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DE60317631T2 - 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmer zur behandlung von diabetes, adipositas und dyslipidämie - Google Patents

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Rolf Rahway THIERINGER
Steven S. Rahway MUNDT
Anne Rahway HERMANOWSKI-VOSATKA
Donald W. Rahway GRAHAM
Gool F. Rahway PATEL
Susan D. Rahway ASTER
Sherman T. Rahway WADDELL
Steven H. Rahway OLSON
Milana Rahway MALETIC
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren des Enzyms 11-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ I, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze und Prodrugs davon, die sich als therapeutische Verbindungen speziell bei der Behandlung von nichtinsulinabhängigem Typ-2-Diabetes mellitus (NIDDM), Insulinresistenz, Fettleibigkeit, Lipidstörungen und anderen Erkrankungen und Zuständen, die durch einen Überschuss an Cortisol vermittelt werden, eignen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes ist eine Erkrankung, die durch mehrere ursächliche Faktoren hervorgerufen wird und durch erhöhte Plasmaglucosespiegel (Hyperglykämie) im nüchternen Zustand oder nach der Verabreichung von Glucose während eines oralen Glucosetoleranztests gekennzeichnet ist. Es existieren zwei allgemein anerkannte Formen von Diabetes. Beim Typ-1-Diabetes oder insulinabhängigen Diabetes mellitus (IDDM) produzieren Patienten wenig oder kein Insulin, das Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Beim Typ-2-Diabetes oder nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) wird noch Insulin im Körper produziert. Bei den Patienten herrscht oft eine Hyperinsulinämie vor (Plasmainsulinspiegel, die genauso hoch oder sogar höher sind als bei nichtdiabetischen Subjekten); diese Patienten haben jedoch eine Insulinresistenz entwickelt, welche eine Resistenz gegenüber der Wirkung von Insulin bezüglich der Stimulierung des Glucose- und Lipidstoffwechsels in den großen insulinempfindlichen Geweben, welche Muskel-, Leber- und Fettgewebe sind, ist. Patienten, die insulinresistent aber nicht diabetisch sind, besitzen erhöhte Insulinspiegel, welche Insulinresistenz kompensieren, so dass die Serumglucosespiegel nicht erhöht sind. Bei Patienten mit NIDDM reichen die Plasmainsulinspiegel, selbst wenn sie erhöht sind, nicht aus, um die ausgeprägte Insulinresistenz zu kompensieren.
  • Die Insulinresistenz ist nicht in erster Linie die Folge einer verringerten Anzahl von Insulinrezeptoren, sondern ist die Folge eines Post-Insulinrezeptorbindungsdefekts, der noch nicht vollständig aufgeklärt ist. Diese Resistenz gegenüber dem Ansprechen auf Insulin führt zu einer ungenügenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und zu einer unzureichenden Insulinhemmung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
  • Eine persistente oder unbehandelte Hyperglykämie, die bei Diabetes auftritt, ist mit einer erhöhten und vorzeitigen Morbidität und Mortalität verbunden. Eine abnormale Glucosehomöostase ist oft sowohl direkt als auch indirekt mit Fettleibigkeit, Bluthochdruck und Änderungen des Lipid-, Lipoprotein- und Apolipoprotein-Stoffwechsels sowie mit anderen metabolischen und hämodynamischen Erkrankungen verbunden. Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus besitzen daher ein deutlich erhöhtes Risiko für makrovaskuläre und mikrovaskuläre Komplikationen, einschließlich Atherosklerose, koronare Herzerkrankung, Schlaganfall, periphere vaskuläre Erkrankung, Bluthochdruck, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie. Daher ist die therapeutische Behandlung von Glucosehomöostase, Lipidstoffwechsel, Fettleibigkeit und Bluthochdruck für die klinische Therapie und Behandlung von Diabetes mellitus von entscheidender Bedeutung.
