UA72611C2 - Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази - Google Patents

Abstract

Винахід стосується нових похідних піролопіридинонів формули (І) або (II), фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, та їх використання для лікування статевої дисфункції. (I) (II)

Description

Дана патентна заявка заявляє пріоритет по попередній патентній заявці Сполучених Штатів Америки серійний Моб60/204, 646, що подана 17 травня 2000 року, на яку в даному опису зроблено посилання.

Даний винахід стосується нових похідних піролопіридинону, проміжних сполук, що в них використовуються, синтезу та фармацевтичних композицій, що містять сполуки та їх використання для лікування полової дисфункції. Сполуки даного винаходу є інгібіторами фосфодіестерази, які корисні для лікування полової дисфункції, більш особливо чоловічої еректільної дисфункції.

Еректільну дисфункцію (ЕД) визначають як нездатність досягати або підтримувати ерекцію, досить стійку для задовільного полового акта. В даний час підраховано, що приблизно 7-895 чоловічого населення потерпає деякої міри від еректільної дисфункції, що тільки у Сполучених Штатах Америки еквівалентно, принаймні, 20 мільйонам чоловіків.

Оскільки ймовірність еректільної дисфункції з віком збільшується, передбачається, що частка цього стану в майбутньому підвищиться, тому що зростає середній вік населення.

Чоловіча еректільна дисфункція може бути наслідком психогенних та/або органічних факторів. Не зважаючи на те, що еректільна дисфункція є багатофакторною, деякі підгрупи серед чоловічого населення, більш ймовірно, мають ознаки цього захворювання. Зокрема, особливо високе поширення еректільна дисфункція має серед хворих діабетом, гіпертонією, серцевою хворобою та множинним склерозом. Крім того, хворі, які приймають деякі класи ліків, такі як гіпотензивні засоби, антидепресанти, седативні засоби та транквілізатори, більш схильні до того, щоб потерпати від еректільної дисфункції.

Лікування від еректільної дисфункції включає ряд фармакологічних засобів, вакуумні пристрої та протези полового члена. Серед фармакологічних засобів в даний час на практиці використовуються папаверин, пентоламін алпростадил. Ці засоби ефективно діють тільки після прямого введення в половий член або внутрішньо-уретрального введення, та їх дія пов'язана з побічними ефектами, такими як пріапізм, фіброс, біль у половому члені та гематоми на місці введення. Вакуумні пристрої є нешкідливим альтернативним лікуванням від еректільної дисфункції. Ці пристрої викликають ерекцію, створюючи тиск нижче атмосферного навколо тіла полового члена, що приводить до збільшеного кровоточу в кавернозне тіло завдяки пасивної артеріальної ділатації. Не зважаючи на те, що ця форма терапії часто є успішною в еректільній дисфункції органічного початку, скарги включають відсутність спонтанності та час, пов'язаний з використанням механічного пристрою, та складності та дискомфорт з еякуляцією. Різні напівтверді або надувні протези полового члена використовуються з деяким успіхом, особливо чоловіками з діабетом. Ці пристрої взагалі беруть до уваги тоді, коли інші варіанти лікування зазнають невдачу, і вони пов'язані з підвищеним ризиком інфекції та ішемії.

Нещодавно, інгібітор фосфодіестерази М (РОЕМ), сілденафіл (МіадгаФф), був схвалений Управлінням по санітарному нагляду за харчовими продуктами та медикаментами США, як перорально ефективний медичний засіб для лікування еректільної дисфункції. Сілденафіл, 5-І(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл|- 1-метил-З3-н-пропіл-б,7-дигідро-1Н-піразоло(|4,3-4|Іпіримідин-7-он та ряд зв'язаних з ним аналогів, та їх використання як антистенокардитичних засобів описано в Патентах США 5,250,534 та 5,346,901.

Використання сілденафілу та зв'язаних з ним аналогів для лікування чоловічої еректільної дисфункції описано в Міжнародній Публікації РОСТ МеуУуО 94/28902, виданої 22 грудня, 1994. У клінічних дослідженнях, цей лікарський засіб поліпшив полову функцію приблизно у 7095 чоловіків, які потерпали від еректільної дисфункції психогенної або органічної етіології. Однак, цей лікарський засіб показав менш вражаючий ефект у тих хворих, які піддалися радикальної простатектомії, з поліпшеними ерекціями у 4395 хворих, з тих, що приймали сілденафіл проти 1595 на плацебо. Крім того, використання сілденафілу пов'язане з декількома небажаними побічними ефектами, включаючи головний біль, гіперемію та порушення кольорового зору, які є результатом неселективних впливів на різні тканини. Незважаючи на ці недоліки, лікарський засіб розглядається хворими, як найкращий серед інших лікувань, які включають введення медичного засобу безпосередньо в половий член за допомогою ін'єкції, використання зовнішнього пристрою або хірургічної процедури.

Бацдап еї. аІЇ, у Патенті США Мо5,859,009 та Європейському Патенті ЕР 074066881 описують синтез серії тетрациклічних похідних сполук як інгібіторів циклічного гуанозин 3 5'монофосфату, особливо фосфодиестерази, та їх використання при лікуванні серцево-судинних захворювань. ЮОацдап еї. аї., у

Міжнародній Публікації М/097/03675 досліджують використання тетрациклічних похідних сполук для лікування імпотенції.

Саріпайх, .-Р. єї аі., іп ТеТранедооп І енег5 38 (17), (1997), стор.2997-3000 розкривають синтез похідних трициклічного хінолону шляхом окислювання 1,2,3,4-тетрагідро-р-карболінів.

Ріеппіпдег, Е. у ОЕ 2803541 та Патенті США Ме4,235,907 розкриває заміщені 9Н-піроло-І3,4-р)хінолін-9-они та їх використання при лікуванні алергійної астми.

Сексуально стимульована ерекція полового члена є результатом комплексної взаємодії фізіологічних процесів, які включають центральну нервову систему, периферійну нервову систему та гладкий м'яз. Зокрема, вивільнення окису азоту з неадренергійних, нехолінергійних нервів та ендотелія ініціює гуанілілову циклазу та підвищує внутрішньоклітинні рівні СМР у кавернозному тілі. Підвищення у внутрішньоклітинному СМР знижує внутрішньоклітинні рівні кальцію, що приводить до трабекулярної релаксації гладкого м'яза, яка, у свою чергу, приводить до фізичного розширення об'єму та стиску підоболонкових венул, що приводить до ерекції полового члена.

Фосфодіестераза М, знайдена у тромбоцитах людини та судинному гладкому м'язі, наводить на думку о ролі цього ферменту в стабілізації внутрішньоклітинних концентрацій СОМР у серцево-судинній тканині.

Фактично, інгібітори фосфодіестерази М показали, що викликають ендотеліально-залежне розширення судин за допомогою потенціючого підвищення у внутрішньоклітинному СОМР, індукованого окисом азоту. Крім того, інгібітори фосфодіестерази М вибірково знижують легеневий артеріальний тиск у тваринних моделях застійної серцевої недостатності і легеневої гіпертонії. Отже на додаток до їх корисності для еректільної дисфункції, інгібітори фосдіестерази М, ймовірно, були б терапевтично корисними для станів, подібних зупинці серця, легеневої гіпертонії та ангіні.

Очікується, що засоби, які підвищують концентрацію СОМР у тканині полового члена, або завдяки розширеному вивільненню, або зниженому розщепленню сОМР, будуть ефективними для лікування еректільної дисфункції. Внутрішньоклітинні рівні сСОМР регулюються ферментами, що пов'язані з їх формуванням та розпадом, а саме, гуанілат циклаза та циклічні нуклеотидні фосфодіестерази (ФДЕ).

Дотепер, описано, принаймні, дев'ять груп фосфодіестераз у ссавців, п'ять з який здатні до гідролізування активного СОМР до неактивного ЗМР при фізіологічних станах (ФДЕ І, ІЇ, М, МІ та ІХ). Фосфодіестераза М є переважаючим ізоформом у кавернозному тілі людини. Тому інгібітори фосфодіестерази У, як очікується, підвищують концентрацію СОМР у кавернозному тілі, та збільшують тривалість та частоту ерекції полового члена.

Додатково, вибіркові інгібітори фосфодіестерази, як відомо, є корисними для лікування різних захворювань та станів, включаючи чоловічу еректільну дисфункцію (ЕД), жіночу дисфункцію полового збудження, жіночу полову дисфункцію, зв'язану з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканинах піхви та клітора, передчасні пологи, дисменорею, серцево-судинні захворювання, атеросклероз, артеріальні оклюзивні захворювання, тромбоз, коронарний рестеноз, стенокардію, інфаркт міокарда, зупинку серця, ішемічні серцеві захворювання, гіпертонію, легеневу гіпертонію, астму, синдром переміжної кульгавості та діабетичні ускладнення.

Відповідно, метою даного винаходу є ідентифікація сполук, які підвищують концентрацію СОМР у тканині полового члена завдяки інгібуванню фосфодіестераз, зокрема фосфодіестерази У. Іншою метою винаходу є ідентифікація сполук, які є корисними для лікування полової дисфункції, зокрема еректільної дисфункції та/або імпотенції у тварин чоловічої статі, талабо полової дисфункції у тварин жіночої статі Ще іншою метою винаходу є ідентифікація способів лікування полової дисфункції зокрема еректільної дисфункції, використовуючи сполуки даного винаходу.

Іншою метою винаходу є ідентифікація сполук, які є корисними для лікування станів захворювань, опосередкованих фосфодіестеразою У, таких як чоловіча еректильна дисфункція, жіноча полова дисфункція, серцево-судинні захворювання, атеросклероз, артеріальні оклюзивні захворювання, тромбоз, коронарний рестеноз, стенокардія, інфаркт міокарда, зупинка серця, ішемічні серцеві захворювання, гіпертонія, легенева гіпертонія, астма, синдром переміжної кульгавості та діабетичні ускладнення.

Зараз ми описуємо серію похідних піролопіридинону зі здатністю інгібувати фосфодіестеразу типу М у аналізах ферменту.

Даний винахід направлений на створення нових похідних сполук піролопіридинону, корисних як інгібітори фосфодіестерази. Більш особливо, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (І) або (11): (2) т о ді

З За дог доня

М

(вх їй і» С (яв і о ік (в (1) або (І) де

В! є вибраним з групи, що складається з гідрогену, карбокси групи, -С(0)-С1-Св-алкілу, -С(О)-С1-Св-алкокси групи, -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-МНг, -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-МНА", -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-М(В)2, -С(0)-МНег, -С(0)-

МН, -С(0)-М(В)», Сі-Св-алкіл-МНае, -С1-Св-алкіл-МНАХ, -С1-Св-алкіл-М(В)2, -МН-С1-Св-алкіл-М(В)»; де кожний Б" є незалежно вибраним з групи, що складається з Сі-Св-алкілу, арилу, Сі-Св-аралкілу та гетероарилу, де арил, аралкіл або гетероарил може бути заміщеним, при потребі, Р8 у кількості від одного до трьох; де кожний ЕЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітро групи, ціано групи, С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілкарбонілу, карбокси Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкілсульфонілу, трифторметилу, аміно групи, ди(С1і-Св-алкіл) аміно групи, ацетиламіно групи, карбокси Сі1-Св- алкілкарбоніламіно групи, гідроксиС1-Св-алкіламіно групи, МНВЕА та М (22)»;

В2 є вибраним з групи, що складається з Св5-Сіо-алкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з галогену, гідрокси групи, нітро групи, аміно групи, МНЕ" або М (ВУ)2), арилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з Р), циклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РУ), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВЗ) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з В); де ЕС є вибраним з групи, що складається з галогену, нітро групи, ціано групи, Сі-Св-алкілу, С1-Св-алкокси групи, трифторметилу, трифторметокси групи, МНег, МН(Сі-Свалкіл) та (МС1-Свалкіл)»;

ВАЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену, Сі-Св-алкілу, Сі-Свалкілкарбонілу, С2-Св- алкенілкарбонілу та Со-Свалкінілкарбонілу; р є цілим числом від 0 до 4;

В" є вибраним з групи, що складається з галогену, гідрокси групи, карбокси групи, оксо групи, нітро групи,

Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкоксикарбонілу, трифторметилу, фенілу (де група фенілу може бути заміщеною, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РУ), фенілсульфонілу, нафтилу, С1і-Св-аралкілу, -О-аралкілу, (де група аралкілу може бути заміщеною, при потребі,

замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ЕС), гетероарилу (де гетероарил може бути заміщеним, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РУ), гетероциклоалкілу, МНг, МНАХ, М(В)»

ЯбеСувлит) п ун (бус ат к х (колки

Бо Ию сет хх, її. реч

ЗМО Меса ши

І - и и, с-

СС увякНй шедрня обов З Її Тв ; всбятння

Мн к Ж Кк й . ях Мас тх то устя о Я сроанібесятя-я о ш-- вай нні та де кожний Е є незалежно вибраним з галогену, гідрокси групи, карбокси групи, оксо групи, С1-Са-алкілу, С1-

Са.-алкілтіо, гідроксиСі-Слалкілу, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Са-алкоксикарбонілу, Сі-Са-алкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметокси групи, МНг, МНА", М(В», С(О)М(ВУ)», ацетиламіно групи, нітро групи, ціано групи, формілу, Сі-Св-алкілсульфонілу, карбоксиСтгСб-алкілу та аралкілу; с є цілим числом від 0 до 4;

ВЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітро групи, гідрокси групи, С1-Св-алкілу, С1-

Св-алкокси групи, -МНг, -МНА", -М(В2)2, -ОВА, -С(О)МНг, -С(О)МНАМ, -С(ОМ(А)», -«МНОС(О)В», -5О2МНВУ, - 5О2М(В)2, де РЕ" є таким, як визначено вище, фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РЗ), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РУ) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з КЗ); а є цілим числом від О до 1;

М вибраний з групи, що складається з -Сі-Св-алкіл-, -С(0)-, -(Сі-Св-алкіл) карбоніл-, -(С2-Св- алкеніл)карбоніл-, -(Со-Св-алкініл)укарбоніл-, -карбоніл(С1-Св-алкіл)-, -карбоніл(С2-Св-алкеніл)-, -С(О)О(-С1-Св- алкіл)-, -С(5)-, -502-, -(Сі-Свалкіл)у сульфоніл-, -сульфоніл(С1-Св-алкіл)-, -С(О)МН-, -С(О)МН-(Сі-Св-алкіл)-, -

С(О)Сз3-С7-Циклоалкіл)-та-(Сз-СУ-циклоалкіл)-С(О)-;

З є вибраним з групи, що складається з фенілу, фурилу, тієнілу та піролілу; влт

О є вибраним з групи, що складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу та гетероциклоалкілу; зу за умови, що, коли В! є гідрогеном, ЕЗ є гідрогеном, б 60, сєб,ає 1, М є -СНе-, (в. є фенілом, а О фенілом, у той час як В? не є триметоксифенілом, (тобто сполука не є 1,2,3,4-тетрагідро-2-(фенілметил)-3- (3,4,5-триметоксифеніл)-9Н-піроло|З3,4-р|хінолін-9-он); та її фармацевтично прийнятні солі.

Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій та будь-яку з описаних вище сполук. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, одержана за допомогою змішування будь-якої з описаних вище сполук з фармацевтично прийнятним носієм. Ілюстрацією винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування будь-якої з описаних вище сполук та фармацевтично прийнятного носія.

Ілюстрацією винаходу є спосіб лікування станів, вибраних з групи, яка складається з чоловічої еректільної дисфункції (ЕД), жіночої дисфункції полового збудження, жіночої полової дисфункції, зв'язаної з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканинах піхви та клітора, передчасних пологів, дисменореї, серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, артеріальних оклюзивних захворювань, тромбозу, коронарного рестенозу, стенокардії, інфаркту міокарда, серцевого приступу, ішемічних серцевих захворювань, гіпертонії, легеневої гіпертонії, астми, синдрому переміжної кульгавості та діабетичних ускладнень у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої з описаних вище сполук або фармацевтичних композицій.

Прикладом винаходу є спосіб підвищення концентрації сОМР у тканині полового члена завдяки інгібуванню фосфодіестераз, зокрема фосфодіестерази М, у суб'єкта чоловічої статі, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої з описаних вище сполук або фармацевтичних композицій,

Подальшою ілюстрацією винаходу є спосіб одержання ендотеліалзалежного розширення судин за допомогою потенціючого підвищення у внутрішньоклітинному СОМР зниженому окисом азоту у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої з описаних вище сполук або фармацевтичних композицій.

Прикладом винаходу є використання будь-якої з описаних вище сполук для одержання медикаментів для: (а) лікування полової дисфункції, зокрема чоловічої еректільної дисфункції, (Б) імпотенції, що піддається лікуванню, (с) підвищення концентрації СОМР у тканині полового члена шляхом інгібування фосфодіестерази, зокрема фосфодіестерази М та/або (4) лікування станів, вибраних з групи, що складається з передчасних пологів, дисменореї, серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, артеріальних оклюзивних захворювань,

тромбозу, коронарного рестенозу, стенокардії, інфаркту міокарда, зупинки серця, ішемічних серцевих захворювань, гіпертонії, легеневої гіпертонії, астми, синдрому переміжної кульгавості та діабетичних ускладнень у суб'єкта, який потребує такого лікування.

Даний винахід направлений на створення нових похідних піролопіридинону, корисних для лікування полової дисфункції, чоловічої еректільної дисфункції (ЕД). Не зважаючи на те, що сполуки даного винаходу є корисним насамперед для лікування чоловічої полової дисфункції або еректільної дисфункції, вони можуть також бути корисними для лікування жіночої полової дисфункції, наприклад, жіночої дисфункції полового збудження, жіночої полової дисфункції, зв'язаної з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканині піхви та клітора, та передчасних пологів і дисменореї.

Більш детально, сполуки даного винаходу є сполуками формули (І) або (І): о в! о ді 2 ри щ- щ-(її а ше К и 1, од З (вх в (3 к Ще и (Ь (ть (1) або () де усі перемінні є такими, як визначено вище, та їх фармацевтично прийнятні солі.

Переважно, Е! є гідрогеном.

У переважному варіанті здійснення даного винаходу В: є відібраним з групи, яка складається з фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з галогену, нітро групи, ціано групи, С1і-Сз-алкілу, Сі-Сз-алкокси групи, трифторметилу, трифторметокси групи, МН», МН(С1-Сз- алкіл) або (МС1-Сз-алкіл)»), гетероарилу та гетероциклоалкілу. Переважно, БК? є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 5-(2,3-дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо-

І1,4І-діоксин-б-іл, 5-бензофурилу, 5-інданілу та З-тієнілу. Більш переважно, Б? є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу, 5-(2,3-дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо-(1,4|діоксин-б-ілу, 3- тієнілу, 5-інданіл та 5-бензофурилу. Ще більш переважно, КЕ? є вибраним з групи, що складається з 3,4- метилендіоксифеніл, 5-(2,3-дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо-(1,4|-діоксин-б-ілу, 3З-тієнілу, 5-інданілу та 5- бензофурилу. Найбільш переважно, 2 є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу та 5- (2,3-дигідробензофурил).

Переважно, ЕЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену та Сі-С--алкілу. Більш переважно, ВЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену та метилу. Найбільш переважно, РЗ є гідрогеном.

Переважно, Б є цілим числом від 0 до 4. Більш переважно б є цілим числом від 0 до 1.

У варіанті реалізації даного винаходу, 7 є вибраним з групи, що складається з галогену, гідрокси групи, карбокси групи, оксо групи, Сі-Са-алкілу, Сі-Сз-алкокси групи, Сі-Сз-алкоксикарбонілу, фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками кількістю від одного до двох, незалежно вибраними з гідрокси групи, карбокси групи,

Сі-Са-алкілу, Сі-Са-алкілтю, гідроксиСі-Са-алкілу, Сі-Слалкокси групи, С1-Са-алкіоксикарбонілу, С(О)М(В)», трифторметилу, трифторметокси групи, аміно групи, (СгС4-алкіл)аміно групи, ди(СгС4-алкіл)аміно групи, нітро групи, ціано групи або формілу), О-аралкілу, гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками кількістю від одного до двох, незалежно вибраними з гідрокси групи, карбокси групи, оксо групи, Сі-Сзалкілу, Сі-Сз-алкокси групи, Сі-Сз-алкоксикарбонілу, С(ІФ)М(Е)2, трифторметилу, трифторметокси групи, аміно групи, нітро групи,

Сі-Сз-алкілкарбонілу або С1і-С4-аралкіл), гетероциклоалкілу, пбуисуатт) п дно о ал) к її убзалкійі а ях у у ї Дт й Мбаткт Її й ту і й дав нена 2 ї Сук-то лат - о

Переважно, Б" є вибраним з групи, що складається з атому брому, гідрокси групи, карбокси групи, оксо групи, метилу, фенілу, 4-гідроксифенілу, 3-гідрокси-метилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4-карбоксифенілу, 4- метилфенілу, 4-метокси-фенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, 4-метоксикарбонілфенілу, 3- трифторметилфенілу, 4-ціанофенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4- формілфенілу, 4-метилтіофенілу, бензилокси групи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, М-окси-2- піридиніл, З-тієнілу, 2-фурилу, 1-імідазолілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2-диметилімідазоліл), 5-(1- метил-імідазоліл), 5-(1-бензилімідазоліл), 3,4-метилендіоксифенілу,

о

М У У

М М-сНн ра шк у / з ї сі

М

М /

СсСОСх --7- сн, (в) то

Аня що 7 ви зм ій в

К ро Мих я

Більш переважно, РЕ" є вибраним з групи, що складається з 5-бромо, 2-гідрокси групи, 6-гідрокси групи, 4- карбокси групи, фенілу, 4-гідроксифенілу, З3-гідрокси-метилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4-карбоксифенілу, 4-метилфенілу, 4-метил-тіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, 4-метокси- карбонілфенілу, З-трифторметилфенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-ціанофенілу, 4-формілфенілу, бензилокси групи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, 2-фурилу, 3- тієнілу, М-оксо-2-піридинілу, 1-імідазолілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2-диметилімідазоліл), 3,4- метилен-діоксифенілу, 9)

У- дО ра М сн, с о. ик,

М 4 ав у -ї- Хв та о? /9 о

Ще більш переважно, Р" є вибраним з групи, що складається з 5-бромо, 2-гідрокси групи, 6-гідрокси групи, 4-карбокси групи, фенілу, 4-гідроксифенілу, З-гідрокси-метилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4- карбоксифенілу, 4-метилфенілу, 4-метил-тіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4- метоксикарбонілу, 4-метокси-карбонілфенілу, З-трифторметилфенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу,

З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-ціанофенілу, 4-формілфенілу, бензилокси групи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4- піридинілу, М-оксо-2-піридинілу, З3-тієнілу, 2-фурилу, 1-імідазолілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2- диметилімідазоліл), 3,4-метилен-діоксифенілу, с рака

М "

З Яї- Сл о о (у Ї

М М но: ние

Ще більш переважно, Р" є вибраним з групи, що складається з б-гідрокси групи, 4-карбокси групи, фенілу, 4-гідроксифенілу, З-гідроксиметилфенілу, 4-метилфенілу, 4-метилтіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4- диметоксифенілу, 4-метокси-карбонілу, З-трифторметилфенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 2-піридинілу, 3- піридинілу, 4-піридинілу, М-оксо-2-піридинілу, З-тієнілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2- диметилімідазоліл), о (в) д о

М

С, та т сн, о

Найбільше переважно, Б" є вибраним з групи, що складається з гідрокси групи, 4-метилфенілу, 4- метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, З-трифторметилфенілу, 4-нітрофенілу, 2- піридинілу, З-піридинілу, о ща У м М ув Я т т сн, --7-9

У переважному варіанті здійснення с є 0. В іншому переважному варіанті здійснення а є цілим числом від

Одо 1.

У варіанті здійснення даного винаходу, У є вибраним з групи, що складається з -С1-Са-алкіл-, -С(5)-, -С(0)- х-б(000-(С1-Са-алкіл)-, -С(О0)-(С1-Са-алкіл)-, -С(О)-(С2-Са-алкеніл)-, С(О)-(Сз-С7-циклоалкіл)- та -С(О)МН-(С1-Сз- алкіл)-. Переважно, У є вибраним з групи, що складається 3-СНе-, -С(5)-, -С(0)-, -С(0)0-СНе-, С(0)-СНЬСН»-, с(0)-сСнН-сСнН-, С(О)МН-СН»-, С(О)-циклопропілу та -С(О)СН»о-. Більш переважно, М є вибраним з групи, що складається з -С(0)-, -К(О)О-СН2г, С(0)-СН»сСнН»-, С(0)-СНАСН-, та -С(О)-циклопропілу. Ще більш переважно,

М є вибраним з групи, що складається -С(0)-, -С(0)О-СНо-та-С(0)-СНАСН-. Найбільш переважно, У є вибраним з групи, що складається -С(0)- та -С(Ф0)0О-СНе-;

Переважно, (в є фенілом; сло

У варіанті здійснення даного винаходу о є вибраним з групи, що складається з фенілу, гетероарилу та сло гетероциклоалкілу. Переважно, о є вибраним з групи, що складається з фенілу, 2-фурилу, 2- бензо(рб)фурилу, 2-піримідинілу, 2-піридинілу, З-піридинілу, о 1-імідазолілу, 2-імідазолілу, 2- тіазолілу, та 2-окса-біцикло (2.2.1) гептанілу. Більш переважно, жов вибраним з групи, що складається з фенілу, 2-фурилу, 2-бензо(р)фурилу, 2-піримідинілу, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу та 2-тіазолілу. сл

Найбільш переважно, о є вибраним з групи, що складається з 2-фурилу, 2-бензо(Б)фурилу, 4-піридинілу, 2- піримідинілу та 2-тіазолілу.

Термін "галоген" включає йод, бром, хлор та фтор.

Термін "алкіл", який або використовується окремо, або як частина групи замісника, позначає алкани з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 10 атомів карбону, або будь-яку кількість у межах цього діапазону. Наприклад, радикали алкілу включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, сек-бутил, т-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил та 2- метилпентил. Так само, алкенільні та алкінільні групи включають алкени та алкіни з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 2 до 10 атомів карбону, або будь-яку кількість у межах цього діапазону.

Термін "алкокси" позначає радикал, який є оксигеновим простим ефіром, що сформований з описаних вище алкільних груп з прямими та розгалуженими ланцюгами. Наприклад, алкокси радикали включають метокси групу, етокси групу, н-пропокси групу, сек-бутокси групу, трет-бутокси групу, та інші їм подібні.

Термін "арил" позначає ароматичну групу, таку як феніл, нафтил, та інші їм подібні.

Термін "аралкіл" позначає алкільну групу заміщену арильною групою. Наприклад, бензил, фенілетил, та інші їм подібні. Так само термін "аралкеніл" позначає алкенільну групу, заміщену арильною групою, наприклад, фенілетиленіл, та інші їм подібні.

Термін "гетероарил", що використовується у опису даного винаходу, являє собою стабільну п'яти-або шестичленну моноциклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить гетероатоми кількістю від 1 до 3, незалежно вибраних з М, О або 5; або будь-яку 9-або 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить атоми карбону та гетероатоми кількістю від одного до трьох, незалежно вибраних з М, О або 5. Група "гетероарилу" може бути приєднаною при будь-якому гетероатомі або атомі карбону, з утворенням стабільної структури. Приклади прийнятних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піридиніл, піримідиніл, тієніл, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразоліл, піразиніл, піроліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тріазоліл, бензімідозаліл, бензофураніл, бензотієніл, бензіксозаліл, бензоксазоліл, індазоліл, індоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотріазоліл, хінолініл, ізохінолініл, пуриніл. Переважні гетероарильні групи включають піримідиніл, піридиніл, фурил, імідазоліл, бензофурил та тіазоліл.

Термін "циклоалкіл", що використовується у описі даного винаходу, являє собою стабільну трьох-або вісьмичленну моноциклічну кільцеву структуру, яка складається з насичених атомів карбону. Відповідні приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.

Термін "гетероциклоалкіл" являє собою стабільну насичену або частково насичену трьох-або вісьмичленну моноциклічну кільцеву структуру, що містить атоми карбону та від одного до чотирьох, переважно від одного до двох, гетероатомів незалежно вибраних з М, О або 5; та будь-яке стабільне насичене, частково ненасичене або частково ароматичне 9-10-членне біциклічне кільце, що містить атоми карбону та від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з від М, О або 5. Гетероциклоалкіл може бути приєднаний при будь-якому атомі карбону або гетероатомі, що приводить до створення стабільної структури. Відповідні приклади гетероциклоалкільних груп включають піролідиніліл, піразолідиніліл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, дитіаніл, тритіаніл, діоксоланіл, діоксаніл, тіоморфолініл, 3,4-

метилендіоксифеніл, 2,3-дигідробензофурил, 2,3-дигідробензо-|1,4|-діоксин-6-іл, 2,3-дигідро-фурої|2,3-

БІпіридиніл, 1,2-(метилендіокси) циклогексан, інданіл, 2-окса-біцикло(2.2.1|)гептаніл, та інші їм подібні.

Переважні гетероциклоалкільні групи включають піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, інданіл, 2-окса- біцикло((2.2.1|гептаніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3-дигідробензофурил та 2,3-дигідробензо-(1 4|діоксин-б-іл.

Як використовується у описі даного винаходу, символ "" позначає присутність стереогенного центра.

Припускають, що визначення будь-якого замісника або змінної у конкретному місцеположенні в молекулі не залежить від їх визначень в інших місцеположеннях даної молекули. Зрозуміло, що замісники та схеми заміщення у сполуках даного винаходу можуть вибиратись звичайним фахівцем у даній галузі у такий спосіб, щоб забезпечити хімічну стабільність даних сполук та їх легкий синтез з використанням як відомих способів, так і способів, що викладені у даному винаході. Надалі припускають, що, коли Б або с»21, відповідні замісники

В" або 2: можуть бути однаковими або різними.

Якщо сполуки згідно з даним винаходом мають принаймні один хіральний центр, вони можуть відповідно існувати як енантіомери. Коли дані сполуки мають два або більшу кількість хіральних центрів, вони можуть додатково існувати як діастереомери. Зрозуміло, що всі такі ізомери та їх суміші входять в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі кристалічні форми даних сполук можуть існувати як поліморфні модифікації, і як такі також призначені для включення у даний винахід. Крім того, деякі сполуки можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, і такі сольвати також призначені для включення в обсяг даного винаходу.

Відповідно до стандартної номенклатури, що використовується у описі даного винаходу, кінцева частина замісника пишеться спочатку, потім наступні частини до місця приєднання. Таким чином, замісник "феніл С1-

Свалкіламінокарбоніл С1-Св-алкіл" відноситься до групи формули: о

Ж охоти -4-СуСвалі МН

Термін "полова дисфункція", який використовується у описі даного винаходу, включає чоловічу полову дисфункцію, чоловічу еректільну дисфункцію, імпотенцію, жіночу полову дисфункцію, жіночу дисфункцію полового збудження та жіночу полову дисфункцію, зв'язану з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканинах піхви та клітора.

