und R² umgewandelt werden. Verfahren G
  • Verbindungen der Formel Ii, die in der Seitenkette, benachbart zur Ar¹-Gruppe, einen Hydroxy-Substituenten aufweisen (d. h. Verbindungen der Formel I, worin m 0 ist), können durch Erwärmen einer Verbindung der Formel XVII, die gemäß dem obigen Verfahren D hergestellt wurde, worin die Variablen wie oben definiert sind, während etwa 1 bis 6 Stunden bei etwa 60ºC bis 100ºC mit einem Halogenierungsmittel wie N-Bromsuccinimid (NBS) in einem geeigneten Lösungsmittel wie CCl&sub4; in Gegenwart eines Initiators wie Benzoylperoxid hergestellt werden. Die sich ergebende Verbindung der Formel XVIII, worin Hal Cl, Br oder I ist und die restlichen Variablen wie oben definiert sind, wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel wie CH&sub2;Cl&sub2; mit einem Tetraalkylammoniumsalz wie Tetra-n-butylammoniumhydroxid (n-Bu&sub4;NOH) erwärmt, um die Verbindung der Formel Ii zu erhalten. Alternativ dazu kann die Verbindung XVIII in einem geeigneten Lösungsmittel wie CH&sub2;Cl&sub2; mit Tetraalkylammoniumtrifluoracetat (n-Bu&sub4;NOC(O)CF&sub3;) erwärmt werden, und anschließend mit einer milden Base wie mit NH&sub3; gesättigtem Ethanol behandelt werden, um die Verbindung Ii zu erhalten. Verfahren H
  • Verbindungen der Formel Ij (d. h. Verbindungen der Formel I, worin R OH ist, R¹ H ist und q 1 ist) werden aus der Verbindung XIX in 2 Stufen hergestellt. Erstens wird eine Verbindung der Formel XIX, worin die Variablen wie oben definiert sind, in einem geeigneten, wasserfreien Lösungsmittel, z. B. THF, bei etwa -20ºC bis etwa 22ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, unter einer trockenen, inerten Atmosphäre, z. B. Argon, gelöst, und es wird eine Übergangsmetall-Quelle, z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder Palladiumacetat/Triphenylphosphin, zugefügt. Eine organometallische Verbindung der Formel Ar¹&sup0;-Xm-Met, worin Ar¹&sup0;, X und m wie oben definiert sind, und Met z. B. ZnCl oder B(OH)&sub2; ist, wird der Reaktionsmischung bei etwa -20ºC bis etwa 22ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, zugegeben, und die Reaktionsmischung wird etwa 15 Minuten bis 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde gerührt und dann auf etwa 22ºC erwärmen gelassen. Die Zugabe von verdünnter Säure, z. B. 1 N HCl und die nachfolgende Extraktion mit einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, z. B. Ethylacetat (EtOAc), erzeugt die Verbindung XX.
  • Das Keton der Formel XX wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. CH&sub3;OH, gelöst, ein Hydrierungskatalysator, z. B. Pd auf Kohle, wird zugegeben, und auf die Mischung wird unter einem Druck von etwa 14 psi bis 100 psi, vorzugsweise von etwa 60 psi während 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, H&sub2;-Gas einwirken gelassen. Der Hydrierungskatalysator wird durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um eine Verbindung Ij als Mischung von Alkohol-Diastereomeren herzustellen, die durch konventionelle Mittel getrennt werden können.
  • Alternativ dazu wird ein Keton der Formel XX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. THF, bei etwa -40ºC bis etwa 22ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, gelöst, und ein geeignetes Reduktionsmittel wie NaBH&sub4;, ein substituiertes Borhydrid (z. B. [cbz-Prolin]&sub3;BHNa) oder ein Boran wird zugefügt, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten chiralen Promotors, der entweder in katalytischen oder stöchiometrischen Mengen vorliegt, z. B. ein chirales Boran der Strukturen:
  • Die Zugabe von verdünnter Säure, z. B. 1N Rd, und die anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel erzeugt Verbindungen der Formel Ij. Wie oben werden Schutzgruppen an Ar¹&sup0;, Ar²&sup0;, Ar³&sup0; und R²' entfernt, falls es notwendig ist. Wenn sowohl ein chirales Reagens als auch ein chiraler Promotor verwendet werden, ist das sich ergebende Produkt nichtracemisch.
  • Verbindungen der Formel XIX können durch eine mehrstufige Arbeitsweise hergestellt werden, wie nachstehend aufgezeigt wird;
  • Verbindungen der Formel XXI, worin R¹&sup0; Niederalkyl ist und die restlichen Variablen wie oben definiert sind, sind im Handel erhältlich oder können durch Behandlung der entsprechenden Carbonsäure (d. h. Verbindungen, worin Cl durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist) mit einem Chlorierungsmittel, z. B. SOCl&sub2; oder Oxalylchlorid, unter einer trockenen Atmosphäre, unverdünnt oder in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, bei etwa 40 bis 100ºC, vorzugsweise bei etwa 70ºC hergestellt werden; alternativ dazu kann ein Katalysator, z. B. Dimethylformamid (DMF), zugegeben werden, die Umsetzung wird bei etwa 22ºC durchgeführt und das Lösungsmittel und die überschüssigen Reagenzien werden im Vakuum entfernt. Die Verbindung XXI wird mit einem chiralen Hilfsstoff wie (S)-4-Phenyl-2-oxazolidinon gemäß der folgenden Arbeitsweise umgesetzt: ein chiraler Hilfsstoff wird etwa 10 bis 60 Minuten, vorzugsweise etwa 30 Minuten, mit einer starken Base wie einer Alkyllithium-, einer Metallhydrid- oder einer tertiären Aminbase wie Triethylamin in einem geeigneten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, z. B. trockenem THF, unter einer trockenen, inerten Atmosphäre, z. B. Argon, bei etwa -85ºC bis 22ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, behandelt. Das sich ergebende Anion wird ohne Isolierung etwa 30 bis 60 Minuten, vorzugsweise etwa 30 Minuten, mit einer Verbindung XXI in einem geeigneten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, z. B. trockenem THF, unter einer trockenen, inerten Atmosphäre, z. B. Argon, bei etwa -85ºC bis 22ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, umgesetzt. Die Umsetzung wird auf etwa 22ºC erwärmt und 1 bis 12 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden fortgesetzt. Wasser wird zugefügt, und die Verbindung XXII wird durch Extraktion isoliert und durch Kristallisation gereinigt.
  • Die Verbindung der Formel XXII wird auf die gleiche Weise behandelt, wie in Stufe 1 des Verfahrens E beschrieben ist, um eine Verbindung XXIII zu erhalten.
  • Ein Azetidinon-Ringschluß kann durch alternative Arbeitsweisen erreicht werden. Mittels eines Verfahrens wird eine Verbindung der Formel XXIII mit einer starken, nichtnucleophilen Base wie Natrium- oder Lithiumbistrimethylsilylamid, in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. CH&sub2;Cl&sub2;, bei etwa -78ºC bis etwa 10ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC behandelt. Die Mischung wird unter allmählichem Erwärmen auf etwa 22ºC etwa 1 bis 2 Stunden gerührt. Die Verbindung XXIV wird durch konventionelle Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; isoliert. In einem anderen zweistufigen Verfahren wird eine Verbindung der Formel XXIII zuerst etwa 10 Minuten bis 60 Minuten, vorzugsweise 30 Minuten, mit einem milden Silylierungsmittel, z. B. N,O- Bis(trimethylsilyl)acetamid, bei etwa 0ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei etwa 40ºC behandelt, dann mit einer Fluoridanion-Quelle, z. B. Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), bei etwa 0ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei 40ºC behandelt und etwa 0,5 bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden rühren gelassen. Die Verbindung XXIV wird durch konventionelle Extraktionsverfahren isoliert.
