DE69408981T2

DE69408981T2 - Pyrazolpyrimidinone für die behandlung von impotenz

Info

Publication number: DE69408981T2
Application number: DE69408981T
Authority: DE
Inventors: Peter Ellis; Nicholas Kenneth Terrett
Original assignee: Pfizer Research and Development Co NV SA
Current assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date: 1993-06-09
Filing date: 1994-05-13
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2014-05-14
Also published as: JPH11286444A; RU2130776C1; GB9301192D0; NO20000702D0; IL121836A; HU9501933D0; CN1124926A; NO309227B3; ATE163852T1; JPH09503996A; LV12269B; CA2163446A1; NO20000703D0; NO954757L; TW292971B; KR100262926B1; JPH11263728A; CN1071118C; NO325558B1; CN1742731A

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Serie von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Impotenz.
Impotenz kann wörtlich als fehlendes Vermögen, bei Männern, den Geschlechtsverkehr zu vollziehen, definiert werden, und kann ein Unvermögen involvieren, eine Erektion des Penis oder Ejakulation, oder beides, zu erreichen. Spezifischer kann erektile Impotenz oder Dysfunktion als Unvermögen definiert werden, eine für den Geschlechtsverkehr adäquate Erektion zu erzielen oder aufrechtzuerhalten. Angeblich tritt sie bei zwischen 2 und 7 % der männlichen Bevölkerung auf, wobei sie mit dem Alter bis zum 50. Lebensjahr zunimmt und zwischen dem 55. und 80. Lebensjahr bei zwischen 18 und 75 % auftritt. Allein in den USA wurde beispielsweise geschätzt, daß es bis zu 10 Millionen impotente Männer gibt, wobei die Mehrheit eher an Problemen organischen als psychogenen Ursprungs leidet.
Es gibt wenige Berichte gut kontrollierter klinischer Versuche bei Männern, und die Effizienz oral verabreichter Arzneimittel ist gering. Obwohl gezeigt wurde, daß viele verschiedene Arzneimittel eine Erektion des Penis herbeiführen, sind sie nur nach direkter Injektion in den Penis wirksam, z.B. intraurethral oder intrakavernös (i.k.), und sind nicht für erektile Dysfunktion zugelassen. Derzeit basiert die medizinische Behandlung auf der i.k. Injektion vasoaktiver Substanzen, und angeblich wurden gute Ergebnisse mit Phenoxybenzamin, Phentolamin, Papaverin und Prostaglandin E&sub1;, entweder allein oder in Kombination, erzielt; allerdings sind Schmerzen, Priapismus und Fibrose des Penis mit der i.k. Verabreichung einiger dieser Mittel assoziiert. Es wurde auch gezeigt, daß Kalium-Kanalöffner (KCO) und vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP) i.k. aktiv sind, doch könnten Kosten- und Stabilitätsfragen die Entwicklung der letzteren begrenzen. Eine Alternative zum i.k. Weg ist die Verwendung von Glyceryltrinitrat (GTN)-Pflastern, die am Penis angebracht werden, wobei gezeigt wurde, daß sie wirksam sind, aber sowohl beim Patienten als auch beim Partner Nebenwirkungen hervorrufen.
Als allgemeine Alternative zum pharmakologischen Eingriff wurde eine Vielzahl von Penisprothesen verwendet, um das Erreichen einer Erektion zu unterstützen. Die kurzfristige Erfolgsrate ist gut, jedoch machen Probleme mit Infektion und Ischämie, besonders bei diabetischen Männern, diese Art der Behandlung eher zu einem letzten Ausweg als zu einer Therapie erster Wahl. Die Verbindungen der Erfindung sind wirkungsstarke Inhibitoren cyclischer Guanosin-3', 5'-monophosphatphosphodiesterasen (cGMP PDEs) im Gegensatz zu ihrer Inhibierung cyclischer Adenosin-3', 5'-monophosphatphosphodiesterasen (cAMP PDEs). Diese selektive Enzym-Inhibierung führt zu erhöhten cGMP-Konzentrationen, was seinerseits die Basis für die Verwendungsmöglichkeiten liefert, die bereits in der EP-0 463 756-A und in der EP-0 526 004-A für die Verbindungen geoffenbart wurden, nämlich bei der Behandlung von stabiler, instabiler und Variantangina (Prinzmetal-Angina), Hypertension, pulmonaler Hypertension, Stauungsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Zuständen einer verminderten Durchgängigkeit der Blutgefäße, z.B. post-perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (post-PTCA), peripheren Gefäßerkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom und Erkrankungen, die durch Störungen der Darmmotilität gekennzeichnet sind, z.B. Reizkolon (IBS).
Unerwartet wurde nun gefunden, daß diese geoffenbarten Verbindungen bei der Behandlung von erektiler Dysfunktion verwendbar sind. Weiters können die Verbindungen oral verabreicht werden, wodurch die mit der i.k. Verabreichung assoziierten Nachteile entfallen. Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