Термін "суб'єкт", що використовується у описі даного винаходу, відноситься до тварин, переважно ссавців, найбільш переважно до людини, яка є об'єктом лікування, нагляду або експерименту.

Термін "терапевтично ефективна кількість" що використовується у описі даного винаходу, означає кількість активної сполуки або фармацевтичного агенту, що дає біологічний або медичний відклик у тканинах системи, тварини або людини, що спостерігається дослідником, ветеринаром, медичним доктором або іншим клініцистом, включаючи полегшення симптомів хвороби або розладу, що лікується.

Термін "композиція", що використовується у описі даного винаходу, відноситься до продукту, що містить точно встановлені компоненти у точно встановлених кількостях, так само як і будь-який продукт, що отримують, прямо або побічно, комбінацією точно встановлених компонентів у точно встановлених кількостях.

Для використання у медицині солі сполук даного винаходу відносяться до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Проте інші солі можуть бути корисними у виготовленні сполук згідно з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-адитивні солі, які може бути сформованими, наприклад, шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, там, де сполуки винаходу несуть кислотну складову, їх відповідні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужного металу, наприклад, солі натрію або калію; лужні солі лужноземельного металу, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі сформовані відповідними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. Таким чином, зразки фармацевтично прийнятних солей включають наступні: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камсілат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дихлоргідрат, едетат, едисілат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанілат, гексилресорцинат, гідрабамін, бромгідрат, клоргідрат, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсілат, нітрат, сіль М-метилглюкамін амонію, олеат, памоат (ембонат), палмітат, Пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуранат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, тритіодид та валерат.

Даний винахід включає у своєму обсязі проліки сполук даного винаходу. Взагалі, такі проліки будуть функціональними похідними сполук, які легко перетворюються в природних умовах у задану сполуку. Так, у способах лікування даного винаходу, термін "введення" повинен охоплювати лікування різних розладів описаною особливо розкритою сполукою, або сполукою, що не може бути особливо розкритою, але яка перетворюється в точно встановлену сполуку в природних умовах після введення пацієнту. Загальновідомі процедури для відбору та одержання відповідних похідних проліків описані, наприклад, у "Оеєзідп Рірагидв", під редакцією Н. Випадаара, ЕІземієг, 1985.

Скорочення, які використовуються у описі даного винаходу, зокрема у Схемах та Прикладах, є такими: (8)-(-)-2,2-

ВІМАР Бісідифенілфосфіно)-1,1- бінафтил

Стра | -|Сполуа.//-/:/:///0с 2,3,4,6,7,8,9,10- рви й в, . октагідропіримідо|1,2-а|азепін

ОСС - 11,3-Дициклогексилкарбодімід

СМ 000 /-|Дихлорметан/// кю | Сакс діазепіндикарбоксилат

ОІРЕА о |Дізопропілетиламін.//-:--"У

ОМАР | - | М,М'-диметил-4-піридинамін ме | - |МіМ-диметилформамід рмео о -|Диметилсульфоксид./-:-:-:У( 1,3-

Зрре |- Боіднреніпфосфінорволан.

ЕОТА й Етилендинітрилотетраоцтова кислота

ЕЮАС -|Етилацетат/-:///.//::

ЕЮН -|Енртанол././.:/.://.

ЕВМ 0 /-І|Триєтиламн///

Й МКОН-флуорен-9-

Етос-моЗ - ілметокси)карбоніл|-тіоціанат 2-І4-(2-гідроксиетил)-

НЕРЕ5 піперазиніл|- етансульфокислота

НРІС и Рідинна хроматографія високого тиск

Ідентифікаційний номер сполуки

КОЕВи о -|Пбутоксидкаля

МеонНо 0 /-|Метанол..7/7/://КН/С/С

МСРВА - 3З-Хлоропероксибензойна кислота маог-Ви | - | Т-бутоксид натрію п-Ви 7 -|нБуйл.о///////////////

ММРО 0 -|М-метал-2-піролідинон.//--

Рорьаяя Трис(дибензиліден

Рагбааз и ацетон)дипаладій(0 1,1-бісідифенілфосфіно)

Ра(арріхоАс)» й фероцен паладія діацетат

Ра(ОАсС)2 | - | Паладія (ІЇ) ацетат 1,1-

Ра(арросСі» - бісідифенілфосфіно)фероцен паладія дихлорид

РЯЦ(РРз)4 або Паладія тетракис(трифеніл

Ра(Рпз)а фосфін)

Ра 7777771 1 е|Фенл///////1

РМУЕ и Фенілметансульфонілу фторид

РРиз 0 /-|Трифенілфосфін.7/://

Бромо-трис-піролідино-

РуВвгОР й фосфонію гексафторфосфат

ТЕА 0 -|Триєтиламн//

ЛЕА 0 /-|Трифтороцтовакислотад/-З

НЕ 0 -|Тетрагідрофуран./7/

ІТС 00000000 ЇЇ - | Тонкошарова хроматографія вон 000 -Ш|пололуолсульфокислота.д/-

ЗМР 7 - |Натрію нітроціанид

Сполуки формули (І), де ЕЗ є гідрогеном, можуть бути одержаними відповідно двома альтернативними способами з відповідно заміщеної сполуки формули (11): в! / У мн (Ом н в: (п)

де В", В, В? та с є такими, як визначено раніше, яка є вибраною і використовується як вихідний реагент.

Сполука формули (ІІ) є відомою сполукою або сполукою, яку можна одержувати за допомогою відомих способів, наприклад, способу, описаному нижче у Схемі І:

Ж д я я о | йо : й У ще й

Но

СХЕМА

Відповідно, сполуку формули (ІМ), відому сполуку або сполуку, що одержують за допомогою відомих способів, піддають реакції з відповідно заміщеним альдегідом формули (М), в органічному розчиннику, такому як ОСМ, ТНЕ, толуол та іншим їм подібним, у присутності кислого каталізатора, такого як ТЕА, їо5іс кислота та іншим їм подібним, що приводить до одержання відповідної сполука формули (ІП).

Взагалі, в першому з двох альтернативних способів, сполуки формули (І) можуть бути одержані, за допомогою реакції відповідно заміщеної сполуки формули (ІІ), що дозволяє отримати відповідну похідну заміщеного піролопіридинону. У другому з двох альтернативних способів, сполуки формули (І) можуть бути одержані за допомогою початкової реакції відповідно заміщеної сполуки формули (ІІ), що приводить до формування трициклічної складової ліролопіридинону, після введення додаткових замісників. Цей другий спосіб має особливу перевагу для одержання сполук формули (і), де М є -С(5), -С(0О)0О-В8 або -С(О)ВХ.

Більш особливо, сполуки формули (І), де ЕЗ є гідрогеном, можуть бути одержані з відповідно заміщеної сполуки формули (Ії) у відповідності зі способами, описаними у Схемі 2. х я що

НО в кан ШІ:

А ов о

Щі КЕ МН (8) В: Ми ; , гом І тя г «5

Ї К касу | Кк ижкут ит, Б: я

Фон я 0 -пу ши ши и:

Не ху и Ух дж 5 хи

Г-я в ва дв се

СХЕМА 2

У першому способі, відповідно заміщену сполуку формули (ІІІ) піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (МІ), де Х є галогеном, гідрокси групою, тозилатом, мезилатом, п-нітрофеноксидом або іншим їм подібним, переважно Х є галогеном, гідрокси групою або п-нітрофеноксидом, у органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран, дихлорметан, толуол, та іншим їм подібним, що приводить до формування відповідної сполуки формули (МІ). Для сполук формули (І), де (а є Со (тобто, де а є 0, так що М відсутній), реакційну суміш переважно нагрівають до температури більшої або рівної приблизно вл 100"С. Для сполук формули (І), де (Юа є (Хо (тобто, де а є 0, так що М відсутній), а о є піридинілом, реакційну суміш переважно каталізують при температурі в діапазоні приблизно 30-1207С с каталізатором, таким як РА(ОАс)г2, Рагабаз, Ра(арро Сі», та іншим їм подібнім, в органічному розчиннику, такому як 1, 4-діоксан,

ТНЕ, ОМЕ, ОСМ, толуол, та іншим їм подібним, що приводить до формування відповідної сполуки формули (МІ

Сполуку формули (МІЇ) надалі піддають реакції з окислювальним агентом, таким як МаЇІОл, КО», синглет оксигену, газ оксигену, озон, та іншими їм подібними, переважно газом оксигену, який застосовують при приблизно атмосферному тиску, що приводить до формування відповідної похідної піролопіридинону формули (Іа). Коли окислювальним агентом є газ оксигену, реакція виконують у присутності основи, такої як гідриду натрію, т-бутоксид калію, та іншим їм подібним.

У альтернативному способі, наведеному на Схемі 2, відповідно заміщену сполуку формули (Ії) спочатку піддають реакції з окислювальним агентом, таким як МаЇО4, КО», синглет оксигену, газ оксигену, озон, та іншими їм подібними, переважно газом оксигену, який застосовують при приблизно атмосферному тиску, що приводить до формування відповідної сполуки формули (МІ). Коли окислювальним агентом є газ оксигену, реакція виконують у присутності основи, такої як гідриду натрію, т-бутоксид калію, та іншим їм подібним.

Сполуку формули (МІ!) надалі піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (МІ), де Х- галоген, гідрокси, тозилат, мезилат, р-нітро феноксидом та іншим їм подібним, переважно Х є галогеном,

гідрокси групою, тозилатом, мезилатом, п-нітрофеноксидом або іншим їм подібним, переважно Х є галогеном, гідрокси групою або п-нітрофеноксидом, у органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран, дихлорметан, толуол, та іншим їм подібним, необов'язково у присутності каталізатора, такого як ОМАР, що приводить до формування відповідної похідної піролопіридинону формули (Іа). Для сполук формули (І), де (Юа є (Хо (тобто, де а є 0, так що МУ відсутній), реакційну суміш переважно нагрівають до температури більшої або рівної приблизно 100". Для сполук формули де (У)а є (Хо (тобто, деа є 0, так що сл

У відсутній), а О є піридилом, реакційну суміш переважно каталізують при температурі у діапазоні приблизно 30-1207С з каталізатором, таким як РаЯ(ОАс)», Рагабаз, Ра(арр)Сі», та іншим їм подібним, в органічному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, ТНЕ, ОМЕ, ОСМ, толуол, та інші їм подібні, що приводить до формування відповідної сполуки формули (МІ).

Сполуки формули (МІІЇ) можна отримати шляхом реакції сполуки формули (Іа) з газом гідрогену, де газ гідрогену застосовують при тиску у діапазоні від приблизно атмосферного тиску до приблизно 551,7968Па (8Орзі), у присутності каталізатора, такого як Ра, Рі, палладій на карбоні, та іншого їм подібного, в органічному розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат, та іншим їм подібним. Тоді сполука формули (МІ!) може бути надалі функціоналізованою, як описане вище. сл

Сполуки формули (І), де б має значення 1 (тобто, де група, яка представлена О є заміщеною одним замісником ВУ), може бути одержана з відповідно заміщеної сполуки формули (ІІ), відповідно до трьох альтернативних способів.

У першому способі, відповідно заміщену сполуку формули (ІІ) спочатку перетворюють у відповідний піролопіридинон, згідно зі способом, описаним у Схемі 2, що супроводжується двома етапами заміщення при пірол нітрогені, як наведено у Схемі 3. о в о в!

У х ж 2 дог» сн) -- зе вк нь Ве ть ОВО иа ми) (о 9 Ф

Вг в) в

В'ЯОНЬ (хі) "Фе

МИ -т- б | к-ж ввп(п-ви (ХІ) й пелье я НО чо вв р

СХЕМА З

Зокрема, сполуку формули (МІ!) піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (ІХ), де Х є галогеном, у присутності основи, такої як ТЕА, ОІРЕА, та іншим їм подібним, в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, ОСМ, ТНЕ та іншим їм подібним, переважно при температурі у діапазоні від приблизно 20 до приблизно 150"С, що дає на виході відповідну сполуку формули (Х).

Сполуку формули (Х) піддають реакції з відповідно заміщеної бористою кислотою формули (Хі) або відповідно заміщеним трибутил-оловом формули (ХІЇ), що дає на виході відповідну сполуку формули (ІБ). Коли вибраним реагентом є бориста кислота формули (ХІ), сполуку формули (Х) піддають реакції в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, ТНЕ, діоксан, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Ра(РИзР)а,

Ра(аррі) (ОАС)», та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно 80-1507С. Коли вибраним реагентом є трибутил-олово формули (ХІІ), сполуку формули (Х) піддають реакції у розчиннику, такому як

ОМЕ, у присутності каталізатора, такого як Ра(аррі) (ОАСс)». вл

У другому способі, сполуку формули (Ії) спочатку заміщують бром заміщеним О , потім перетворюють у вл відповідний піролопіридинон, а потім надалі заміщують при о , як зображено на Схемі 4.

в! в! я е-- (074 - дно- аю биже кг В Ве ть нн Не ВГ «о (Хп) хм о вк о д вань 0 - (ФО 2 М во В'Зип-Вш» (ХЮ) (В Н в їхУ) 9) в! хо (в Й в І-І йс)

СХЕМА 4

Більш особливо, відповідно заміщену сполуку формули (І) піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (ХІІІ), де Х є галогеном, у присутності основи типу ТЕА, ОІРЕА, та іншої їм подібної, в органічному розчиннику типу ОМЕ, толуол, та іншим їм подібним, переважно при температурі в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 150"С, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХІМ).

Сполуку формули (ХІМ) піддають реакції з окислювальним агентом, таким як МаЇОх-, КО», синглет оксигену, газ оксигену, озон, та іншим їм подібним, переважно газом оксигену, який застосовують при атмосферному тиску, що дозволяє одержати відповідну сполуку формули (ХМ).

Сполуку формули (ХМ) піддають реакції з відповідно заміщеної бористою кислотою формули (ХІ) або відповідно заміщеним трибутил-оловом формули (ХІЇ), що дає на виході відповідну сполуку формули (Іс). Коли вибраним реагентом є бориста кислота формули (ХІ), сполуку формули (ХМ) піддають реакції в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, діоксан, вода, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Ра(РПзР)»а,

Ра(аррі) (ОАС)», та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно 80-160"С. Коли вибраним реагентом є трибутил-олово формули (ХІІ), сполуку формули (ХМ) піддають реакції у розчиннику, такому як

ОМЕ, ТЕА, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Расаррі) (ОАС)». сл

У третьому способі, сполуку формули (ІІ) спочатку заміщують бромзаміщеним О , надалі заміщеним сло при о В" замісником, а потім перетворюють у відповідний піролопіридинон, як зображено на Схемі 5. в х лтх В'в(ОН» (0) (во М із М К За(п-Ви)з (Хі)

М)

В о В (4 М-к : т по-- 2от-о (бе н в е (ЕХ Ін Не в (ХМ) (Іс)

СХЕМА 5

Більш особливо, сполуку формули (ХІМ) піддають реакції з відповідно заміщеної бористою кислотою формули (ХІ) або відповідно заміщеним трибутил-оловом формули (ХІЇ), що дає на виході відповідну сполуку формули (ХМІ). Коли вибраним реагентом є бориста кислота формули (Хі), сполуку формули (ХІМ) піддають реакції в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, діоксан, вода, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Ра(РИзР)«, Ра(арр)(ОАс)», та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно 80- 12070. Коли вибраним реагентом є трибутил-олово формули (ХІІ), сполуку формули (ХІМ) піддають реакції у розчиннику, такому як ОМЕ, діоксан, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Расаррд(ОАс)».

Сполуку формули (ХМІ) піддають реакції з окислювальним агентом, таким як МаЇОх, КО», синглет оксигену, газ оксигену, озон, та інші їм подібні, переважно газом оксигену, який застосовують при атмосферному тиску, що дозволяє одержати відповідну сполуку формули (Іс). вл

Сполуки формули (І), де р є цілим числом, вибраним з 2, З та 4, (тобто, де о є заміщеним 2, З або 4 групами КУ), можуть аналогічно бути одержані згідно зі способами, описаними у Схемах 3, 4 та 5, з відповідним заміщенням о що містить реагент, відповідним реагентом, де ж в заміщеним 2, З або 4 групами брому, при цьому групи брому послідовно піддають реакції, щоб об'єднати бажані групи ВУ.

Сполуки формули (І), де (Ма є С(О), може бути одержані у відповідності з двома альтернативними способами. У першому способі, сполуку піролопіридинону формули (МІ) спочатку заміщують відповідно вл вибраною карбоновою кислотою або хлорангідридом, що супроводжується подальшим заміщенням О замісником Р", як описано у Схемі 6. (о) в сом : 25; дока --

М Вг (Ж н щі 9) в! 4 (в) а | - я В'В(ОНУ. ------ж інь ж

М г: (хі (В н в В, )

СМ) з в) в - о зд 5. М т ек Нв ІВ, (Ф ІЙ

СХЕМА 6

Більш особливо, відповідно заміщену сполуку піролопіридинону формули (МІ!) піддають реакції з відповідно заміщеною карбоновою кислотою або хлорангідридом формули (ХМІЇ!!), де УМ є ОН або СІ, в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, ТНЕ, діоксан, та інші їм подібні, та, коли М/ є ОН, у присутності каталізатора, такого як РуВгор, ОСС, та інші їм подібні, а, коли М/ є СІ, у присутності основи, такої як ТЕА,

ПІРЕА, та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні від приблизно 0 до приблизно 30"С, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХМ).

Сполуку формули (ХМІЇІ) піддають реакції з відповідно заміщеною бористою кислотою формули (ХІ), в органічному розчиннику, такому як ОІМІЕ, діоксан, вода, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як

РЯА(РиАзР)»а, та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні від приблизно 80 до приблизно 120"С, що дає на виході відповідну сполуку формули (Ід).

У другому способі, відповідно заміщену сполука формули (І) спочатку перетворюють у відповідний піролопіридинон, після чого слідують два етапи заміщення, використовуючи відповідно вибрану карбонову кислоту, після чого слідує бориста кислота або олово, як наведено у Схемі 7. іх І й ві що дОЖ ре

СУ, Ка х Х Ул М

Є у и ни сю в І. Я и ОВ, моде в М в ОМ й ол ня У ве йїщх ж

Ве я дві У, рак а

ВОНь у ! ж п в сш Ц. В ї -й днк

Й пат УК. Ж

Я Вогаймі 00 Р ух тн В г

ДЕК шо р в

А дути, К

СТ їж

КК ай х ж п В КЕ Ю, ще й й

СХЕМА 7

Більш особливо, відповідно заміщену сполуку формули (І) піддають реакції з відповідно заміщеною карбоновою кислотою формули (ХМІЇ), де УМ є галогеном або гідрокси групою, в органічному розчиннику,

такому як ТЕА, ОІРЕА, та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно 80-1307С, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХІХ).

Сполуку формули (ХІХ) піддають реакції з відповідно заміщеної бористою кислотою формули (ХІ) або відповідно заміщеним трибутил-оловом формули (ХІІ), що дає на виході відповідну сполуку формули (ХХ).

Коли вибраним реагентом є бориста кислота формули (ХІ), сполуку формули (ХІХ) піддають реакції в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, діоксан, вода, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як

РЯЦ(РАзР)а, Ра(аррі)(ОАс)», та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно 80-1207С. Коли вибраним реагентом є трибутил-олово формули (ХІІ), сполуку формули (ХІХ) піддають реакції у розчиннику, такому як ОМЕ, діоксан, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Ра(аррд(ОАс)».

Сполуку формули (ХХ) піддають реакції з окислювальним агентом, таким як МаЇОх, КО», синглет оксигену, газ оксигену, озон, та інші їм подібні, переважно газом оксигену, що дає відповідну сполуку формули (Ід),

Сполуки формули (І), де ВЗ є іншим за гідроген, та сполуки формули (І), можуть бути одержані у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 8. 8) в! (я. В із В) (в) КК, (т -х (хх) е3 о В то в х У м - пише

Як вот 3 (ву їз С (е) (їж (І і

СХЕМА 8

Більш особливо, сполуку формули (Іа) піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (ХХІ), де Х є галогеном, гідрокси групою, тозилатом; мезилатом, та іншими їм подібними, переважно Х є галогеном, в органічному розчиннику, такому як ТНЕ, ОМЕ, дихлорметан, толуол, та іншим їм подібним, переважно ТНЕ або

ОМЕ, що дає на виході суміш відповідно заміщеної сполуки формули (Іе) та відповідно заміщеної сполуки формули (І). Коли у сполуці формули (ХХІ), Х є галогеном, реакцію переважно виконують у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін, діззопропілетиламін, карбонат калію, гідрид натрію, гідроокис натрію та іншим їм подібним.

Сполуки формули (Іе) та (І) переважно розділюють за допомогою відомих способів, таких як рекристалізація, колонкова хроматографія, рідинна хроматографія високого тиску, та інші їм подібні. сл

Сполуки формули (МІ), де Ха є Хо (де У є відсутнім), а о, 2-(4-заміщеним) тіазолілом, можуть бути одержані у відповідності зі способом, який наведено у Схемі 9. к КЕ рат пед са р і й рн І. я ЕтевКВ /й бо х чі

РАД В і нон І ША А, НН если цен дор да о М хх М і Ж м. а

Н де НВ віз пн кН

ЕТ т р в рве - панк ва ни шу й Н що ХХ їххІВ о ак ФК

Кк ї д-й ту вв

М ЕІ

Оліві

СХЕМА 9

Таким чином, відповідно заміщену сполука формули (ІІІ) піддають реакції з ЕРтос-МОС5, у органічному розчиннику, такому як ОСМ, ОМЕ, ТНЕ, та інші їм подібні, переважно при кімнатній температурі, для одержання відповідної сполуки формули (ХХІЇ).

Сполуку (ХХІЇ) піддають реакції з 20950-м піперидином, у спирті, такому як метанол, етанол, та інші їм подібні, для одержання відповідного аміну формули (ХХІ).

Амін формули (ХХІЇ) піддають реакції з відповідно заміщеним с-гало метиловим кетоном формули (ХХІМ), у присутності органічного розчинника або суміші, таких як ОМЕ, етанол : діоксан, та інших їм подібних, у присутності основи, такої як ТЕА, ОІРЕА, та інші їм подібні, переважно при температурі приблизно 70"С, для одержання відповідної сполуки формули (Ма).

Специфічні діпастереомери сполук формули (І), точніше сполуки формули (І), де В" є гідрогеном, та є бажаною Р-конфігурація у хіральному центрі 2 зв'язана із піролопіридиноном, може бути одержані у: відповідності зі способом, наведеним у Схемі 10. в! сна

Аг птн ж (в ій ОМ) (ХХМ) в! в! сн сн, / гени /З5їу/х вкоМ о ек пїе (ХМ) (ХХМНІ) в! ув - А 5 |У/ м ---- з (С Й В (ХХМІ) о в' ов сну дОгн -- бор» 5 М 5 й М М

Як нот (бе ної: (ХХІХ) (Міна)

СХЕМА 10

Таким чином, відповідно заміщену сполуку формули (ХХМ), відому сполуку або сполуку, одержану за допомогою відомих способів, де В! є гідрогеном, а Аг є групою арилу, переважно нафтилу, більш переважно 1- нафтилу, піддають реакції з відповідно заміщеним альдегідом, сполука формули (ХХМІ), в органічному розчиннику, такому як п-ксилол, о-ксилол, толуол, ОМС, та іншим їм подібним, при температурі в діапазоні приблизно 25-270"С, під апротонними або протонними умовами, що дає на виході суміш відповідних діастереомерів сполук формули (ХХМІЇ) та (ХХМІЇ).

В-діастереомер, сполуку формули (ХХМІЇ), відділяють від сполуки формули (ХХМІІЇ) за допомогою рекристалізації або хроматографії на силікагелі.

Сполуку формули (ХХМІЇ) (З-діастереомер) перетворюють у бажаний Е-діастереомер, сполуку формули (ХХМІ), шляхом перемішування сполуки формули (ХХМІЇ) у кислоті, такої як ТРА, соляна, Т5ОН, та інших їм подібних, у присутності органічного розчинника, такого як типу СНоСі», ОСМ, 1,4-діоксан, та інших їм подібних, що дає на виході бажаний Е-діастереомер, сполуку формули (ХХМІЇ).

Сполуку формули (ХХМІЇЇ) піддають реакції з окислювальним агентом, таким як газ оксигену, синглет кисню, КО», МаІОг, озон, та іншими їм подібним, переважно газом оксигену, піддають реакції приблизно атмосферному тиску, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХХІХ). Коли окислювальним агентом є газ оксигену, реакція виконують у присутності основи, такої як гідрид натрію, т-бутоксид калію, та іншими їм подібними, у органічному розчиннику, такому як ОМЕ, ОМ5О, ММР, та іншими їм подібними.

Сполуку формули (ХХІХ) піддають реакції з відновлювальним агентом, таким як газ гідрогену, у присутності каталізатора, такого як палладій-на-карбоні, у полярному розчиннику, такому як метанол, етанол, та інших їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули .

Потім сполуку формули (МПа) можна піддавати подальшої реакції, що дає на виході відповідну сполуку формули (І) у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 3, що зображена вище.

Для сполук формули (І), де В! є іншим за гідроген, другий хіральний центр існує при зв'язку групи В! з піролопіридиноном. Якщо специфічна орієнтація КЕ" групи є присутньою у вихідному реагенті, орієнтація сполуки формули (ХХУ) у наведеній вище Схемі 10, буде наслідком впливу перетворення діастереомерів.

Коли способи отримання сполук згідно з даним винаходом дають суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені за допомогою звичайних способів, таких як препаративна хроматографія. Дані сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або за допомогою енантіоспецифічного синтезу чи шляхом розщеплення можуть бути одержані окремі енантіомери. Дані сполуки можуть, наприклад, бути розщеплені на окремі енантіомери за допомогою стандартних методів, таких як утворення діастереомерних пар шляхом солеутворення з оптично активною кислотою, такою як (-)-ди-п-толуол-д-винна кислота та/або (-)-ди-п-толуол- і- винна кислота після часткової кристалізації та регенерації вільної основи. Дані сполуки можуть бути також розкладені шляхом утворенням діастереомерних ефірів або амідів з наступним хроматографічним розділенням та вилученням побічної хіральної речовини. Як альтернатива, дані сполуки можуть бути розкладені використовуючи рідинну хроматографію високого тиску з використанням НРІ С колонки.

Під час будь-якого способу отримання сполук даного винаходу може виникнути потреба та/або бажання захистити чутливі або реакційні групи на будь-якій із відповідних молекул. Це може бути досягнуто за допомогою звичайних захисних груп, таких як описані у роботах Ргоїесіїме сгоиМирв5 іп Огдапіс Спетівзігу, ед. Бу

У.Е. МесОтіе, Ріепит Ргев5, 1973, та Т.М. Огеепе 8. Р.О.М. УМиї5, Ргоїесіїме Сгоимирз іп Огдапіс Зупіпевів, допп

УМіеу 8 Зоп5, 1991. Дані захисні групи можуть бути вилучені на будь-якій зручній наступній стадії з використанням відомих у цій галузі способів.

Корисність сполук для лікування полової дисфункції може бути визначена у відповідності до процедур, описаних у Прикладі 95, 96 та 97 даного опису.

Таким чином, даний винахід призначений для створення способу лікування полової дисфункції, зокрема чоловічої еректільної дисфункції у суб'єкта, який має в цьому потребу, що включає введення будь-якої зі сполук, визначених у даному описі, у кількості, ефективної для лікування еректільної дисфункції. Сполука може бути введена пацієнту за допомогою будь-якого загальновідомого способу введення, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, внутрішньовенне, пероральне, підшкірне, внутришньом'язове, інтрадермальне та парентеральне. Кількість сполуки, що є ефективною для лікування еректільної дисфункції встановлюється у межах від 0.01 до 20мг на кілограм ваги тіла суб'єкта.

Даний винахід також призначений для створення фармацевтичних композицій, що включають одну або більшу кількість сполук даного винаходу у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Переважно ці композиції знаходяться у одиницях форми дозування, таких як таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозолі або рідкі розпилювачі, краплі, ампули, автоїнжектори або супозиторії для орального, парентерального, інтраназального, під'язичного або ректального введення, або для введення при інгаляції або інсуфляції. Альтернативно, композиція може бути представлена у формі, що відповідає щотижневому або щомісячному введенню; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як сіль деканоату, може адаптованою для одержання складу для внутришньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, загальновідомими наповнювачами для таблеток, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальцію фосфат або смола, та інших фармацевтичних розчинників, наприклад, вода, щоб сформувати попередній твердий склад композиції, який містить гомогенну суміш сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі.

Коли зазначені попередні композиції називають гомогенними, мають на увазі, що активний інгредієнт є рівномірно диспергованим по всій даній композиції, так що дана композиція може бути легко розділена на однаково ефективні форми дозування, такі як таблетки, пілюлі та капсули. Потім дану попередню тверду композицію розділяють на одиничні форми дозування, такі як описано вище, що містять від приблизно 1мг до приблизно 1000мг активного інгредієнту даного винаходу. Таблетки або пілюлі, що містять нові композиції, можуть бути покритими іншими сполуками, що дає перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може включати внутрішній дозовий компонент та зовнішній дозовий компонент, останній у формі оболонки навколо першого. Зазначені компоненти можуть бути розділені ентеральним шаром, який захищає від розщеплення у шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим до дванадцятипалої кишки або забезпечує затримку його виділення. Для таких ентеральних шарів або покрить можуть використовуватися різні матеріали, такі матеріали включають ряд полімерних кислот з такими матеріалами як шелак, цетиловий спирт та ацетилцелюлоза.

Рідкі форми, в які можуть бути включені нові композиції даного винаходу, для перорального введення або для ін'єкцій, включають, але не обмежуються тільки ними, водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або олійні суспензії та ароматизовані емульсії з їстівними оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова або арахісова олія, так само як і еліксири та подібні їм фармацевтичні наповнювачі.

Прийнятні суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні та природні смоли, такі як трагакант, гуміарабик, альгінат, декстран, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, полівініл- піролідон або желатин.

Метод лікування полової дисфункції, зокрема еректільної дисфункції, описаний в даному винаході , може також бути виконаним, використовуючи фармацевтичну композицію, яка включає будь-яку із сполук, визначених у даному описі та фармацевтично прийнятний носи. Фармацевтична композиція може вміщувати приблизно від 1 до 1000мг, переважно приблизно від 1 до 200мг, сполуки, і може бути складеною у будь-якій формі, що відповідає обраному способу введення. Носії включають необхідні та інертні фармацевтичні наповнювачі, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, зв'язуючі агенти, суспендуючі компоненти, мастило, ароматизатори, підсолоджувані, стабілізатори, барвники та покривні агенти. Композиції, прийнятні для перорального прийому включають тверді форми, такі як пігулки, таблетки, каплети, капсули (кожна включаючи склади безпосереднего вивільнення, встановленого вивільнення, вивільнення, що підтримується), гранули та порошки, та рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії та суспензії. Форми, корисні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії та суспензії.