  • Die Verbindung der Formel XXIV wird etwa 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, durch eine geeignete Base, z. B. LiOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. 66% CH&sub3;OH/Wasser, bei etwa 0ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise bei 22ºC, hydrolysiert und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. EtOAc, extrahiert. Die sich ergebende Säure wird - wie oben beschrieben ist - durch die Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, z. B. Oxalylchlorid, in das Säurechlorid überführt, um die Verbindung XIX zu ergeben. Verfahren I
  • Verbindungen der Formel Ik, worin Ar¹, Ar², Ar³ und R¹ wie oben definiert sind, eines von X" und Y" -CH&sub2;CH&sub2;- ist und das andere aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;-, -CH(Niederalkyl)-, CH(Diniederalkyl)- und einer Bindung besteht, werden durch Oxidation eines Alkens der Formel XXV hergestellt, worin eines von X' und Y' -CH&sub2;CH&sub2;- ist und das andere -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;-, -CH(Niederalkyl)-, CH(Diniederalkyl) - oder eine Bindung ist, und die restlichen Variablen wie oben definiert sind, können durch das folgende zweistufige Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel XXV, die durch das obige Verfahren D hergestellt werden kann, wird etwa 0,5 bis 12 Stunden mit einem Oxidationsmittel wie SeO&sub2;, Phenylselensäureanhydrid oder CrO&sub3; in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan bei etwa 22ºC bis 100ºC behandelt. Nach dem Verbrauch des Ausgangsmaterials, wie durch TLC bestimmt wurde, oder nach 12 Stunden wird die Umsetzung auf etwa 22ºC gekühlt, und das Produkt XXVI wird durch Extraktion isoliert.
  • In der zweiten Stufe wird ein allylischer Alkohol der Formel XXVI in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. EtOAc, gelöst, ein Hydrierungskatalysator, z. B. Pd auf Kohle, wird zugefügt, und auf die Mischung wird etwa 1 bis 12 Stunden unter einem Druck von etwa 14 psi bis 60 psi H&sub2;-Gas einwirkengelassen. Der Hydrierungskatalysator wird im Vakuum entfernt, um eine Verbindung der Formel Ik zu erhalten. Verfahren J
  • Alkohole der Formel Im und In (d. h. Verbindungen der Formel I, worin r 1 ist, R² -OH ist, R³ Wasserstoff ist und p 0 ist) können aus Ketonen der Formel XXVII in drei Stufen selektiv erhalten werden, umfassend die Bromierung, die Reduktion und die Debromierung. Da die Stereochemie der Hauptisomeren der Alkohole XXIXa und XXIXb verschieden ist, kann man jeden diastereomeren Alkohol selektiv herstellen.
  • In dem obigen Verfahren wird ein Keton der Formel XXVII, welches durch Oxidation der entsprechenden Hydroxyverbindung durch wohlbekannte Verfahren hergestellt werden kann, z. B. durch Behandlung in einem inerten Lösungsmittel, z. B. THF, mit NaH und dann mit N-Bromsuccinimid halogeniert, um eine Mischung von 3-Bromketon-Verbindungen XXVIII (a und b) zu erhalten. Verbindungen XXVIIIa und XXVIIIb werden dann separat zu den entsprechenden Alkoholen reduziert, z. B. durch die Behandlung mit Magnesiumtrifluoracetat (Mg(TFA)&sub2;) und t-Butylamin-Boran (t-Bu-NH&sub2;-BH&sub3;) in einem inerten Lösungsmittel wie THF bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis 0ºC. Die sich ergebenden Alkohole XXIX werden durch Behandlung mit Iris(trimethylsilyl)silan ((TMS)&sub3;SiH) in einem Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart eines radikalischen Initiators wie 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN) dehalogeniert, um eine Mischung von Isomeren Im und In zu erhalten, die durch konventionelle Verfahren, z. B. HPLC, in einzelne Enantiomere aufgetrennt werden können. Wiederum werden die Schutzgruppen an Ar¹&sup0;, Ar²&sup0;, Ar³&sup0; und R' entfernt, falls es notwendig ist.
  • Die Ausgangsverbindungen III, V, VI, VII, VIII, XIV, XVII, XXI und XXV sind alle entweder im Handel erhältlich oder in der Technik wohlbekannt und können über bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Reaktive Gruppen, die nicht in die obigen Verfahren einbezogen sind, können während der Umsetzungen mit konventionellen Schutzgruppen geschützt werden, die durch Standard-Arbeitsweisen nach der Umsetzung entfernt werden können. Die folgende Tabelle I zeigt einige typische Schutzgruppen: Tabelle 1
  • Wir haben gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung Serumlipidspiegel, insbesondere Serum-Cholesterinspiegel, reduzieren. Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Erfindung in Tiermodellen die intestinale Cholesterinabsorption hemmen und die Bildung von Leber-Cholesterylestern auf signifikante Weise reduzieren. Somit sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgrund ihrer Fähigkeit, die intestinale Absorption und/oder Veresterung von Cholesterin zu inhibieren, hypocholesterämische Mittel; sie sind somit zur Behandlung und Prävention von Atherosklerose in Säugern, insbesondere Menschen, brauchbar.
  • Die in vivo Aktivität der Verbindungen der Formel I kann durch die folgende Arbeitsweise bestimmt werden:
  • In vivo Assay hypolipidämischer Agenzien mit Hilfe hyperlipidämischer Hamster
  • Hamster werden in 6 Gruppen zu je 6 eingeteilt und denselben wurde 7 Tage lang eine kontrollierte Cholesterinnahrung (Purina Chow Nr. 5001, die 0,5% Cholesterin enthält) verabreicht. Der Nahrungsverbrauch wird gemessen, um die diätetische Cholesterin-Einwirkung gegenüber den Testverbindungen zu bestimmen. Den Tieren wird die Testverbindung einmal am Tag, beginnnend mit dem Einführen der genannten Nahrung, zudosiert. Die Dosierung erfolgt durch Sondenernährung von 0,2 ml Maisöl allein (Kontrollgruppe) oder einer Lösung (oder Suspension) der Testverbindung in Maisöl. Alle Tiere, die im Sterben liegen oder sich in schlechtem, körperlichen Zustand befinden, werden getötet. Nach 7 Tagen werden die Tiere durch intramuskuläre Injektion (IM) von Ketamin betäubt und durch Köpfen getötet. Für die Plasmalipid-Analyse wird Blut in EDTA enthaltenden Vacutainer-Röhrchen gesammelt, und für eine Gewebelipid-Analyse wird die Leber entfernt. Die Lipidanalyse wird gemäß veröffentlichten Arbeitsweisen durchgeführt (Schnitzer-Polokoff, R. et al., Comp. Biochem. Physiol., 99A, 4 (1991), S. 665-670), und die Daten werden als prozentuale Reduktion von Lipid gegen die Kontrolle berichtet.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Verbindungen der Formel I können in jeder konventionellen, vorzugsweise einer oralen Dosierungsform wie Kapsel, Tablette, Pulver, Beutel, Suspension oder Lösung verabreicht werden. Die Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter Verwendung konventioneller, pharmazeutisch annehmbarer Arzneimittelhilfsstoffe und Additive und konventioneller Techniken hergestellt werden. Derartige pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelhilfsstoffe und Additive schließen nicht- toxische, kompatible Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Verdickungsmittel, Färbemittel, Emulgatoren und dgl. ein.
  • Die tägliche hypocholesterämische Dosis einer Verbindung der Formel I beträgt etwa 0, 1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg. Für ein durchschnittliches Körpergewicht von 70 kg beträgt der Dosierungsgrad deshalb etwa 5 mg bis etwa 1000 mg Arzneimittel pro Tag, welches in einer einzigen Dosis oder einer in 2 bis 4 Teilmengen aufgeteilten Dosis verabreicht wird. Die exakte Dosis wird jedoch durch den behandelnden Arzt bestimmt und hängt von der Wirksamkeit der zu verabreichenden Verbindung, vom Alter, Gewicht, dem Zustand und der Reaktion des Patienten ab.
  • Für die Kombinationen der Erfindung, worin das hydroxysubstituierte Azetidinon in Kombination mit einem Inhibitor der Cholesterinbiosynthese verabreicht wird, beträgt die typische tägliche Dosis des Inhibitors der Cholesterinbiosynthese 0,1 bis 80 mg/kg Säugergewicht pro Tag, verabreicht in einer einzelnen Dosis oder einer zu mehreren Teilmengen aufgeteilten Dosis, üblicherweise einmal oder zweimal pro Tag: z. B. werden für HMG CoA Reduktaseinhibitoren einmal bis zweimal pro Tag etwa 10 bis etwa 40 mg pro Dosis verabreicht, was eine tägliche Gesamtdosis von etwa 10 bis 80 mg ergibt, und für die anderen Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese werden einmal bis zweimal pro Tag etwa 1 bis 1000 mg pro Dosis verabreicht, was eine tägliche Gesamtdosis von etwa 1 mg bis etwa 2000 mg pro Tag ergibt. Die exakte Dosis jeder Komponente der zu verabreichenden Kombination wird durch den behandelnden Arzt bestimmt und hängt von der Wirksamkeit der zu verabreichenden Verbindung, vom Alter, Gewicht, dem Zustand und der Reaktion des Patienten ab.