worin
R¹ bedeutet: H; C&sub1;-C&sub3;-Alkyl; C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; oder C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl;
R² darstellt: H; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl; C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl;
R³ ist: C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl; C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl; C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl;
C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl; oder C&sub3;-C&sub6;-Alkinyl;
R&sup4; bedeutet: C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, NR&sup5;R&sup6;, CN, CONR&sup5;R&sup6; oder CO&sub2;R&sup7;; C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit CN, CONR&sup5;R&sup6; oder CO&sub2;R&sup7;; C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup5;R&sup6;; (Hydroxy)-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup5;R&sup6;; (C&sub2;-C&sub3;-Alkoxy)-C&sub1;-C&sub2;-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH oder NR&sup5;R&sup6;; CONR&sup5;R&sup6;; CO&sub2;R&sup7;; Halogen; NR&sup5;R&sup6;; NHSO&sub2;NR&sup5;R&sup6;; NHSO&sub2;R&sup8;; SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0; oder Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4-N(R¹¹)- Piperazinyl- oder Imidazolyl-Gruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl oder OH;
R&sup7; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
R&sup8; C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup5;R&sup6;, bedeutet;
R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-N(R¹²)-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, NR¹³R¹&sup4; oder CONR¹³R¹&sup4;;
R¹¹ darstellt: H; C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl; (Hydroxy) -C&sub2;-C&sub3;-alkyl; oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl;
R¹² ist: H; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; (C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy)-C&sub2;-C&sub6;-alkyl; (Hydroxy)-C&sub2;-C&sub6;-alkyl; (R¹³R¹&sup4;N)-C&sub2;-C&sub6;-Alkyl; (R¹³R¹&sup4;NOC)C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; CONR¹³R¹&sup4;; CSNR¹³R¹&sup4;; oder C(NH)NR¹³R¹&sup4;; und
R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig H; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; (C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy)C&sub2;-C&sub4;-alkyl; oder (Hydroxy)-C&sub2;-C&sub4;-alkyl bedeuten;
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung von erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Männern.
In der obigen Definition können, wenn nichts anderes angegeben ist, Alkyl-Gruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Gruppen mit 3 Kohlenstoffatomen und Alkanoyl-Gruppen mit 4 Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein. Halogen stellt Fluor, Chlor, Brom oder Iod dar.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und können daher als Enantiomere oder Diastereoisomere vorliegen. Ferner können bestimmte Verbindungen der Formel (I), die Alkenyl-Gruppen aufweisen, als cis- Isomere oder trans-Isomere vorliegen. In jedem Fall schließt die Erfindung sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Isomere ein.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in tautomeren Formen vorliegen, und die Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Tautomere ein.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I), die ein basisches Zentrum aufweisen, sind beispielsweise nicht-toxische Säureadditionssalze, welche mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäuren, mit Organocarbonsäuren oder mit Organosulfonsäuren gebildet werden. Verbindungen der Formel (I) können auch pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, insbesondere nicht-toxische Alkalimetallsalze, mit Basen vorsehen. Beispiele schließen die Natrium- und Kaliumsalze ein.