Переважно, сполуки даного винаходу можуть вводитися як одна добова доза, або повна щоденна доза може вводитися в розділених дозах два, три або чотири рази на день. Крім того, сполуки даного винаходу можуть вводитися у інтраназальній формі шляхом топічного застосування відповідних інтраназальних носіїв,

або через зовнішні частини тіла, які добре відомі звичайним фахівцям у цій галузі. При введенні у трансдермальній формі доставки, перевагу має безперервний режим введення дози у порівнянні з переривчастим режиму дозування.

Наприклад, для перорального введення у вигляді таблетки або капсули, активний лікарського засіб може бути об'єднаним з оральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етиловий спирт, гліцерин, вода та інші їм подібні. Крім того, при бажанні або необхідності суміш також може включати прийнятні зв'язуючи агенти, любриканти та барвники. Відповідні зв'язуючи агенти включають, без обмеження, крохмаль, желатин, природний цукор, такий як глюкоза або бета-лактоза, цукристі речовини з кукурудзи, природні та синтетичні смоли, такі як гуміарабик, трагаканта або олеат натрію, стеарат натрію, стеарата магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та інші їм подібні. Дезінтегратори включають, без обмеження, крохмаль, метилцеллюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу та інші їм подібні.

У рідкі форми можна додавати смакові добавки, суспендувальні або диспергуючі агенти, такі як синтетичні та натуральні гуми, наприклад, трагакант, гуміараіїк, метилцелюлоза та інші їм подібні. Для парентерального призначення, бажаними є стерильні суспензії та розчини, Ізотонічні препарати звичайно містять консерванти та застосовуються, коли бажаним є внутрішньовенне введення.

Сполуки даного винаходу можуть також вводитися у вигляді ліпосомальних систем доставки, таких як маленькі уніламелярні бульбашки, великі уніламелярні бульбашки та мультиламелярні бульбашки. Ліпосоми можуть бути утворені з великої кількості фосфоліпідів, таких як холестерол, стеариламін і фосфатидилхолін.

Сполуки даного винаходу можуть також доставлятися шляхом використання моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, з якими сполучені молекули сполуки. Сполуки даного винаходу також можуть сполучатися з розчинними полімерами, як носіями ліків. Такі полімери включають полівінвлпіролідон, пірановий кополімер, полігідроксипропіл-метакріламідофенол, полігідроксиетил-аспартамідофенол або поліетилен-оксидполілізин, заміщений пальмітоїловим залишком. Крім того, сполуки даного винаходу також можуть сполучатися з класом полімерів, що біоруйнуються, що є корисним для керованого вивільнення ліків, наприклад, полімолочна кислота, полі-епсилон-капролактам, полігідроксибутанова кислота, поліортоестери, поліацеталі, полідигідропірани, поліціанакрілати та перекресні та амфіпатичні блок-кополімери гідрогелів.

Сполуки даного винаходу можуть вводитися в будь-якій з нижченаведених композицій відповідно до встановленого режиму дозування, що встановлений фахівцями, для лікування полової дисфункції, зокрема чоловічої еректільної дисфункції, де таке лікування необхідне.

Доза продуктів може змінюватися у широких межах, від 0.01мг до 1.00Омг на дорослу людину на день. Для перорального введення, композиції переважно застосовуються у вигляді таблеток, що містять приблизно 1.0, 5.0, 10,0, 50.0, 100, 250 і 500мг активного компоненту для симптоматичного регулювання дози для пацієнту, якого лікують. Ефективна кількість ліків звичайно досягається при дозуванні від приблизно 0.01мг/кг до приблизно 100мг/кг маси тіла на день. Переважним є дозування від приблизно 0.01мг/кг до приблизно 10мг/кг маси тіла на день, головним чином, від приблизно 0.01мг/кг до приблизно Змг/кг маси тіла на день.

Оптимальні дозування для введення можуть бути легко визначені фахівцем у цій галузі, та можуть змінюватися в залежності від вибраної сполуки, сили препарату, режиму введення, та розвитку стану хвороби.

Також певну роль можуть відігравати фактори, що залежать від конкретного пацієнта, наприклад його вік, вага, дієта або час призначення, що обумовлюють необхідність корекції дозування.

Наступні Приклади наводяться для полегшення розуміння винаходу, та не призначені і не повинні розглядатися як обмеження винаходу, який розкривається у наведеній нижче формулі. Якщо інакше не зазначено, "Н ЯМР виконували на пристрої Брукера (Вгикеп).

ПРИКЛАД 1 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

До розчину 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (одержаним у відповідності зі способом, розкритим в Міжнародній Публікації У/О97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) (7.37г, 25ммоль) у сухому ОМЕ (25моль) додавали триетиламін (3.52мл, 25ммоль) та бромистий бензил (3.00мл, 25ммоль).

Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі та додавали по краплях до розчину гідроокису натрію (25ммоль) у воді (200мл). Сформований осад відбирали за допомогою вакуумного фільтрування, промивали водою (двічі по 5О0мл), та висушували у вакуумі протягом ночі, що дало на виході продукт у вигляді вільно текучого порошку блідо-жовтого кольору. М5 (т/2) 383 (МН")

ІН ЯМР (СОсСдз) 5 2.57-2.89 (серіям, ЗН), 3.18-3.23 (м, 1Н), 3.33 (д, У-13.7Гц, 1Н), 3.63 (д, 9У-13.7Гц, 1Н), 4.55 (с, 1Н), 5.94 (нд, У9-2.2Гц, 2Н), 6.77-7.52 (серіям, 13Н).

ПРИКЛАД ТА

(8)-1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін

Дотримуючись процедури, яка описана у Прикладі 1, (К)-1-(3,4,-метилен-діоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро- 1нН-В-карболін піддавали реакції для одержання вказаної у заголовку сполуки.

М5 (т/г2) 383 (МНУ)

ПРИКЛАД 2 1-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-2-бензил-2,3.4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

Вказаний у заголовку продукт одержували у відповідності зі способом, описаним у Прикладі 1, використовуючи 1-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-їН-ВД-карболін як вихідний реагент.

М5 (т/г) 381 (МНУ)

ІН ЯМР (СОСсІз) 5 2.59-2.90 (серіям, ЗН), 3.13-3.24 (м, ЗН), 3.33 (д, 9У-13.5Гц, 1Н), 3.93 (д, 9-13.5Гц, 1Н), 4.56 (т, У-8.6Гц, 2Н), 6.75 (д, У-8.1Гц, 1Н), 7.05-7.35 (серіям, 10ОН), 7.49-7.52 (м, 1Н).

ПРИКЛАД 2А (в)-1-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін

Дотримуючись процедури, яка описана у Прикладі 2, (К)-1-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін піддавали реакції для одержання вказаної у заголовку сполуки.

М5 (т/г) 381 (МНУ)

(03-56.9 (с-0.62, СНЗОН)

ПРИКЛАД З

1,2,3,4-Тетрагідро-2-бензил-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3.4БІхінолін-9-он (Ме54) 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (0.79г, 2.0ммоль) (одержаний як у

Прикладі 1) розчинювали в сухому ОМЕ (15мл). Додавали калію т-бутоксид (0.56г, 5.0ммоль), водночас пропускаючи крізь розчин оксиген за допомогою шприца. Суміш витримували при кімнатній температурі протягом однієї години та потім лляли на суміш 1М НСЇІ (5мл), води (З5мл) та етилацетату (З5мл). Ворсистий осад відбирали, вилучали органічний шар, та водний розчин екстрагували з етилацетатом (15мл).

Екстрагований шар струшували та залишали на ніч. Наступного дня відбирали додаткову кількість продукту (як осад). Висушування комбінованих твердих речовин дало на виході продукт у вигляді порошку жовтого кольору.

М5 (т/г): 397 (МН")

ІН ЯМР (0М50-О6) 5 3.52 (дд, 9У-11.9,3Гц, 1Н), 3.63 (д, 9-13.2ГцЦ, 1Н), 3.84 (д, У-13.2Гц, 1Н), 3.93 (дд, 9-11.9,3Гц, 1), 5.10 (с, 1Н), 6.05 (нд, 9У-3.АГц, 2Н), 6.98 (с, ЗН), 7.26-7.36 (м, 6Н), 7.54-7.59 (м, 2Н), 8.10 (д,

У8ГЦ, 1Н), 11.42 (с, 1Н).

ПРИКЛАД ЗА

(2)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-бензил-3-(3,4-метилендіоксисреніл)-9Н-піролої|3,4-бІ|хінолін-9-он (Моб 7)

Дотримуючись процедури, яка описана у Прикладі 2, (К)-1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2-бензил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін піддавали реакції для одержання вказаної у заголовку сполуки.

М5 (т/2) 397 (МНУ)

ПРИКЛАД 4 1,2,3,4-Тетрагідро-2-бензил-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-ІЇ3,4-р|хінолін-9-он (Меб0О) 1-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (одержаний як у Прикладі 2) (3.10г, 8.15ммоль) розчинювали у сухому ОМЕ (20мл). Додавали калію т-бутоксид (0.56г, 5.О0ммоль), водночас пропускаючи крізь розчин оксиген за допомогою шприца. Розчин перемішували протягом 1.5 годин. До реакційній суміші додавали розчин НСІ у простому ефірі (Омл, 2М), та розчин капали у воду, яку швидко перемішували. Отриману у результаті суспензію перемішували протягом ночі. Тверду речовину коричневого кольору відфільтровували та промивали водою. Фільтрат нейтралізували 1М Маон, в результаті отримували осад жовтого кольору. Твердий розчин фільтрували, промивали водою, недовго висушували та частково розчиняли у суміші ТНЕ/метанол. Твердий осад фільтрували та промивали простим ефіром, що на виході продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

М5 (т/г2) 395 (МН)

ІН ЯМР (0ОМ5О-Обв) 5 3.19 (т, 9У-8.7Гц, 2Н), 3.53 (д, 9У-211.8Гц, 1Н), 3.61 (д, 9У-12.2Гц, 1Н), 3.82 (д, 9-12.2ГЦ, 1Н), 3.92 (д, 9-11.8ГцЦ, 1Н), 4.55 (т, 9У-8.7Гц, 2Н), 5.08 (с, 1Н), 6.81 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7.16-7.59 (серіям, 9Н), 8.10 (д, У-8.1Гц 1Н), 11.42 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 4А (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-бензил-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-ІЗ,4-б|хінолін-9-он (Ме7 7)

Дотримуючись процедури, яка описана у Прикладі 4, (К)-1-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2-бензил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін піддавали реакції для одержання вказаної у заголовку сполуки.

М5 (т/г2) 395 (МН)

Іс4--110.07(с-0.43, СНзОН); Рідинна хроматографія високого тиску СПігадрак 00 0.46х25см, 0.190

РЕА/Меон, Тг-5.36 0 хвилин.

ПРИКЛАД 5 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-рІ|хінолін-9-он, сіль хлоргідрата (Ме4)

Метод А: Сіль соляної кислоти

До суспензії 1,2,3,4-тетрагідро-2-бензил-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-|3,4-Б)хінолін-9-ону (одержаної як у Прикладі 3) (1.12г, 2.82ммоль) у метанолі (ЗОмл) та 1095 Ра/С (500мг) додавали соляну кислоту у розчині простого ефіру (1.41мл, 2М). Реакційну суміш перемішували під атмосферою гідрогену (310,2642Па) у приладі Парра (Раїт) протягом 6 годин. Отриманий у результаті розчин фільтрували через

Целіт, а концентрація у вакуумі, дала на виході продукт у вигляді твердої речовини зеленого кольору.

М5 (т/2) 307 (МНУ)

ІН ЯМР (0М50-Ов) 5 4.39-4.48 (м, 2Н), 6.09 (широка с, ЗН), 6.97-7.05 (м, ЗН), 7.40 (т, 9-7.1Гц, 1Н), 7.60- 7.11 (м, 2Н), 8,17 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), 9.68 (с, 1Н), 11.13 (с, 1Н).

Метод В: Вільна Основа 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-ІН-В-карболін, відому сполуку, (одержану відповідно до способу, розритому у Міжнародній Публікації М/097/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) (15.35Гг, 52.5ммоль) розчинювали у сухому ОМЕ (9О0мл). Трет-бутилат калію (10.02г, 89.3ммоль) вводили у вигляді однієї порції, і суспензію перемішували, поки не отримували прозорий розчин. Потім газ оксигену пропускали через розчин за допомогою голки для шприца протягом 50 хвилин. Реакція гасили шляхом додавання крижаної оцтової кислоти (5.11мл, 89.Зммоль) і виливали на діетиловий ефір (Тл), у результаті чого отримали осад, який відбирали за допомогою фільтрації. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-5095о

ЕЮН/ТНЕ), що дало на виході продукт у вигляді порошку жовтого кольору.

М5 (т/г): 307 (МН")

ІН ЯМР (СОзО0) 5 4.18 (д, 9-13.7ГЦ, 1Н), 4.36 (д, У-13.7Гц, 1Н), 4.92 (широка с, 2Н), 5.43 (с, 1Н), 5.92 (с, 1Н), 6.74 (с, 1Н), 6.81 (с, 1Н), 7.36-7.70 (серіям, 4Н), 8.31 (д, У-8.6Гц, 1Н).

ПРИКЛАД 5А (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4-р|хінолін-9-он, сіль хлоргідрата (Ме48)

Дотримуючись процедури, яка описана в Прикладі 5, Метод А, (К)-1,2,3,4-тетрагідро-2-бензил-3-(3,4- метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-(3,4-р|хінолін-9-он піддавали реакції, щоб отримати вказану у заголовку сполуку.

М5 (т/г2) 307 (МНУ)

ПРИКЛАД 6 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-|3,4-б)хінолін-9-он, сіль хлоргідрата

Метод А: Сіль соляної кислоти

Вказаний у заголовку продукт одержували відповідно до способу, описаному в Прикладі 4, із заміщенням відповідних реагентів.

М5 (т/г2) 305 (МНУ)

ІН ЯМР (0М50О-Об) 5 3.17-3.20 (м, 2Н), 4.38-4.60 (м, АН), 6.10 (с, 1Н), 6.85 (д, У-8.2Гц, 1Н), 7.21 (д, У9-8.1ГЦ, 1Н), 7.30 (с, 1Н), 7.40 (т, 9-7.1ГЦ, 1Н), 7.61 (т, У-8.2ГЦ, 1Н), 7.68 (д, У9-7.2Гц, 1Н), 8.17 (д, У-8.9Гц, 1Н), 9.71 (с, 1Н), 11.17 (с, 1Н).

Метод В: Вільна основа 1-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (1.06г, 3.6б4ммоль), відому сполуку, (одержану відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації М/О97/43287, проміжна сполука 10, сторінка 25) розчинювали у сухому ОМЕ (8мл). Трет-бутилат калію (829мг, 7.3в8ммоль) вводили у вигляді однієї порції, та суспензію перемішували, поки не отримували прозорий розчин. Потім газ оксигену пропускали через розчин за допомогою голки для шприца протягом 50 хвилин. Реакція гасили шляхом додавання крижаної оцтової кислоти (0.42мл, 7.34ммоль) і виливали на діетиловий ефір (5Омл), у результаті чого отримали осад, який відбирали за допомогою фільтрації. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-5095

Меонлне), що дало на виході продукт у вигляді порошку жовтого кольору.

М5 (т/г): 305 (МН")

ІН ЯМР (СОзО0) 5 3.17 (т, 9У-8.7Гц, 2Н), 3.29-3.31 (м, 2Н), 4.18 (д, 9-12.9Гц, 1Н), 4.38 (д, 9-12.9Гц, 1Н), 4.53 (т, У-8.7 Гц, 2Н), 5.44 (с, 1Н), 6.74 (д, 9-8.2Гц, 1Н), 7.07 (д, У-8.2Гц, 1Н), 7.13 (с, 1Н), 7.40 (т, 9-7.9Гц, 1Н), 7.54 (д, У-8.3Гц, 1Н), 7.65 (т, У-7.9Гц, 1Н), 8.29 (д, 9-8.1Гц, 1Н).

ПРИКЛАД бА (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-|3,4-Б|хінолін-9-он, сіль хлоргідрата

Дотримуючись процедури, яка описана у Прикладі 6, Метод А, (К)-1,2,3,4-тетрагідро-2-бензил-3-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он піддавали реакції, щоб отримати вказану у заголовку сполуку.

М5 (т/г) 305 (МН"У)

ІЧ--39.0 (с-0.605,195 ТРА у СНЗОН)

ПРИКЛАД 7 (4-Піридиніл) метил-4-нітрофенілкарбонової кислоти складний ефір

До розчину 4-піридинілкарбінолу (5ХО0ммоль) та триетиламіну (Х0ммоль) у сухому дихлорметані (100мл) додавали розчин 4-нітрофенілхлорформату (5Оммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, що у результаті дало осад жовтого кольору, який вилучали за допомогою фільтрації та концентрували. Напівтвердий залишок обробляли ТНЕ (50мл), для того щоб сформувати осад білого кольору. Осад відбирали за допомогою фільтрації, концентрували та очищували за допомогою флеш-хроматографії (2095 ТНЕ/СНСІз), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини оранжевого кольору.

М5 (т/г) 275 (МНГ)

ІН ЯМР (СОСІз) 6 5.33 (с, 2Н), 7.36 (д, 9-5.8Гц, 2Н), 7.41 (д, У-9.4Гц, 2Н), 8.30 (д, 9У-9.АГц, 2Н), 8.68 (д, у-5.8Гц, 2Н).

ПРИКЛАД 8 6-(2-1-Морфоліно)етоксил-2-бензофуранкарбонова кислота

Розчин 6-метокси-2-бензофуранкарбоксилат метилового ефіру (368мг, 4.52ммоль) у сухому бензолі обробляли трифенілфосфіном (1.18г, 4.52ммоль) та 1-(2-гідроксиетил)-тетрагідрооксазином (0.72мл, 4.57ммоль) під атмосферою аргону. При кімнатній температурі до реакційної суміші краплями додавали ОЕАЮО (0.55мл, 4.5ммоль). Розчин перемішували протягом ночі, концентрували у вакуумі та залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 МЕОН/СНЄС Із).

Очищений продукт піддавали омиленню протягом З годин у суміші (1:1) метанолу та водного розчину 1 М

Ммаон (8Омл) при нагріванні з оберненим охолодженням. Реакційну суміш нейтралізували концентрованою соляною кислотою та концентрували, що дало на виході залишок, який розтирали в порошок з метанолом (20мл). Отриману у результаті сіль вилучали за допомогою фільтрації та концентрували, що дало на виході другий залишок, який аналогічно розтирали в порошок з ТНЕ. Третій залишок висушували під дією вакууму, що дало на виході продукт у вигляді порошку жовтого кольору.

М5 (т/г2) 292 (МНУ)

ІН ЯМР (0М50-Ов) 5 2.57 (широка с, АН), 2.87 (т, 925.3Гц, 2Н), 3.64 (т, 9У-4.6Гц, 4Н), 4.23 (т, 9-5.5Гц, 2Н), 6.97 (дд, У-8.7,2Гц, 1Н), 7.31 (с, 1Н), 7.53 (с, 1Н), 7.63 (д, 9У-8.7ГцЦ, 1Н).

ПРИКЛАД 9 1,3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-2,3.4,9-тетра-гідро-1Н-рД-карболін

До суспензії 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболіну (27.7г, 94.8ммоль) (одержаної відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації М/097/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) у сухому метанолі (З00мл) додавали т-бутилпірокарбонат (25.0г, 114ммоль). Незабаром після додавання пірокарбонату сформувався прозорий розчин. Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, що привело до формування осаду білого кольору. Тверду речовину відбирали за допомогою фільтрації, промивали сумішшю (1:1) діетиловий ефір: пентан, та висушували у вакуумі, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Ме(т/2):415(ММа»)

ІН-ЯМР (СОСІз) 5 1.53 (с, 9Н), 2.75-3.17 (серіям, ЗН), 4.22 (широкий, 1Н), 5.93 (с, 2 Н), 6.31 (широкий, 1Н), 6.64-6.72 (м, 2Н), 6.80 (с, 1Н), 7.12-7.33 (серіям, ЗН), 7.54 (д, 97.7 Гц, 1Н), 7.93 (широкий, 1Н);

ПРИКЛАД 10 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(бензилоксикарбоніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

До розчину 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (9.11г, 31.1ммоль) (одержаного відповідно до способу, який розкрито в Міжнародній Публікації УУО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) у сухому дихлорметані (100мл) додавали триетиламін (8.80мл, 63.1ммоль) та диметиламінопіридин (5мГг), після чого краплями додавали бензилхлорформат (4.60мл, 30.бммоль) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, перенесли до розділильної воронки, промивали 2М НСІ, соляним розчином, висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія дала на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Ме(т/2):425(М-1) 1ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.78-2.95 (широкийм, 2Н), 3.15-3.25 (м, 1Н), 4.40 (широкий, 1Н), 5.14 (д, 9У-12.3Гц, 1Н), 5.22 (д, 9У-12.3Гц, 1Н), 5.90 (с, 2Н), 6.35 (широкий 1Н), 6.80 (широкий, ЗН), 7.09-7.35 (серіям, 8Н), 7.53 (д, 9-7 вГЦ, 1), 7.70 (широкий, 1);

ПРИКЛАД 11 1-(3,4-Диметоксисреніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

До розчину триптаміну (5.0г, 0.0312моль) та 3,4-диметокси бензальдегіду (5.7г, 0.0312моль) у СНосСі» (220мл) додавали ТРА (4.5мл, 0.0584моль). Глибоко синій розчин перемішували при кімнатній температурі потягом 20 годин. Реакційну суміш нейтралізували розчином МансСоз (4.9г, 0.0584моль) у НгО (50мл) і органічний шар промивали соляним розчином (2х10Омл).

Реакційну суміш висушували з Мо9О4 та випаровували розчинник. Продукт відділялли за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; СНЗОН:ЕЮАс-1:9) у вигляді жовтуватої олії, що повільно тверділа під час находження при кімнатній температурі.

Температура плавлення: 146-1487С; М5 (т/:) 307 (М-1), 309 (МН)-

ІН ЯМР (СОСІз) 6 2.70-2.92 (м, 2Н), 3.05 (м, 1Н), 3.31 (м, 1Н), 3.65 (с, ЗН), 3.81 (с, ЗН), 5.01 (с, 1Н), 6.72 (м, 2Н), 7.12 (м, ЗН), 7.52 (м, 1Н), 8.18 (с, 1Н)

ПРИКЛАД 12 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(І5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9тетрагідро-1Н-р-карболін 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (2.72г, 96ммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито в Міжнародній Публікації УУМО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5- (4-метокси-феніл)піримідин (1.04м, 4.78ммоль) перемішували у ОМЕ (20мл, безводний) при температурі 1207 протягом 16 годин. Отриману у результаті суміш гасили насиченим МНАСІ, екстрагували з етилацетатом та висушували з МоО»5. Розчинник реакційної суміші випаровували, а залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, етилацетат:гексани-1:2), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Температура плавлення: 200-2027С; М5 (т/г): 477 (МН).

ІН-ЯМР (ОМ50-йв) 5 2.71 (м, 2Н), 3.25 (м, 1Н), 3.78 (с, ЗН), 4.93 (д, 9-12Гц, 1Н), 5.99 (д, 9-5 Гц, 2Н), 6.76 (д,

У8ГЦ, 1), 6.87 (д, У-8Гц, 2Н), 7.02 (д, У-9Гц, 2Н), 7.06 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 7.31 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 7.46 (д,

У8ГЦ, 1Н), 7.59 (д, У-9Гц, 2Н), 8.74 (с, 2Н), 11.00 (с, 1Н);

ПРИКЛАД 13 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл)|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 12, 1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін (3.73г, 12.8ммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній

Публікації УУО97/43287, Проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5-(3,4-диметоксилфеніл)піримідин (1.6бОг, 6б.А4ммоль) у ОМЕ (50мл, безводний) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Температура плавлення: 173-175"; М5 (т/2): 507 (МН)

ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 2.89 (д, У-15ГцЦ, 1), 3.02 (м, 1Н), 3.39 (м, 1Н), 3.92, 3.94 (2с, 6Н), 5.03 (д, 9-12Гцу, 1), 5.92 (д, У-4Гц, 2Н), 6.71 (д, 9-7 Гц, 1Н), 6.87-7.32 (м, 6Н), 7.56 (д, 9-7 Гц, 2Н), 7.80 (с, 1Н), 8.56 (с, 2Н);

ПРИКЛАД 14 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(І5-(4-метилфеніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 12, 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін (2.19г, 7.5ммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній

Публікації УУО97/43287, Проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5-(4-метилфеніл)піримідин (1.0Зм, 5ммоль) у толуолі (50мл, безводний) та ОВИ (0.9мл) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г2): 459 (МН)" 1ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.43 (с, ЗН), 2.85 (д, 9-14Гц, 1), 3.01 (т, У-12Гц, 1), 3.38 (т, 9-12ГцЦ, 1Н), 5.04 (дд,

У-14Гу, 1), 5.88 (д, У-4Гц, 2Н), 6.73 (д, 9-7 Гц, 1Н), 6.89 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.25-7.50 (м, 7Н), 7.56 (д,

У-7 ГЦ, 1Н), 7.79 (с, 1Н), 8.54 (с, 2Н);

ПРИКЛАД 15 1-(3,4-Метилендіоксисьеніл)-2-(піридин-4-ілуметил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-ВД-карболін

Розчин /1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (2.92г, 1Оммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації МУО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24), 4-піколілхлорид хлоргідрат (1.64г, 10ммоль) та ОВИІ (3.1г, 20ммоль) у ОМЕ (50мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційній суміші додавали воду (100мл) та етилацетат (100мл). Розчинену речовину, яка існувала у органічній фазі, очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, етилацетат), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.

Ме(т/2)382(М-1)

ІН ЯМР (СОСІз) 6 2.65 (м, 1Н), 2.75 (д, 1Н), 2.88 (м, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 3.35 (д, У-15Гц, 1Н), 3.92 (д, У-15ГЦ, 1Н), 4.57 (с, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 6.79 (д, У-8Гц, 1Н), 6.89 (м, 2Н), 7.20-7.40 (м, 7Н), 7.51 (д, У-6Гц, 1Н), 8.53 (д,

У-7 Гц, 1);

ПРИКЛАД 16 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(піримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (2.3г, 8.0ммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації М/097/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2- хлорпіримідин (0.914г, 8.0ммоль) перемішували в безводному ОМЕ (15мл) при температурі 140"С протягом 24 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом (100мл) та промивали насиченим водяним розчином МНАСІ (100мл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х50мл). Комбіновані органічні шари промивали соляним розчином (2х80мл) та висушували Мо9О»х. Розчинники випаровували, і продукт відділялли за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ЕЮ6ЮАс:Гексан--1:9) у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.

Температура плавлення: 176-177;

М5 (т/г2): 371 (МН), 369 (М-1); Аналітично обчислено для Сг22НівМаО», С 71.34, Н 4.90, М 15.13; Знайдене

С 70.57, Н, 4.92, М 15.38

ІН ЯМР (СОСІз) б 2.71 (м, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 3.29 (м, 1Н), 4.92 (дд, 1Н, 9У-14,7Гц), 5.91 (д, 2Н, У-6Гц), 6.43 (т, 1Н, 9У-6гГц), 6.63 (д, 1Н, 9У-10Гц), 6.81 (д, 1Н, 9У-10Гц), 6.95 (с, 1Н), 7.08 (м, ЗН), 7.21 (д, 1Н, У-8Гц), 7.54 (д, 1Н,

У-10Гу), 8.12 (с, 1Н), 8.30 (д, 2Н, 9У-6Гц).

ПРИКЛАД 17 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І5-(4-хлорофеніл)-піримідин-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-Д-карболін

Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 12, 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін (295мг, тТммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній

Публікації УМО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5-(4-хлорофеніл)піримідин (113Змг, 0.5ммоль) у ОМЕ (5мл, безводний) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г): 479 (МН")

ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.87 (дд, 9У-4,14Гц, 1Н), 3.01 (дт, 9У-5,12ГЦ, 1Н), 3.38 (дт, 9-4, 14Гц, 1Н), 5.04 (дд, 9-5,14ГЦ, 1Н), 5.91 (д, У-4Гц, 2Н), 6.73 (д, 9-7 Гц, 1Н), 6.89 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.25 (м, 2Н), 7.30 (д, 9-7Гц, 1Н), 7.40 (м, 4 Н), 7.56 (д, 9-7Гцу, 1Н), 7.83 (с, 1Н), 8.54 (с, 2Н);

ПРИКЛАД 18

ІБ-(3,4-Диметоксифеніл)-піримідин-2-ілі-1-(3,4-диметоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 16, 1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-

В-карболін (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації М/097/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5-(3,5-диметоксифеніл) піримідин піддавали реакції, що дало на виході тверду речовину білого кольору.

Температура плавлення. 184-1867С;

М5 (т/г2) 523 (МНУ) 521 (М-1)

ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 2.81-3.20 (м, 2Н), 3.40 (м, 1Н), 3.71 (с, ЗН), 3.79 (с, ЗН), 3.88 (с, ЗН), 3.91 (с, ЗН), 5.01 (дд, 1Н, 9У-14Гц, 5Гу), 6.68 (д, 1Н, У-8Гц), 6.70-7.19 (м, 7Н), 7.28 (т, 1Н, 9-8Гц), 7.52 (т, 1Н, 9У-8Гц), 8.20 (с, 1Н), 8.52 (с, 2Н);

ПРИКЛАД 19 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-диметоксифеніл)-9Н-піроло-ІЗ3,4-р|хінолін-9-он (Ме12) 1-(3,4-Диметоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (1.854г, 6.04ммоль) (одержаний як у Прикладі 11) та КОЇ-Ви (1.14г, 10.15ммоль) перемішували у ОМЕ (бомл) при кімнатній температурі потягом 10 хвилин.

Оксиген пропускали крізь розчин протягом 1 години. Реакційну суміш нейтралізували 1М розчина НОСІ (10.15мл, 10.15ммоль), а воду вилучали у вакуумі як азеотроп з толуолом. Силікагель (у5г) додавали до залишкового розчину ОМЕ, у супроводженні діетилового ефіру (б0Омл), що приводило до осадження продукту на силікагель. Діетиловий ефір зливали, а силікагель промивали діетиловим ефіром (2 Х 100мл). Після того, як розчинник зливали, а будь-які його залишки, що залишилися, випаровували, залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; ЕЮН':ЕЮАсС-1:9), що дало на виході продукт, у вигляді твердої речовини яскраво-жовтого кольору. Продукт перекристалізували з метанолу.