  • Wenn die Komponenten einer Kombination separat verabreicht werden, braucht die Anzahl der täglich verabreichten Dosen jeder Komponente nicht notwendigerweise gleich zu sein, z. B., wenn eine Komponente eine größere Aktivitätsdauer haben kann und daher weniger häufig verabreicht werden muß.
  • Da die vorliegende Erfindung sich auf die Reduktion von Plasma-Cholesterinspiegeln durch die Behandlung mit einer Kombination von aktiven Bestandteilen bezieht, worin die aktiven Bestandteile getrennt verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung auch auf das Kombinieren separater pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kit-Form. D. h. es wird ein Kit in Betracht gezogen, in dem zwei separate Einheiten kombiniert sind: eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Inhibitor der Cholesterinbiosynthese und eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Cholesterinabsorptionsinhibitor in Form eines hydroxysubstituierten Azetidinons. Der Kit schließt vorzugsweise Anleitungen zur Verabreichung der separaten Komponenten ein. Der Kit ist insbesondere vorteilhaft, wenn die separaten Komponenten in unterschiedlichen Dosierungsformen (z. B. oral und parenteral) verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosierungsintervallen verabreicht werden.
  • Das Folgende sind Beispiele zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Die aufgeführte Stereochemie ist eine relative Stereochemie, falls nicht anderweitig angegeben. Die Ausdrücke cis und trans beziehen sich auf die relativen Orientierungen an den Azetidinon-3- und -4-Positionen, falls nicht anderweitig angegeben. Der Ausdruck "J" bezieht sich auf die Proton- NMR-Kopplungskonstante in Hertz (Hz) zwischen den 3- und 4- substituierten Protonen des Azetidinons. Alle NMR-Daten wurden in einer CDCl&sub3;-Lösung gemessen, falls nicht anderweitig angegeben. Beispiel 1
  • Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) wird frisch hergestellt, indem man Diisopropylamin (1,19 g, 11,8 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei -78ºC unter Argon löst. Man fügt n-Butyllithium (4,9 ml, 11,8 mmol; 2,4M in Hexanen) zu und rührt 0,5 h bei -78ºC. Zu dieser kalten Lösung wird während 0,25 h 4-Phenylbutyrolacton (1,75 g, 10,8 mmol) in THF (4 ml) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter -65ºC gehalten wird. Es wird 0,25 h bei -78ºC gerührt, dann wird während 1 h 4-Methoxybenzylidinanisidin (2,33 g, 11,0 mmol) in THF (8 ml) bei -78ºC zugegeben. Man erwärmt die Umsetzung während 1 h langsam auf -50ºC. Die Umsetzung wird bei einer niedrigen Temperatur mit 1 N HCl (12 ml) abgeschreckt. Man verteilt die Reaktionsmischung zwischen Ether und 1 N HCl, wäscht die Etherschicht mit Wasser, vereinigt die Etherextrakte, trocknet über MgSO&sub4; und engt im Vakuum ein. Der rohe Reaktionsrückstand (3,09 g) wird aus EtOAc-Ether kristallisiert, um 1,54 g der Verbindung A zu erhalten. Man engt das Filtrat erneut ein und chromatographiert es auf Silicagel 60 unter Elution mit 4 : 1 EtOAc-Hexan und isoliert zusätzliche Verbindung A (0,385 g) sowie Verbindung B (0,420 g).
  • Verbindung A: Schmp.: 218-220ºC; IR 1730 cm&supmin;¹; CI (M&spplus;H) 374; J = 5,9 Hz
  • Verbindung B: Schmp.: 74-76ºC; IR 1730 cm&supmin;¹; CI (M&spplus;H) 374; J = 2,3 Hz
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Arbeitsweise und geeigneter Ausgangsmaterialien wird die Verbindung 1C hergestellt: Beispiel 2
  • Zu einer Lösung der Verbindung A des Beispiels 1 (0,5 g, 1,3 mmol) in wasserfreiem Pyridin (2,7 ml) wird Essigsäureanhydrid (0,63 ml, 6,7 mmol) gegeben. Man rührt 16 h, verdünnt mit CH&sub2;Cl&sub2; und wäscht dreimal mit 1 N HCl, einmal mit NaCl (gesättigt) und einmal mit Wasser. Die organische Schicht wird zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird aus EtOAc kristallisiert, um die Titelverbindung (0,46 g); Schmp.: 167-169ºC; IR 1745 cm&supmin;¹; EI (M&spplus;) 415; J = 5,9 Hz zu erhalten. Beispiel 3
  • Eine Lösung von Lithiumisopropylcyclohexylamid (LICA) wird frisch hergestellt, indem man n-Butyllithium (2,84 ml, 1,6M Lösung) zu einer Lösung von Isopropylcyclohexylamin (0,75 ml) in THF (100 ml) bei -78ºC gibt. Man löst N-Phenyl-4(4- methoxyphenyl)-2-azetidinon (1,0 g) in THF (8 ml) und gibt dasselbe langsam zu der LICA-Lösung bei -78ºC. Nach dem 20minütigen Rühren wird Hydrocinnamaldehyd (0,54 g) zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 4 h bei -78ºC gerührt. Die Umsetzung wird mit 10%igem KHSO&sub4; abgeschreckt, und das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Man trennt die organische Schicht ab und wäscht mit Wasser und NaCl (gesättigt). Der Extrakt wird eingeengt, und der sich ergebende Rückstand wird auf einer Silicagel 60-Säule unter Elution mit EtOAc : Hexan (15 : 85) gereinigt, um 1,15 g des Produkts als eine Mischung von Diastereomeren zu erhalten. Man trennt die Diastereomeren durch HPLC auf einer Silicagel-Säule, um drei Diastereomere 3A, 3B und 3C zu erhalten.
  • Die Diastereomere 3A, 3B und 3C wurden weiterhin gemäß dem folgenden Reaktionsschema aufgetrennt, worin Teilstrukturen gezeigt werden.
  • (Die folgenden CD-Spektren-Daten [θ] werden alle in CH&sub3;OH erhalten)
  • 3D) [θ]227nM = +2,0 · 10&sup4; cm²/dN; [θ]241nM = -4,6 · 10&sup4; cm²/dM; Elementaranalyse, ber.: für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;NO&sub3;·0,25 H&sub2;O: C 76,6; H 6,56; N 3,57; gef.: C 76,66; H 6,49; N 3,64.
  • 3E) [θ]227nM = -1,95 · 10&sup4; cm²/dM; [θ]241nM = +4,45 · 10&sup4; cm²/dM Elementaranalyse, ber.: für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;NO&sub3;·0,5 H&sub2;O: C 75,73; H 6,61; N 3,53; gef.: C 75,66; H 6,41; N 3,60.
  • 3F) [θ]226nM = +1,97 · 10&sup4; cm²/dM; [θ]240nM = -5,22 · 10&sup4; cm²/dM; Elementaranalyse, ber.: für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;NO&sub3;: C 77,48; H 6,51; N 3,62; gef.: C 77,44; H 6,53; N 3,70.
  • 3G) [θ]226nM = -1,78 · 10&sup4; cm²/dM; [θ]241nM = +4,78 · 10&sup4; cm²/dM; (CIMS 388 M&spplus;H)
  • 3H) [θ]226nM = +2,24 · 10&sup4; cm²/dM; [θ]241nM = -5,4 · 10&sup4; cm²/dM [α]D25 = -54,4º (2,5 mg/ml CH&sub3;OH)
  • Elementaranalyse, ber.: für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;NO&sub3;: C 77,48; H 6,51; N 3,62; gef.: C 77,11; H 6,50; N 3,72.