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R¹ H, Methyl oder Ethyl bedeutet; R² C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt; R³ C&sub2;-C&sub3;-Alkyl oder Allyl ist; R&sup4; bedeutet: C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, NR&sup5;R&sup6;, CN, CONR&sup5;R&sup6; oder CO&sub2;R&sup7;; Acetyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup5;R&sup6;; Hydroxyethyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup5;R&sup6;; Ethoxymethyl, gegebenenfalls substituiert mit OH oder NR&sup5;R&sup6;; CH=CHCN; CH=CHCONR&sup5;R&sup6;; CH=CHCO&sub2;R&sup7;; CONR&sup5;R&sup6;; CO&sub2;H; Br; NR&sup5;R&sup6;; NHSO&sub2;NR&sup5;R&sup6;; NHSO&sub2;R ; SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0;; oder Pyridyl oder Imidazolyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig H, Methyl oder Ethyl darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Morpholino-, 4-N(R¹¹) -Piperazinyl- oder Imidazolyl- Gruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl oder OH; R&sup7; H oder tert.Butyl ist; R&sup8; Methyl oder CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NR&sup5;R&sup6; bedeutet; R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino- oder 4-N(R¹²)- Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit NR¹³R¹&sup4; oder CONR¹³R¹&sup4;; R¹¹ H, Methyl, Benzyl, 2-Hydroxyethyl oder Acetyl darstellt; R¹² H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, (Hydroxy)-C&sub2;-C&sub3;-alkyl, CSNR¹³R¹³ oder C(NH)NR¹³R¹&sup4; ist; und R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig H oder Methyl bedeuten.
Eine mehr bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R¹ Methyl oder Ethyl bedeutet; R² C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt; R³ Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist; R&sup4; CH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, COCH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, CH(OH)CH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OH, CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, CH=CHCON(CH&sub3;)&sub2;, CH=CHCO&sub2;R&sup7;, CONR&sup5;R&sup6;, CO&sub2;H, Br, NHSO&sub2;NR&sup5;R&sup6;, NHSO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0;, 2-Pyridyl, 1-Imidazolyl oder 1- Methyl-2-imidazolyl bedeutet; R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, 4- Hydroxypiperidino-, Morpholino-, 4-N(R¹¹)-Piperazinyl- oder 2- Methyl-1-imidazolyl-Gruppe bilden; R&sup7; H oder tert.Butyl ist; R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-Carbamoylpiperidino- oder 4-N(R¹²)-Piperazinyl-Gruppe bilden; R¹¹ H, Methyl, Benzyl, 2-Hydroxyethyl oder Acetyl darstellt; und R¹² H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, 2-Hydroxyethyl oder CSNH&sub2; ist.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R¹ Methyl oder Ethyl bedeutet; R² n-Propyl darstellt; R³ Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist; R&sup4; COCH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, CONR&sup5;R&sup6;, SO&sub2;NR&sup9; R¹&sup0; oder 1-Methyl-2-imidazolyl bedeutet; R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino- oder 4-N(R¹¹)-Piperazinyl-Gruppe bilden; R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-N(R¹²)-Piperazinyl-Gruppe bilden; R¹¹ Methyl oder Acetyl darstellt; und R¹² H, Methyl, 2-Propyl oder 2- Hydroxyethyl ist.
Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen der Erfindung schließen ein:
5-(2-Ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl)-1-methyl-3-n-propyl- 1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-(5-Morpholinoacetyl-2-n-propoxyphenyl)-1-methyl-3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)-phenyl]-1- methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-Allyloxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)-phenyl]-1- methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-propyl)-1-piperazinylsulfonyl]-phenyl}- 1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7- on;
5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]phenyl}-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[5-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-2- n-propoxyphenyl}-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo- [4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)-phenyl]-1- methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; und
5-[2-Ethoxy-5-(l-methyl-2-imidazolyl)-phenyl]-1-methyl-3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Verfahren zur Herstellung hievon, in vitro- Testverfahren zur Bestimmung der cGMP PDE- und cAMP PDE-Inhibitoraktivitäten hievon, pharmazeutische Zusammensetzungen hievon und Verabreichungswege zur Verwendung bei Menschen sind in der EP-O 463 756-A und in der EP-O 526 004-A beschrieben.
Es wurde eine Voruntersuchung im Hinblick auf die Isolierung und Charakterisierung der cyclischen Nucleotid-PDES des humanen Corpus cavernosum durchgeführt, dessen Relaxation zur Erektion des Penis führt. Studien über die Substratspezifität, die Reaktion auf Aktivatoren und die Inhibitorempfindlichkeit haben gezeigt, daß das humane Corpus cavernosum drei unterschiedliche PDE-Enzyme enthält.