  • Viele Patienten mit Insulinresistenz, die jedoch keinen Typ-2-Diabetes ausgebildet haben, laufen Gefahr, wenigstens einige Symptome auszubilden, die ausgewählt sind aus einer Gruppe von Symptomen, welche oft als Syndrom X oder metabolisches Syndrom bezeichnet werden. Dieses Syndrom ist gekennzeichnet durch Insulinresistenz, abdominale Fettleibigkeit, Hyperinsulinämie, hohen Blutdruck niedrige HDL- und hohe VLDL-Werte. Diese Patienten besitzen ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung der oben genannten makrovaskulären und mikrovaskulären Komplikationen von Typ-2-Diabetes (z. B. Atherosklerose und koronare Herzerkrankung), egal ob sie einen offenen Diabetes mellitus ausbilden oder nicht.
  • Die Insulinresistenz ist nicht in erster Linie die Folge einer verringerten Anzahl von Insulinrezeptoren, sondern ist die Folge eines Post-Insulinezeptorbindungsdefekts, der noch nicht vollständig aufgeklärt ist. Diese Resistenz gegenüber dem Ansprechen auf Insulin führt zu einer ungenügenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und zu einer unzureichenden Insulinhemmung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
  • Die verfügbaren Behandlungen für Typ-2-Diabetes haben sich über viele Jahre hinweg nicht wesentlich geändert, und diese Behandlungen sind mit bekannten Einschränkungen behaftet. Zwar verbessern körperliche Bewegung und die Senkung der Kalorieneinnahme bei der Nahrungsaufnahme den diabetischen Zustand oft dramatisch, die Compliance bei dieser Behandlung ist jedoch aufgrund von fest verwurzelt sitzenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr, insbesondere von Nahrungsmitteln mit hohen Mengen an gesättigtem Fett, sehr gering. Die Erhöhung des Plasmainsulinspiegels durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z. B. Tolbutamid und Glipizid) oder Meglitinid, welche die pankreatischen β-Zellen dazu anregen, mehr Insulin auszuscheiden, und/oder die Injektion von Insulin, wenn Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid keine Wirkung mehr zeigen, kann zu Insulinkonzentrationen führen, die hoch genug sind, um die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Durch Verabreichung von Insulin oder Insulinsekretagoga (Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid) können jedoch gefährlich niedrige Plasmaglucosespiegel resultieren, und aufgrund der noch höheren Plasmainsulinspiegel kann eine Verstärkung der Insulinresistenz auftreten. Die Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur von Hyperglykämie führt. Die beiden Biguanide Phenformin und Metformin können jedoch Lactatazidose und Übelkeit/Diarrhö hervorrufen. Metformin hat weniger Nebenwirkungen als Phenformin und wird oft zur Behandlung von Typ-2-Diabetes verschrieben.
  • Die Glitazone (d. h. 5-Benzylthiazolidin-2,4-dione) bilden eine neuere Klasse von Verbindungen, die Hyperglykämie und andere Symptome von Typ-2-Diabetes lindern können. Diese Mittel steigern bei mehreren Tiermodellen von Typ-2-Diabetes die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe deutlich, was zu einer teilweisen oder vollständigen Korrektur von erhöhten Plasmaglucosespiegeln führt, ohne dass Hypoglykämie auftritt. Die Glitazone, die derzeit auf dem Markt sind, sind Agonisten der peroxisom-proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) der gamma-Unterart. Man nimmt allgemein an, dass ein PPAR-gamma-Agonismus für die bei den Glitazonen beobachtete verbesserte Insulinempfindlichkeit verantwortlich ist. Neuere PPAR-Agonisten, die für die Behandlung von Typ-2-Diabetes und/oder Dyslipidämie entwickelt werden, sind Agonisten von einer oder mehreren der PPAR-alpha-, -gamma- oder -delta-Unterarten.
  • Es besteht ein fortwährender Bedarf für neue Verfahren zur Behandlung der Erkrankung. Neue biochemische Verfahren, die kürzlich vorgestellt wurden oder sich derzeit in der Entwicklung befinden, sind u. a. die Behandlung mit Alpha-Glucosidase-Inhibitoren (z. B. Acarbose), Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren und Inhibitoren des Dipeptidylpeptidase-IV(DPP-IV)-Enzyms. Auch die Inhibierung der PTP-1B-Expression durch Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden wird untersucht.