Температура плавлення. 223-22576;

М5 (т/г): 323 (МНУ), 321 (М-1)

ІН ЯМР (СОзО0) 5 3.71 (с, ЗН), 3.88 (с, ЗН), 4.18 (д, 1Н, 9-14 Гц), 4.38 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.41 (с, 1 Н), 6.83 (м,

ЗН), 7.39 (т, 1Н, 9-7Гц), 7.58 (м, 2Н), 8.22 (д, 1Н, 9У-6Гц), 11.85 (с, 1Н);

ПРИКЛАД 20 1,2,3,4-тетрагідро-2-І5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-

Біхінолін-9-он (Ме2)

Гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, Збмг, 0.9ммоль) та 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-|5-(4- метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (186мг, 0.39ммоль) (одержаний як у Прикладі 12) у ОМЕ (10мл, безводний) перемішували при кімнатній температурі потягом 30 хвилин. Потім сухе повітря пропускали крізь розчин протягом 16 годин. Додавали етилацетат (100мл) та насичений Мансо», органічну фазу промивали водою, соляним розчином, та висушували Мо9О.5. Розчинник випаровували і залишок розтирали в порошок з етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Температура плавлення: 325-32770;

Ме(т/2)491 (МНУ489(М-1)

ІН ЯМР (ОМ50О-дбв) 5 3.77 (с, ЗН), 4,86 (д, 9-12Гц, 1Н), 4.96 (дд, 9У-15Гц, 1Н), 5.98 (с, 2Н), 6.29 (д, 9-52.5ГЦ, 1Н), 6.87 (д, У-8Гц, 1Н), 6.95 (д, У-9Гц, 2Н), 6.98 (с, 1Н), 7.02 (д, У-4Гц, ЗН), 7.34 (т, 9-7 Гц, 1Н), 7.57 (д, У-9ГЦ,

2Н), 7.63 (дд, У-8Гц, ЗН), 8.16 (д, У-8Гц, 1Н), 8.69 (широкий, с, 2Н); 11.85 (с, 1Н);

ПРИКЛАД 21 1,2,3,4-тетрагідро-2-І5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-|3,4- ріІхінолін-9-он (Ме1)

Гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 40мг, 1.0ммоль) та 1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2-(5-(3,4- диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (218мг, 0.4З3ммоль) (одержаний як у

Прикладі 13) у ОМЕ (1Омл, безводний) перемішували при кімнатній температурі потягом 30 хвилин. Потім сухе повітря пропускали крізь розчин протягом 16 годин. Додавали етилацетат (100мл) та насичений Мансо»з, органічну фазу промивали водою, соляним розчином, та висушували МдО»4. Розчинник випаровували і залишок очищували за допомогою хроматографії (силікагель, етилацетат), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Ме(т/2)521 (МНУ;519(М-1)

ІН ЯМР (ОМ50-дб) 5 3.77 (с, ЗН), 3.83 (с, ЗН), 4.86 (д, У-12Гц, 1Н), 4.96 (дд, У-15Гц, 1Н), 5.99 (с, 2Н), 6.31 (д, У-2.5Гц, 1Н), 6.87 (д, У-8Гц, 1Н), 6.95 (д, У-9Гц, 2Н), 6.98 (с, 1Н), 7.02 (м, 1Н), 7.17 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.35 (т, 9-7ГЦ, 1Н), 7.62 (м, 2Н), 8.17 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 8.74 (широкий, с, 2Н); 11.85 (с, 1Н);

ПРИКЛАД 21А (5)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-І5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендиоксифеніл)-9Н-піроло-

ІЗ,4-б|хінолін-9-он (Ме35)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 21, (5)-1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2-(5-(3,4- диметоксифеніл)-піримідин-2-ілІ-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін піддавали реакції що дало на виході вказану у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 218 (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-І|5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-ілі-3-(3,4-метилендиоксифеніл)-9Н-піроло-

ІЗ,4-бЇхінолін-9-он (МеЗб)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 21, (К)-1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2-(5-(3,4- диметоксифеніл)-піримідин-2-ілІ-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін піддавали реакції що дало на виході вказану у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 22 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(І5-(4-метилфеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилен-діоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-

Біхінолін-9-он (Ме 7)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 21, гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 4Змг, 1.09ммоль) і 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-І5-(4-метилфеніл)-піримідин-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (278мг, 0.6бммоль) (одержаний як у Прикладі 12) у ОМЕ (15мл, безводний) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г2) 475 (МНУ)

ІН ЯМР (0М50-йв) 5 2.32 (с, ЗН), 4.86 (д, У-12Гц, 1Н), 4.96 (дд, 9-15ГцЦ, 1Н), 5.98 (с, 2Н), 6.30 (д, 9-2.5ГЦ, 1Н), 6.87 (д, 9У-8Гц, 1Н), 6.95 (д, У-9Гц, 2Н), 7.02 (д, У-4Гц, ЗН), 7.24 (д, 9-7 Гц, 2Н), 7.34 (т, 9-7 Гц, 1Н), 7.40- 7.65 (м, ЗН), 8.16 (д, У-8Гц, 1Н), 8.69 (широкий, с, 2Н); 11.85 (с, 1Н);

ПРИКЛАД 23 1,2,3,4-Тетрагідро-І5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-диметоксифеніл)-9Н-піролої3,4-р|хінолін- 9-он (Ме15)

Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 19, (5-(3,4-ди-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-1- (3,4-диметоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-ІН-В-карболін (одержаний як у Прикладі 18) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г2) 535 (МНУ), 537 (МН

ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 3.74 (с, ЗН), 3.79 (с, ЗН), 3.80 (с, ЗН), 3.85 (с, ЗН), 5.0 (м, 2Н), 6.31 (с, 1Н), 6.75-7.15 (м, 5Н), 7.36 (т, 1Н, У-8Гц), 7.32 (д, 1Н, У-8ГЦ), 7.61 (м, 2Н), 8.29 (д, 1 Н, У-8Гц), 8.58 (с, 2Н);

ПРИКЛАД 24 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(піридин-4-іл)уметил-9Н-піроло-|3,4-б|хінолін-9-он (Ме5)

Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 21, гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 4Омг, 1.0ммоль) та 1-(3,4-метилендиоксифеніл)-2-(піридин-4-іл)уметил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (192мг, 0.5О0ммоль) (одержаний яку Прикладі 15) у ОМЕ (10мл, безводний) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/2) 398 (МНУ)

ІН ЯМР (ОМ50-йв) 5 3.58 (д, 9-14 Гц, 1), 3,76 (д, 9-15ГцЦ, 1Н), 3.88 (д, 9-15ГцЦ, 1Н), 4.01 (д, 9-14Гцу, 1), 5.17 (с, 1Н), 6.03 (с, 1Н), 6.97 (с, ЗН), 7.35 (м, ЗН), 7.60 (м, 2 Н), 7.34 (т, 9-7 ГЦ, 1 Н), 8.11 (д, 9-8ГцЦ, 1Н), 8.53 (д,

У-6Гц 2Н), 11.45(сС1Н);

ПРИКЛАД 25 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(3,4-метилендіокси-феніл)-9Н-піроло-І|3,4-Б)хінолін-9-он (МеЗ) 2-т-Бутоксикарбоніл-1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (4.09г, 10.4ммоль) (одержаний як у Прикладі 9) розчинювали в сухому ОМЕ (100мл). Вводили т-бутоксид калію (2.55г, 22.7ММмОолЬь) у вигляді одної порції, і суспензію перемішували, поки не отримували прозорий розчин. Потім крізь розчин пропускали газ оксигену за допомогою голки для шприца протягом 16 годин. Реакцію гасили шляхом додавання крижаної оцтової кислоти (25ммоль) і виливали на суміш діетилового ефіру та води, що у результаті привело до утворення осаду, який відбирали за допомогою фільтрації. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-109060 МЕОН/СНЄСз), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

МО (т/2):405(М-1)

ІН-ЯМР (СОСІз) 5 1.38-1.65 (ряд с, 9Н), 4.79-4.88 (м, 2Н), 5.86-6.27 (серіям, ЗН), 6.71-7.50 (серіям, 7Н), 11.57 та 11.64 (с, 1Н);

ПРИКЛАД 26 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(бензилоксикарбоніл)-3-(3,4-метилендіокси-феніл)-9Н-піроло-|3,4-р|хінолін-9-он (Ме27) 2-бензилоксикарбоніл-1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (3.63м, 8.51ммоль) (одержаний як у Прикладі 10) розчинювали у сухому ОМЕ (25мл). Вводили т-бутоксид калію (2.55г, 22.7мММОЛлЬь) у вигляді одної порції, і суспензію перемішували, поки не отримували прозорий розчин. Потім крізь розчин пропускали газ оксигену за допомогою голки для шприца протягом 16 годин. Реакцію гасили шляхом додавання крижаної оцтової кислоти (1.23мл, 21.О0ммоль) і виливали в воду (250мл), що у результаті привело до утворення осаду, який відбирали за допомогою фільтрації. Продукт очищували за допомогою флеш- хроматографії (2-10956 МЕеЕОН/СНСз), що дало на виході продукт у вигляді порошку червоного кольору.

МО(т/2):439(М-1) 1ТІН-ЯМР (СОСІз) 5 4.63-5.18 (серіям, 4Н), 5.71-5.85 (серіям, ЗН), 6.54-6.72 (серіям, ЗН), 6.98-7.01 (м, 1Н), 7.25-1.57 (серіям, 7Н), 8. 27-8.32 (м, 1Н), 10.04 та 10.33 (с, 1Н);

ПРИКЛАД 27 (Е)-4-3-Оксо-3-(1,2,3,4-тетрагідро-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-І|3,4-Б)хінолін-9-он-2-ілі-1- пропенілі бензойна кислота, метиловий ефір (Ме20)

А. Розчин (Е)-4-карбометокси-В-фенілакрилової кислоти (5.09м, 24.7ммоль) розчинювали у сухому ТНЕ (25мл) та оброблявся під атмосферою аргону з хлорангідридом щавлевої кислоти (3.00мл, 34.А4ммоль) і додавали невелику кількість сухого ОМЕ. Після нагрівання при температурі 50"С протягом 2 годин, реакційну суміш концентрували у вакуумі, що дало на виході хлорангідрид Е)-карбоксиметил-В-феніл акрилової кислоти у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору.

В. Продукт, одержаний у частині А (78мг, 0.35ммоль), додавали до розчину 1,2,3,4-тетрагідро-3-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-І|3,4-рІхінолін-9-ону (93.5мг, 0.3!ммоль) (одержаний як у Прикладі 6), ТНЕ (Змл), триетиламіну (0.20мл, 1.43ммоль) та ОМАР (5мг). Суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, розбавлювали 1М НОСІ (1Омл), і отриманий у результаті білий осад відбирали за допомогою фільтрації. Тверду речовину промивали водою (тричі), діеетиловим ефіром (тричі) та висушували у вакуумі, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини світло-рожевого кольору.

М5 (т/г2): 493 (МН")

ІН-ЯМР (ОМ50О) 5 3.10-3. М, 2Н), 3.87 (с, ЗН), 4.43-4.52 (м, 2Н), 4.70-5.14 (серіям, 2Н), 6.23 та 6.61 (с, 1Н), 6.72-6.79 (м, 1Н), 7.07-8.19 (серіям, 12Н),10.69 та 10.77(с, 1Н).

ПРИКЛАД 28 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(З-трифтор-метилфеніл)фуроїл|-9Н-піроло-|3,4-

БіІхінолін-9-он (Ме13)

До розчину 5-(З-трифторметилфеніл)-2-фуранкарбонової кислоти (80.44мг, 0.314ммоль) у суміші (1:71)

ОСМ':ТНЕ (5мл, безводний) додавали оксалілхлорид (43.85мг, 0.345ммоль), а також дві краплі ОМЕ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали суспензії 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4- метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-б|хінолін-9-ону (96.2мг, 0.314ммоль) (одержаний як у Прикладі 5), триетиламіну (0.1Змл) та ОМАР (незначну кількість) у суміші (1:1) ОСМТНЕ (5мл). Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали етилацетат (5Омл), і розчин промивали водним розчином МансСоОз, соляним розчином, 1М НС, соляним розчином, а потім висушували Ма5о».

Розчинник випаровували і залишок розтирали в порошок з етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Температура плавлення: 219-22176.

М5 (т/г): 545 (МН), 567 (Ма-23), 543 (МН)

ІН-ЯМР (0М50-ав) 5 5.09 (д, 9-14 Гц, 1Н), 5.46 (д, У-14Гц, 1Н), 5.99 (с, 2Н), 6.39 (с, 1Н), 6.91 (д, У-8Гц, 1), 6.97 (д, У-9Гц, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.33 (д, У-8ГЦ, 1Н), 7.38 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7.43 (д, У-4Гц, 1Н), 7.60 (м, У-8Гц, 2Н), 7.17 (д, 9У25Гц, 2Н), 8.16 (д, У-4 Гц, ЗН), 11.55 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 29 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(6-гідрокси-2-бензо-фуроїл)9Н-піролої3,4-Б)хінолін-9-он (Ме9)

До розчину б-гідрокси-2-бензофуранової кислоти (0.054г, 0.Зммоль) у тетрагідрофурані (5мл) при температурі 0"С краплями додавали оксалілхлорид (0.046г, 0.3бммоль), а також ОМЕ (2 краплі). Розчин нагрівали до температури 25"7С і перемішували протягом 30 хвилин, потім концентрували у вакуумі. Залишок розчинювали у тетрагідрофурані (5мл), і додавали до розчину 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)- 9Н-піроло-І3,4-б|хінолін-9-ону (0.092г, 0.Зммоль) (одержаного як у Прикладі 5) у ТНЕ (5мл), триетиламіні (0.045г, 0.45ммоль) та 4-диметиламінопіридині (0.01г, каталізатор). Розчин перемішували протягом 20 годин при температурі 25"С, а потім концентрували у вакуумі. Отриманий у результаті неочищений залишок очищували за допомогою колонкової хроматографією (силікагель, елюйований 390 метанолом у дихлорметані), що дало на виході продукт у вигляді прозорої олії.

ІН ЯМР (СОз300): 5 5.25 (д, У-215Гц, 1Н), 5.48 (д, 9-15Гц, 1Н), 5.91 (с, 2Н), 6.45 (широка с, 1Н), 6.84 (м, ЗН), 6.93 (м, 2Н), 7.00 (с, 1Н), 7.25-7.89 (нечіткий добір фракцій м, 5Н), 8.32 (д, 1Н).

ПРИКЛАД 30 (Є)-4-ІЗ3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендиоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4-б|хінолін-9-он-2-іл|-1- пропенілі бензойної кислоти метиловий ефір (Моб)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 20, 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н- піроло-ІЗ,4-б|хінолін-9-он (398мг, 1.30ммоль) (одержаний як у Прикладі 5) піддавали реакції із хлорангідридом (Е»-карбоксиметил коричної кислоти (З01мг, 1.34ммоль), у присутності триетиламіна (0.54мл, 3.87ммоль) у суміші (1:11) дихлорметан"тНР (40мл), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовто- коричневого кольору.

МО(т/2):493(М-1)

ІН-ЯМР (СОзО0) 5 3.86 (с, ЗН), 4.69-5.29 (серіям, 2Н), 5.93-6.02 (м, 2Н), 6.27 та 6.62 (с, 1Н), 6.89-8.21

(серіям, 1ЗН), 9.50 та 11.96 (широка с, 1Н).

ПРИКЛАД 31 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(імідазол-1-іл)тіокарбоніл-3-(3,4-метиленди-оксифеніл)-9Н-піроло-І3,4-р|хінолін-9-он (Мо18)

До суспензії 1,1'-тіокарбонілдіїімідазолу (0.192г, 1.08ммоль) у ОМЕ (5мл, безводний) при температурі 07С додавали 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилен-діоксифеніл)-9Н-піроло-ІЗ,4-р|хінолін-9У-он (0.30м, 0.98ммоль) (одержаний як у Прикладі 5). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 20 годин.

Розчин розбавлювали водою і екстрагували у етилацетат. Органічні шари об'єднували промивали водним розчином МансСоОз та соляним розчином, висушували МдО4 та концентрували у вакуумі, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини світло-жовто-коричневого кольору.

Температура плавлення: 211-2157С (дек.).

МО(т/2):415(М-1)

І"Н-ЯМР(СОзОБ) 5 4.71-5.16 (м, 1Н), 5.46 (д, У-15Гц, 1Н), 6.36-7.17 (нечіткий добір фракційм, 5Н), 7.42 (м, 2Н), 7.52 (м, 1Н), 7.58 (м, 2Н), 8.28 (м, 1Н).

ПРИКЛАД 32 (Е)-4-ІЗ3-Оксо-3-1,2,34-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піролої|3,4-р|хінолін-9-он-2-іл|-1- пропеніл|бензойна кислота (Мед8) (Є)-4-ІЗ3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он-2-іл|-1- пропеніл| метиловий ефір бензойної кислоти (149мг, 0.ЗОммоль), (одержаний як у Прикладі 30) суспендували у суміші (1:1) 1М водний гідроокис натрію:метанол (10мл), нагрівали з оберненим охолодженням протягом 8 годин. Реакційну суміш обробляли водним розчином НОСІ до значення водневого показника рН 1, що у результаті дало білий осад. Осад відбирали за допомогою фільтрації та промивали водою (ЗОмл) та діетиловим ефіром (16Омл), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г): 481 (МН)

І"Н-ЯМР (ОМ5О) 5 4.71-5.13 (серія д, 2Н), 5.95-5.98 (м, 2Н), 6.23 та 6.61 (с, 1Н), 6.84-7.78 (серіям, ТОН), 7.89-7.92 (м, ЗН), 8.13-8.17 (м, 1Н), 11.94 (широка с, 1Н).

ПРИКЛАД 33 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-нітрофеніл)-фуроїл|-9Н-піроло|3.4-бІ|хінолін-9-он (Мо16) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он (70.Змг, 0.229ммоль) (одержаний як у Прикладі 5), 5-(4-нітрофеніл)-2-фуранкарбонову кислоту (58.9мг, 0.25ммоль) та РУВГОР (0.118м, 0.25ммоль) перемішували у ОМЕ (Змл) та ОПІРЕА (0.088мл, 0.50ммоль) протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали в етилацетат (8Омл), і отриманий у результаті органічний шар промивали 1М водним розчином НСІ (3х50мл), насиченим водним розчином Маг2СбОз (1 Х 5бмл) та соляним розчином (1х5Омл).

Органічний шар висушували МодоО», а розчинник випаровували у вакуумі. Колонкова хроматографія залишку (силікагель, 595 СНзЗОН/СНЗСЇІ) дала продукт у вигляді порошку жовтого кольору.

М5 (т/г2): 522 (МН), 520 (М-1)

ІН ЯМР (0М50-ав) 6 5.05 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.45 (д, 1Н, 9У-14Гц), 6.0 (с, 2Н), 6.42 (с, 1Н), 6.95 (м, ЗН), 7.32- 7.А1 (м, 2Н), 7.55-7.65 (м, ЗН), 8.12 (м, ЗН), 8.39 (м,2Н), 11.91 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 34 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-амінофеніл)-фуроїл|-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-он (Мо26) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(І15-(4-нітрофеніл))фуроїл|-9Н-піролої|3,4-рб|хінолін-9-он (25мг, 0.0479ммоль) (одержаний як у Прикладі 33) перемішували з 1095 Ра на карбоні (5.1мг, 0.00479ммоль) під тиском Н5е (1 атмосфера) при кімнатній температурі протягом 14 годин. Розчинник випаровували і продукт, відділяли за допомогою препаративної ТІ С у вигляді порошку жовтого кольору.

М5 (т/г): 492 (МНУ); 490 (М-1)

ІН ЯМР (СОзО0О) 5 5.25 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.45 (д, 1Н, 9-14 Гц), 5.91 (с, 2Н), 6.45 (с, 1 Н), 6.70-8.60 (м, 13Н).

ПРИКЛАД 35 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(2-гідрокси-нікотіноїл)-УН-піролої|3.4-5|-хінолін-9-он (Ме25)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 33, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

М5 (т/г): 428 (МНУ); 426 (М-1)

ІН ЯМР (СО3О0) 5 4.65 (д, У-14Гц), 5.10 (д, 1Н, 9У-14Гцу), 5.85 (с, 2Н), 5.92 (с, 1Н), 6.50-7.10 (м, ЗН), 7.30- 7.70 (м, 5Н), 8.25 (м, 2Н).

ПРИКЛАД 36 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-метокси-феніл)-фуроїл|-9Н-піроло|3,4-5|-хінолін-9-он (Мо21)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 33, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

М5 (т/г): 507 (МНУ); 505 (М-1)

ІН ЯМР (СОСІз) 5 3.85 (с, ЗН), 5.10 (д, 1Н, 9-14Гцу), 5.38 (д, 1Н, 9У-14Гц), 6.02 (с, 2Н), 6.41 (с, 1Н), 6.80-8.95 (м, 1З3Н), 11.80 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 37 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-гідроксифеніл)фуроїл|-9Н-піролої|3.4-5|-хінолін-9-он (Мо22)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 33, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

М5 (т/г): 493 (МНУ); 491 (М-1)

ІН ЯМР (ОМ50О-дбв) 5 5.05 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.15 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.75 (с, 2Н), 6.31 (с, 1 Н), 6.80-8.35 (м, 13Н), 11.60 (с, 1 Н).

ПРИКЛАД 38 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-|І5-(4-метоксикар-бонілфеніл)-фуроїл|-9Н-піроло|3,4-51- хінолін-9-он (Ме24)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 33, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

ІН ЯМР (ОМ50О-дбв) 5 4.10 (с, ЗН), 5.10 (д, 1Н, 9У-14Гцу), 5.50 (д, 1Н, 9У-14Гц), 6.02 (с, 2Н), 6.45 (с, 1Н), 6.80- 8.35 (м, 13Н);

ПРИКЛАД 39 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-формілфеніл)-фуроїл|-9Н-піролої|3,4-5|-хінолін-9-он (Мо23)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 33, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

М5 (т/г): 503 (М-1)

ІН ЯМР (О0М50О-дбв) 5 5.10 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.55 (д, 1Н, 9У-14Гц), 6.02 (С, 2Н), 6.45 (с, 1Н), 6.80-8.35 (м, 1ЗН).

ПРИКЛАД 40 (Є)-4-ІЗ3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендиохфеніл)-4-метил-9Н-піроло-І3,4-б)хінолін-9-он-2-іл|-1- пропенілі бензойна кислота, метиловий ефір (Ме63) та (Е)-4-ІЗ3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9-метокси-9Н-піроло-ІЗ,4-б|хінолін-2-ілі-1- пропенілі| бензойна кислота, метиловий ефір (Моб4)

Розчин (Е)-4-І3-Оксо-3-(1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он-2-іл|-1- пропеніл| метиловий ефір бензойної кислоти (349мг, 0.62ммоль) (одержаний як у Прикладі 30), та йодометан (0.06Омл, 0.96ммоль) у сухому ацетоні (1О0мл) обробляли безводним вуглекислим калієм (241мг, 1.74ммоль) та нагрівали з оберненим охолодженням протягом З годин під атмосферою аргону. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 метанол у дихлорметані), що дало на виході суміш М-та О-метильованих продуктів.

Суміш М-та О-метильованих продуктів розділяли за допомогою колонкової хроматографії (0-1095

Меонлосм), що дало на виході М-метильований продукт (Е)-4-І3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4- метилендіоксифеніл)-4-метил-9Н-піроло-|3,4-б|хінолін-9-он-2-іл|-1-пропеніл|бензойна кислота, метиловий ефір у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору.

МО (т/2);509(М-1) 1ІН-ЯМР (СОСІЗз) 6 3.55 (с, ЗН), 3.93 (с, ЗН), 5.10 (м, 2Н), 5.94 (нд, 9У-3.7 Гц, 2Н), 6.53 (с, 1Н), 6.78 (д, 9-7.9Гц, 1Н), 6.86-6.96 (м, ЗН), 7.44-7.76 (серіям, 6Н), 8.05 (д, У-8.2Гц, 2Н), 8.55 (д, У9-7.4Гц). та О-метильований продукт (Е)-4-ІЗ3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-4-метокси-9Н- піроло-ІЗ,4-рІ|хінолін-9-он-2-іл|-1-пропеніл|бсСензойна кислота, метиловий ефір у вигляді твердої речовини рожевого кольору.

М5(т/2):509(М-1)

ІН-ЯМР (СОСІ»з) 5 3.93 (с, ЗН), 4.38 (с, ЗН), 5.45 (д, 9-217.1Гц 1Н), 5.64 (д, 9У-17.1Гц, 1Н), 5.91 (с, 2Н), 6.26 (с, 1Н), 6.75-7.09 (серія д, АН), 7.39-8.23 (серіям, 9Н).

ПРИКЛАД 41 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(піримідин-2-іл)-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло|3,4-бі|хінолін-9-он (Ме11)

До о розчину /1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(піримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-ї!Н-В-карболіну (0.153г, 0.415ммоль) (одержаний як у Прикладі 16) у безводному ОМЕ (4.1мл) додавали КОЇВи (0.079м, 0.70ммоль, 1.7екв.). Через 5 хвилин крізь розчин пропускали газ оксигену протягом 1 години. До реакційній суміші додавали діетиловий ефір (45мл), і надосадочну рідину зливали. До ; залишку додавали соляний розчин (2мл), а значення рН встановлювали на рівні 7 за допомогою додавання декількох крапель 1М НС. Воду вилучали у вакуумі як азеотроп з толуолом. Отриманий у результаті темно-червоний залишок розчинювали у мінімальній кількості ТНЕ, та очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель;

ЕЮН:СНоСІ2-1:9), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г): 383 (М-1); 385 (МН)

ІН ЯМР (0М50-ав) 5 4.84 (дд, 2Н, 9-14Гц, 10Гц), 5.98 (с, 2Н), 6.25 (с, 1Н), 6.69 (т, 1Н, 9У-5Гц), 6.85 (д, 1Н, 8), 6.92 (д, 1Н, У-8Гц), 7.00 (с, 1Н), 7.33 (т, 1Н, 9-7Гу), 7.60 (м, 2Н), 8.15 (д, 1Н, 9У-8Гц), 8.41 (широкий с, 2Н), 11.9 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 42 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(піримідин-2-іл)-3-(3,4-метилендиохфеніл)-9Н-піролоїЇ3,4-р|хінолін-9-он (Ме11) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он (100мг, 0.3265мМмМольЬ) (одержаний як у Прикладі 5) та 2-хлор-піримідин (З8мг, 0.3265ммоль) перемішували в ОМЕ (2.5мл) при температурі 1007"С протягом 16 годин. Розчинник вилучали під дією вакууму і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 595 ; СНзЗОНнН/СНзСІ), що дало на виході продукт у вигляді маслянистої речовини жовтого кольору. Розтирання в порошок маслянистої речовини з МеоОнН дало продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

Ме(т/2):383(М-1);385(МН)

ІН ЯМР (0М50-ав) 5 4.84 (дд, 2Н, 9-14Гц, 10Гц), 5.98 (с, 2Н), 6.25 (с, 1Н), 6.69 (т, 1Н, 9У-5Гц), 6.85 (д, 1Н,

У8гГцу), 6.92 (д, 1Н, У-вГц), 7.00 (с, 1Н), 7.33 (т, 1Н, 9У-7Гу), 7.60 (м, 2Н), 8.15 (д, 1Н, У-8Гу), 8.41 (широка с, 2Н), 11.9 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 43 1.2.3.4-Тетрагідро-2-(4-піридиніл)метилоксикарбоніл|-3-(3,4метилен-діоксиФфеніл)-9Н-піроло-І3,4-б|хінолін-

9-он, сіль хлоргідрату (Ме37)

Суміш 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он, сіль хлоргідрату (101мг, 0.ЗЗммоль) (одержана як у Прикладі 5), (4-піридиніл) метил-4-нітрофенілкарбонової кислоти ефір (106бмг, 0О.Звммоль) (одержаний як у Прикладі 7) та триетиламін (2екв.) нагрівали з оберненим охолодженням протягом 1 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 Меон/сСнеїІз). Відповідну сіль формували шляхом осадження розчину метанолу вільної основи з розчином НСІ-ефір.

М5 (т/г) 442 (МНУ)

ІН ЯМР (СОзО0) 5 5.02-5.62 (серіям, 4Н), 5.93-6.00 (м, 2Н), 6.23 та 6.44 (с, 1Н), 6.82-7.04 (м, ЗН), 7.71-7.90 (м, 4Н), 8.12 (д, 9-6.2ГцЦ, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 8.78 (с, 1Н), 8.84 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 44 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(4-піридиніл)метилоксикаобонілі-3-(2,3-дигідоо-бензофуран-5-іл)-9Н-піроло-І|3.4- ріІхінолін-9-он (Ме53)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 36, 1,2,3,4-тетрагідро-3(2,3-дигідробензофуран-5-іл)- 9Н-піроло-І3,4-Б|хінолін-9-он, сіль хлоргідрату (одержану як у Прикладі б) та (4-піридиніл)метил-4- нітрофенілкарбонової кислоти ефір (одержаний як у Прикладі 7) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини світло-рожевого кольору.

М5 (т/г) 440 (МНУ)

ІН ЯМР (ОМ50-дбв) 5 2.82-2.94 (м, 2Н), 4.35-5.26 (серіям, 6Н), 5.91 (с, 1Н) 6.45-7.58 (серія м, 9Н), 8.30-8.46 (м, 2Н), 12.26 (широкий, 1Н).

ПРИКЛАД 45 1,2,3,4-Тетрагідро-2-((5І-2-(4-морФолініл)етоксиі-2-бензофурилікарбоніл|-3(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н- піроло-г3,4-ріхінолін-9-оні гідроспіогає сіль (Ме49) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он, сіль хлоргідрату (222мМг, 0О0.б5ммоль) (підготовлений як у Приклад 5) і 6-(2-(1-Морфоліно)етокси|-2-бензофуранкарбонова кислота (209мг, 0.72ммоль) (підготовлений як у Прикладі 8) був зважений у сухому ТНЕ (1Омл). До цієї суміші був доданий РУВГОР (358мг, 0.77ммоль) і триетиламін (0.40мл, 2.87ммоль). Суміш розмішували протягом ночі під атмосферою аргону та концентрували у вакуумі. Очищення залишку за допомогою флеш-хроматографії (0- 1095 Меон/сСнНез) дала вільну основу. Відповідна сіль була сформована за допомогою осадження розчину метану вільної основи з розчином НСІ-ефіру.