Verfahren

Frischer gefrorener humaner Penis wurde von IIAM (Pennsylvania) erhalten. Das Gewebe wurde bei Raumtemperatur aufgetaut, das Corpus cavernosum wurde aus dem Penis herausgeschnitten, um eine Ausbeute von ungefähr 2 bis 4 g Gewebe zu ergeben, und es wurde das folgende Isolierungsprotokoll befolgt. Das Gewebe wurde in eiskaltem isotonischem Puffer (35 ml), der 250 mM Saccharose, 1 mM EDTA, 0,5 mM PMSF und 20 mM HEPES, pH 7,2 enthielt, grob zerkleinert, und die Mischung wurde einer kurzen (1 min) Behandlung mit einem Silversen-Mischer/Emulgator ausgesetzt. Es wurden Homogenate unter Verwendung von Homogenisator-Röhrchen mit Teflon-Mörsern hergestellt, und es wurde eine lösliche Fraktion durch Zentrifugieren bei 100.000 x g während 60 min bei 4ºC hergestellt. 10 ml Hochgeschwindigkeits-Überstand wurden auf einer Pharmacia Mono Q Anionaustauschersäule (1 ml Bettvolumen) aufgebracht, die mit einem Puffer, der 1 mM EDTA, 0,5 mM PMSF und 20 mM HEPES, pH 7,2 (Chromatographie-Puffer) enthielt, äquilibriert wurde. Die Säule wurde dann mit 5 Bettvolumina Chromatographie-Puffer gewaschen, wonach PDES unter Verwendung eines kontinuierlichen Gradienten von 0 bis 500 mM NaCl (Gesamtvolumen 35 ml) eluiert und 1 ml Fraktionen gesammelt wurden.
Säulenfraktionen wurden auf ihre PDE-Aktivität unter Verwendung von 500 nM cGMP oder 500 nM cAMP als Substrat getestet. Die cAMP PDE-Aktivität wurde auch in Anwesenheit von 1 µm unmarkiertem cGMP bestimmt, und die PDE-Aktivität ausgewählter Fraktionen wurde in Anwesenheit von 10 mM CaCl&sub2; und 10 Einheiten/ml Rinderhirn-Calmodulin bestimmt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und während des Verlaufs der Studie bei 4ºC gelagert.
Während des gesamten Verlaufs wurden Inhibierungsuntersuchungen unter Verwendung einer Substratkonzentration von 500 nM durchgeführt. Alle Inhibitoren wurden in DMSO gelöst, und es wurden Konzentrations-Reaktions-Kurven über den Bereich von 3 x 10&supmin;¹&sup0; bis 1 x 10&supmin;&sup4; M in halblogarithmischen Inkrementen erstellt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte wurden unter Verwendung des zur S-Kurve passenden Algorithmus von Biostat berechnet.