  • 3I) [θ]226nM = 2.05 · 10&sup4; cm²/d ; [θ]241nM = +5.2 · 10&sup4; cm²/d . (CIMS 388 M&spplus;H).
  • Man fügt DEAD (0,11 ml), PPh&sub3; (0,18 g) und HCO&sub2;H (39 ml) in THF (5 ml) zu einer Lösung der Verbindung 3H (132 mg). Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann die Reaktionsmischung zwischen Et&sub2;O und H&sub2;O verteilt. Die organische Schicht wird gewaschen (Salzlösung) und getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingeengt. Mit dem Rückstand wird unter Verwendung von EtOAc : Hex (1 : 4) eine Flash-Chromatographie durchgeführt, um den Formiatester zu erhalten. Dieser wird in CH&sub3;OH gelöst, und dazu werden 4 Tropfen konzentrierter HCl gegeben. Nach 4 h wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc : Hex (1 : 3) einer Flash-Chromatographie unterzogen, um 3J zu erhalten.
  • [θ]224nM = +2,54 · 10³ cm²/dM; [θ]239nM = +5,70 · 10&sup4; cm²/dM; [α]D&sub2;&sub0; = -157,6º (2,5 mg/ml CH&sub3;OH)
  • Unter Verwendung der für 3J beschriebenen Arbeitsweise wird die Verbindung 3I behandelt, um 3K zu erhalten.
  • [θ]222nM = -3,4 · 10³ cm²/dM; [θ]240nM = -5,6 · 10&sup4; cm²/dM; [α]D&sub2;&sub0; = +167,2º (2,5 mg/ml CH&sub3;OH).
  • Unter Verwendung der Arbeitsweise, die oben für die Herstellung der Verbindungen 3A und 3B beschrieben wurde, behandelt man N-Phenyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon mit LICA und anschließend mit 2-Naphthaldehyd, um die Diastereomeren 3L und 3M zu erhalten: Beispiel 4
    • Verfahren 1
  • Stufe 1) Zu einer am Rückfluß kochenden Lösung von 4-Methoxybenzylidenanisidin (10,0 g, 41,5 mmol) und Tributylamin (20,8 ml, 87 mmol) in Toluol (100 ml) wird während 2 h 5-Bromvaleroylchlorid (8,5 g, 43 mmol) in Toluol (20 ml) tropfenweise gegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei 80ºC gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, dreimal mit 1 N HCl, einmal mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet. Es wird unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, um 5,1 g (3R,4S)-1,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-3-(3-brompropyl)-2-azetidinon (relative Stereochemie) zu erhalten; Schmp.: 70 bis 73ºC; EI (M&spplus;) 404; J = 2,3 Hz.
  • Stufe 2) Zu einer Lösung des Produkts der Stufe 1 (5,1 g, 12,6 mmol) in (CH&sub3;)&sub2;SO (20 ml) gibt man (CH&sub3;)&sub3;NO (2,39 g, 31,9 mmol). Man erwärmt die Mischung 3 h bei 60ºC, kühlt auf Raumtemperatur, verdünnt mit EtAOc und wäscht dreimal mit Wasser. Die wäßrigen Fraktionen werden vereinigt und mit EtOAc extrahiert. Man vereinigt die organischen Fraktionen und engt ein. Das Rohprodukt wird durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit EtOAc : Hexan (1 : 1) gereinigt, um 1,4 g (3R,4S)-1,4- Bis-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-azetidinpropanal (relative Stereochemie), als Öl zu erhalten; EI (M&spplus;) 339; J = 2,3 Hz.
  • Stufe 3) Zu einer Lösung des Produkts der Stufe 2 (0,734 g, 2,2 mmol) in THF (4 ml) wird während 0,25 h Phenylmagnesiumbromid (2,4 ml, 2,4 mmol, 1,0 M in THF) bei 0ºC gegeben. Nach 1 h bei 0ºC fügt man Wasser (5 ml) zu und trennt die Schichten, wäscht die organische Schicht einmal mit 1 N HCl, trocknet mit MgSO&sub4; und engt zu einem Öl ein. Es wird durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit EtOAc : Hexan (2 : 1) gereinigt, um 0,372 g der Titelverbindung (Mischung von Diastereomeren) als Öl zu erhalten; CI (M&spplus;H) 418.
  • Trennung der Diastereomeren: Man trägt die Diastereomeren- Mischung der Stufe 3 auf eine Chiralcel OD (Chiral Technologies Corp., PA)-Chromatographiesäule auf und eluiert mit Hexan-Ethanol (9 : 1), um enantiomerreine (> 98%) Diastereomere wie folgt zu erhalten.
    • Verfahren 2
  • Stufe 1) Zu einer Lösung von 1,4-(S)-Bis(4-methoxyphenyl)-3- (3(R)-phenylpropyl)-2-azetidinon (5,04 g, 0,013 mol) in CCl&sub4; (20 ml) werden in 1 h bei 80ºC NBS (2,76 g, 0,0155 mol) und Benzoylperoxid (0,24 g, 1,0 mmol) in drei gleichen Portionen gegeben. Man verfolgt die Umsetzung durch TLC (4 : 1 Hexan : EtOAc). Die Umsetzung wird auf 22ºC gekühlt, es wird NaHSO&sub4; zugefügt, die Schichten werden getrennt, und die orga nische Schicht wird dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten. CI (M&spplus;H) 480; ¹H in CDCl&sub3; 6 PhCH(OH) = 5,05 ppm.
  • Stufe 2) Man löst das Rohprodukt der Stufe 1 in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) und fügt 40%iges n-BuNOC(O)CF&sub3; in Wasser (30 ml) zu. Die zweiphasige Umsetzung wird 24 h am Rückfluß gekocht, man kühlt, trennt die Schichten und wäscht die organische Schicht sechsmal mit Wasser. Man engt die organische Schicht zur Trockne ein und löst sofort den Rückstand in Ethanol, das mit NH&sub3; (10 ml) gesättigt ist. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung eingeengt und teilweise durch Silicagel-Chromatographie gereinigt. Es wird weiterhin durch HPLC gereinigt, um eine 1 : 1 Mischung der Verbindungen 4A und 4B zu erhalten. Die Mischung kann weiterhin auf einer Chiracel OD Säule gereinigt werden, um 4A und 4B voneinander getrennt zu erhalten, wie oben gezeigt wurde.
  • Unter Verwendung der im Beispiel 4, Verfahren 2 beschriebenen Arbeitsweise werden mit 4(S)-(4-Acetoxyphenyl)-3(R)-(3- phenylpropyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon als Ausgangs- Material die folgenden Verbindungen hergestellt. Beispiel 5
  • Zu einer Lösung des Produkts der Stufe 2 des Beispiels 4 (0,230 g, 0,68 mmol) in THF (2 ml) gibt man das Reagens, das sich von der Behandlung von 4-Methoxymethoxyphenylbromid (0,159 g, 0,736 mmol) in THF (4 ml) bei -78ºC mit sec-Butyllithium (0,6 ml, 0,78 mol, 1,3 M in Hexanen) ableitet, und anschließend CeCl&sub3; (0,186 g, 0,75 mmol). Nach 4 h wird das Produkt extrahiert und auf die gleiche Weise durch Chromatographie gereinigt wie derjenigen, die in der Stufe 3 des Beispiels 4 beschrieben ist, um 0,05 g der Titelverbindung (Mischung von Diastereomeren) als Öl zu erhalten. CI (M&spplus;H) 478. Beispiel 6
  • Stufe 1) Zu einer Lösung von (S)-4-Phenyl-2-oxazolidinon (41 g, 0,25 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) gibt man 4-Dimethylaminopyridin (2,5 g, 0,02 mol) und Triethylamin (84,7 ml, 0,61 mol) und kühlt die Umsetzung auf 0ºC. Man fügt Methyl-4-(chlorformyl)butyrat (50 g, 0,3 mol) als Lösung in CH&sub2;Cl&sub2; (375 ml) während 1 h tropfenweise zu und läßt die Umsetzung auf 22ºC erwärmen. Nach 17 h fügt man Wasser und H&sub2;SO&sub4; (2 N, 100 ml) zu, trennt die Schichten, und wäscht in dieser Reihenfolge die organische Schicht mit NaOH (10%ig), NaCl (gesättigt) und Wasser. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um ein halbkristallines Produkt zu erhalten.