М5 (т/г2) 580 (МН)

ІН ЯМР (ОМ50-дбв) 6 3.17-3.24 (м, 2Н), 3.52-3.61 (м, 4Н), 3.80 (т, 9У-11.7Гц, 2Н), 3.98 (д, У-12.1Гц, 2Н), 4.53 (широка с, 1Н), 5.10 (д, 9У-13.3Гц, 1Н), 5.40 (д, У-13.3Гц, 1Н), 6.00 (с, 2Н), 6.42 (с, 1Н), 6.90-7.08 (серіям, 4Н), 7.32-7.66 (серіям, 4Н), 7.73 (д, У-8.5Гц, 1Н), 8.16 (д, У-8.0Гц, 1Н), 10.81 (с, 1Н), 12.06 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 46 1-(2,3-дигідробензофураніл)-2-(5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-ілі-2,3,4,9-тетрагідро-ЯН-Д-карболін 1-(2,3-дигідробензо-5-фураніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-рД-карболін (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації УМО97/43287, проміжна сполука 10, сторінка 25) (3.35м, 11.54ммоль), 5-(4- метокси-феніл)-2-хлоропіримідин (м 2,55, 11.54ммоль), та М.М-дізопропілетиламін (3.5мл) перемішували в

ОМЕ (1Омл, безводний) при температурі 120"С протягом 16 годин. Отриману у результаті суміш гасили 1095

Ма та екстрагували з етилацетатом. Органічний шар промивали 1095 Масі, соляним розчином, а потім висушували МдО»-. Розчинник реакційної суміші випаровували, отриманий у результаті залишок розтирали в порошок з СНоСі» та фільтрували. Фільтрат очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, етилацетат: гексан и-4:6), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Температура плавлення: 242-243"7С

М5 (т/г): 475 (МНУ), 483 (М-1)

ІН-ЯМР (0М50О-дйв) 5 2.50 (с, 1Н), 2.83 (м, 2Н), 3.12 (т, 9-8.7Гц, 2Н), 3.24 (м, 1Н), 3.78 (с, ЗН), 4.49 (т, у-8.7 Гц, 2Н), 4.90 (д, 9-12Гц, 1Н), 6.72 (д, У-8.2ГцЦ, 1Н), 7.03 (м, 4Н), 7.06 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7.17 (д, У-9.3Гц, 2Н), 7.30 (д, У-8Гц, 1Н), 7.46 (д, 9У-7.6Гц, 1Н), 7.59 (д, У-8.6Гц, 2Н), 8.73 (с, 2Н), 11.00 (с, 1Н)

ПРИКЛАД 47 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-|3,4- ріІхінолін-9-он (Ме39)

Гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 87мг, 2.18ммоль) та 1-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9- тетрагідро-2-|І5-(4-метоксифеніл)-2-піримідиніл|-! Н-В-карболін (450мг, 0.95ммоль) (одержаний як у Прикладі 46) в ОМЕ (ЗОмл, безводний) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім сухе повітря пропускали крізь розчин протягом 16 годин. Потім до розчину додавали етилацетат (200мл). Отриману у результаті суміш промивали 1095 розчином масі, соляним розчином, а потім висушували Мд5ЗОх. Розчинник випаровували і залишок розтирали в порошок з етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Температура плавлення: 301-302";

М5 (т/г2) 489 (МНУ); 487 (М-1)

ІН ЯМР (ОМ50-дбв) 5 3.11 (т, 9-8.7Гц, 2Н), 3.77 (с, ЗН), 4.47 (т, 9У-8.7 Гц, 2Н), 4.89 (м, 2Н), 6.29 (с, 1Н), 6.72 (д, У-8.1Гцу, 1Н), 6.95 (д, 9У-8.7Гц, 2Н), 7.29 (м, ЗН), 7.57 (д, У-8.6Гц, 2Н), 7.64 (д, У-8.2Гц, 2Н), 8.16 (д, У-8.0Гу, 1Н), 8.67 (с, 2Н), 11.87 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 47А (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-ілІ|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-І3,4- ріІхінолін-9-он (Мебб) (2)-1,2,3,4-тетрагідро-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-|3,4-б|хінолін-9-он (0.23г, 0.67вммоль) (одержаний як у Прикладі бА), та 5-(4-метоксифеніл)-2-хлоропіримідин (0.167г, 0.758ммоль) перемішували з діізопропіл-етил аміном (0.3Змл) та КЕ (44.вмг, 0.758ммоль) у ОМЕ (5мл) при температурі 60"С протягом 36 годин. Реакційну суміш розбавлювали СНесі» (75мл) та ЕЮАс (75мл). Потім промивали 1М водного розчину

НОСІЇ (Зх100мл). Потім промивали соляним розчином (2х100мл). Після висушування над МадО»4, це концентрували, що дало маслянисту речовину жовтого кольору. Неочищений продукт очищували за допомогою силікагель колонки, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г): 499 (МНУ), 497 (М-1)

ІН ЯМР 5 СОС» 3.02 (т, 2Н, 9У-11.7Гц), 3.82 (с, ЗН), 4.44 (т, 2Н, 9У-11.7Гц), 4.95 (д, 1Н, 9У-15.6Гц), 5.08 (д, 1Н, 9У-15.6Гу), 6.24 (с, 1Н), 6.62 (д, 1Н, 9У-7.8Гц), 6.92 (д, 2Н, 9У-7.8Гц), 7.14-7.61 (м, 7Н), 8.45 (м, ЗН), 9.65 (с, 1н) вг-0.47 (1095 СНзЗОН/СНез). Елементарний аналіз: для СзоНг2аМаОз, розрахований 95 С 73.76, 95 Н 4.959504 11.47, 95 О 9.82; знайдений 95 С 73.73, 95 Н 4.87, 95 М 11.40, 95 О 9.65.

ПРИКЛАД 48 (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-|І5-(З-три-фторметилфеніл)фуро-2-іл|-9Н-піроло-І3,4- ріІхінолін-9-он (Ме50)

До розчину 5-(З-трифторметилфеніл)-2-фуранкарбонової кислоти (504.4мг, 1.97ммоль) у суміші (1:71)

ОСМ:ТНЕ (10мл, безводний) додавали оксалілхлорид (275мг, 2.17ммоль), а також дві краплі ОМЕ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали триетиламін (11мл), ОМАР (незначну кількість) та суспензію енантіомерно чистого 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4- метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|)хінолін-9-ону (60Змг, 1.97ммоль) (одержаного як у Прикладі 5А), у суміші (171) ОСМТНЕ (10мл). Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали етилацетат (100мл) і розчин промивали водним розчином МансСо»з, соляним розчином, 1М

НСС, соляним розчином, а потім висушували Мод5О». Розчинник реакційної суміші випаровували і залишок розтирали в порошок з етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Температура плавлення: 219-22170

М5 (т/г): 545 (МНУ), 543 (М-1).

ІТН-ЯМР (0М50-ав) 5 5.09 (д, У-13Гц, 1Н), 5.47 (д, У-13ГцЦ, 1Н), 6.00 (с, 2Н), 6.39 (с, 1Н), 6.91 (д, 9У-8Гц, 1), 6.97 (д, У-8Гц, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.33 (д, 9-7ГцЦ, 1Н), 7.38 (д, У-4Гц, 1Н), 7.43 (д, У-4Гц, 1Н), 7.60 (м, У-8Гц, 2Н), 7.17 (д, 9У-5Гц, 2Н), 8.16 (д, У-5Гц, ЗН), 11.90 (с, 1Н)

ПРИКЛАД 49 1-(2,3-Дигідробензофураніл)-2-|5-(2-піридиніл)-піримідин-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін 1-(2,3-дигідробензофураніл)-2,3,4,9-тетрагідро- ЯН-В-карболін (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації УУО97/43287, проміжна сполука 10, сторінка 25) (1.35г, 4.66бммоль), 2-хлоро- 5-(2-піридиніл)-піримідин (893мг, 4.б6бммоль) та М,М-діїззпропілетиламін (1.4мл) перемішували в ОМЕ (1Омл, безводний) при температурі 1207С протягом 16 годин. Отриману у результаті суміш гасили 1095 Масі та концентрували з етилацетатом. Екстрагований органічний шар промивали 1095 Масі, соляним розчином, а потім висушували МдО»4. Розчинник реакційної суміші випаровували і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, етилацетат:гексани-4:б), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Температура плавлення: 170-171"

М5 (т/г): 446 (МНУ), 444 (М-1)

ІН-ЯМР (0М50О-дбв) 5 2.85 (д, У25Гц, 2Н), 3.12 (т, У28.7ГЦ, 2Н), 3.27 (д, 9-12.АГЦ, 1Н), 4.96 (д, У-12.6Гцу, 1), 6.72 (д, 9У-8.2Гц, 1Н), 6.99 (т, 9У-7.4Гц, 1Н), 7.07 (т, 9-7.1Гц, 2Н), 7.21 (с, 2Н), 7.31 (д, 9-8.2Гц, 2Н), 7.47 (д, уУ-7.6ГЦ, 1Н), 7.85 (д, У-7.8Гц, 1Н), 7.93 (д, У-8Гц, 1Н), 8.62 (д, 9У-4.5Гц, 1Н), 9.13 (с, 2Н), 11.01 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 50 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-(2-Піридиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідро-бензофураніл)-піроло-І|З,4-б)хінолін-9-он (Моб1)

Гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 182мг, 4.55ммоль) та 1-(2,3-ди-гідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9- тетрагідро-2-|5-(2-піридиніл)-2-піримідиніл|-!Н-В-карболін (16176-23 () 882мг, 1.98ммоль) (одержаний яку

Прикладі 49) у ОМЕ (ЗОмл, безводний) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Крізь реакційну суміш пропускали сухе повітря протягом 16 годин. Додавали етилацетат (200мл) і отриману у результаті суміш промивали 1095 розчином Масі, соляним розчином, а потім висушували МдОх. Розчинник реакційної суміші випаровували і залишок розтирали в порошок з етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

Температура плавлення: 201-203"7С

М5 (т/г) 460 (МНУ); 458 (М-1)

ІН ЯМР (0М50-йв) 5 3.11 (т, 9-8.5ГЦ, 2Н), 4.46 (т, 9У-8.5Гц, 2Н), 4.91 (м, 2Н), 6.34 (с, 1Н), 6.73 (д, У9-8.1Гц, 1Н), 7.31 (м, 4Н), 7.59 (т, У-8.6Гц, 2Н), 7.84 (д, 9-7.1Гц, 1Н), 7.91 (д, 9-7.7Гц, 1Н), 8.16 (д, У-7.9Гц, 1Н), 8.60 (д, у-4.5ГЦ, 1Н), 8.98 (с, 1Н), 9.12 (с, 2Н), 11.90 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 50А (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-(2-Піридиніл)-піримідин-2-ілІ|-3-(3,4-ди-гідробензофураніл)-піроло-І|3,4-б|хінолін- 9-он (Мо65)

А. 1-метил-5-(2-піридиніл)-2-(1Н)піримідон

Суміш 2-(2-піридиніл) малондіальдегіду (5г, 0.0335моль), метилсечовини (4.72г, 0.0637моль) та толуол сульфокислоти (450мг) нагрівали з оберненим охолодженням у толуолі (100мл) у приладі, оснащеному сепаратором для відділення води протягом 4 годин. Суміш охолоджували, і осад фільтрували. Тверду речовину розтирали в порошок з водою і перекристалізували з етанолу, що дало на виході продукт.

М5 т/2 (МАН) 188

ІН ЯМР (0М50-ав) 5 7.48 (м, 1Н), 7.98 (м, 1Н), 8.18 (д, У-8.0Гц, 1Н), 8.75 (с, 1 Н), 9.41 (с, 2Н).

В. 2-хлоро-5-(2-піридиніл)піримідин

Суміш 1-метил-5-(2-піридиніл)-2(1Н)піримідону (8.994м, 0.048моль), пентахлорид фосфору (2.156м, 0.0104моль), та хлорангідрид фосфору (24мл) нагрівали з оберненим охолодженням при температурі 12070 протягом 8 годин. РОСІз дистилювали під зниженим тиском. Залишок охолоджували до кімнатної температури, і додавали поталу воду. Суміш екстрагували з ЕЮАс, органічний шар промивали 15 розчином 95 Масі, соляним розчином та висушували над МдоОх. Розчинник дистилювали під зниженим тиском, що дало тверду речовину. Для водного шару встановлювали рн 6-7, використовуючи насичений МагСОз, потім екстрагували з

ЕЮАс. Органічний шар промивали 1595 МасСіІ, соляним розчином, висушували над МаоО». Розчинник дистилювали під зниженим тиском, що дало на виході тверду речовину. Після розтирання в порошок з Меон, отримували додатковий продукт.

М5 т/г (МН) 192

ІН ЯМР (0М50-ав) 5 3.56 (с, ЗН), 7.33 (м, 1Н), 7.89 (д, У-8.8Гц, 2Н), 8.61 (д, 9У-4.7Гц, 1Н), 8.95 (с, 1Н), 9.31 (с, 1Н). б. (К)-1,2,3,4-тетрагідро-2-|5-(2-піридиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-|3,4-

БіІхінолін-9-он

Суміш (К)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-І(3,4-р|хінолін-9-он, сіль хлоргідрату (1.273г, 0.0037Змоль) (одержану у прикладі бА), 2-хлоро-5-(2-піридиніл) піримідину (0.714г, 0.0037Змоль), КЕ (0.216г, 0.0037Змоль), та діїізопропіленетиламіну (2.27мл) у ОМЕ (45мл) нагрівали при температурі 5570 протягом 4 годин. Додавали ЕЮАс і суміш була промивали 0.5М лимонної кислоти, потім 1595 масі, соляним розчином та висушували над Мд50». Розчинник дистилювали під зниженим тиском, що дало тверду речовину.

Тверду речовину розчинювали у 1095 метанолі у дихлорметані та очищували за допомогою колонкової хроматографії (ЕЮАс до 1095 СНЗОН у ЕЮАсС), що дало на виході вказану у заголовку сполуку.

Температура плавлення 231-233 С

М5 т/г (МАН) 460

ІН ЯМР (ОМ50О-дбв) 5 3.11 (д, 98.7 Гц, 2Н), 4.46 (д, 9-8.7Гц, 2Н), 4.92 (м, 2Н), 6.34 (д, 9-1.6Гц, 1Н), 6.73 (д, у-8.1ГЦ, 1), 7.28 (м, 4Н), 7.59 (м, 2Н), 7.82 (м, 1Н), 7.91 (д, У-8.0,1Н), 8.16 (д, 9У-8.0,1Н), 8.60, 9У-4.5ГцЦ, 1Н), 8.98 (с, 1Н), 9.12 (с, 1Н), 11.92 (с, 1Н).

Вказану у заголовку сполуку розчинювали в метанолі та додавали один еквівалент 0.02М метансульфокислоти (у метанолі). Розчинник дистилювали під зниженим тиском, що дало на виході сіль метансульфокислоти.

Іс1-236. 2 (С-1.0333г/дЛ, СНЗОН).

ПРИКЛАД 51 2-хлоро-5-бромопіримідин 2-хлоро-5-бромопіримідин одержували з 2-гідроксипіримідин (придбаний у Егоїег Зсіепійс Іпс.) відповідно до процедури, розкритої у Патенті США 05 Раїепі Мо. 5,693,611, препарат 6, колонка 17.

ПРИКЛАД 52 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(5-бромопіримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-рВ-карболін

До розчину 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (4.38г, 15.0ммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації УУО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5-бромопіримідин (2.90г, 15.0ммоль) (одержаний як у Прикладі 51) у сухому дегазованому ОМЕ (ЗОмл) додавали М,М-діззопропіленетиламін (4.2мл, ЗОммоль). Суміш нагрівали при температурі 120-130"С протягом ночі. Потім суміш охолоджували та розбавлювали етилацетатом. Розчин промивали 0.5М лимонною кислотою, водою та соляним розчином, потім висушували над Маг5О54 та концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою випарювальної колонки(силікагель, гексан'етилацетат-б:1, за масою, а також гексан : етилацетат-41, за масою) дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г) 451 та 449 (МНУ), 447 та 449 (М-1).

ІН ЯМР (СОС з) 6 2.82-3.02 (м, 2Н), 3.30-3.40 (м, 1Н), 4.92 (дд, 9218.1Гц, 1Н), 5.92 (д, 9-3.2Гц 2Н), 6.72 (д, уУ-8.0ГЦ, 1Н), 6.85 (д, У-8.0Гц, 1Н), 6.95 (с, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.13-7.21 (м, 2Н), 7.30 (д, 9-7.7ГЦ, 1Н), 7.55 (д, у-7.5ГЦ, 1Н), 7.73 (с, 1 Н), 8.34 (с, 2 Н).

ПРИКЛАД 53 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-бромопіримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіокси-феніл)-9Н-піроло-І|3,4-Б)хінолін-9-он (Мо55)

Спосіб А:

Розчин 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-бромопіримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (1.Ог, 2.2ммоль) (одержаний як у Прикладі 52) у сухому ОМЕ (40мл) охолоджували у ванні з льодом. Додавали Ма (6095 у мінеральній олії, 0.18г, 4.4ммоль) і суміш перемішували при температурі 0"С протягом 45 хвилин. Крізь розчин пропускали сухе повітря і суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури протягом ночі.

Реакційну суміш гасили водою та екстрагували з етилацетатом. Органічну фаза промивали соляним розчином та водою, потім висушували над Маг250»4, концентрували, та очищували за допомогою випарювальної колонки (силікагель, гексан : етилацетат-1:1, за масою, а також чистий етилацетат), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г) 465 та 463 (МНУ), 463 та 461 (М-1).

ІН ЯМР (ОМ50-ав) 5 4.80 (д, У-8.2ГцЦ, 1Н), 4.89 (дд, У-6.8Гц, 1Н), 5.98 (с, 2Н), 6.20 (с, 1Н), 6.85-6.93 (м, 2Н), 6.98 (с, 1Н), 7.34 (т, 9-7.3Гц, 2Н), 7.57-7.64 (м, ЗН), 8.15 (д, У-8.0Гц, 2Н).

Спосіб В:

До розчину 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-ІЗ,4-р|хінолін-9-ону (З1мг, 0.Тммоль) (одержаного як у Прикладі 5, вільна основа) та 2-хлоро-5-бромопіримідину (19мг, 0.1ммоль) (одержаного як у

Приклад 51) у сухому дегазованому ОМЕ (2мл) додавали М,М-діїізопропілетиламін (28мкл, 0.2ммоль). Суміш нагрівали при температурі 120-1307С протягом ночі. Розчин охолоджували, розбавлювали етилацетатом та промивали 0.5М лимонною кислотою, водою та соляним розчином, потім висушували над Маг5О4 та концентрували у вакуумі Очищення за допомогою випарювальної колонки (силікагель, гексан : етилацетат-1:1, за масою, а також чистий етилацетат), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г) 465 та 463 (МНУ), 463 та 461 (М-1).

ІН ЯМР (ОМ50О-йв) 5 4.80 (д, 9У-8.2Гц, 1Н), 4.89 (дд, У -6.8Гц, 1Н), 5.98 (с, 2Н), 6.20 (с, 1Н), 6.85-6.93 (м, 2Н), 6.98 (с, 1Н), 7.34 (т, У-7.3Гц, 2Н), 7.57 -7.64 (м, ЗН), 8.15 (д, У-8.0Гц, 2Н).

ПРИКЛАД 54 1,2,3,4-Тетрагідро-2-І5-(З-піридиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-ІЗ,4-б|хінолін-9- он (Ме56)

Спосіб А:

Перемішану суміш ацетату палладія (ІІ) (0.8мг, З.бмкмоль)та 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцену (дрр) 2.Амг, 4.3мкмоль) у сухому ЮОМЕ (1.0мл) нагрівали до температури 50"С протягом 15 хвилин і потім охолоджували. До розчину додавали 1,2,3,4-тетрагідро-2-(5-бромопіримідин-2-іл)-3-(3,4-метилендіоксифеніл)- 9Н-піроло-І3,4-р|хінолін-9-он (20мг, 4Змкмоль) (одержаний як у Прикладі 53), піридин-3-бористу кислоту (6.Омг, 4Змкмоль) та триетиламін (мкл, бОомкмоль) і суміш нагрівали до температури 90"С протягом 16 годин. Розчин розбавлювали етилацетатом та фільтрували крізь паперовий фільтр. Органічну фазу промивали соляним розчином та водою, а потім висушували над Ма»5О4. До розчину додавали невелику кількість силікагелю і розчин висушували у вакуумі. Очищення за допомогою випарювальної колонки (силікагель, розчин 1090 гідроокису амонію у воді: ацетонитрил-:1:10, за масою) дало продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

МО (т/2)460(М-1).

ІН ЯМР (0М50-йв) 5 4.88 (д, 9У-4.1Гц, 1Н), 4.99 (д, У-4.1Гц, 1Н), 5.99 (с, 2Н), 6.31 (с, 1Н), 6.88 (д, 9-7.9Гц, 1Н), 6.96 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 7.34 (т, У-6.9Гц, 1Н), 7.43-7.50 (м, 1Н), 7.56-7.70 (м, 2Н), 8.08 (д, 9У-8.0Гц, 1Н), 8.16 (д, У-7.9ГцЦ, 1Н), 8.53 (д, 9У-4.1Гц, 1Н), 8.72-8.82 (широкий, 1Н), 8.89 (с, 2Н), 11.87 (с, 1Н).

Спосіб В:

Розчин 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(З-піридиніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (100мг, 0.22ммоль) (одержаного як у Прикладі 55), у сухому ОМЕ (4.О0мл) охолоджували у ванні з льодом.

Додавали Ма (6095 у мінеральній олії, Зімг, 0.7в8ммоль) і суміш перемішували при температурі 0"С протягом хвилин. Крізь розчин пропускали сухе повітря і суміші дозволяли нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Реакція гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали соляним розчином та водою, потім висушували над Ма»5О., сконцентрували та очищували за допомогою випарювальної колонки (силікагель, розчин 1095 гідроокису амонію у водкацетонітрил--1:10, за масою), що дало продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

МО (т/2)460(М-1).

ІН ЯМР (0М50-йв) 5 4.88 (д, 9У-4.1Гц, 1Н), 4.99 (д, У954.1Гц, 1Н), 5.99 (с, 2Н), 6.31 (с, 1Н), 6.88 (д, 9-7.9Гц, 1Н), 6.96 (д, У-8.1Гу 1), 7.04 (с, 1Н), 7.34 (т, У-6.9Гц, 1Н), 7.43-7.50 (м, 1Н), 7.56-7.70 (м, 2Н), 8.08 (д, У-8.0Гу, 1Н), 8.16 (д, У-7.9ГцЦ, 1Н), 8.53 (д, У-4.1Гц, 1Н), 8.72-8.82 (бр, 1Н), 8.89 (с, 2Н), 11.87 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 55 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І5-(З-піридиніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін

Розмішану суміш ацетату палладія (Ії) (27мг, 0.12ммоль) та 1,1'"-бісідифенілфосфіно)фероцену (дрр) (8Змг, 0.15ммоль) у сухому ЮОМЕ (20мл) нагрівали до температури 50"С протягом 15 хвилин, а потім охолоджували. До розчину додавали 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-бромопіримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-В-карболін (674мг, 1.5ммоль) (одержаний як у Прикладі 52), піридин-3-бористу кислоту (203мг, 1.7ммоль) та триетиламін (0.Змл, 2.1ммоль), і суміш нагрівали до температури 907"С протягом 16 годин. Розчин розбавлювали етилацетатом і фільтрували крізь паперовий фільтр. Органічну фазу промивали соляним розчином і водою, потім висушували над Маг5О4. До розчину додавали невелику кількість силікагелю і розчин висушували у вакуумі. Очищення за допомогою випарювальної колонки (силікагель, гексан:'етилацетат 11, за масою, а також гексан: етилацетат-1:2, за масою) дало продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г2) 448 (МНУ) та 446 (М-1).

ІН ЯМР (СОСІз) 6 2.85-3.10 (м, 2Н), 3.33-3.48 (м, 1Н), 5.06 (дд, 9У-8.5ГЦ, 1Н), 5.94 (д, 9У-4.7,2Н), 6.73 (д, 98.0, 1Н), 6.90 (д, 9-8.0, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.13-7.23 (м, 2Н), 7.32-7.42 (м, 2Н), 7.56 (д, 9-7.4Гц, 1Н), 7.79-7.84 (м, 2Н), 8.58 (с, 1Н), 8.60 (с, 2Н), 8.77 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 56 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-(4-піримідиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-ІЗ3,4-рІхінолін- 9-он (Ме57)

Розмішану суміш 1,2,3,4-тетрагідро-2-(5-бромопіримідин-2-іл)-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4- ріІхінолін-9-ону (46мг, 0.1ммоль) (одержаного як у Прикладі 53), (РР пз)«Ра (3.5мг, 3.0,моль) та 4-три-н-бутил- станілпіридину (З37мг, 0.1ммоль) у сухому ОМЕ (2.Омл) нагрівали при температурі 140"С протягом 12 годин.

Додавали велику кількість каталізатора (3.5мг) і суміш нагрівали з оберненим охолодженням протягом 4 годин, а потім охолоджували. Розчин розбавлювали етилацетатом і фільтрували крізь паперовий фільтр. Органічну фазу промивали соляним розчином і водою, потім висушували над Маг25О4. До розчину додавали невелику кількість силікагелю і розчин висушували у вакуумі. Очищення за допомогою випарювальної колонки (силікагель, чистий ацетонітрил, а також 1095 розчин гідроокису амонію у воді:ацетонітрил--1:10, за масою) дало продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г) 460 (М-1).

ІН ЯМР (0М50-йв) 5 4.93 (д, 9У-4.2Гц, 1Н), 5.00 (д, У-4.2ГЦ, 1Н), 6.01 (с, 2Н), 6.33 (с, 1Н), 6.90 (д, 9-8.0Гц, 1Н), 6.98 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 7.34 (широкий, 1Н), 7.62 (широкий, 2Н), 7.77 (д, 2Н), 8.19 (д, У-7.9Гц, 1Н), 8.61 (широкий, 2Н), 8.78 (широкий, 1Н), 9.00 (широкий, 1Н).

ПРИКЛАД 57 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(2-бромо)-фуроїл)-9Н-піролої|3.4-б|хінолін-9-он (Ме30) 5-бромо-2-фуранкарбонову кислоту (1.44г, 7.54ммоль) у ТНЕ (20мл) перемішували з хлорангідридом щавлевої кислоти (1.0бмл, 7.54ммоль) при кімнатній температурі. До суміші був додавали 2 краплі ОМЕ, що приводило до енергійної реакції з виділенням газу. Після того, як виділення газу припинилося, додаткову кількість хлорангідриду щавлевої кислоти (0.1мл, 0.7ї1ммоль) вводили за допомогою шприца, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, а потім перемішували при температурі 907"С протягом 10 хвилин. Розчинник та надлишковий оксалілхлорид вилучали у вакуумі, що у результаті дало тверду кристалічну речовину блідо-жовтого кольору. До твердої речовини додавали ТНЕ (20мл) та розчин 3- (2,3-дигідро-5-бензофуран)-1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піроло|3,4-р|хінолін-9-ону (2.1г) (одержаний як у Прикладі 6) у ТНЕ (20мл). До реакційної суміші потім додавали ЕїзМ (4.55мл, 32.бммоль) та каталітичну кількість ОМАР (40мг). Додавали декілька крапель ОМЕ, що приводило до утворення прозорої реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник реакційної суміші випаровували, що у результаті дало твердий залишок. Залишок повторно розчинювали у СНСіз (200мл), промивали водою (зх200мл), і органічний шар висушували над МдО»х. Органічний розчинник випаровували, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.

М5 (т/г): 480, (МНУ), 478 (М-1)

ІН ЯМР СОСІ» 5 5.03 (д, 1Н, 9У-15.5ГЦ), 5.23 (д, 1Н, 9У-15.5ГЦ), 5.85 (д, 2Н, 9У-8.0Гц), 6.40 (м, 2Н), 6.56 (м, 1Н), 6.81 (м, 2Н), 7.00 (д, 1Н, У-4.3Гц), 7.32 (т, 1Н, 9У-8.6Гц), 7.53 (т, 1Н, У-8.6Гц), 7.65 (д, 1Н, У-8.6Гц), 8.38 (д, 1Н, уУ-8.6Гц), 12.8 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 58 4-(4-Метил)-піперазинілкарбоніл бензолбориста кислота 4-Карбоксибензолбористу кислоту (0.332г, 2ммоль), 1-метилпіперазин (0.22мл, 2ммоль) та РУВІОР (0.9334г, 2ммоль) перемішували з ОІРЕА (0.696г, 4ммоль) у ОМЕ (7мл) при кімнатній температурі протягом 16 годин. Препаративна ТІ С (1095 МЕОН/СНСІз) дала продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г): 251 (МНУ), 249 (М-1)

ІН ЯМР СОЗОО 5 2.36 (с, ЗН), 2.43 (с, 2Н), 2.57 (с, 2Н), 3.51 (с, 2Н), 3.82 (с, 2Н), 7.34 (с, 2Н), 7.76 (с, 2Н).

ПРИКЛАД 59 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл-2-(5-(4-(1-(4-метил)-піперазинілкарбоніл)-феніл)-фуроїл)-9Н- піроло|3,4-р|хінолін-9-он (Ме44) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(2-бромо-фуроїл)-9Н-піроло|3,4-Бі|хінолін-9-он (59.бмг, 0.12ммоль) (одержаний як у Прикладі 57), перемішували з РЯ(РРПз)а (7.37мг, 0.0062ммоль) у діоксані (5.5мл), пропускаючи крізь розчин М2 протягом 10 хвилин. Потім додавали розчин 4-(4-метил)-піперазиніл-карбоніл бензол бористої кислоти (37.Омг, 0.15ммоль) та Кг2СОз (51.5мг, 0.37ммоль) у НгО (1.1мл). Реакційну суміш перемішували при температурі 1007С протягом 1 години. Розчинник випаровували, залишок очищували за допомогою препаративної ТС (1095 Меон/снНсіз), а потім розтирали в порошок з сумішшю простий ефір/меон (15мл /мл), що дало на виході продукт у вигляді порошку блідо-жовтого кольору.

М5 (т/г): 603 (МНУ), 601 (М-1)

ІН ЯМР СОЗзОО 5 2.32 (с, ЗН), 2.53-2.62 (м, 4Н), 3.53 (широка с, 2Н), 3.83 (широка с, 2Н), 5.17 (д, 1Н, 9-15.5Гу), 5.41 (д, 1Н, 9У-15.5Гц), 5.83 (с, 2Н), 6.22 (с, 1Н), 6.70 (м, 1Н), 6.82 (м, 2Н), 7.03 (м, 1Н), 7.25-7.34 (м, 2Н), 7.46-7.56 (м, 4Н), 7.93 (д, 2Н, У-8.6Гц), 8.31 (д, 2Н, У-8.6Гц).