  • Ein weiteres in der Literatur vorgeschlagenes Verfahren zur Behandlung von Typ-2-Diabetes ist die Verwendung von Inhibitoren des Enzyms 11-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) zur Verringerung der Menge an aktiven Glucocorticoiden in Geweben, in denen Glucose metabolisiert wird. Siehe J. R. Seckl et al., Endocrinology, 142:1371–1376, 2001, und die darin zitierten Druckschriften. Bislang gibt es nur wenige Berichte über Verbindungen, welche Inhibitoren des 11β-HSD1-Enzyms sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Klasse von Verbindungen wird offenbart, welche das 11β-HSD1-Enzym inhibiert und dadurch die Reduktion von Cortison und anderen 11-Keto-Steroiden zu Cortisol und anderen 11β-Hydroxysteroiden inhibiert. Die Verabreichung der Verbindungen verringert den Gehalt an Cortisol und anderen 11β-Hydroxysteroiden in Zielgeweben, wodurch die Auswirkungen von überhöhten Mengen an Cortisol und anderen 11β-Hydroxysteroiden abgeschwächt werden. Die Inhibierung von 11β-HSD1 kann zur Behandlung und Steuerung von Erkrankungen verwendet werden, welche durch abnormal hohe Mengen an Cortisol und anderen 11β-Hydroxysteroiden vermittelt werden, wie z. B. NIDDM, Fettleibigkeit, Bluthochdruck und Dyslipidämie.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die in der nachstehenden Formel Ia gezeigte Struktur oder sind ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon:
    Figure 00030001
    wobei:
    R1 Adamantyl ist, ursubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OCH3, OCF3, CH3, CF3 und Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Halogenen,
    W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NRa und einer Einfachbindung,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH2 und einer Einfachbindung,
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus S und einer Einfachbindung,
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Fluor,
    wobei R4 ist:
    eine C2-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein Heteroatom, ausgewählt aus O und NRb, zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der C2-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein bis zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wenn R4 eine C3-8-Alkylengruppe ist, und gegebenenfalls auch enthaltend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, die zwei nichtbenachbarte Kohlenstoffatome der C2-Alkylengruppe verbindet, oder
    eine C4-8-Cycloalkylgruppe,
    wobei Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis sechs Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis fünf Fluor und null oder einem Phenyl, wobei das Phenyl ursubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3,
    wobei R4 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Rc-Substituenten, wobei jedes Rc unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, OH, OCH3, OCF3, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Phenyl, Biphenyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, einer Epoxidgruppe, die 2 benachbarte Kohlenstoffe verbrückt, und 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff von R4, wobei jedes C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis drei Halogenen und null bis zwei Gruppen, ausgewählt aus Phenyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff, und CN, und wobei jedes Phenyl, Biphenyl und C3-8-Cycloalkyl, entweder als Rc oder als ein Substituent an Rc, unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3,
    wobei R4 gegebenenfalls einen kondensierten Phenylring, einen Benzodioxinylring oder einen Dihydrobenzodioxinylring besitzt, wobei der Phenylring, der Benzodioxinylring und der Dihydrobenzodioxinylring unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, und
    wobei R4, einschließlich des optionalen kondensierten Phenylrings, Benzodioxinylrings oder Dihydrobenzodioxinylrings und einschließlich aller Substituenten an R4 und am kondensierten Phenylring, Benzodioxinylring oder Dihydrobenzodioxinylring, nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome besitzt,
    mit der Maßgabe, dass:
    wenn X und Z Einfachbindungen darstellen und R1 unsubstituiertes Adamantyl ist, R4 dann keine C3-5-Alkylen-Verbrückungsgruppe bilden kann.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der Strukturformel Ia der vorliegenden Erfindung besitzen zahlreiche Ausführungsformen, die nachstehend beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform umfasst Verbindungen mit der wie oben beschriebenen Formel Ia, wobei
    R1 Adamantyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OCH3, OCF3, CH3, CF3 und Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Halogenen,
    X eine Bindung ist,
    Z S ist,
    W eine Bindung oder NH ist und
    R4 eine C2-8-Alkylengruppe ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Substituenten Rc, wobei jedes
    Rc unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, CH3, CF3 und Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3.