  • Stufe 2) Zu einer Lösung von TiCl&sub4; (18,2 ml, 0,165 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml) fügt man bei 0ºC Titanisopropoxid (16,5 ml, 0,055 mol). Nach 15 Minuten gibt man das Produkt der Stufe 1 (49, 0 g, 0, 17 mol) als Lösung in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) zu. Nach 5 Minuten gibt man Diisopropylethylamin (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) zu und rührt 1 h bei 0ºC, kühlt die Reaktionsmischung auf -20ºC und fügt 4-Benzyloxybenzylidin-(4-fluor)anilin (114,3 g, 0,37 mol) als Feststoff zu. Die Umsetzung wird 4 h bei -20ºC stark gerührt, man gibt während 15 Minuten Essigsäure als Lösung in CH&sub2;Cl&sub2; tropfenweise zu, läßt die Umsetzung auf 0ºC erwärmen und fügt H&sub2;SO&sub4; (2 N) zu. Man rührt die Umsetzung weiterhin 1 h, trennt die Schichten, wäscht mit Wasser, trennt und trocknet die organische Schicht. Das Rohprodukt wird aus Ethanol/Wasser kristallisiert, um die reine Zwischenstufe zu erhalten.
  • Stufe 3) Zu einer Lösung des Produkts der Stufe 2 (8,9 g, 14,9 mmol) in Toluol (100 ml) gibt man bei 50ºC N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Nach 0,5 h gibt man festes TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) zu und rührt die Umsetzung weitere 3 h bei 50ºC. Die Umsetzung wird auf 22ºC gekühlt, es wird CH&sub3;OH (10 ml) zugefügt, die Reaktionsmischung wird mit HCl(1 N), NaHCO&sub3; (1 N) und NaCl (gesättigt) gewaschen, und die organische Schichte wird über MgSO&sub4; getrocknet.
  • Stufe 4) Zu einer Lösung des Produkts der Stufe 3 (0,94 g, 2,2 mmol) in CH&sub3;OH (3 ml) gibt man Wasser (1 ml) und LiOH·H&sub2;O (102 mg, 2,4 mmol). Die Umsetzung wird 1 h bei 22ºC gerührt, und man fügt zusätzliches LiOH·H&sub2;O (54 mg, 1,3 mmol) zu. Nach insgesamt 2 h fügt man HCl (1 N) und EtOAc zu, trennt die Schichten, trocknet die organische Schicht und engt im Vakuum ein. Zu einer Lösung des sich ergebenden Produkts (0,91 g, 2,2 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2;) gibt man bei 22ºC ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmol) und rührt 16 h. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
  • Stufe 5) Zu einer effizient gerührten Suspension von 4-Fluorphenylzinkchlorid (4,4 mmol), das aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (1M in THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) und ZnCl&sub2; (0,6 g, 4,4 mmol) bei 4ºC hergestellt wurde, gibt man Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,25 g, 0,21 mmol) und das Produkt der Stufe 4 (0,94 g, 2,2 mmol) als eine Lösung in THF (2 ml). Man rührt die Umsetzung 1 h bei 0ºC und dann 0,5 h bei 22ºC. Es wird HCl (1 N, 5 ml) zugegeben und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird zu einem Öl eingeengt und dasselbe durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, um 1-(4-Fluorphenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-3(R)-(3-oxo-3-phenylpropyl)-2-azetidinon zu erhalten: HRMS berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;F&sub2;NO&sub3; = 408,1429, gefund. 408,1411.
  • Stufe 6) Zu dem Produkt der Stufe 5 (0,95 g, 1,91 mmol) in THF (3 ml) fügt man (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H- pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol), und kühlt die Mischung auf -20ºC. Nach 5 Minuten gibt man den Borhydrid-Dimethylsulfid-Komplex (2M in THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) während 0,5 h tropfenweise zu. Nach insgesamt 1,5 h fügt man CH&sub3;OH und anschließend HCl (1 N) zu und extrahiert die Reaktionsmischung mit EtOAc, um 1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[(3(S)- (4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinon (Verbindung 6A-1) als Öl zu erhalten. ¹H in CDCl&sub3; δ H3 = 4,68; J = 2,3 Hz; CI (M&spplus;H) 500.
  • Die Verwendung von (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H- pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol ergibt das entsprechende 3(R)-Hydroxypropylazetidinon (Verbindung 6B-1). ¹H in CDCl&sub3; δ H3 = 4,69; J = 2,3 Hz; CI (M&spplus;H) 500.
  • Zu einer Lösung der Verbindung 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) in Ethanol (2 ml) fügt man 10% Pd/C (0,03 g) und rührt die Umsetzung 16 h unter einem H&sub2;-Gasdruck (60 psi). Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel eingeengt, um Verbindung 6A zu erhalten. Schmp.: 164-166ºC; CI (M&spplus;H) 410. [α]D25 = -28,1 (c 3, CH&sub3;OH). Elementaranalyse berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;F&sub2;NO&sub3;: C 70,41; H 5,17; N 3,42; gefund. C 70,25; H 5,19; N 3,54;
  • Auf ähnliche Weise wird die Verbindung 6B-1 behandelt, um Verbindung 6B zu erhalten. Schmp.: 129,5-132,5ºC; CI (M&spplus;H) 410. Elementaranalyse berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;F&sub2;NO&sub3;: C 70,41; H 5,17; N 3,42; gefund. C 70,30; H 5,14; N 3,52;
  • Stufe 6' (Alternative): Zu einer Lösung des Produkts der Stufe 5 (0, 14 g, 0, 3 mmol) in Ethanol (2 ml) gibt man 10% Pd/C (0,03 g) und rührt die Umsetzung 16 h unter einem H&sub2;-Gasdruck (60 psi). Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel eingeengt, um eine 1 : 1 Mischung der Verbindungen 6A und 6B zu erhalten.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und Anwendung der Arbeitsweise der Stufen 1-6 werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Beispiel 7
  • Zu einer Lösung von 7a (1,0 g, 2,1 mmol) in Dioxan (10 ml) fügt man SeO&sub2; (1,33 g, 11,98 mmol) und Wasser (0,25 ml, 14 mmol), und erwärmt die Umsetzung auf 100ºC. Nach 1 h wird die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt, und das Rohprodukt wird durch Extraktion als eine Diastereomeren-Mischung (1 : 2) der Alkohole 7b-A und 7b-B isoliert. Man reinigt durch HPLC auf einer Dynamax-Silicasäule, um die Diastereomeren 7b-A und 7b-B zu trennen.
  • Diastereomer 7b-A(R): Öl; J&sub3;&sub4; = 2,3 Hz, δ CH(OH) = 4,86 (t) HRMS C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub9;NO&sub4; Berechn.: 491,2097; Gefund.: 491,2074 Diastereomer 7b-B (S): Öl; J&sub3;&sub4; = 2,3 Hz, δ CH (OH) = 5,06 (t) HRMS C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub9;NO&sub4; Berechn.: 491,2097; Gefund.: 491,2117.
  • Stufe 2): Zu einer Lösung des Diastereomers A der Stufe 1 (58 mg, 0,12 mmol) in EtOAc (2 ml) gibt man 10% Pd/C (20 mg) und rührt 12 h unter einem H&sub2;-Gasdruck (14 psi) bei 22ºC. Man filtriert und engt ein, um die Titelverbindung als eine halbfeste Substanz zu erhalten: Schmp.: 90-92ºC. J&sub3;&sub4; = 2,3 Hz, δ CH(OH) = 4,1 (m); HRMS C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;NO&sub4;, Berechn.: 403,1783, Gefund.: 403,1792.
    • Beispiel 8
  • Zu einer Lösung des Produkts des Beispiels 4A (90 mg, 0,2 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; gibt man Acetylchlorid (80 mg, 1,0 mmol) und Pyridin (8 mg, 0,1 mmol) und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Man fügt Wasser zu, trennt die Schichten und isoliert die entsprechende Acetoxy-Verbindung 8A. Auf ähnliche Weise behandelt man die Produkte der Beispiele 4B, 6B und 6A, um folgende Verbindungen 8B, 8C bzw. 8D zu erhalten.