ПРИКЛАД 59А (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл-2-(5-(4-(1-(4-метил)-піперазинілкарбоніл)-феніл)-фуроїл)- 9Н-піролої|3,4-Бі|хінолін-9-он (Ме69)

А. 5-(4-(4-метил)-піперазинілкарбонілфеніл)/фуранкарбонова кислота, метиловий ефір

Суміш 4-(4-метил)-піперазинілкарбоніл бензол бористої кислоти (одержаний як у Прикладі 58) (1.31г, 5.28ммоль), метилбромофуранкарбоновий ефір (1.08г, 5.283ммоль (одержаний з 5-бромофуранкарбонової кислоти у НОІ/МеоН протягом 5 годин при кімнатній температурі) дегазували шляхом пропускання Ме» у діоксані (45мл) та НгО (У9мл) протягом 10 хвилин. До цього розчину додавали Ра(РРПз)« (0.627г, 0.528ммМолЬ) та КСО» (2.185г, 15.84ммоль). Розчин перемішували при температурі 1007С протягом З годин. Розчинник випаровували і залишок розчинювали у СНеСіг (100мл). Розчин промивали соляним розчином (3х10Омл), висушували над МдО»4, концентрували під дією вакууму, а неочищений продукт очищували за допомогою колонки силікагелю (595 СНзОнН/СНСІз), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

М5(т/2):315(«МНУ),319(М-1)

ІН ЯМР 5 СОС13 2.32-2.48 (м, 7Н), 3.48 (с, 2Н), 3.80 (с, 2Н), 3.92 (с, ЗН)), 6.81 (д, 1Н, 9-2.0Гц), 7.24 (д, 1Н, уУ-2.0ГЦ), 7.49 (д, 2Н, 9У-7.9Гц), 7.83 (д, 2Н, 9-7.9Гц) 20.51 (1095 СНЗОН/СНО з).

В. 5-(4-(4-метил)-піперазинілкарбонілфеніл)/фуранкарбонова кислота

До продукту з етапу А (5-(4-(4-метил)-піперазинілкарбонілфенілу)фуран-карбонова кислота, метиловий ефір) (1.08г, 3.29ммоль), розчиненого у ТНЕ (98.7мл) додавали СОН (16.45мл, 0.2М у НегО). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 3.5 годин і нейтралізували за допомогою НС (3.29мл, 1.0М в ефірі). Після концентрування, неочищений матеріал використовували без подальшого очищення.

М5 (т/2): 329 (МНУ), 327 (М-1)

ІН ЯМР СОзОО 5 2.35 (с, ЗН), 2.36-2.58 (рг с, АН,), 3.48 (с, 2Н), 3.85 (с, 2Н), 6.90 (д, 9-2.0Гц), 7.02 (д, 1Н, у-2.0ГЦ), 7.46 (д, 2Н, 9У-7.9Гц), 7.95 (д, 2Н, 9-7.9Гц) б. (К)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-(1-(4-метил)-піперазинілкарбоніл)- феніл|Іфуроїл)-9Н-піролої|3,4-р|хінолін-9-он (Меб9)

Суміш /К-1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4-б|хінолін-9-ону, сіль хлоргідрату (1.12г, 3.29ммоль) (одержана як у Прикладі 5А), та продукті етапу В (1.034г, 3.29ммоль) перемішували з

РУуУВгоР (1.535г, 3.29ммоль) та діізопропілетиламіном (1.71бмл, 9.87ммоль) у ОМЕ (ЗОмл) при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавлювали СНоСі» (75мл) та ЕЮАс (75мл). Розчин очищували на колонці силікагелю (чистий СНегСіг, до 2.595 СНзОН/СНеоСіІг), що дало на виході продукт У вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.

М5 (т/г): 603 (МНУ), 601 (М-1)

ІН ЯМР СОЗОО б5 2.32 (с, ЗН), 2.43-2.55 (м, АН), 3.53 (рг с, 2Н), 3.83 (Бг с, 2Н), 5.25 (д, 1Н, 9У-215.5Гц), 5.51 (д, 1Н, 9У-15.5ГцЦ), 5.87 (с, 2Н), 6.29 (с, 1Н), 6.70 (м, 1Н), 6.82 (м, 2Н), 7.08 (м, 1Н), 7.20-7.39 (м, 2Н), 7.46-7.58 (м,

АН), 8.01 (д, 2Н, У-8.6Гц), 8.31 (д, 2Н, 9У-8.6Гц)

НРІ С Стпігаірак ОО 4.6х250мм, 195 ОЕА/МЕОН, ТІі-4.846 хвилин)

ПРИКЛАД 60 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендиохфеніл)-2-(5-(2-(4-гідрокси)феніл)-фуроїл)-9Н-піролої|3,4-р|хінолін-9- он, сіль натрію (сіль Ма Ме22)

Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 59, з відповідним заміщенням реагентів, продукт отримували у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.

М5 (т/г): 493 (МН), 491 (М-1)

ІН ЯМР СОС з 5 5.21 (д, 1Н, 9У-15.6Гц), 5.57 (д, 1Н, 9У-15.6Гц), 6.12 (с, 2Н), 6.51 (с, 2Н) 6.68 (д, 1Н, 9У-4.1Гу), 6.98-7.14 (м, 4Н), 7.38 (с, 1Н), 7.48 (т, 1Н, У-8.6Гц), 7.62-7.79 (м, 4Н), 8.08 (с, 1Н), 8.28 (д, 1Н, У-8.6Гц).

ПРИКЛАД 61 (4-(2-(1-піролідиніл)етокси)Феніл)бориста кислота (Одержаний відповідно до процедури, описаної Ноує, Т.

КЕ. та Спеп, М. у 9. Огуд. Спет. 1996, 61,7940.)

До розчину 1-(2-(4-бромофенокси)етил|-піролідину (2.70д, 10ммоль) у ТНЕ (40мл) додавали н-бутиллітій (б.9мл, 1.6 у гексанах, 11ммоль) при температурі - 78"С. Реакційна суміш перемішували при температурі - 78"С протягом 15 хвилин, а потім при температурі 0"С протягом 15 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали триметилборат (2.5мл, 22ммоль) при температурі 0"С. Суміш поступово нагрівати до кімнатної температури протягом ночі. Метилборат у реакційній суміші гідролізували за допомогою реакції з насиченим водним розчином МНАСІ (1001т) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Верхній органічний шар відбирали. Водяний шар екстрагували СНСіІз (2х100мл). Органічні шари об'єднували, промивали соляним розчином (2хХ100мл) та висушували МдО»5. Розчинник випаровували, що дало у результаті густу олію, яку очищували за допомогою колонкової хроматографії (1090 МеОН/СНОСІ»з та 195 ЕМ), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (т/г): 236 (МНУ), 234 (М-1)

ІН ЯМР СОЗОО 5 1.81 (м, 4Н), 2.67 (м, 4Н), 2.89 (т, 2Н, 9У-6.0Гц), 4.08 (т, 2Н, 9-6.0Гц), 6.74 (д, 2Н, 9У-8.6Гц), 7.62 (д, 2Н, У-8.6Гу),

ПРИКЛАД 62 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-(2-(1-піролідиніл)етокси)феніл)-фуроїл)-9Н- піроло|3,4-р|хінолін-9-он (Ме45)

Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 59, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.

М5 (т/г): 590, (МНУ), 588 (М-1)

ІН ЯМР СОСІ»з 6 2.18 (с, АН), 2.55 (с, 4Н), 2.75 (м, 2Н), 2.90 (м, 2Н), 4.67 (д, 1Н, 9У-15.6Гц), 4.82 (д, 1Н, 9-15.6Гцу), 5.18 (с, 2Н), 5.81 (м, 1Н), 6.08 (м, 1Н), 6.21 (с, 2Н), 6.35 (с, 1Н), 6.60 (с, 1Н), 6.82 (м, ЗН), 6.92 (м, 1Н), 7.04 (м, 1Н), 7.21 (с, 2Н), 7.62 (д, 1Н, У-8.6Гц).

ПРИКЛАД 63 3-(2,3-Дигідро-5-бензосрураніл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-(бензил)-9Н-піролої|3,4-Б|хінолін-9-он (Меб0) 1-(2,3-Дигідро-5-бензофураніл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (одержаний як у Прикладі 2) (5.25г, 13.81ммоль), двоокис калію (3.92г, 55.24ммоль) та 18-сгом/п-б (3.65г, 13.81ммоль) зміщували з ОМЕ (100т) у колбі об'ємом 200мл. Реакційну суміш утримували при кімнатній температурі протягом ночі.

Реакційну суміш повільно додавали в окрему колбу об'ємом 500мл, яка вміщувала суміш ЕЮАс (172мл), НгО (172мл) та 1М водного розчину НОСІ (50мл). Спостерігали як суміш виділяла маленькі бульбашки газу.

Реакційну суміш перемішували при температурі 0"С протягом 30 хвилин, у результаті чого сформувався осад на поверхні двох рідких шарів. Осад відбирали за допомогою фільтрації, промивали НгО (20мл), а потім висушували у вакуумній печі, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.

М5 (т/г): 395, (МНУ), 393 (М-1).

ІН ЯМР СОСІЗз 5 3.12 (т, 2Н, 98.7 ГЦ), 3.50-3.65 (м, 2Н), 3.99 (д, 1Н, 9-13.0Гц), 4.22 (д, 1Н, 9У-13.0Гцу), 4.55 (т, 2Н, У-8.7Гц), 4.91 (с, 1Н), 6.74 (д, 1Н, 9У-8.7 Гц), 7.11-7.32 (м, 9Н), 7.48 (т, 1Н, 9У-8.7 Гц), 8.30 (т, 1Н, 9У-8.7Гц)

ПРИКЛАД 64 3-(3,4-Метилендіоксифеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-І(5(-Ззтрифторметил)феніл-2-фуроїл|-9Н-піролої3,4-

Біхінолін-9-он (Ме13)

Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 63, з відповідним заміщенням реагентів, 1 -(3,4- метилендіоксифеніл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-рД-карболін (0.381г, 0.719ммоль) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. Замічено, що для повного формування осаду, треба підтримувати кімнатну температуру двох рідких реакційних сумішей протягом 48 годин, ніж протягом ночі.

М5 (т/г): 545 (МНУ), 567 (Ма-23), 543 (М-1)

ІН-ЯМР (0М50О-дбв) 5 5.09 (д, У-14Гц, 1Н), 5.46 (д, 9У-14Гц, 1Н), 5.99 (с, 2Н), 6.39 (с, 1Н), 6.91 (д, У28Гц, 1Н), 6.97 (д, У-9Гц, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.33 (д, У-8ГЦ, 1Н), 7.38 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7.43 (д, У-4Гц, 1Н), 7.60 (м, У-8Гц, 2Н), 7.17 (д, 9-5Гц, 2Н), 8.16 (д, У-4 Гц, ЗН), 11.55 (с, 1Н).

ПРИКЛАД 65 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(4-(4-метоксифеніл)тіазол-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-ВД-карболін

А. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-|ІЗ-«фторенілметилоксикарбоніл)тіо-карбомоїл|-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-ВД- карболін

Суміш 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (2.66г, 9.08ммоль) (одержаного відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації УУО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та Гтос-ізотіоціанату (2.82г, 10.14ммоль) розчинювали у сухому дихлорметане (5О0мл). Суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 метанол у дихлорметане) дало захищену тіосечовину у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

М5 (т/г): 574 (МН") 1ІН-ЯМР (СОСІз) 5 2.86 (дд, 9У-12.9,5.1ГЦ, 1Н), 3.09 (дт, 9-17.1, 6.9Гц, 1Н), 3.56 (дт, У9-12.9,5.1ГцЦ, 1Н), 4.19 (т, 9-6.9ГЦ, 1Н), 4.43-4.53 (м, 2Н), 5.91 (с, 2Н), 6.70 (д, У-8Гц, 1Н), 6.90 (широкий д, 9У-7.6Гц, 1Н), 6.97 (широкий с, 1Н), 7.11-7.78 (серіям, 17 Н)

В. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(тіокарбомоїл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін

Розчин захищеної тіосечовини з Частини А (4.78г, 8.33ммоль) у 2095 (за масою) піперидині у метанолі нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин. Суміш концентрували у вакуумі, що дало неочищений залишок, який очищували за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 0-1095 метанол у дихлорметане), що дало на виході тверду речовину жовтого кольору.

М5 (т/г): 352 (МН") 1ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.69-2.87 (серіям, 2Н), 3.10-3.19 (м, 1Н), 4.24 (широкий с, 1Н), 6.00 (д, 9-3.3Гц, 2Н), 6.72 (д, У-8.0Гц, 1Н), 6.87 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.00-7.11 (серіям, ЗН), 7.30 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.46 (д, 9-7.7Гц, 1Н), 7.74 (широкий с, ЗН), 11.06 (с, 1Н) б. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І4-(4-метоксифеніл)тіазол-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

До розчину тіосечовини з Частини В (223мг, 0.б3Зммоль) у суміші (1:1) діоксан'етанол (5мл) додавали 4- метоксифеніл-2-бромоацетофенон (175мг, 0.7бммоль) та триетиламін (0.40мл). Суміш нагрівали до температури 70"С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували в обертальному випарнику. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 0-1095 метанол у дихлорметане), що дало на виході безбарвну тверду речовину.

М5 (т/г): 482 (МН")

ІН-ЯМР (СОС13) 5 2.86-3.07 (серіям, 2Н), 3.61-3.71 (м, 1Н), 3.78 (с, ЗН), 3.91-4.02 (м, 1Н), 5.99 (д, 9-23.3Гц, 2Н), 6.58 (с, 1Н), 6.80-7.11 (серіям, 8Н), 7.31 (д, 9У-7.8Гц, 1Н), 7.48 (д, 9-7.6ГцЦ, 1Н), 7.82 (д, 9У-8.7Гц, 2Н), 10.93 (с, 1н)

ПРИКЛАД 66 1-(3.4-Метилендіоксифеніл)-2-(4-фенілтіазол-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

А. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-|ІЗ-«фторенілметилоксикарбоніл)тіо-карбомоїл|-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-ВД- карболін

Суміш 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (2.66г, 9.08ммоль) (одержаного відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації УУО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та Етос-ізотіоціанату (2.82г, 10.14ммоль) розчинювали в сухому дихлорметане (5О0мл). Суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 метанол у дихлорметане) дало на виході захищену тиомочевину у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

М5 (т/г): 574 (МН)

ІН-ЯМР (СОСІз) 5 2.86 (дд, 9У-12.9,5.1 Гц, 1Н), 3.09 (дт, У217.1,6.9Гц, 1Н), 3.56 (дт, 9У-12.9,5.1ГЦ, 1Н), 4.19 (т, у5-6.9ГЦ, 1Н), 4.43-4.53 (м, 2Н), 5.91 (с, 2Н), 6.70 (д, У-8Гц, 1Н), 6.90 (широкий д, 9У-7.6Гц, 1Н), 6.97 (широкий с, 1Н), 7.11-7.78 (серіям, 17Н)

В. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(тіокарбомоїл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін

Розчин захищеної тіосечовини з Частини А (4.78г, 8.33ммоль) у 2095 (за масою) піперидині у метанолі нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин. Суміш концентрували у вакуумі, що дало неочищений залишок, який очищували за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 0-1095 метанол у дихлорметане), що дало на виході тверду речовину жовтого кольору.

М5 (т/г): 352 (МН")

ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.69-2.87 (серіям, 2Н), 3.10-3.19 (м, 1Н), 4.24 (широкий с, 1Н), 6.00 (д, 9-3.3Гц, 2Н), 6.72 (д, У-8.0Гц, 1Н), 6.87 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.00-7.11 (серіям, ЗН), 7.30 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), 7.46 (д, 9-7.7Гц, 1Н), 7.74 (широкий с, ЗН), 11.06 (с, 1Н)

С. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І4-фенілтіазол-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

До розчину тіосечовини з Частини В (227мг, 0.6б5ммоль) додавали ВД-бромоацетофенон (159мг, 0.80ммоль) і триетиламін (0.40мл). Цю суміш нагрівали до температури 70"С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували в обертальному випарнику. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії (5іОг, 0-1095 метанол у дихлорметане), що дало на виході тверду речовину блідо-жовтого кольору.

М5 (т/г): 452 (МН")

ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.87-2-3.06 (серіям, 2Н), 3.63-3.73 (м, 1Н), 3.93-3.99 (м, 1Н), 5.99 (д, У-23.3Гц, 2Н), 6.59 (с, 1Н), 6.81-7.11 (серіям, 5Н), 7.25-7.69 (серіям, 6Н), 7.89 (д, У-7.4Гц, 2Н), 10.95 (с, 1Н)

ПРИКЛАД 67 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-ЗА-9Н-піролої|3.4-б|хінолінон

А: (2-(1Н-індол-3-іл)-етил|-(1-нафтален-1-іл-етил)-амін одержували відповідно до способу, описаному у

Камаге, Т.; Матапака, М.; Макадаула, М. У Гетероциклах, 1999, 50, 1033

В: К--а 5-діастереомери 1-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1нН-В-карболіну (2-1 Н-індол-3-іл)-етил|-(1-нафтален-1-іл-етил)-амін (1.0г, 3.18ммоль) та 2,3-дигідро-бензофуран-5- карбальдегід (2.356г, 15.92ммоль) перемішували в р-ксилолі (20мл) при температурі 1657С протягом 7 годин.

До реакційної суміші додавали силікагель (10г) та гексан (200мл). Реакційну суміш фільтрували, і безбарвний фільтрат забракували. Силікагель промивали етилацетатом (100мл). Розчинник етилацетату випаровувався, сконцентрований неочищений матеріал розчинювали у малій кількості СНоСі» і пакували на колонці силікагелю. Колонку елюювали сумішшю 595 етилацетату з гексаном, що дало на виході два діастереомери. 1-(-2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-2,3,4,9-тетрагідро-15-1Н-р-карболін (небажаний діастереомер А) (Б1-0.59 у 3095 ЕЮАс/Нехапе) отримували у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ІН ЯМР ЗО0ОМГЦ (СОСІз) 6 1.58-1.62 (д, ЗН, 9У-6.5Гц), 2.61 (м, 1Н), 2.91 (м, 1Н), 3.05-3.20 (м, АН), 4.51 (т, 2Н, у-8.8ГЦ), 4.72 (м, 1Н), 4.81 (с, 1Н), 6.68 (м, 1Н), 6.92 (м, 4Н), 7.05-7.65 (м, 5Н), 7.70-7.95 (м, 4Н)

М5 (т/27) МН" (445), МН. (443). 1-(-2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 В-1Н-В-карболін (бажаний діастереомер В) (К1-0.51 у 3095 ЕЮАс/Нехапе) отримували у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ІН ЯМР ЗООМГЦ (СОСІз) 6 1.58 (д, ЗН, У-6.5Гц), 2.65 (м, 1Н), 2.91 (м, 2Н), 3.05 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 3.15 (м, 1Н), 4.51 (т, 2Н, У-8.8Гц), 4.65 (м, 1Н), 5.10 (с, 1Н), 6.68 (м, 1Н), 6.85 (с, 2Н), 7.11 (м, 2Н), 7.20-7.50 (м, 5Н), 7.68 (м, 2Н), 7.81 (м.1Н), 8.21 (м, 1Н)

М5 (т/27) МН" (445), МН. (443).

С: Перетворення 5-діастереомеру до К-діастереомеру 1-(-2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален- 1-іл-етил)-2,3,4,9-тетрагідро-15-1Н-р-карболін (небажаний діастереомер А) (190г, 0.428ммоль) перемішували в 1000мл СНоСІ2 з ТРА (52мл, 701моль) при кімнатній температурі протягом. Реакція гасили маон (з5г, 0.875моль) у воді (100мл). Реакційну суміш ретельно перемішували, а потім давали відстоятися протягом 0.5 годин, протягом цього часу сформувався осад. Осад фільтрували, тверду речовину промивали водою і висушували під високим вакуумом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР ідентичний тому, що був для 1-(-2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-2,3,4,9- тетрагідро-18-1Н-рВ-карболіну (бажаний діастереомер). р: 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-1,2,3,4-тетрагідро-3ЗВ-9Н-піроло|3,4- ріІхінолінон 1-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 А-1Н-В-карболін (0.6469Гг, 1,46ммоль) та калій-т-бутоксид (0.279г, 2.4в8ммоль) перемішували в ОМЕ (14мл) при кімнатній температурі.

Крізь реакційну суміш протягом ночі пропускали О». Реакцію гасили НС (2.48мл, 1М водний). Потім додавали етилацетат (5Омл) та НгО (50мл). Органічний шар відділялли. Водяний шар екстрагували з етилацетатом (5Омл) та СНесСі» (50мл). Органічні шари промивали соляним розчином (Зх5Омл) та висушували над Модох.

Отриманий у результаті продукт концентрували та очищували силікагелем (295 метанол/СНесСіг), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ІН ЯМР ЗО0МГЦ (СОСіз) 6 1.65 (д, ЗН, 9У-6.5ГЦ), 3.05 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 4.01 (м, 2Н), 4.51 (т, 2Н, У-8.8Гц), 4.68 (м, 1Н), 5.31 (с, 1Н), 6.62 (с, 1Н), 6.88-7.89 (м, 12Н), 8.25 (д, 1Н)

М5 (т/27) МН" (459), МН. (457).

Е: 3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-ЗА-9Н-піролої|3,4-бІ|хінолінон 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-1,2,3,4-тетрагідро-ЗА-9Н-піролої3,4- ріІхінолінон (24мг, 0.0524ммоль) розчинювали в 5мл етанолу. До реакційного суміші додавали 1095 Ра/С (50мг) ії НСС. (1.0М. в діетиловому ефірі (0.О05мл, 0.05мл)). Реакційна суміш перемішували під тиском 241.3166кПа (З5рві) газу Нг протягом З годин при кімнатній температурі. Каталізатор відфільтровували на тампоні Целіта.

Реакційну суміш концентрували, що дало неочищений продукт. Очищення за допомогою препаративної ТІ С (596 Меон/сСнесСіг) дало на виході вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.

ІН ЯМЕР ЗО0МГЦц (СОСІз) 6 13.23 (д, 2Н, 9-8.8Гц), 4.59 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 4.78 (М, 2Н), .32 (с, 1Н), 6.88 (м, 1 Н), 7.31 (м, 2Н), 7.72 (м, ЗН), 8.32 (м, 1Н).

М5 (т/27) МН" (305), МН: (303)

ПРИКЛАД 68

З-Бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(5-бромо-сруран-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піролої|3,4-бі|хінолін-9-он

До розчину 5-бромо-2-фуранкарбонової кислоти (2.1г, 6.85бммоль) у ТНЕ (20мл) додавали оксалілхлорид (0.ббмл, 7.541ммоль). Потім до реакційній суміші додавали 2 краплі ОМЕ, енергійно почали виділятися бульбашки СО. Потім додавали оксалілхлорид ((СОСІ)г2) (0.1мл). Реакційнуе суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і при температурі 907С протягом 10 хвилин. Розчинник і надлишок (СОСІ)» вилучали під дією вакууму, що дало 5-бромо-фуран-2-карбоніл хлорид у вигляді кристалічної твердої речовини жовтого кольору.

Твердий 5-бромо-фуран-2-карбоніл хлорид розчинювали в ТНЕ (20мл). Потім додавали розчин (3-(2,3- дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піролої|3,4-б|хінолінону (2.1г, 6.85бммоль) у ТНЕ (20мл). Потім послідовно додавали триєтиламін (4.55мл, 32.64ммоль) та ОМАР (40мг, 0.327ммоль). Для того, щоб зберігати розчин прозорим, додавали декілька крапель ОМЕ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, а потім концентрували під дією вакууму. Залишок розчинювали у СНСіІз (200мл) та промивали НгО (З3х200мл). Органічний шар висушували над МдО»х, що дало на виході вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. Ніякого подальшого очищення не потрібно.

ІН ЯМР З00МГЦц (СОзО0) 5 4.87 (д, 1Н, 9-11.5Гу), 5.19 (д, 1Н, 9У-11.5Гцу), 5.78 (м, 2Н), 6.24-7.60 (м, 8Н), 8.39 (д, 1Н, У-8.3Гц)

М5 (т/г): 479, 481 (МН), 479, 477 (МН)

ПРИКЛАДИ 69-79

Загальна Процедура

З3-Бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(5-бромо-фуран-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|З3,4-Б|хінолін-9-он (0.100г, 0.2086бммоль) перемішували із сумішшю відповідно заміщеної бористої кислоти (0.2296бммоль, 1.1екв.,

РА(РРз)а (12.Амг, 0. 0104Зммоль), К»СОз (86.4мг, 0.6258ммоль) у 1,4-діоксані (вмл) та НгО (2мл), дегазували під М2, а потім перемішували при температурі 100"С протягом 1.5 годин. Неочищену реакційну суміш завантажували на тарілку силікагелю препаративної ТІ С та елюювали з 595 СНЗОН/СНеоСІ», що дало на виході ізольований продукт у вигляді твердої речовини.

Сполука Ме110 (піддавали реакції з фенілбористою кислотою)

ІН ЯМР З0ОМГЦц (СОзО0) 5 5.19 (д, 1Н, 9-11.5ГЦу), 5.42 (д, 1Н, 9-11.5ГЦ), 5.93 (с, 2Н), 6.38 (с, 1 Н), 6.74-8.31 (м, 14Н)

М5 (т/г): 477 (МНУ), 475 (МН

Сполука Ме111 (піддавали реакції з 4-метилтіофенілбористою кислотою)

ІН ЯМР ЗООМГц (СОзО0) 5 5.21 (д, 1Н, 9У-11.5Гц), 5.44 (д, 1Н, 9У-11.5Гцу), 5.91 (с, 2Н), 6.40 (с, 1Н), 6.77 (д, 1Н, 74-9.0Гц), 6.98 (с, 2Н), 7.21-7.81 (м, 11Н), 8.31 (д, 1Н, 9У-9.0Гц)

М5 (т/г): 523 (МНУ), 521 (МН)

Сполука Ме112 (піддавали реакції з З-тієнілбористою кислотою) "Н ЯМР ЗО00МГц (СОзО0) 65 5.22 (д, 1Н, уУ-11.5Гу), 5.43 (д, 1Н, 9У-11.5Гцу), 5.88 (с, 2Н), 6.38 (с, 1Н), 6.72-8.38 (м, 12Н) М5 (т/л2): 483 (МНУ), 481 (МН)

Сполука Ме116 (піддавали реакції з 4А-метилфенілбористою кислотою) "ІН ЯМР ЗО0МГц (СОзО0) 5 2.25 (с,

ЗН), 5.21 (д, 1Н, 9У-11.5Гцу), 5.42 (д, 1Н, 9У-11.5Гц), 5.80 (с, 2Н), 6.38 (с, 1Н), 6.74-8.31 (м, 13Н) М5 (т/г): 491 (МНУ), 489 (МН)

Сполука Ме113 (піддавали реакції з 2-нітрофенілбористою кислотою) "Н ЯМР ЗО0ОМГц (СОзО0) 5 5.25 (д, 1Н,9-11.5Гу), 5.42 (д, 1Н, 9-11.5Гц), 5.88 (с, 2Н), 6.39 (с, 1Н), 6. 68-8.66 (м, 13Н) М5 (т/л2): 522 (МНУ), 520 (МН

Сполука Ме117 (піддавали реакції з 2-тієнілбористою кислотою) "Н ЯМР ЗО00МГЦц (СОзО0) 6 5.19-5.42 (м, 2Н), 5.93 (с, 2Н), 6.40 (с, 1Н), 6.74-8.35 (м, 11Н)

М5 (т/г): 467 (МНУ), 465 (МН)

Сполука Ме118 (піддавали реакції з 3,4-метилендіоксифенілбористою кислотою)

ІН ЯМР З0ОМГЦц (СОзО0) 5 5.19-5.42 (м, 2Н), 5.93 (м, 4Н), 6.38 (с, 1Н), 6.74-8.31 (м, 12Н)

М5 (т/г): 521 (МНУ), 519 (МН

Сполука Ме119 (піддавали реакції з 4-ціанофенілбористою кислотою) "Н ЯМР ЗО0МГЦц (СОзО0) 5 5.21-5.42 (м, 2Н), 5.70 (м, 2Н), 6.18 (с, 1Н), 6.60-8.51 (м, 13Н)

М5 (т/г): 502 (МНУ), 500 (МН

Сполука Ме120 (піддавали реакції з 4-гідроксиметилфенілбористою кислотою)

ІН ЯМР ЗООМГц (СОзО0Б) 5 4.79 (с, 2Н), 5.25 (д, 1Н, 9-211.5Гцу), 5.52 (д, 1Н, 9У-11.5Гц), 5.89 (с, 2Н), 6.48 (с, 1Н), 6.70-8.31 (м, 1З3Н)

М5 (т/г): 507 (МНУ), 505 (МН)

Сполука Ме121 (піддавали реакції з З-гідроксиметилфенілбористою кислотою)

ІН ЯМР З00МГц (СОзО0Б) 5 4.79 (с, 2Н), 5.21 (д, 1Н, 9-11.5Гцу), 5.48 (д, 1Н, 9-11.5Гц), 5.89 (с, 2Н), 6.31 (с, 1Н), 6.62-8.31 (м, 13Н) М5 (т/г2): 507 (МНУ), 505 (МН

Сполука Ме122 (піддавали реакції з 4-диметиламінофенілбористою кислотою)

ІН ЯМР З0ОМГЦц (СОзО0) 5 5.21-5.50 (д, 1Н, 9-11.5Гц), 5.90 (с, 2Н), 6.40 (д, 1 Н), 6.64-8.31 (м, 13Н)

М5 (т/2): 520 (МНУ), 518 (МН

ПРИКЛАД 80 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-піримідин-2-іл-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-б|хінолін-9-он (Ме123) 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло (|З3,4-біІхінолін-9-он"НСІ сіль (0.15г, 0.440ммоль) перемішували з хлоропіримідином (60.5мг, 0.528ммоль), КЕ (31мг, 0.528ммоль) та ОІЕА (0.19мл, 1.1ммоль) при температурі 60"С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавлювали НгО (20мл). Тверду речовину фільтрували та висушували на витяжній воронці під дією вакууму. Після силікагелю препаративної ТІ С, вказаний у заголовку продукт виділяли у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ІН ЯМР ЗО00МГЦ (СОСІз) 6 3.10 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 4.52 (т, 2Н, 9-8.8Гц), 4.92 (м, 2Н), 6.15-8.45 (м, 10 Н), 9.81 (широкий с, 1 Н)

М5 (т/2) 383 (МНУ), 381 (МН.

ПРИКЛАД 81

З-Бензофуран-5-іл-2-(5-піридин-2-іл-піримідин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піролої|3,4-б)хінолін-9-он (Ме126)

А: Бензофуран-5-карбальдегід одержували у відповідності зі способом, описаним Нігоуа, К.; Назпітига, К.;

Одазаулара, К. у Гетероциклах, 1994, том.38, Ме11,2463-72

В: 1-Бензофуран-5-іл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін одержували у відповідності зі способом, наведеним у Прикладі 12,

ІН ЯМР ЗООМГЦц (СОСІз) 6 2.68-2.95 (м, 2Н), 3.10 (м, 1Н), 3.28 (м, 1Н), 5.25 (с, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 7.15 (м, ЗН), 7.38 (м, 2Н), 7.51 (м, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 8.22 (с, 1Н)

М5 (т/27) МН" (289), МН. (287).