Ergebnisse

Lösliche PDEs des humanen Corpus cavernosum wurden in drei unterschiedliche Aktivitätsfraktionen getrennt. Die erste, Fraktion (I), (bestimmt durch die Reihenfolge der Elution) stellt die hauptsächlich vorhandene PDE dar und ist hochselektiv für cGMP als Substrat. Diese Fraktion erwies sich als unempfindlich gegenüber einer Stimulation mit Calcium/Calmodulin und wurde als PDEv klassifiziert. Die Fraktion (II) hydrolysiert cGMP und cAMP, wobei die letztere Aktivität in Anwesenheit von cGMP stimuliert wird, und wird als PDEII klassifiziert, während die Fraktion (III) cAMP-selektiv ist, und diese Aktivität wird in Anwesenheit von cGMP inhibiert, in Übereinstimmung mit der PDEIII-Aktivität
Um die im Gewebe vorhandenen PDE-Isoenzyme weiter zu charakterisieren, wurden Studien unter Verwendung verschiedener Inhibitoren durchgeführt. Inhibitorstudien mit den Fraktionen (I) und (II) wurden unter Verwendung von cGMP als Substrat durchgeführt, während bei den Studien über die Fraktion (III) cAMP verwendet wurde. Diese Studien bestätigten, daß die Fraktion (I) PDEv entspricht, während die Fraktion (III) eindeutig als PDEIII identifiziert wurde; die Fraktion (II) (PDEII) war relativ unempfindlich gegenüber allen getesteten Inhibitoren.
Zusammenfassend identifizierte die obige Untersuchung drei PDE-Isoenzyme in humanem Corpus cavernosum-Gewebe. Die vorherrschende PDE ist die cGMP-spezifische PDEv, wobei cGMP-stimulierte cAMP PDEII und cGMP-inhibierte cAMP PDEIII ebenfalls anwesend sind.
Die Verbindungen der Erfindung wurden in vitro getestet und erwiesen sich als wirkungsstarke und selektive Inhibitoren CGGMP-spezifischer PDEv. Beispielsweise hat eine der besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung eine IC&sub5;&sub0; = 6,8 nM gegenüber dem PDEv-Enzym, zeigt aber nur eine schwache Inhibitoraktivität gegen die PDEII- und PDEIII-Enzyme mit IC&sub5;&sub0; = > 100 µM bzw. 34 µM. Die Relaxation des- Corpus cavernosum-Gewebes und die daraus folgende Erektion des Penis wird daher vermutlich durch die Erhöhung der cGMP-Konzentrationen in diesem Gewebe aufgrund des PDE-Inhibitorprofils der Verbindungen der Erfindung vermittelt.
Weiters zeigte keine der Verbindungen der Erfindung, die bei Ratten und Hunden sowohl intravenös (i.v.) als auch oral (p.o.) bei bis zu 3 mg/kg getestet wurden, irgendwelche offenkundigen Anzeichen nachteiliger akuter Toxizität. Bei Mäusen kam es zu keinen Todesfällen nach Dosen von bis zu 100 mg/kg i.v. Bestimmte besonders bevorzugte Verbindungen zeigten keine toxischen Wirkungen bei chronischer p.o. Verabreichung von bis zu 10 mg/kg bei Ratten und von bis zu 20 mg/kg bei Hunden.
Bei Männern wurden bestimmte bevorzugte Verbindungen oral sowohl in Einzeldosis- als auch in Mehrfachdosis-Studien bei Freiwilligen getestet. Außerdem haben bisher durchgeführte Patientenuntersuchungen bestätigt, daß eine der besonders bevorzugten Verbindungen Erektionen des Penis bei impotenten Männern bewirkt.
Obwohl die Verbindungen der Erfindung in erster Linie für die Behandlung von erektiler Dysfunktion oder sexueller Dysfunktion bei Männern bestimmt sind, können sie auch bei der Behandlung sexueller Dysfunktion bei Frauen, einschließlich Orgasmusstörungen in Verbindung mit Klitorisstörungen, verwendbar sein.
Im allgemeinen ist bei Männern die orale Verabreichung der Verbindungen der Erfindung der bevorzugte Weg, da er der zweckmäßigste ist, und die Nachteile im Zusammenhang mit einer i.k. Verabreichung vermieden werden. Ein bevorzugtes Dosierungsschema für einen typischen Mann beträgt 5 bis 75 mg der Verbindung dreimal täglich. Wenn der Patient an Schluckbeschwerden oder einer gestörten Arzneimittelabsorption nach oraler Verabreichung leidet, kann das Medikament parenteral, z.B. sublingual oder bukkal, verabreicht werden.
Für die tierärztliche Verwendung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein nicht-toxisches Salz hievon als geeignet annehmbare Formulierung in Übereinstimmung mit der normalen Veterinärpraxis verabreicht, und der Tierarzt bestimmt das Dosierungsschema und den Verabreichungsweg, die für ein einzelnes männliches Tier am geeignetsten sind.
Die Erfindung schließt ferner die Verwendung eines cGMP PDE-Inhibitors, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der beiden Einheiten enthält, bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen oder prophylaktischen oralen Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Männern ein.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):