  • 8A: 1,4(S)-Bis(4-methoxyphenyl)-3(R)-(3(R)-acetoxy-3-phenylpropyl)-2-azetidinon; CI (M&spplus;H) 460; HRMS C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub5;, Berechn.: 459,2044, Gefund.: 459,2045.
  • 8B: 1,4(S)-Bis(4-methoxyphenyl)-3(R)-(3(S)-acetoxy-3-phenylpropyl)-2-azetidinon; CI (M&spplus;H) 460; HRMS C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub5;, Berechn.: 459,2044, Gefund.: 459, 2048.
  • 8C: 4(S)-(4-Acetyloxyphenyl)-3(R)-3(R)-acetyloxy-3-(4-fluorphenyl)propyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-azetidinon; FAB MS 493,4; HRMS C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;F&sub2;NO&sub5;, Berechn.: 493,1695, Gefund.: 493,1701.
  • 8D: 4(S)-(4-Acetyloxyphenyl)-3(R)-3(S)-acetyloxy-3-(4-fluorphenyl)propyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-azetidinon; FAB MS 493,4; HRMS C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;F&sub2;NO&sub5;, Berechn.: 493,1695, Gefund.: 493,1694.
  • Unter Einsatz geeigneter Ausgangsmaterialien und Verwendung der Arbeitsweise des Beispiels 6 stellt man 1-(4-Chlorphenyl)- 3(R)-(hydroxy-3-(4-chlorphenyl)propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)- 2-azetidinon her. Unter Verwendung der Arbeitsweise des Beispiels 8 stellt man die folgenden Diacetate 8E und 8F her. Beispiel 9
  • Stufe 1: Man gibt Pyridiniumchlorchromat (2,4 g, 11 mmol) und CH&sub3;CO&sub2;Na (etwa 20 mg) zu einer Lösung von 1-Phenyl-3-(3-phenyl- 1-hydroxypropyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon (2,35 g, 6,1 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2;. Man rührt 18 h bei Raumtemperatur, fügt dann Silicagel (40 g) zu und engt zur Trockne ein. Man führt unter Verwendung von EtOAc : Hex (1 : 4) eine Flash-Chromatographie des Rückstands durch, um ein Öl zu erhalten (1,98 g, Ausbeute = 85%). ¹H NMR 2,85-2,95 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (d, 1H, J = 2,6), 5,42 (1H, d, J = 2,6), 6,85 (dd, 2H, J = 2,8), 7,05 (m, 1H), 7,2-7,35 (m, 11H).
  • Stufe 2: Zu einer Lösung des Produkts der Stufe 1 (1, 78 g, 4,62 mmol) in THF fügt man bei -10ºC NaH (115 mg, 4,8 mmol). Nach 15 Minuten gibt man NBS (865 mg, 4,85 mmol) zu und rührt 20 Minuten, gibt dann 1 N HCl zu und verteilt zwischen EtOAc und Kochsalzlösung. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet (MgSO&sub4;) und engt unter Erhalt eines Öls ein. Man führt eine Flash-Chromatographie des Öls unter Verwendung von EtO- Ac : Hex (1 : 10) durch, um zuerst 9a als einen schaumigen Feststoff (830 mg, Ausbeute = 39%, FAB MS 466/464, M+H) und dann 9b als farblosen Feststoff (1,1 g, Ausbeute = 51%, FAB MS 466/464, M+H) zu erhalten.
  • Stufe 3a: Man gibt Mg(OCOCF&sub3;)&sub2;·CF&sub3;CO&sub2;H (7,3 ml einer 1M Lösung in Et&sub2;O) zu einer Lösung von 9a (0,68 g, 1,46 mmol) in THF (5 ml) bei -50ºC. Man rührt die Umsetzung 5 Minuten, fügt dann t-Bu-NH&sub2;-BH&sub3; (254 mg, 2,92 mmol) zu. Nach 15 Minuten läßt man die Umsetzung während 20 Minuten auf 0ºC erwärmen, fügt 1 N HCl zu und engt im Vakuum ein. Man verteilt den Rückstand zwischen EtOAc und Kochsalzlösung. Die organischen Schichten werden eingeengt, und das sich ergebende Öl wird in CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH (1 : 1) gelöst, und dann wird Ethanolamin (etwa 2 mmol) zugefügt. Nach 15 Minuten engt man die Reaktionsmischung ein und verteilt den Rückstand mit EtOAc : 1N HCl. Man wäscht (Salzlösung) und trocknet (MgSO&sub4;) die organische Schicht, um ein Öl zu erhalten. Unter Verwendung von EtOAc : Hex (1 : 4) reinigt man dieses Öl durch Flasch-Chromatographie, um die Verbindung 9a-1 als einen farblosen Feststoff in Form einer 4 : 1 Mischung von Diastereomeren zu erhalten. 0,52 g, Ausbeute = 76%, SIMS 468/466 (M+H).
  • Stufe 3b: Man verwendet die Verbindung 9b als Ausgangsmaterial und eine der Stufe 3a ähnliche Arbeitsweise mit CH&sub2;Cl&sub2; als Lösungsmittel, um 9b-1 in 80% Ausbeute als eine 13 : 1 Mischung von Diastereomeren (SIMS 468/466 M+H) herzustellen.
  • Stufe 4a: Eine Lösung von 9a-1 (0,27 g, 0,58 mmol) und AIBN (18 mg, 0,12 mmol) in Toluol (40 ml) wird während 40 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von (TMS)&sub3;SiH (1,0 ml) in Toluol bei 80ºC gegeben. Nach 1 h fügt man mehr AIBN (5 mg) zu und setzt die Umsetzung 1,5 h bei 80ºC fort. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und eingeengt, der Rückstand wird in CH&sub3;CN gelöst und dreimal mit Hexan gewaschen. Die CH&sub3;CN-Schicht wird eingeengt, um die Titelverbindung als racemische Mischung (0,25 g) zu ergeben. Dieses Öl wird durch HPLC unter Verwendung einer Chiralcel OD- Säule gereinigt, um 3H (Hauptanteil) und 3J (Nebenanteil) zu erhalten.
  • Stufe 4b: Man verwendet die Arbeitsweise der Stufe 4a, um ausgehend von der Verbindung 9b-1 ein Öl zu erhalten. Dieses wird durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtO- Ac : Hex (1 : 3) gereinigt, um die racemische Titelverbindung (Ausbeute = 70%) zu erhalten. Dieses Öl wird durch HPLC unter Verwendung einer Chiralcel OD-Säule gereinigt, um 3 J (Hauptanteil) und 3H (Nebenanteil) zu erhalten. Beispiel 10
  • Stufe 1: Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 3 wird 1-(4- Fluorphenyl)-4-(4-t-butyldimethylsilyloxyphenyl)-2-azetidinon verwendet, um 1-(4-Fluorphenyl)-3-(3-phenyl-1-hydroxypropyl)- 4-(4-t-butyldimethylsilyloxyphenyl)-2-azetidinon zu erhalten.
  • Stufe 2: Man behandelt eine Lösung des cis-Azetidinons der Stufe 1 (0,25 g) in CH&sub3;CN (21 ml) mit 48%igem wäßrigen HF (2,5 ml). Nach 18 h wird die Reaktionsmischung mit kaltem H&sub2;O verdünnt und mit Et&sub2;O extrahiert. Die Et&sub2;O-Schicht wird gewaschen (zweimal mit Wasser, verdünntem NaHCO&sub3; und Salzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wird aus EtOAc : Hexan (1 : 2) kristallisiert, um die Titelverbindung als farblose Nadeln zu erhalten (123 mg, Ausbeute = 64%), Schmp.: 168-171ºC, Elementananlyse berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;O&sub3;FN : C 73,64; H 5,66; N 3,58; gefund. C 73,32; H 5,65; N 3,68.