С: 1-Бензофуран-5-іл-2-(5-піридин-2-іл-піримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін одержували у відповідності зі способом, наведеним в Прикладі 12.

ІН ЯМР З00МГЦц (СОСІз) 5 3.00 (м, 2Н), 3.40 (м, 1Н), 5.11 (м, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 7.15-8.00 (м, 12Н), 8.61 (м, 1Н), 8.91 (м, 1Н), 8.22 (с, 2Н)

М5 (т/27) МН" (444), МН. (442).

Ор: 1-(5-бензофурил)2,3,4,9-тетрагідро-2-|І5-(2-піридиніл)-2-піримідиніл|-1 Н-В-карболін (ЗОмг, 0.06764ммоль) та КОїЇВи (12.9мг, 0.115ммоль) перемішували в ОМЕ (Імл) під газом О2 протягом 10 годин при кімнатній температурі. Препаративна ТС (595 метанол у СНоСіг2) дала вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ІН ЯМР ЗО0МГЦц (СОзО0) 5 5.15 (м, 2Н), 6.55 (с, 1Н), 6.82-8.98 (м, 15Н)

М5 (т/г2) 458 (МНУ), 456 (МН.

ПРИКЛАД 82 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(1-окси-піридин-2-іл)-піримідин-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідро-піролої3,4-

Біхінолін-9-он (Ме125) 3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-|І5-(2-піридиніл)-2-піримідиніл|-(3А8)-9Н-піролої|3,4-

ріІхінолін-9-он (4.5мг, 0.010ммоль) та тоРВА (1.7Змг, 0.010ммоль) перемішували в ТНЕ (2мл). Для того, щоб зробити розчин прозорим додавали декілька крапель ОМЕ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 80 годин, а потім при температурі 60"С протягом 8 годин. Препаративна ТІ С (1090 мМеон у СНосіг) дала вказаний у заголовку продукту вигляді твердої речовини жовтуватого кольору, з трохи відновленим вихідним матеріалом.

ІН ЯМР З0ОМГЦ (СОзО0) 5 3.12 (т, 2Н, 9У-8.8Гцу), 4.45 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 6.35 (с, 1 Н), 6.55 (д, 1 Н), 7.21-8.99 (м, 11Н) М5 (т/2) 458 (МНУ), 456 (МН).

ПРИКЛАДИ 83-86 1-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В- карболін 2-(5-бромо-2-піримідиніл)-1-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (0,45г, 1.00ммоль), 1,2-диметил-1Н-імідазол (0.18г, 1.87ммоль), РЯ(ОАс)» (12мг, 0.05ммоль), РРиз (26мг, 0.Тммоль) і

КСО» (0.28г, 2иммоль) перемішували в 3.5мл ОМЕ при температурі 140"С протягом 14 годин. Суміш була улита водяний 1095 Маон розчин (50мл). Отриманий у результаті розчин екстрагували з СНосСі» (Зх5Омл) та висушували над Маг»25О5. Очищення за допомогою препаративної ТС дало вказаний у заголовку продукт у вигляді порошку жовтого кольору.

ІН ЯМР ЗО00МГЦц (СОСІз) 6 2.21 (с, ЗН), 2.35 (с, ЗН), 2.90 (м, 2Н), 3.10 (т, 2Н, 9-8.8.Гц), 3.35 (м, 1Н), 4.52 (т, 2Н, 8.8. Гц), 4.91 (м, 1Н), 6.68-7.61 (м, ТОН)

М5 (т/г2) 463 (МНУ), 461 (МН.

Наступні сполуки одержували аналогічно у відповідності з описаними вище процедурами, з відповідним вибором та заміщенням відповідно заміщених реагентів. 2-І5-(3-Бензил-2-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-ілІ|-1-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро- 1нН-В-карболін

М5 (т/2) 539 (МНУ), 537 (МН. 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідро- піроло|3,4-Б|-хінолін-9-он (Ме128)

ІН ЯМР З00МГЦц (СОзО0Б) 5 3.08 (т, 2Н, 9У-29.5Гц), 3.28 (с, ЗН), 3.50 (с, ЗН), 4.42 (т, 2Н, 9У-9.5Гц), 5.0 2 (г, с, 2Н), 6.24 (с, 1Н), 6.63 (м, 1Н), 6.84 (с, 1Н), 7.19 (м, 2Н), 7.31 (м, 1Н), 7.53 (с, 2Н), 8.35 (м, ЗН)

М5 (т/г2) 477 (МНУ), 475 (МН). 2-І5-(3-Бензил-2-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-іл|-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро- піроло ІЗ,4-б|хінолін-9-он (Ме127)

ІН ЯМР ЗО0ОМГЦц (СОзОБ) 5 1.90 (с, ЗН), 2.21 (с, 2Н), 3.12 (т, 2Н, 9-8.8ГЦ), 4.48 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 5.12 (м, 2Н), 6.15 (с, 1Н), 6.61-8.85 (м, 15Н) М5 (т/2) МН"(553), МН. (551).

ПРИКЛАД 87 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-піридин-2-іл-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-Б|хінолін-9-он (Ме129) 3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піроло|3,4-р|хінолін-9-он НС. (0.30г, 0.8вммоль) і 2- бромо-піридин (2мл), Рагараз (0.23г, 0.25ммоль), ВІМАР (0.47г, 0.75ммоль) і МасіВи (0.66г, 6.87ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (4Амл) при температурі 907"С протягом 1 години. Отриману у результаті суміш концентрували і потім фільтрову вали на тампоні з целіту з СН2СіІ». Очищення за допомогою препаративної

ТС (5965 СНЗОН/СНеСІ») дало вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ІН ЯМР ЗО00МГЦц (СОзО0) 5 2.92 (т, 2Н, 9У-9.5Гц), 4.40 (т, 2Н, 9У-9.5Гу), 4.54 (д, 1Н, 9У-22Гц), 4.85 (д, 1Н, уУ-22Гц), 6.55 (м, 2Н), 7.10 (м, ЗН), 7.35 (м, 4Н), 8.02 (м, 1Н), 8.30 (д.1Н, 9У-9.3Гц)

М5 (т/г2) 382 (МНУ), 380 (МН

ПРИКЛАД 88

З-Бензо|1,3|діоксо група1І-5-іл-2(-4-імідазол-1-іл-феніл)-1,2,3,4-тетрагідропіроло|3,4-б)хінолін-9-он (Ме133) 3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-он (30.бмг, 0.Тммоль), 1-(4-бромо- феніл)-1Н-імідазол (22.Змг, 0.1ммоль), Рагабаз (4.бмг, 0.005ммоль), біфеніл-2-іл-ди-трет-бутил-фосфан (3.Омг, 0.01ммоль) і МасіВи (14мг, 0.14ммоль) перемішували в-1,4-діоксані (0.бмл) при температурі 897С протягом 17 годин. Очищення за допомогою препаративної ТС (595 СНзОнН/СНеСІ2) дало вказаний у заголовку продукт у вигляді порошку жовтого кольору.

ІН ЯМР З0ОМГЦц (СОзО0) 5 4.70 (д, 1Н), 5.02 (д, 1Н), 5.48 (с, 2Н), 5.88 (с, 2Н), 6.75-8.32 (м, 14Н)

М5 (т/27) МН" (449), МН. (447)

ПРИКЛАД 89 2-(2,3|біпіридиніл-б'-іл-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіроло|3,4-б|хінолін-9-он (Ме134)

А: 2-(5-Бромо-піридин-2-іл)-1-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін 1-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (11.6г, 40Оммоль), 2,5-дибромопіридин (10.42г, 44ммоль), Рагараз (1.465м, 1.бммоль), аррр (1.32г, 3.2ммоль) та МаоОіВи (5.38г, 5бммоль) перемішували в бомл ОМЕ при температурі 80"7С протягом З днів. Реакційну суміш фільтрували крізь тампон з целіту з СНеСі». Потім реакційну суміш концентрували, потім неочищену суміш завантажували в колонку Фоксі (гоху) (110 г силікагелю), та елюювали сумішшю етилацетат/гексан (3:7). Продукт викристалізовувався в пробірках. Продукт концентрували і потім перекристалізували з ТНЕ, що дало на виході продукт у вигляді кристалів жовтого кольору.

ІН ЯМР 400МГЦ (ТНЕ-а3) 5 0.91 (м, 1Н), 1.15 (м, 1Н), 1.25 (т, 2Н, 9У-9.5Гц), 1.60 (м, 1Н), 2.31 (м, 1Н), 2.60 (т, 2Н, уУ-9.5Гу), 4.75 (д, 1Н, 9У-7.6 Н), 5.02 (д, 1Н, 9У-7.6Гц), 5.10-5.28 (м, 4Н), 5.380 (м, 2Н), 5.58 (м, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 6.28 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н)

М5 (т/г) 446, 448 (МНУ), 444, 446 (МН).

В: 2-(2,3|біпіридиніл-б'-іл-1-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін

Продукт, отриманий на етапі А, (0.4г, 0.896ммоль), 2-трибутилстананіл-піридин (0.8г, 2.17ммоль) та

РА(РРз)4 (0.12г, 0.104ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (Змл) при температурі 88"С протягом 24 годин.

Реакційну суміш фільтрували крізь тампон з целіту з СНоСі», а потім концентрували до малого об'єму.

Препаративна ТС (3:7 етилацетат/гексан; потім 595 СНзЗОН/СНеСІ2) дала продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ІН ЯМР (СОСІ»з) 5 2.82 (м, 1Н), 3.10 (м, ЗН), 3.58 (м, 1Н), 4.31 (м, 1Н), 4.53 (т, 2Н, 929.5 72), 6.71 (д, 1Н,

У-7.6Гц), 6.85 (д, 1Н, 9У-7.6Гц)

М5 (т/г) 445 (МНУ), 443 (МН с. 2-(2,3|біпіридиніл-6'-іл-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-Б)хінолін-9-он (Ме134)

Дотримуючись процедури, описаної у Прикладі 19, з відповідним вибором та заміщенням реагентів, отримували вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР ЗО00МГЦц (СОС) 5 3.16 (т, 2Н, 9У-9.5ГЦ), 4.43 (т, 2Н, 9У-9.5Гц), 4.98-5.20 (м, 2Н), 6.12 (с, 1Н), 6.60- 8.70 (15)Н

М5 (т/г2) 459 (МНУ), 457 (МН

ПРИКЛАД 90 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідро-піролої|3,4-

Біхінолін-9-он (Ме137)

А: 2-Хлоро-5-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-хлоро-4-йодо-піридин (0.239г, 1Тммоль), 1-метил-1Н- імідазол (0.41г, 5ммоль), РА(ОАс)2 (22.5мг, 0.1ммоль), РРиз (5Змг, 0.2ммоль) та о52СОз (0.326г, 1ммоль) перемішували в ОМЕ (Змл) при температурі 1207С протягом 6 годин. Очищення за допомогою препаративної

ТС дало продукт у вигляді олії, що містить 1-метил-1Н-імідазол. Продукт використовували для наступного етапу без подальшого очищення.

ІН ЯМР (СОСІз) 5 3.68 (с, ЗН), 7.19 (с, 1Н), 7.27 (с, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 7.68 (дд, 1Н), 8.45 (д, 1Н)

М5 (т/27) МН" (194).

В: 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-|5-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідро- піроло|3,4-б|хінолін-9-он (Ме137) 3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-р|хінолін-9-он (0.127г, 0.372ммоль), 2-хлоро- 5-(3З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин (0.06г, 0.31ммоль), РА(ОАс)» (3.5мг, 0.0155ммоль), біфеніл-2-іл-дицикло- гексил-фосфан (5.43Змг, 0.0155ммоль) та МасіВи (0.104г, 1.085ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (0.бмл) при температурі 907С. Очищення за допомогою препаративної ТС (595 МеоН у СНеосіг) дало продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ІН ЯМР ЗО00МГЦ (СОСІз) 5 3.12 (т, 2Н), 3.60 (с, ЗН), 3.50 (т, 2Н), 5.12 (м, 2Н), 6.08 (с, 1Н), 6.70 (м, 2Н), 7.20- 8.55 (м, ТОН)

М5 (т/27) МН" (462), МН" (460)

ПРИКЛАД 91 2-І5-(3-Бензил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-іл|-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піролої|3.4-

Біхінолін-9-он (Ме138)

А: 5-(3-Бензил-ЗН-імідазол-4-іл)-2-хлоро-піридин

Дотримуючись процедури, описаної у Прикладі 90, Етап А, з відповідним вибором та заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (СОС з) 5 5.15 (с, 2Н), 6.86-8.30 (м, ТОН)

М5 (т/2) МН" (270)

В: Дотримуючись процедури, описаної у Прикладі 90, Етап В, з відповідним вибором та заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР З0О0МГц (СОзО0Б) 5 3.12 (т, 2Н), 3.60 (м, 2Н), 4.55 (т, 2Н), 5.10 (м, 2Н), 6.05 (с, 1Н), 6.45-8.54 (м, 12Н)

М5 (т/27) МН" (538), МН. (536).

ПРИКЛАД 92 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-піридин-2-іл-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-б|хінолін-9-он (Ме136) 3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-1,2,3,4-тетрагідро-(3А)-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-он не (0.0341г, 0О.Тммоль), 2-йодо-піридин (0.0341м, 0.2ммоль), Рагабаз (22.9мг, 0.025ммоль), ВІМАР (46.7мг, 0.075ммоль) та маоіВи (58мг, 0.бммоль) перемішували в 1,4-діоксані (О.дмл) при температурі 50"С протягом З годин.

Очищення за допомогою препаративної ТС (590 метанол/СНесСіг) дало продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ІН ЯМР ЗО00МГЦц (СОзО0) 5 2.92 (т, 2Н, 9У-9.5Гц), 4.40 (т, 2Н, 9У-9.5Гу), 4.54 (д, 1Н, 9У-22Гц), 4.85 (д, 1Н, уУ-22ГЦ), 6.55 (м, 2Н), 7.10 (м, ЗН), 7.35 (м, 4Н), 8.02 (м, 1Н), 8.30 (д, 1Н, 9У-9.3Гц)

М5 (т/27) МН" (382), МН (380)

Запис НРІС: Спіга! ОС, метанол, 257С, 11-5.201хв.

ПРИКЛАД 93 3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-|І5-(ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-ілі-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-б|хінолін- 9-он

Перемішаний розчин 2-І|5-(3-Бензил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-іл|-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-піроло|3,4-б)хінолін-9-ону (0.005ммоль, Текв.), одержаний як у Прикладі 91, та п-толуолсульфоніл гідразид (0.25ммоль, 50екв.) у СНЗОН (Змл) при температурі приблизно 80"С додавали до розчину ацетату натрію (0.5ммоль, 1О0б0екв.) у НгО (2мл) протягом періоду часу понад 2 годин. Суміш перемішували ще протягом приблизно З годин при температурі приблизно 80"С, потім охолоджували до температури приблизно 25"С, і розчинник випаровували. Залишок розчинювали у СНоСі» (20мл), промивали насиченим водним розчином Масі (1Омл), висушували (Ма5О»), і концентрували, що дало вказаний у заголовку продукт.

ПРИКЛАД 94 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(2-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідро-

піроло|3,4-б|хінолін-9-он

Дотримуючись процедури, описаної у Прикладі 93, 2-І5-(3-бензил-2-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2- іл|-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло/3,4-б|хінолін-9-он, одержаний як у Прикладі 86, піддавали реакції, що дало на виходу вказану у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 95

ІМ МІТКО ДОСЛІДЖЕННЯ

Аналіз Циклічної Фосфодіестерази Нуклеотиду (РОЕ) Виділення РОЕМ

РОЕМ була виділена із тканин кролика та людини відповідно до протоколу, що описано Вооїеї! еї аї. (Воогеї!, М., Айеп, М. 9., Вайага, 5. А., се)о-Абее, 5., Миїтпеай, 0. 9., Мауїог, А. М., О-5іегіоп, І. Н., апа сіподеї,, С) у Міжнародному Журналі Дослідження Імпотенції 1996 8, 47-52 з незначними модифікаціями.

У декількох словах, тканині кролика або людини були гомогенізовані у крижаному буферному розчині, що містив 20мММ НЕРЕЗ (рН 7,2), 0,Ф25М сахарози, їмМ ЕТО, та 1мМ фенілметилсульфоніл фториду (РМ5Б).

Гомогенати центрифугували при 100,0009 протягом 60 хвилин при температурі 4"С. Надосадочну рідину фільтрували через 0,2мкМ фільтр та завантажили в аніонітну колонку Рпагтасіа Мопо О (об'єм шару - 1мл), яка була урівноважена 20мММ НЕРЕ5, їМмМ ЕТО та 0,5мММ РМ5БЕ. Після вимивання незв'язаних протеїнів, ферменти були елюйовані Масі з лінійним градієнтом 100-600мМ у тому ж самому буфері (загальна кількість від 35 до 5Омл, у залежності від тканини, Ферменти з кістякового м'яза, печерового тіла, сітківки, серця та тромбоцити були елюйовані 35, 40, 45, 50, і 5Омл відповідно.) Колонка керувалася при швидкості потоку 1мл/хвилина та фракції по 1мл булі зібрані. Фракції, що включають різні активності РОЕ, були об'єднані окремо і використовувалися в наступних дослідженнях.

Вимір Інгібування РОЕ

Дослідження РОЕ були проведені, як описано Тпотрзоп і Арріетап у Біохімія 1971 10, 311-316, з незначними модифікаціями, як відзначено нижче.

Дослідження були адаптовані до формату 96-комірок. Фермент аналізувався в 5мММ Маосі», 15мМ Ттіє НСІ (р 7,4), О,5мг/мл альбумін сироватки великої рогатої худоби, 1мкМ СсОМР або сАМР, 0,1мксі (ЗНІ|-СОМР чи ІЗНІ-

САМР, і 2-10мкл колонкового елюювання. Повний обсяг дослідження був 100мкл. Реакційна суміш була витримана при температурі 30"С протягом 30 хвилин. Реакція була зупинена після кипіння протягом 1 хвилини, і потім реакційну суміш охолодили на льоді. Отримані ІЗНІ 5'-мононуклеотиди були далі перетворені в незаряджені І-НІ-нуклеозиди, шляхом додавання 25мкл 1мг/мл отрути змії (Орпіорпадив паппай), та витримані при температурі 30"С протягом 10 хвилин. Реакція була зупинена додаванням 1мл полімерної суспензії Віо-

Вай да1-Х2 (1:3). Усі заряджені нуклеотиди були зв'язані полімером, і тільки незаряджені (ЗН|-нуклеозиди залишилися в надосадочній рідині після центрифугування. Аліквота 200мкл було узята та підрахована за допомогою сцинтиляційної рідини. Активність РОЕ була виражена, як пмоль гідролізованого циклічного нуклеотиду/хв/мл підготовки ферменту.

Дослідження інгібітору було проведено в буфері, що досліджувався з кінцевою концентрацією 1095 ЮОМ5О.

При цих умовах, гідроліз продукту лінійно збільшувався у залежності від часу та концентрації ферменту.

ПРИКЛАД 96

Іп Міго Визначення К, для Інгібіторів Фосфодіестерази:

Дослідження були адаптовані до формату 96-комірок. Фосфодіестераза аналізувалася в 5мМ Мас», 15мММ

Тгіє НОЇ (р 7,4), О0,5мг/мол альбумінів сироватки великої рогатої худоби, ЗОнМ ЗН-СОМР, та тестовій сполуці при різних концентраціях. Кількість ферменту, що використовувався для кожної реакції, було такою, що менше ніж 1595 вихідного субстрату були перетворені протягом періоду дослідження. Для усіх вимірів, тестова сполука була розчинена та розбавлена в 10095 ЮОМ5О (2956 ОМ5О в пробі). Повний обсяг проби був 100мкл.

Реакційна суміш була витримана при температурі З30"С протягом 90 хвилин. Реакція була зупинена після кипіння протягом 1 хвилини, та потім негайно охолоджена за допомогою перенесення у ванну з льодом. Потім до кожної комірки було додано 25мкл імг/мл отрути змії (Орпіорпади5 Паппай), і реакційна суміш витримувалась при температурі 30"С протягом 10 хвилин. Реакція була зупинена за допомогою додавання 1Тмл полімерної суспензії Віо-Най АС1-Х2 (1:3). Аліквота 200мкл була узята та підрахована за допомогою сцинтіляційної рідини.

Відсоток інгібування максимальної конверсії субстрату (за допомогою ферменту при відсутності інгібітору) був розрахований для кожної концентрації тестової сполуки. Використовуючи аналіз нелінійної регресії

СгарпРаай Ргізт5 (сигмоїдальна реакція на дозу) для визначення ІСзо використовували залежність відсотку інгібування від логарифму концентрації тестової сполуки. При умовах, де концентрація субстрату набагато менше за Ки ферменту (Ки-концентрація субстрату, при який досягається половина максимальної швидкості ферменту), Кі є еквівалентним значенню ІСво.

Дотримуючись описаних у даному винаході процедур, були одержані сполуки, внесені до списку у

Таблицях 1-6. Інгібітори активності РОЕМ для цих сполук представлені у наведених нижче Таблицях або як

ІСво (мкМ), або як відсоток інгібування для даної концентрації тестової сполуки, або сполуки критерію(іспиту) або як значення Кі. Якщо не зазначено інакше, інгібування активності РОЕМ вимірювали, використовуючи людську тканину. Скорочення "стерео" стосується стереогенної конфігурації, скорочення "Кас" позначає рацемічну суміш.

ІАБЛИНЯ І га :

Ко Н

ІН : си тм : оо дея Н я Зі Н ж Н н ЕІ : іди ТК Теусрва ОБО : : конфігурація Н :

ФО п хе ювІндВидюхонфеми Н кає : ща Я 12 15. 5. дилетуОКааня : мас Н хв? :

МО 1453 свридообенхирудия) дав овен: : : : зом : ай 134 -метмнендюкюдевния Н в : :

ІДБЛИЦЯ 2 а Я й Я

І : яко о : ж б КК : шк ОО МАО -бутий ! я Ма -к ни І ойх М х : ідент НК: І В Ібтерва НН : І кзнфігурація : і 3 0013 4- махилендіохвафенії : Бас : зво :

З Я

! ДН поту : ! джу и Н ми ще : шь Я

Б : ібтерею: Є І з Ек:

НІ: ІН -е івент Ех ! ІМ: 11 ІЗЖ. мелледимУфениа Ме: їх. Н непа. НЕсВ НН

НИ Н : віримілний 0 КМЕТОКЯНІ :

НИ Н І Міримінии ! : :

Ж О1Зфшеклндекифеня її ВО: й. : вд. ран: : : Н інши: метоюВемент

Й Н : ІСПрИУМИ Й ше Н

ОТ 1 ЗА метхлвидтисУХЯМИ БОЇ жо Іа метиюраніи ДЛ: : : І і приміднаи ! : : 1 г Заомериовидикеуеки і бо: 2. : ядсутмій 1 35. : : : І ожАдиИ : : і

ІЗ зломотлюндююмуюкя ЇЇ КО: ЕІ. : В.І. іх

НЕ ! І тржшідимеа І ИМЕгоюхеремк | і 1 ла убив БОЇ ї- Н опа. ГВдяю:

НИ у ними і МИмМезсхонмох Н

Н І : 1СЧЕИМОЦехо : :

ІБ За мерленаююєафеній ба о! Ки : З йпацма і Ящі і : : іпвремідннім | ! :

ТВО ЗА. кетилюхаюютфеній оба: їх 1 ОЗегЗдфедена 1 : : : ! І піди: : :

ХВ аск пондюхоийююа с Бо! ї.- 1 о Б-іййлюднний 1 0 нина : прищідиних Н : Н пл За демекони 1 Ба о: ї- : З РОН:

НИ : : 1 димемлуднйвиц Я ї ! : І підммідиній / дУМеТуюдиУйеМУ Н : р: 5-10, З» дипиро» оо: й. Е щі Іов; і

Н Я їкенжхвувии Н НН - : Н ше йемжкфувии : І муиміднию: кети :

НЕСЗНН 13.3 дийдро. ОВ: 1. у ІК ВІ : Н двиахруригі : І ай й - : : : : Кисті : іІпрхмідимя: ометомищенм :

ТАЙ: ВХ Хедипдаю» обще х : еф. РО: : : бенжиймуим Н 0 Й 21 :

НИ рикаддмууютІ і І прхдеадиміх 0 пдооюцйємИяХ | :

Р ООООЯах З дупдао оо: 2. ож УТА ЖНОЇ : : пек : і пон и с Н

НИ Ко : ПРДЕМАЖНИ ОС 00 : : 1100 бідянадв 01 ов М : пе 1 бдозі

ПИ кенЗацурИХ : НА Ром шк ! і : ва Я плдюмиН : А: : : : : : : : шу : : ід: К.В З дилдео: : ойа: їх обо адидиняХ ЗД:

Н : екзо : . 11 : Е

Н : фури, : яркудми : : р: ЕМО: далдем ОВО: Ве о бепридяжи: 10

А : ЕЛ ЄМ : Б, Н Н : : : рт : 1 піремідуни : : р їю Он дідух : Ко ї :ОБепПЬпхданий Осло

НИ Жезецурми) Я І кнекідищи : Я

І: : : Пізримини : З

Я ТЯ. З дхдпо ГК 2. : ЗК Івах: ї ї деештурим : ; : : : Н : : Н зи) : піхримщеми : МетокОчужа ї нн а а п а а

Де: ЗНИК ст НН ї ооЗ-щюЮма 0018: і Н їекзофуриті : Н 1 : :

НИ Зензофурно) : 1 Мриміджи : : см аа пи о

С 4.25, З. дип Ві ХМ І оЗефлфедяма! 1 Б: : Н ких : НИ : Н : ї пемхкруваи : І еювудмни: : :

ФЕВ врджіадмо 0100ОВ ОО: х ЩеІВ бднюамаи ЗО : : рухи пуюим Н : діемідиіх ен : : : : : і демідиНм І :

ІВ: МІ дах ОХ: ї- : ІВ ТОЖ : : ЕНН : : . ї . : Н : : зе уН Я о З В се оо НИ І

ОЗ Па кмкиЕндуМЕеМ: Мао: Би Козу и ВК : Н : І миумамім о! пот : :

І Н Н ІСЧЕМУШМИ С ї : :

ІОВ: й - хесмоюодихомни: Б с жа: де ПВА, ше : : о чатовий :

ОВ: ха дкдршеним о: Ха: ше : і Б: 000100 Мдрдшююняня 0! ІмцолжлдниСї омехуюним о! Н і ВІ ЩА меди фмени ШО: ї 1оОВеехфидомимй 0 ОБВК: : и : і пфеимідюин ! : :

ІМК іе-«омрахоуукцени: ВО: їх. ОМ Бууеня: 0 : : : зр: : :

На: З юдеї ово! М Віз жук 11 : : : п пкожхідАНи : Дю: : 14: - З. лк лдре і БЕ х Н здуцей НЕБУ : : калом : пюМерКх : :

Не лені : Ко м ПВ лодки 1 ОЗЛЗХ рої : прдждинй : фе) : :

НКУ ХХ Жюмрохх її йх хх : Щощше ша:

І1ЛАЖІ ХК МУКУ УМ о кЖї К : ГУК их Ох : : : х повний : й я іЗдедо: : : ХМ ущи ЦІ : пЕІМіДННЦІ пами: не

РАФЕ: повен ахрвви ї Бад: х ГОоБідтридючи: йо! : : : понюдюни ! М:

ЗД: ТО дУКДю її вк їх. і овопждуюь 1 ше! : : х .- : п МЦИЛо Мах НЯці с дії

А ВОК 001 ооо вн Конт в

Н : С Укаиміщинкої : :

ЯН БВ дУцало РОН! х ТБ д о димутия 1 о Кее : х . : : : Я ; Так:

Н ен : ОпеиМіДнНи МЕДОМ : Ше

НКИ го жкумних ода: Зодекдухм! камін ою!

Ж: ХО ж ЕУМДОХ їоБа о божридинм тдшній рокіч о: да: 5-35. З-дводео їойЩза с ллюфидихяа : 5 Бродо 438:

МН ЗВ, фдкодує ІОоКще с хипшядими кперохе оКно: : Я іихкрурті : : НЕ

КУН За мотаяси Баш п уклиднщящ: Вдкутнй : :

НЕ дл. катидеи ОМВО: обюшя с Яфлвіщеаумнар о Ка : : пох : : Н Мо ; : дихиереки Й : : : 1 їм: я, дме ово і флфюдиним: ОПоідкрядимУн 1 ОКО ї ї - . Н Н І Толя ї : Теми уУйеИ : : : ОМ

ВЖИ а ддемлио ОО жридмуя: ждлутмий ожЕх ї ї Н : І НИКИ

НЕ ВОД, бипдує оба о ббпуадиері: БІБІК :

Н : зимами : : 000 жду : :

Н ї кос піни Тов 1 еначаи дочко ше Й ї ї пл, депдВО їОМис с хлрндивмт о 0еГМІІдшекМК : Н

Н : пад немиМ : : оо жЕахтпу :

ХАБНИЦЯ Я

: о і

Н х :

Н КУ : : «о туту, Е

Н У : Е Мр Н : ї 4 ї г мк» : : Ук ин се І : В х. ЯЕХ І : Не Ко А : - ГЕН Н : в : : ; : : Мч : ! Ж : ес Й ісбівр: : дим, Я : ої іі. й ікон! ЗЕ ННИ ЕН ЯН ІЗ НИ :

Не Н - кання: У : М. : іа:

ГО Ма увцеюа 0 йже ої ШМ. 159 приді: відеитна. ОА:

ВО оз ваєудюн 1 Ба ОФКМОМ: офеме» 1 бек ЩЕ:

Н : : ; : ї т : : хаіМохи Н Н 000 дековфми Н : орех : :

НИ : 0: : : :

ЖЕО: ов жмамеом о: Каб ЗСООМІ орех: фездмах 48: : їО ДюКУВеНИЙ : М : Н : :

НИ : шк: : : :

ВО одовжатеює с: Малої ЩО би жМ ої б-епюю 1 ЯКІ : ооодідкамкамій х їоофжито І! : : оо З НН

ІЯЖІ: бЗофожеуяно 1 Ше ої ПИ 0 дерюано ГоО хааум ЗД: : : : ї : Кооннех мої :

ЕОР дюжефени : Я рожеряетихо: : : : : Я Н : ТЕМІ : :

ІІ св дек ої Кей 0 ТМЩРЕ о: Херурю с: ний 1 ВЛЮВІ фен ВЕККНЯИ нин ЖЖ он 13: З аметююм о: Ба ої ЩіІЗЬ с бодозпті! лена ау: : о диждифени о: : : Н Ж: : : : Н : : ау

РК дояежаудяни Ко (45 1 шко: 0 вумутх НК

МІ Зоеметипено о: Мас ої (РО: ЖеЕурюц о 0 Веемецаюю 112

КО дйжекдюка : : їо0Яжжка! : Н жо додехжтмлюх 1 Бад побр о: Жефурих 0 фінашюм ОД: о димовфеи : : : «реп і :

ХО жамшщешно: В 0 0 0 ЗвВуреа 1 Жобеофермум 1 17

Мі баяминаю її жо ФІ ОЇ федвркя 0 Зермуюм Лі: 1 дюведеми : : роки жоня ї і : : : : щк : ї

Я : Н Н : КОН Н ї 251 З мате о ОВ: 0001 понад ІБК: о дюни : 1овфидимя : В

З фауни! вої ЗРО: бути : Зєавжу 15: ї Й пси Н : 7 : ни І ї хо ДМВщОКеЕиМ н І : Н фе " : :

М З вяелях ої Мо 1ПІЬКЮЇ оби о: мулу ЗК: : Й Я оо: : : :

В З фея 0800 ЩХ. 0офЕщи о: Вдши НЕ ЗАН : дююзеюнА : : Н :

І Заюееної йм ООД» Шерурий | хе РАІ оц щі ! І хВижеифеМиХ І :

БІ З ложмютидено її Бвеої ОК» еирки 10 боже РЕК:

ЩО Зоб жетилен її Ба о! ШО. ОЗ фека ЇЇ смжожм 1352: : і : Я с Н МІ : : 0010 декана: Соус, ро: :

ІВІ З фажмилен ої Бяго щкМ Ос бе дві т ав 1 : Й : меди єпя Н : 800 декани! : рон :

ЗІ фажмешав Її Ва с пдв. Феми 1 б«рооююо 1 За о НЯ ше Фени Ру іа:

І . ї : Он маки чи т : о дже Сину ЯТІ :

ЗК: Зк жетиен ої Ка: ОСОБІ З сшкука: вай 0 БЕ:

ПН: ШИ : : Я

НН о ИНА Н їх шо : ІА ща! З я метднано ї бде 105 00 Хафууюй чиїх, и 158 1 дюекоишекін |! і : роли : : : : ! ге : : 53: до ожеметайвя 1 ба 01000 0 бефурим зику пл ВУ 1 дюкрифякія : : ролу :

РАМ Зобожетидено ! Жабо б; 1 орурий мк А . ' : уЕ : : Н ' Н ' ' : Коти, НН ' оо доюряни : : НИВИ : Н ' Н ' Н : ота : Н 187: Зийометилено 0 бдб 0 Сн. 100 Феми 0000 відсутній (| :

КаЩІ б феметилено! Бас 1 03; 0 бен! ситу Р1ЙКІ ! : І : : о Фурий | А : ї о дхсифения Н : Фуркл : хи : 150 ЗеяЯекметиден ої Каб ої Ср о: фури (3. три ра: 000 дкмояфеній | : Я росте :

Н ї й : ' Н фен Й : 34 жфамесненої Бас ої СН; о: Фемл. 0000 відсутній ря.