worin

R¹ bedeutet: H; C&sub1;-C&sub3;-Alkyl; C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; oder C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl;

R² darstellt: H; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub3; -C&sub6;-Cycloalkyl; C&sub1;-C&sub3; -Perfluoralkyl; oder C&sub3; -C&sub6;-Cycloalkyl;

R³ ist: C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl; C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl; C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl; C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl; oder C&sub3;-C&sub6;-Alkinyl;

R&sup4; bedeutet: C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, NR&sup5;R&sup6;, CN, CONR&sup5;R&sup6; oder CO&sub2;R&sup7;; C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit CN, CONR&sup5;R&sup6; oder CO&sub2;R&sup7;; C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup5;R&sup6;; (Hydroxy)-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup5;R&sup6;; (C&sub2;-C&sub3;-Alkoxy)-C&sub1;-C&sub2;-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH oder NR&sup5;R&sup6;; CONR&sup5;R&sup6;; CO&sub2;R&sup7;; Halogen; NR&sup5;R&sup6;; NHSO&sub2;NR&sup5;R&sup6;; NHSO&sub2;R&sup8;; SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0;; oder Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl; Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl;

R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4-N(R¹¹)- Piperazinyl- oder Imidazolyl-Gruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl oder OH;

R&sup7; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;

R&sup8; C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup5;R&sup6;, bedeutet;

R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder

4-N(R¹²)-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, NR¹³R¹&sup4; oder CONR¹³R¹&sup4;;

R¹¹ darstellt: H; C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl; (Hydroxy)-C&sub2;-C&sub3;-alkyl; oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl;

R¹² ist: H; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; (C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy) -C&sub2;-C&sub6;-alkyl; (Hydroxy)-C&sub2;-C&sub6;-alkyl; (R¹³R¹&sup4;N)-C&sub2;-C&sub6;-Alkyl; R¹³R¹&sup4;NOC) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; CONR¹³R¹&sup4;; CSNR¹³R¹&sup4;; oder C(NH)NR¹³R¹³; und

R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig H; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; (C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy)- C&sub2;-C&sub4;-alkyl; oder (Hydroxy)-C&sub2;-C&sub4;-alkyl bedeuten; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung von erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Männern.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (I)

R¹ H, Methyl oder Ethyl bedeutet;

R² C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt;

R³ C&sub2;-C&sub3;-Alkyl oder Allyl ist;

R&sup4; bedeutet: C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, NR&sup5;R&sup6;, CN, CONR&sup5;R&sup6; oder CO&sub2;R&sup7;; Acetyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup5;R&sup6;; Hydroxyethyl, gegebenenfalls substituiert mit NR&sup5;R&sup6;; Ethoxymethyl, gegebenenfalls substituiert mit OH oder NR&sup5;R&sup6;; CH=CHCN; CH=CHCONR&sup5;R&sup6;; CH=CHCO&sub2;R&sup7;; CONR&sup5;R&sup6;; CO&sub2;H; Br; NR&sup5;R&sup6;; NHSO&sub2;NR&sup5;R&sup6;; NHSO&sub2;R&sup8;; SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0;; oder Pyridyl oder Imidazolyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl;