  • Die folgenden Formulierungen veranschaulichen einige der Dosierungsformen der Erfindung. In jeder Formulierung bezeichnet der Ausdruck "aktive Verbindung" eine Verbindung der Formel I. Beispiel A Tabletten
    • Herstellungsverfahren
  • Die Komponenten der Nummern 1 und 2 werden 10 bis 15 Minuten in einem geeigneten Mischer vermischt. Die Mischung wird mit der Komponente Nr. 3 granuliert. Falls es notwendig ist, werden die feuchten Körnchen durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4", 0,63 cm) gepreßt. Man trocknet die feuchten Körnchen. Die getrockneten Körnchen werden gesiebt, falls es notwendig ist, und mit der Komponenten Nr. 4 vermischt und 10-15 Minuten vermischt. Die Komponente Nr. 5 wird zugefügt, und es wird 1-3 Minuten vermischt. Man preßt die Mischung auf einer Tablettiermaschine zu einer geeigneten Größe und einem geeigneten Gewicht. Beispiel B Kapseln
    • Herstellungsverfahren
  • Die Komponenten der Nummern 1, 2 und 3 werden 10 bis 15 Minuten in einem geeigneten Mischer vermischt. Man fügt die Komponente Nr. 4 zu und vermischt 1 bis 3 Minuten. Man füllt die Mischung auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine in passende, zweiteilige Hartgelatinekapseln.
  • Repräsentative Formulierungen, umfassend einen Inhibitor der Chloresterinbiosynthese, sind in der Technik wohlbekannt. Es wird beabsichtigt, daß die oben offenbarten Dosierungsformen für substituierte Azetidinon-Verbindungen unter Verwendung der Kenntnisse des Fachmanns leicht modifiziert werden können, wenn die zwei aktiven Bestandteile als Einzeldosis verabreicht werden.
  • Unter Verwendung der oben beschriebenen Testverfahren wurden für die beispielhaft aufgeführten Verbindungen die folgenden in vivo Daten erhalten. Die Daten werden als prozentuale Änderung angegeben (d. h. die prozentuale Reduktion an Cholesterinestern) gegenüber der Kontrolle, weshalb negative Zahlen einen positiven Effekt der Lipid-Verringerung angeben.

Claims (21)

1. Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Aryl und R&sup4;-substituiertem Aryl besteht,
Ar³ Aryl oder R&sup5;-substituiertes Aryl ist,
X, Y und Z unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH&sub2;-, -CH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)- und -C(Di(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl)- besteht,
R und R² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; und -O(CO)NR&sup6;R&sup7; besteht,
R¹ und R³ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Aryl besteht,
q 0 oder 1 ist, r 0 oder 1 ist, m, n und p unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens ei nes der Symbole q und r 1 bedeutet und die Summe von m, n, p, q und r 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 beträgt, und mit der Maßgabe, daß, wenn p 0 ist und r 1 ist, die Summe von m, q und n 1, 2, 3, 4 oder 5 beträgt, und mit der Maßgabe, daß, wenn p 0 ist und q 1 ist, die Summe von m, n und r 1, 2, 3, 4 oder 5 beträgt,
R&sup4; für 1-5 Substituenten steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9;, -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)COOR&sup6;, -CH=CH-COOR&sup6;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; und Halogen besteht,
R&sup5; für 1-5 Substituenten steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)- OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9;, -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)COOR&sup6; und -CH=CH-COOR&sup6; besteht,
R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl und arylsubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl besteht, und
R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl oder arylsubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, wobei es sich bei Aryl um Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl handelt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar¹ Phenyl oder R&sup4;- substituiertes Phenyl ist, Ar² Phenyl oder R&sup4;-substituiertes Phenyl ist und Ar³ R&sup5;-substituiertes Phenyl ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei Ar¹ R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, wobei R&sup4; Halogen ist, Ar² R&sup4;-substituiertes Phenyl, wobei R&sup4; Halogen oder -OR&sup6; ist, wobei R&sup6; C&sub1;-C&sub6;- Alkyl oder Wasserstoff ist, und Ar³ R&sup5;-substituiertes Phenyl ist, wobei R&sup5; -OR&sup6; ist, wobei R&sup6; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Wasserstoff ist.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei X, Y und Z jeweils -CH&sub2;- sind, R¹ und R³ jeweils Wasserstoff sind, R und R² jeweils -OR&sup6; sind, wobei R&sup6; Wasserstoff ist, und die Summe von m, n, p, q und r 2, 3 oder 4 ist.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei m, n und r jeweils Null sind, q 1 ist und p 2 ist.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei p, q und n jeweils Null sind, r 1 ist und m 2 oder 3 ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
rel-3(R)-(2(R)-Hydroxy-2-phenylethyl)-4(R)-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,
rel-3(R)-(2(R)-Hydroxy-2-phenylethyl)-4(S)-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,
3(S)-(1(S)-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4(S)-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,
3(S)-(1(R)-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4(S)-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,
3(R)-(1(R)-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4(S)-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,
rel-3(R)-[(S)-Hydroxy-(2-naphthalenyl)methyl]-4(S)-(4- methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,
rel-3(R)-[(R)-Hydroxy-(2-naphthalenyl)methyl]-4(S)-(4- methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,
3(R)-(3(R)-Hydroxy-3-phenylpropyl)-1,4(S)-bis(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon,
3(R)-(3(S)-Hydroxy-3-phenylpropyl)-1,4(S)-bis(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon,
4(S)-(4-Hydroxyphenyl)-3(R)-(3(R)-hydroxy-3-phenylpropyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon,
4(S)-(4-Hydroxyphenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-phenylpropyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon,
rel-3(R)-[3(RS)-Hydroxy-3-[4-(methoxymethoxy)phenyl]- propyl]-1,4(S)-bis(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon,
1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[(3(S)-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon,
1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[(3(R)-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon,
4(S)-[4-(Acetyloxy)phenyl]-3(R)-(3(R)-hydroxy-3-phenylpropyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon,
4(S)-[4-(Acetyloxy)phenyl]-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-phenylpropyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon,
1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[(3(S)-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinon,
3(R)-[3(R)-(Acetyloxy)-3-phenylpropyl]-1,4(S)-bis(4- methoxyphenyl)-2-azetidinon,
3(R)-[3(S)-(Acetyloxy)-3-phenylpropyl]-1,4(S)-bis(4- methoxyphenyl)-2-azetidinon,
3(R)-[3(R)-(Acetyloxy)-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4(S)-[4- (acetyloxy)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)-2-azetidinon,
3(R)-[3(S)-(Acetyloxy)-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4(S)-[4- (acetyloxy)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)-2-azetidinon,
3(R)-[3(R)-(Acetyloxy)-3-(4-chlorphenyl)propyl]-4(S)-[4- (acetyloxy)phenyl]-1-(4-chlorphenyl)-2-azetidinon,
3(R)-[3(S)-(Acetyloxy)-3-(4-chlorphenyl)propyl]-4(S)-[4- (acetyloxy)phenyl]-1-(4-chlorphenyl)-2-azetidinon und
rel-1-(4-Fluorphenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-3(R)-(1(R)- hydroxy-3-phenylpropyl)-2-azetidinon
besteht.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, die durch die Formel
dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 allein oder in Kombination mit einem Cholesterin-Biosyntheseinhibitor in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln.
11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, das das Mischen einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, das das Mischen eines Cholesterin-Biosyntheseinhibitors und einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur kombinierten Verwendung mit einem Cholesterin-Biosyntheseinhibitor bei der Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder bei der Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln.
14. Verwendung eines Cholesterin-Biosyntheseinhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur kombinierten Verwendung mit einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder bei der Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln.
15. Kit, der in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln umfaßt und der in einem Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt, die eine wirksame Menge eines Cholesterin-Biosyntheseinhibitors in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt, und in einem zweiten Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 9, 12 oder 15, wobei der Cholesterin-Biosyntheseinhibitor aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren und Squalen- Epoxidase-Inhibitoren besteht.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, wobei der Cholesterin-Biosyntheseinhibitor aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, C1-981, DMP-565, L-659, 699, Squalestatin 1 und NB-598 besteht.