Н Й й й Н Н : Н Н : ц : о діжсифени : : Н і : тт

РШВО Басметеної Вес оф 00) 1 Зфуркя 0 о5-свтідрожн 08:

Н ї - . Н Н : : віді : :

РО одіаюаювкнйй р Сон) | і

БО фокемеатидвено 0 Баб | 0: пефурмя | (3 ця Пе:

Н : ве Н : о дноретий Н

Н : дюшефени Н : Го Бориетий | :

Н ї і : : ФЕМ Ів : и м о о п п о ово по ОО п пох пн по пн 120: 52502. Зсдиейдоє о! Ббаяб ОЄЯО- 0 бени 0 бжаетоюех 05:

Б ! іш: ї вавбомя | :

Со обенаюфуить ОВНА 1855 18-03 дийдео Бас о сіОрОх с ачжридині о о рідсутмй 53: : НИ Де фобн.: ! Н Н

ТБ б. дяйдро бас 1 СН. 10 феже ої 0 відсутній Н Н

ТО керзофулту | ! : : : : 75: одемеатилено Ва 1 ОЄОК : бен о віддутй 0

Н о одібкамфенійї | ! : : Н

ТУ 18-03 З дк) бай 10. 10 Фемшая 100 відбутній Р ОДЖ:

Т8 0 З декатлкак о 1 ВО 0 С(ОКе п асйридунто о вщеуумй ГМИВІ: : й . : Годо: : ї Н

І фобшетлюею 10005 00 СЮ. 1 лрюденує: Бідюртнй 1 ящІ іо дюхщеній одн: : : Н 85 додемвтиови о 100 К 0010 ЩОКА 10 лЯЯДУВМЯ их Ух ДАВ:

Й шо! : : Б ЕНН : о дЕюжахЕНИ о! : : оОлтуєтя ; : : : : Н : Б Н !

Ж 5-5 деядат 1 Бас о: 003»: вно: фарбою ОВД: : ЯеажудилЬ І ОМ: : і :

В: о З/діушіАюЮ Кай с: ФУКО: ленту 00 фезрдеи ЗЛ:

Н с 5. ї ож: : ї :

ЩО З од жметидея с бе РО ІПУ ї- о Збекзикою 343: 1 джеми і і Бемайуи | :

ЯМІ Ве З дідо що С ОПОИЖМО фено: секетащю 0 58: й 1 деп РО: : лег : : 1 о бенаджру рот: : кремній : :

ОВК пожометюуюю о На БІО фея 00 відлубєа ЛК: ! : : Н їв, : : :

ІВ 5. ледайара ба ої ЮК! 3. їооВцкалн ЩО:

ТОЇ бензмвуми | і декртвяи: : :

ВИ: й маинви Ма бе жен вдсупай НИКА ЗЯНИ : : Й Й Н ії ощанау : : : : о дюни ОЗ О. : : :

НМ фодометидено 0 Же 1 05 0 Зажаидве: с ждоуйй З ОВБІ : її думок! ща : ; :

ТНш: оф матидено 0 БШя: о ї ФМ. ОЇ фея ВІДОУТННХ Са: 100010 дюжлифея ідкеощі : / :

ПНО З фожезилено її Шща: ої ПУ Сбахоидини вдрнк ІВРшЖ:

Ми що одну: 7 їй 1 дихОфеНИ рої Н : шо й дама бе 1 ФО о: бурий із уж КВ

Н Й М Н Н РОЖтохюу Н : 1 демони : Н нин ши Н

Н Н Н Н : У Н

ТИ: обома 00 Камо: Ок ссБишидУня вВідпутних ЯЗ

РО дквефен | ВНС; Я Я у Й ік ех г : НН і дчед

Нм: З ожини о: Ка емо мед! У шк ПИ

НЕ Ше : : : Н

Н ї дійжскцянй : : : нн нн нн в М и 11:11 Зойемеатмаже Кз ої БМ 0 фура 1 п-ідакетнй БК

КО: вшкаееня | Я : Тоолзняфеняи);)

КЕ: Засметинвио 0 Ка» о: ЩЕ ОЇ фури о: Бо тшню ПВ

Н : дижеуфен : : : Н

ТІ Зоачмеилня 0 Вай Ор: фури: І Род оо дшжоехнін | Я : То ніеейеня) |! нн нн а а а на а п а а и п п

Н їх х . Н о х ак Н ла Н м з 1 суч

ФВ: ші АВОДрО ЇЖУ ОК: ж : відпитній їі : Кобеняхрумл: с Н : ІМідюЮдй ! : нн жан а п а ка п п

ЛЯ Зойматирюн 0 за ої Бр: бУуйжрий 100 боіеметий ОД : о дюкукреи | : : : а :

П1РУ: Зойемаммаюио 0 Кза с: ШІ о: сейурий 1 пеевурийт ОЇ Я : ! Н : : : : : Т дющУюреній: | : : Н : 111НР о Зоазмелен її Бкжо 0 0 о: Хефурий | ща Бо : Ї пекнахвкн : : : сн р ВШ : ОО дІЖДЖеВнУЄ І : : : кеінНех :

Н Н і : : : о дішкаифаній; С

Ф11В: За меявюої Б Її О0КЯ : гри: 5. й. їозЗ

КО о лани сі : : То зпдювуфмя С! пен м м я

ЖІ Зоя увтидки 1 дяк Її ще о бяюурудо 1 подолати 1 47

ФЗЖЧ: Зоя метиленосї яко 1 ОО Херуримй с: фе лдреком с ТД 000 Р о дюшюУФеНя і : їовемипфен

ЖІ Зояектидено її Вбзап 0 ЗМ с: Вефурид Те ядромУ ПД:

РОЮ о деимфея : : зметпущмаки: :

ІА: З аувошюм 1 якої ШН5 ї 2Бур підишетуй 1385:

ТОЇ дюжифека : : ово фемжи : 11851 Б. дик: БО 1 Пю : Всем 0 божшей у 1 Мр! : І квишавуаний і о Жухию тазі

Н : 0 Зеимурувную : : Коваль: лмдетюй 1015

НИ Н Е :оммиак ої : :

ЗІ В дилва КО Є З Мобехшв 1 оюЯ Ос: ! : : їй МН : о общихлУу : ї : о бенимо : : йод що оллежато Н

НИ Н : :обемакщо! : Н

ТАБЛИЦЯ 5 : Її ! : са ТЕХ, : : і Ї м-н : : їх х Ж : вк ме ее : й і. щі оту :

Н ж НЯ ті : : КИ ї ! іНкеанвнв ї : : У Н Н з. : а Н Н Н пиши Ши

І83: а меспен | СИ» же: пан люто Івн: 00 діюшхфеня о сяесні ! овен :

ТАЕЛИЩШЯ 6

Е пет, ї За дк" чай с ха --к ї щу хе яю ! м НИ : т й : що : я : ОБ ша п я І гм і З б. цпетипех | НУ Я мУТих : ци Ук пе : ТО дюхомімні ! смешЯ Я : ! уввосни : а Сполуки досліджували використовуючи тканини кролика.

ПРИКЛАД 97

ДОСЛІДЖЕННЯ ІМ МІМО

Дотримуючись процедури, розкритої Картером та іншими, (Капег, А. 9., ВаіМара, 5. А., ії Матог, А. М.) у

Журналі Урології 1998, 160, 242-246, сполуки, внесені у Таблиці 7, досліджували на ефективність в природних умовах, результати зведено в наведену нижче таблицю.

ТАБЛИЦЯ 7

Ідент.Мо Ефективність

Активна

Активна

Активна 7.7.7..66 юю |Активна

ПРИКЛАД 98

Як особливий варіант здійснення композиції для перорального використання, 100мг сполуки Приклада 21 складений з достатньою тонко роздробленою лактозою, забезпечує загальну кількість від 580 до 590мг, достатньої для заповнення твердої желатинової капсули розміру 0.

У той час, як вищенаведений опис спрямований на розкриття принципів даного винаходу, за допомогою прикладів, призначених для ілюстративних цілей, зрозуміло, що практичне застосування винаходу охоплює всі звичайні варіації, адаптації та/"або модифікації, які знаходяться у межах наведеної нижче формули та її еквівалентів.

Claims (16)

1. Сполука формули (І) або (ІІ): і я ло. (5); М с в2 тт ! / ді (Я, () або ОВ ді! Шк - М--(Х) ро - х а (ям ня і ой Шк ді ( )ь (І, де В! є вибраним з групи, що складається з гідрогену, карбоксигрупи, -С(0)-С1-Св-алкілу, -С(0О)-С1-Св-алкоксигрупи, - С(0)-МН-С1-Св-алкіл-МН», -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-МНВ, -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-М(В)2, -С(0)-МН»е, -С(0)-МНА, -С(О)- М(ВУ)2, Сі-Св-алкіл-МНае, -С1-Св-алкіл-МНЕ», -С1-Св-алкіл-М(В)2, -МН-С1-Св-алкіл-М(В)»; де кожний БА є незалежно вибраним з групи, що складається з Сі-Св-алкілу, арилу, Сі-Св-аралкілу та гетероарилу, де арил, аралкіл або гетероарил може бути заміщеним, при потребі, ВЗ у кількості від одного до трьох; де кожний ЕЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, С1-Св-алкілу, Сі- Св-алкоксигрупи, Сі-Св-алкілкарбонілу, карбоксі С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкілсульфонілу, трифторметилу, аміногрупи, ді(Сі-Св-алкіл)аміногрупи, ацетиламіногрупи, карбоксіС1і-Св-алкілкарбоніламіногрупи, гідроксіС1-Св- алкіламіногрупи, МНВА та М(В)2; В? є вибраним з групи, що складається з С5-Сіо-алкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з галогену, гідроксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, МНЕ» або М(В2)г), арилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ), циклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з В"), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з НУ); де ВС є вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкоксигрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, МНе, МН(С1-Свалкіл) та (МС1-Свалкіл)»2; ВЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену, С1-Св-алкілу, Сі-Свалкілкарбонілу, Со-Св-алкенілкарбонілу та С2-Свалкінілкарбонілу; р є цілим числом від 0 до 4; В? є вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, нітрогрупи, С1-Св- алкілу, С1і-Св-алкоксигрупи, С1і-Св-алкоксикарбонілу, трифторметилу, фенілу (де група фенілу може бути заміщеною, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ), фенілсульфонілу, нафтилу, С1і-Св-аралкілу, -О-аралкілу, (де група аралкілу може бути заміщеною, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з Р), гетероарилу (де гетероарил може бути заміщеним, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РУ), гетероциклоалкілу, МНег, МНАХ, М(В)», р, (С.-С.алкіл) - 0-(С.-С,алкіл)--М У (С.-С,алкіл) . зла м мМ М--(С.-С,алкіл) щ М А, 25 (б.-С,алкіл) вд сосатям ою сесалюю см . / р - 50-(0.-С,алкіл)-М Ге) Оо-- (С.-С,алкіл)--М Ге) і КУ та ;

де кожний ВО є незалежно вибраним з галогену, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, С1-Са-алкілу, С1-С4- алкілтіо, гідроксісі-Са-алкілу, Сі-Св-алкоксигрупи, Сі-С--алкоксикарбонілу, Сі-С«-алкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметоксигрупи, МНег, МНАХ, М(В")», С(О)М(В)», ацетиламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, формілу, С1-Св- алкілсульфонілу, карбоксіС1-Св-алкілу та аралкілу; с є цілим числом від 0 до 4; В? є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, гідроксигрупи, С1і-Св-алкілу, С1-Св- алкокси групи, -МНг, -МНАХ, -М(А)2, -ОВА, -С(О)МНг, -С(О)МНАХ, -С(ОМ(А)», -«МНО(О)В, -БОгМНАХ, -502М(ВУ), де РА є таким, як визначено вище, фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВЗ), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВВ) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ); а є цілим числом від О до 1; М вибраний з групи, що складається з -С!-Сб-алкіл-, -С(О) -, -(С1-Св-алкіл)карбоніл-, -(Со-Св-алкеніл)карбоніл-, - (С2-Св-алкініл)укарбоніл-, -карбоніл(С1-Св-алкіл)-, -карбоніл(С2-Св-алкеніл) -, -С(О)О(-Сі-Св-алкіл)-, -С(5), -902-, - (С1і-Свалкіл) сульфоніл-, -сульфоніл(С1-Св-алкіл) -, -С(О)МН-, -С(О)МН-(С1-Св-алкіл)-, -С(О)(С1-Св-циклоалкіл)- та - (Сз-С7-циклоалкіл)-С(О)-; а є вибраним з групи, що складається з фенілу, фурилу, тієнілу та піролілу; (Ф; с, є вибраним з групи, що складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу та гетероциклоалкілу; (Ф; З дн за умови, що, коли В! є гідрогеном, ВЗ є гідрогеном, Б 60, сєб, а є 1, М є -СН2-, є фенілом, а Є фенілом, у той час як Р? не є триметоксифенілом; та її фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполука за пунктом 1, де В! є гідрогеном, В? є вибраним з групи, яка складається з фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до двох, незалежно вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-алкоксигрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, МНг, МН(Сі-Сз-алкіл) або (МС1-Сз-алкіл)г), гетероарилу та гетероциклоалкілу, ВЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену та Сі-Са-алкілу, Б є цілим числом від 0 до 4, ВІ є вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, С1і-Са-алкілу, С1-Сз- алкоксигрупи, Сі-Сз-алкоксикарбонілу, фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками кількістю від одного до двох, незалежно вибраними з гідроксигрупи, карбоксигрупи, Сі1-Са-алкілу, Сі-Са-алкілтіо, гідроксіСі-Са-алкілу, Сі1- Салкоксигрупи, Сі-Са-алкілоксикарбонілу, С(ІО)М(ВУ)2, трифторметилу, трифторметоксигрупи, аміногрупи, (С1-Са4- алкіл)аміногрупи, ді(С1-Са-алкіл)яаміногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи або формілу), О-аралкілу, гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками кількістю від одного до двох, незалежно вибраними з гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, С1і-Сзалкілу, Сі-Сз-алкоксигрупи, С1-Сз-алкоксикарбонілу, С(ІО)М(ВУ)2, трифторметилу, трифторметоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи, С1-Сз-алкілкарбонілу або Сі-С.-аралкіл), гетероциклоалкілу,

/ С. -С,алкіл) -- 0-(0.-С,алкіл)--М о (С.-С,алкіл) о/з в рак М--(С.-С, алкіл) р щ М М / 5-56. -С,алкіл) -9-- сесалію см | -уо сесалівМ . / х . / х - 90-(С,-С,алкіл)-М (Ф) Оо-- (С.-С,алкіл)--М (в) М / та М у СО, а є цілим числом відо до 1, У є вибраним з групи, що складається з -С1-Са-алкіл-, -С(5)-, -С(0)-, -С(0)0-(С1-Са-алкіл)-, -С(О)-(С1-Са-алкіл)-, - С(0)-(С2-С4-алкеніл)-, С(0)-(Сз-С7-циклоалкіл)- та -«С(О)МН-(С1-Сз-алкіл)-, ОЗ є фенілом; (Ф; с, є вибраним з групи, що складається з фенілу, гетероарилу та гетероциклоалкілу, та її фармацевтично прийнятні солі.

3. Сполука за пунктом 2, де В? є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу, 3З,4-диметоксифенілу, 5-(2,3- дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо-|1,4|-діоксин-б-ілу, 5-бензофурилу, 5-інданілу та З3-тієнілу, ВЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену та метилу, ВІ є вибраним з групи, що складається з атома брому, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, метилу, фенілу, 4-гідроксифенілу, З-гідроксиметилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4-карбоксифенілу, 4-метилфенілу, 4- метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, 4-метоксикарбонілфенілу, З-трифторметилфенілу, 4- ціанофенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-формілфенілу, 4- метилтіофенілу, бензилоксигрупи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, М-окси-2-піридинілу, 3-тієнілу, 2- фурилу, 1-імідазолілу, 5 - (1-бензил-2-метилімідазоліл), 5 - (1, 2-диметилімідазоліл), 5-(1-метилімідазоліл), 5- (1- бензилімідазоліл), 3,4-метилендіоксифенілу, - М и 0-0 м М св / 7 К/ Ї о, м М щи пн о

Сн. /79 Чо, М о у-0ВИК та ; У є вибраним з групи, що складається з -СНе-, -С(5)-, -С(0)-, -С(О)0О-СНе-, С(0)-СН»сСН»-, С(0)-СНАСН-, СІО)МН- СнНе-, С(О)-циклопропілу та -С(О)СНе-, (Ф; с є вибраним з групи, що складається з фенілу, 2-фурилу, 2-бензо(Б)фурилу, 2-піримідинілу, 2- піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, 1-імідазолілу, 2-імідазолілу, 2-тіазолілу, та 2-оксабіциклої(2.2.1|гептанілу, та її фармацевтично прийнятні солі.

4. Сполука за пунктом 3, де В? є вибраним з групи, що складається з 3, 4-метилендіоксифенілу, 5-(2,3-дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо- 1,4) -діоксин-б-ілу, 3-тієнілу, 5-інданілу та 5-бензофурилу; ВЗ є гідрогеном, 5 є цілим від 0 до 1, В? є вибраним з групи, що складається з 5-бромо, 2-гідроксигрупи, б-гідроксигрупи, 4-карбоксигрупи, фенілу, 4- гідроксифенілу, З-гідроксиметилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4-карбоксифенілу, 4-метилфенілу, 4- метилтіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, 4-метоксикарбонілфенілу, 3- трифторметилфенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-ціанофенілу, 4- формілфенілу, бензилоксигрупи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, 2-фурилу, З-тієнілу, М-оксо-2- піридинілу, 1-імідазолілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2-диметилімідазоліл), 3,4-метилендіоксифенілу, 6) т я 6 ото Кл СН, ДИ що о утн- ами ат У , Тео та /79 Чо, ! ! ут- " о У є вибраним з групи, що складається з -С(0)-, -С(Ф)0О-СНе-, С(0О)-СНаСнН»-, С(0)-СНеСН-, та -С(О)-циклопропілу;

С - с - є вибраним з групи, що складається з фенілу, 2-фурилу, 2-бензо(Б)фурилу, 2-піримідинілу, 2- піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу та 2-тіазолілу; та її фармацевтично прийнятні солі.

5. Сполука за пунктом 4, де В2 є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу, 5-(2,3-дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо- І1,4)-діоксин-б-ілу, З-тієнілу, 5-інданілу та 5-бензофурилу; В є вибраним з групи, що складається з 5-бромо, 2- гідроксигрупи, б-гідроксигрупи, 4-карбоксигрупи, фенілу, 4- гідроксифенілу, З-гідроксиметилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4-карбоксифенілу, 4-метилфенілу, 4- метилтіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, 4-метоксикарбонілфенілу, 3- трифторметилфенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-ціанофенілу, 4- формілфенілу, бензилоксигрупи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, 2-фурилу, З-тієнілу, М-оксо-2- піридинілу, 1-імідазолілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2-диметилімідазоліл), 3,4-метилендіоксифенілу, с, Я-ВтО мови МІ /79 6) у ДА ів) дйб м сн, та ; У є вибраним з групи, що складається з -С(0)-, -ЧС(О)О-СНе- та -ФК(0)-СНЕСН; та її фармацевтично прийнятні солі.

6. Сполука за пунктом 5, де В? є вибраним з групи, що складається з б-гідроксигрупи, 4-карбоксигрупи, фенілу, 4-гідроксифенілу, 3- гідроксиметилфенілу, 4-метилфенілу, 4-метилтіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, -(4- метоксикарбонілу, З--рифторметилфенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, М-оксо-2-піридинілу, З-тієнілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2-диметилімідазоліл), 0) о ( Що; м Ви у- он, та ; та її фармацевтично прийнятні солі.

7. Сполука за пунктом 6, де В? є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу та 5-(2,3-дигідробензофурил); В" є вибраним з групи, що складається з гідроксигрупи, 4-метилфенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4- метоксикарбонілу, З-трифторметилфенілу, 4-нітрофенілу, 2-піридинілу, З-піридинілу, 0) о ( Що; м виш (у дЙ м о он, та ; У є вибраним з групи, що складається з -С(0)- та -С(000О-СН2-; (Ф; с є вибраним з групи, що складається з фенілу, 2-фурилу, 2-бензо(р)фурилу, 4-піридинілу, 2-піримідинілу та 2-тіазолілу; та її фармацевтично прийнятні солі.

8. Сполука за пунктом 7, яка є вибраною з групи, що складається з 1,2,3,4-тетрагідро-2-І5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9- ону; 1,2,3,4-тетрагідро-2-(4-піридиніл)метилоксикарбоніл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4-б|хінолін-9-ону; 1,2,3,4-тетрагідро-2-(5-(2-піридиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-І|3,4-б|хінолін-9-ону; 1,2,3,4-тетрагідро-2-(І5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-І|3,4-б|хінолін-9- ону; 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-(1-(4-метил)-піперазинілкарбоніл)-феніл)-фуроїл)-9Н- піроло|3,4-б|хінолін-9-ону;

1,2,3,4-тетрагідро-2-(2,3'-біпіридин|-6'-іл-3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-ону; 1,2,3,4-тетрагідро-2-(2-піридиніл)-3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-ону; та її фармацевтично прийнятні солі.

9. Сполука за пунктом 8, яка є вибраною з групи, що складається з В-1,2,3,4-тетрагідро-2-(5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4- ріІхінолін-9-ону; В8-1,2,3,4-тетрагідро-2-((4-піридиніл)уметилоксикарбоніл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-б|хінолін-9- ону; В8-1,2,3,4-тетрагідро-2-|І5-(2-піридиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-І|З3,4-б|хінолін-9-ону; В8-1,2,3,4-тетрагідро-2-|І5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-І3,4-р|хінолін-9- ону; В8-1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-(1-(4метил)-піперазинілкарбоніл)-феніл)-фуроїл)-9Н- піроло|3,4-б|хінолін-9-ону; В8-1,2,3,4-тетрагідро-2-(2-піридиніл)-3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-ону; та її фармацевтично прийнятні солі.

10. Сполука формули (І) або (ІІ): ЩІ; Ст (Ве 5/6 ОО ! / 4 (Я, () або ОВ ді! сус М--(Х) ро - х а (В5), М с що и 4 (я р (1), де В! є вибраним з групи, що складається з гідрогену, карбоксигрупи, -С(0)-С1-Св-алкілу, -С(0О)-С1-Св-алкоксигрупи, - С(0)-МН-С1-Св-алкіл-МНе, -С(О)-МН-С1-Св-алкіл-МНА", -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-М(ВА)», -С(О)-МН»е, -С(0)-МНА, -С(0)- М(АМ)», Сі-Св-алкіл-МНае, -С1-Св-алкіл-«МНАХ, -С1-Св-алкіл-М(А)», -«МН-С1-Св-алкіл-М(АМ)»; де кожний В" є незалежно вибраним з групи, що складається з Сі-Св-алкілу, арилу, Сі-Св-аралкілу та гетероарилу, де арил, аралкіл або гетероарил може бути заміщеним, при потребі, ВЗ у кількості від одного до трьох; де кожний ВЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, С1-Св-алкілу, Сі- Св-алкоксигрупи, Сі-Св-алкілкарбонілу, карбоксіС1-Св-алкілу, Сі-Св-алкілсульфонілу, трифторметилу, аміногрупи, ді(Сі-Св-алкіл)аміногрупи, ацетиламіногрупи, карбоксіС1і-Св-алкілкарбоніламіногрупи, гідроксіС1-Св- алкіламіногрупи, МНА? та М(В)»; В? є вибраним з групи, що складається з С5-Сіо-алкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з галогену, гідроксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, МНА" або М(В2)г), арилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ), циклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з В"), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВС) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з НУ); де ВС є вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, С1і-Св-алкілу, Сі-Св-алкоксигрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, МНе, МН(С1-Свалкіл) та (МС1-Свалкіл)»2; ВЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену, С1-Св-алкілу, Сі-Свалкілкарбонілу, Со-Св-алкенілкарбонілу та С2-Свалкінілкарбонілу; Юр є цілим числом від О до 4; В" є вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, нітрогрупи, С1-Св- алкілу, С1і-Св-алкоксигрупи, С1і-Св-алкоксикарбонілу, трифторметилу, фенілу (де група фенілу може бути заміщеною, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ), фенілсульфонілу, нафтилу, С1і-Св-аралкілу, -О-аралкілу, (де група аралкілу може бути заміщеною, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з Р"), гетероарилу (де гетероарил може бути заміщеним, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з Р), гетероциклоалкілу, МНг, МНАХ, М(В)», р, (С.-Су,алкіл) - 0-(0.-С,алкіл)--М У (С.-С,алкіл)

(С. 0/5 в З рак М---(С.-С,алкіл) щ М у -507(С.-С,алкіл)

се . -90- сесалію ст | | о- сесії д- - 0---(С.-С,алкіл)---М (в) а (С.-С,алкіл)--М (в; Мі К та ; де кожний ВО є незалежно вибраним з галогену, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, Сі-Са-алкілу, С1-Са- алкілтіо, гідроксісі-Са-алкілу, Сі-Св-алкоксигрупи, Сі-С--алкоксикарбонілу, Сі-С«-алкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметоксигрупи, МНег, МНАХ, М(В")», С(О)М(В)», ацетиламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, формілу, С1-Св- алкілсульфонілу, карбоксісС1-Св-алкілу та аралкілу; с є цілим числом від 0 до 4; ВАЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, гідроксигрупи, С1-Св-алкілу, С1-Св- алкоксигрупи, -МН»г, -МНАХ, -МЩ(А)», «ОВ, -С(О)МН», -С(О)МНАХ, -«С(ОМ(А)», -«МНе(Ов, -502МНАХ, -502М(А)», де РА є таким, як визначено вище, фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ); а є цілим числом від О до 1; У вибраний з групи, що складається з -С!-Сбалкіл-, -С(0)-, -(С1-Св-алкілукарбоніл-, -(Со-Св-алкеніл)карбоніл-, -(С2- Св-алкініл)карбоніл-, -карбоніл(С1-Св-алкіл)-, -карбоніл(С2-Св-алкеніл)-, -С(0)О(-С1-Св-алкіл)-, -С(5)-, -50О2-, -(С1- Свалкіл)сульфоніл-, -сульфоніл(С1-Св-алкіл)-, -С(О)МН-, -С(О)МН-(С1-Св-алкіл)-, -С(О)(Сз-С7-циклоалкіл)- та -(Сз- С7-циклоалкіл)-С(О)-; а є вибраним з групи, що складається з фенілу, фурилу, тієнілу та піролілу; (Ф; с є вибраним з групи, що складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу та гетероциклоалкілу; (Ф; (і о за умови, що, коли В' є гідрогеном, ВЗ є гідрогеном, б є0, сєб,ає 1, М є -СН» -, є фенілом, а Є фенілом, у той час як Р? не є триметоксифенілом; та її фармацевтично прийнятні солі.

11. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за пунктом 1.

12. Спосіб лікування полової дисфункції у суб'єкта, який потребує такого лікування, що передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1.

13. Спосіб лікування полової дисфункції у суб'єкта, який потребує такого лікування, що передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції за пунктом 11.

14. Спосіб лікування полової дисфункції за пунктом 12, де полова дисфункція є чоловічою половою дисфункцією, чоловічою еректильною дисфункцією, імпотенцією, жіночою половою дисфункцією, жіночою дисфункцією полового збудження та жіночою половою дисфункцією, пов'язаною з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканинах піхви та клітора.

15. Спосіб підвищення концентрації СМР у тканинах полового члена у суб'єкта чоловічої статі, який потребує цього, що містить введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за пунктом 1.

16. Спосіб лікування стану, вибраного з групи, що складається з чоловічої еректильної дисфункції (ЕВ), імпотенції, жіночої дисфункції полового збудження, жіночої полової дисфункції, пов'язаної з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканинах піхви та клітора, передчасних пологів, дисменореї, серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, артеріальних оклюзивних захворювань, тромбозу, коронарного рестенозу, стенокардії, інфаркту міокарда, серцевого нападу, ішемічних серцевих захворювань, гіпертонії, легеневої гіпертонії, астми, синдрому переміжної кульгавості та діабетичних ускладнень у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1.