R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig H, Methyl oder Ethyl darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Morpholino-, 4-N(R¹¹)-Piperazinyl- oder Imidazolyl-Gruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl oder OH;

R&sup7; H oder tert.Butyl ist;

R&sup8; Methyl oder CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NR&sup5;R&sup6; bedeutet;

R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino- oder 4-N(R¹²)-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit NR¹³R¹&sup4; oder CONR¹³R¹&sup4;;

R¹¹ H, Methyl, Benzyl, 2-Hydroxyethyl oder Acetyl darstellt;

R¹² H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, (Hydroxy)-C&sub2;-C&sub3;-alkyl, CSNR¹³R¹&sup4; oder C(NH)NR¹³R¹&sup4; ist; und

R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig H oder Methyl bedeuten.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei in der Verbindung der Formel (I)

R¹ Methyl oder Ethyl bedeutet;

R² C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt;

R³ Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist;

R&sup4; CH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, COCH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, CH(OH)CH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OH, CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, CH=CHCON(CH&sub3;)&sub2;, CH=CHCO&sub2;R&sup7;, CONR&sup5;R&sup6;, CO&sub2;H, Br, NHSO&sub2;NR&sup5;R&sup6;, NHSO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0;, 2-Pyridyl, 1- Imidazolyl oder 1-Methyl-2-imidazolyl bedeutet;

R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, Morpholino-, 4-N(R¹¹)-Piperazinyl- oder 2-Methyl-1-imidazolyl- Gruppe bilden;

R&sup7; H oder tert.Butyl ist;

R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-Carbamoylpiperidino- oder 4-N(R¹²)- Piperazinyl-Gruppe bilden;

R¹¹ H, Methyl, Benzyl, 2-Hydroxyethyl oder Acetyl darstellt; und

R¹² H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, 2-Hydroxyethyl oder CSNH&sub2; ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei in der Verbindung der Formel (I)

R¹ Methyl oder Ethyl bedeutet;

R² n-Propyl darstellt;

R³ Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist;

R&sup4; COCH&sub2;NR&sup5;R&sup6;, CONR&sup5;R&sup6;, SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0; oder 1-Methyl-2-imidazolyl bedeutet;

R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino- oder 4-N(R¹¹)-Piperazinyl-Gruppe bilden;

R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-N(R¹²)-Piperazinyl-Gruppe bilden;

R Methyl oder Acetyl darstellt; und R¹² H, Methyl, 2-Propyl oder 2-Hydroxyethyl ist.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt wird aus:

5-(2-Ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl)1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;

5-(5-Morpholinoacetyl-2-n-propoxyphenyl)-1-methyl-3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;

5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)-phenyl]-1- methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d)pyrimidin-7-on;

5-[2-Allyloxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)-phenyl]-1- methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;

5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-propyl)-1-piperazinylsulfonylj-phenyl}- 1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7- on;

5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-2-piperazinylsulfonyl]- phenyl}-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-7-on;

5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-2- n-propoxyphenyl}-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;

5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)-phenyl]-1- methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; und

5-[2-Ethoxy-5-(1-methyl-2-imidazolyl)-phenyl]-1-methyl-3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel (I) 5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)-phenyl]-1- methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on ist.

7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel (I) 5-(2-Ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl)-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on ist.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Medikament für eine orale Behandlung geeignet ist.

10. Verwendung eines cGMP PDE-Inhibitors, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen oder prophylaktischen oralen Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Männern. Verwendung nach Anspruch 10, wobei der Inhibitor ein cGMP PDEv-Inhibitor ist.