18. Verwendung gemäß Anspruch 13 oder 14, wobei der Cholesterin-Biosyntheseinhibitor wie in Anspruch 16 oder 17 definiert ist.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
wobei Art Ar², Ar³, X, Y, Z, R, R¹, R³, m, n, p und q wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß die Summe von m, n, p und q 1 bis 6 beträgt, umfassend:
(a) Behandeln eines Lactons der Formel
mit einer starken Base, wobei X, Y, Z, R¹, R³, m, n, p und q wie oben definiert sind, R' eine geschützte Hydroxygruppe ist und Ar¹&sup0; das oben definierte Ar¹, ein in geeigneter Weise geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein in geeigneter Weise geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist;
(b) Umsetzen des Produkts von Schritt (a) mit einem Imin der Formel
wobei Ar²&sup0; Ar², ein in geeigneter Weise geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein in geeigneter Weise geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist und Ar³&sup0; Ar³, ein in geeigneter Weise geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein in geeigneter Weise geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist;
(c) Ablöschen der Reaktion mit einer Säure;
(d) gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppen von R', Ar¹&sup0;, Ar²&sup0; und Ar³&sup0;, falls vorhanden; und
(e) gegebenenfalls Funktionalisieren von Hydroxysubstituenten an R und an dem Kohlenstoffatom, an das der Substituent R³ gebunden ist, und von Hydroxy- oder Aminosubstituenten an einem der Reste Ar¹, Ar² und Ar³.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
wobei Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, Z, R¹, R², R³, m, n, p und r wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß die Summe von m, n, p und r 1 bis 6 beträgt, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn r und n jeweils Null sind, p 1 bis 4 beträgt, umfassend:
(a) Behandeln eines Lactons der Formel
mit einer starken Base, wobei X, Y, Z, R¹, R³, m, n, r und p wie oben definiert sind, Ar¹&sup0; das oben definierte Ar¹, ein in geeigneter Weise geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein in geeigneter Weise geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist und R²' eine geschützte Hydroxygruppe ist;
(b) Umsetzen des Produkts von Schritt (a) mit einem Imin der Formel
wobei Ar²&sup0; Ar², ein in geeigneter Weise geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein in geeigneter Weise geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist und Ar³&sup0; Ar³, ein in geeigneter Weise geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein in geeigneter Weise geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist;
(c) Ablöschen der Reaktion mit einer Säure;
(d) gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppen von R²', Ar¹&sup0;, Ar²&sup0; und Ar³&sup0;, falls vorhanden; und
(e) gegebenenfalls Funktionalisieren von Hydroxysubstituenten an R² und an dem Kohlenstoffatom, an das der Substituent R¹ gebunden ist, und von Hydroxy- oder Aminosubstituenten an einem der Reste Ar¹, Ar² und Ar³.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend:
Verfahren A
Behandeln eines Esters der Formel III, wobei R¹, R³, X, Y, Z, m, n, p, q und r wie in Anspruch 1 definiert sind, R' und Ar¹&sup0; wie in Anspruch 19 definiert sind, R²' wie in Anspruch 20 definiert ist und R¹&sup0; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Menthyl oder 10-(Diisopropylsulfonamido)isobornyl ist, mit einer starken Base und dann mit einem Imin der Formel II, wobei Ar²&sup0; und Ar³&sup0; wie in Anspruch 19 definiert sind, so daß man eine Verbindung der Formel I erhält, wie sie in Anspruch 1 definiert ist; oder
Verfahren B
Behandeln eines Azetidinons der Formel V, wobei Ar²&sup0; und Ar³&sup0; wie in Anspruch 19 definiert sind, mit einer starken Base und dann mit einem Aldehyd oder Keton der Formel VI, wobei R¹, R³, X, Y, m, n und q wie in Anspruch 1 definiert sind und R' und Ar¹&sup0; wie in Anspruch 19 definiert sind, so daß man eine Verbindung der Formel Ie erhält, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, bei der r 1 ist, p 0 ist und R² OH ist; oder
Verfahren C
Cyclisieren einer Verbindung der Formel X, wobei die Variablen wie in Verfahren A und B oben definiert sind, mit einem Trialkylphosphin und einem Dialkylazodicarboxylat, so daß man eine Verbindung der Formel Ia erhält, bei der es sich um eine relative 3,4-trans-Verbindung der Formel I handelt; oder
Verfahren D
Behandeln eines Imins der Formel II, wobei Ar²&sup0; und Ar³&sup0; wie in Verfahren A definiert sind, mit einer aktivierten Carbonsäure der Formel VII, wobei L Cl, OP(O)(Cl)OPh, 2- Oxy-N-methylpyridiniumiodid oder ein 2-Thiopyridylester ist und die übrigen Variablen wie in Verfahren A und B definiert sind, in Gegenwart eines tertiären Amins als Base; oder
Verfahren E
Behandeln einer Verbindung der Formel XII, wobei die Variablen wie oben in Verfahren A und B definiert sind, mit einer starken nichtnucleophilen Base, so daß man eine Verbindung der Formel Ia erhält, bei der es sich um eine relative 3,4-trans-Verbindung der Formel I handelt; oder
Verfahren F
Behandeln eines Aldehyds oder Ketons der Formel XVI, wobei die Variablen wie oben in Verfahren A und B definiert sind, mit einem Ar¹&sup0;-Organometallreagens, wobei Ar¹&sup0; wie oben in Verfahren A definiert ist, so daß man eine Verbindung der Formel Ig erhält, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, bei der R OH ist, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung von Schutzgruppen; oder
Verfahren G
Behandeln einer Verbindung der Formel XVIII, wobei Hal Cl, Br oder I ist und Ar¹, Ar², Ar³, R¹, R², R³, Y, Z, q, n, r und p wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Tetraalkylammoniumsalz oder mit Tetra-n-butylammoniumtrifluoracetat und anschließend mit einer milden Base, so daß man eine Verbindung der Formel Ii erhält, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, bei der m 0 ist und R OH ist; oder
Verfahren H
Reduzieren eines Ketons der Formel XX, wobei Ar¹&sup0;, Ar²&sup0;, Ar³&sup0;, R²', R³, X, Y, Z, m, n, r und p wie in Verfahren A definiert sind, so daß man eine Verbindung der Formel Ij erhält, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, bei der q 1 ist, R OH ist, R¹ H ist und die übrigen Variablen wie für Formel XX definiert sind, gegebe nenfalls gefolgt von der Entfernung von Schutzgruppen; oder
Verfahren I
Hydrieren eines allylischen Alkohols der Formel XXVI, wobei Ar¹, Ar², Ar³ und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind und wobei einer der Reste X' und Y' -CH=CH- ist und der andere -CH=CH-, -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, -CH(Di(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)- oder eine Bindung ist, so daß man eine Verbindung der Formel Ik erhält, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, bei der Ar¹, Ar², Ar³ und R¹ wie oben definiert sind und einer der Reste X" und Y" -CH&sub2;CH&sub2;- ist und der andere aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;-, -CH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, -CH(Di(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)- und einer Bindung besteht; oder
Verfahren J:
Dehalogenieren eines Alkohols der Formel XXIX, wobei die Variablen wie in Verfahren A definiert sind, mit Tris- (trimethylsilyl)silan in Gegenwart eines Radikalstarters, so daß man ein Gemisch von Isomeren der Formeln Im und In erhält, wobei die Variablen wie oben definiert sind, gegebenenfalls gefolgt von der Auftrennung der Isomeren und der Entfernung von Schutzgruppen.
DE69418613T 1993-09-21 1994-09-14 Hydroxy-substituierte azetidinonderivate als hypocholesterolemische mittel Expired - Lifetime DE69418613T2 (de)

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Free format text: PRODUCT NAME: EZETIMIB ODER PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARE SALZE DAVON IN KOMBINATION MIT SIMVASTATIN; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 58866.00.00 58866.01.00 58866.02.00 58866.03.00 58870.00.00 58870.01.00 58870.02.00 58870.03.00 58874.00.00 58874.01.00 58874.02.00 58874.03.00 58878.00.00 58878.01.00 58878.0 58874.00.00 - 58874.03.00 58878.00.00 - 58878.03.00 20040402 2.00 58878.03.00 20040402 FIRST REGISTRATION: DE 58866.00.00 - 58866.03.00 58870.00.00 - 58870.03.00

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Free format text: PRODUCT NAME: EZETIMIB ODER PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARE SALZE DAVON IN KOMBINATION MIT ATORVASTATIN ODER PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARE SALZE DAVON, INSBESONDERE ATORVASTATIN ALS ATORVASTATINCALCIUMTRIHYDRAT0140912 ; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 90223.00.00 20141113; FIRST REGISTRATION: FRANKREICH CIS: 6 928 917 6 2

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