  • Eine weitere Ausführungsform betrifft Verbindungen der wie nachstehend beschriebenen Formel Ia oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon, wobei:
    R1 Adamantyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OCH3, OCF3, CH3, CF3 und Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Halogenen,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH2 und einer Einfachbindung,
    W und Z Einfachbindungen sind und
    R4 ist
    eine C3-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein Heteroatom, ausgewählt aus O und NRb, zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der C3-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein bis zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wenn R4 eine C3-8-Alkylengruppe ist, und gegebenenfalls auch enthaltend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, die zwei nichtbenachbarte Kohlenstoffatome der C3-8-Alkylengruppe verbindet, oder
    eine C4-8-Cycloalkylgruppe, wobei Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis sechs Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis fünf Fluor und null bis einem Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3,
    wobei R4 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Rc-Substituenten, wobei jedes Rc unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, OH, OCH3, OCF3, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Phenyl, Biphenyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, einer Epoxidgruppe, die 2 benachbarte Kohlenstoffe verbrückt, und 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff von R4, wobei jedes C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis drei Halogenen und null bis zwei Gruppen, ausgewählt aus Phenyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff, und CN, und wobei jedes Phenyl, Biphenyl und C3-8-Cycloalkyl, entweder als Rc oder als ein Substituent an Rc, unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3,
    wobei R4 gegebenenfalls einen kondensierten Phenylring, einen Benzodioxinylring oder einen Dihydrobenzodioxinylring besitzt, wobei der Phenylring, der Benzodioxinylring und der Dihydrobenzodioxinylring unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, und
    wobei R4, einschließlich des optionalen kondensierten Phenylrings, Benzodioxinylrings oder Dihydrobenzodioxinylrings und einschließlich aller Substituenten an R4 und am kondensierten Phenylring, Benzodioxinylring oder Dihydrobenzodioxinylring, nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome besitzt.
  • Eine weitere Ausführungsform der Verbindungen der wie oben beschriebenen Formel Ia umfasst Verbindungen, bei denen Z S ist und WR2 ausgewählt ist aus NH2 und R2.
  • Eine weitere Unterklasse von Verbindungen mit der wie oben beschriebenen Formel Ia umfasst eine Verbindung, bei der W und Z Einfachbindungen sind.
  • Ein veranschaulichendes, jedoch nicht limitierendes Beispiel einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die sich als ein Inhibitor des Enzyms 11-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ I eignet, ist das folgende:
    Figure 00060001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  • Definitionen:
  • "Ac" ist Acetyl, welches CH3C(O)- ist.
  • "Alkyl" sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe "Alk", wie z. B. Alkoxy und Alkanoyl, bedeutet Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt sein können, oder Kombinationen davon, sofern die Kohlenstoffkette nicht anders definiert ist. Beispiele für Alkylgruppen sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und dergleichen.
  • "Alkenyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können, sofern die Kohlenstoffkette nicht anders definiert ist. Beispiele für Alkenyl sind u. a. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl und dergleichen.
  • "Alkinyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkinyl sind u. a. Ethinyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 2-Heptinyl und dergleichen.
  • "Alkylen" bedeutet Kohlenstoffketten, die bifunktionell sind, wie z. B. -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- und dergleichen. Alkylengruppen sind linear oder verzweigt, sofern nichts anderes angegeben ist. Zum Vergleich, Alkylgruppen sind monofunktionell.
  • "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten carbocyclischen Ring mit einer bestimmten Anzahl von Kohlenstoffatomen. Beispiele für Cycloalkyl sind u. a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Eine Cycloalkylgruppe ist im Allgemeinen monocyclisch, sofern nichts anderes angegeben ist. Bicycloalkyl und Tricycloalkyl sind bicyclische und tricyclische carbocyclische Ringsysteme. Cycloalkyl-, Bicycloalkyl- und Tricycloalkylgruppen sind gesättigt, sofern sie nicht anders definiert sind.
  • "Aryl" bedeutet ein mono- oder polycyclisches aromatisches Ringsystem, das nur Kohlenstoffringatome enthält. Die bevorzugten Aryle sind monocyclische oder bicyclische 6-10-gliedrige aromatische Ringsysteme. Phenyl und Naphthyl sind bevorzugte Aryle. Das bevorzugteste Aryl ist Phenyl.
  • "Heterocyclus" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten Ring (einschließlich aromatischer Ringe), der wenigstens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus N, S und O (einschließlich SO und SO2). Beispiele für Heterocyclen sind u. a. Tetrahydrofuran, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin und Tetrahydrothiophen-1,1-doxid.
  • "Heteroaryl" bedeutet einen aromatischen Heterocyclus, der wenigstens ein Ring-Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S (einschließlich SO und SO2), enthält. Heteroaryle können an andere Heteroaryle oder an andere Arten von Ringen, wie z. B. Aryle, Cycloalkyle und Heterocyclen, die nicht aromatisch sind, kondensiert sein. Beispiele für monocyclische Heteroarylsubstituenten sind u. a. Pyrrolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Triazinyl, Thienyl und Pyrimidyl. Beispiele für Ringsysteme, bei denen ein Heteroaryl mit Phenyl eine Seite gemeinsam hat, sind u. a. Benzisoxazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzofuran, Benzothiophen (einschließlich S-Oxid und Dioxid), Chinolin, Indol, Isochinolin, Dibenzofuran und dergleichen. Heteroaromatische Ringe können auch verschmolzen sein, wie zum Beispiel bei Furo(2,3-b)pyridyl.
  • "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod. Chlor und Fluor sind im Allgemeinen bevorzugt. Fluor ist besonders bevorzugt, wenn die Halogene sich als Substituenten an einer Alkyl- oder Alkoxygruppe befinden (z. B. CF3O und CF3CH2O).
  • Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt umfassen, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteil(e), der/die den Träger bildet/bilden, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile entsteht. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt werden.
  • Optische Isomere – Diastereomere – Strukturisomere – Tautomere:
  • Die Verbindungen der Formel Ia können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und daher als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere auftreten. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen der Verbindungen der Formel Ia umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können olefinische Doppelbindungen enthalten und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Strukturisomere umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können als Tautomere existieren, die verschiedene Wasserstoffverknüpfungspunkten besitzen, begleitet von einer oder mehreren Doppelbindungs verschiebungen. Zum Beispiel sind ein Keton und dessen Enol-Form Keto-Enol-Tautomere. Die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon sind von den Verbindungen der Formel Ia umfasst. Bei dieser Anmeldung besitzen Thiolsubstituenten am Kohlenstoff des Triazolrings Thioketontautomere, und das Thioketontautomer wird auch durch die Formel dargestellt, welche das Triazol mit einer Thiolgruppe am Ring zeigt.
  • Falls erwünscht, können racemische Mischungen der Verbindungen der Formel Ia so aufgetrennt werden, dass die einzelnen Enantiomere isoliert werden. Die Trennung kann durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren erfolgen, wie z. B. durch Kupplung einer racemischen Mischung aus Verbindungen der Formel Ia mit einer enantiomerenreinen Verbindung, um eine diastereomere Mischung zu bilden, die anschließend durch Standardverfahren, wie z. B. fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, in einzelne Diastereomere aufgetrennt werden kann. Die Kupplungsreaktion ist oft die Bildung eines Salzes mit Hilfe einer enantiomerenreinen Säure oder Base. Die diastereomeren Derivate können dann durch Abspalten des zugegebenen chiralen Restes von der diastereomeren Verbindung in die reinen Enantiomere umgewandelt werden. Die racemische Mischung der Verbindungen der Formel Ia kann auch direkt durch chromatographische Verfahren unter Verwendung chiraler stationärer Phasen aufgetrennt werden, wobei diese Verfahren im Stand der Technik gut bekannt sind.
  • Alternativ können Enantiomere von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia durch stereoselektive Synthese mit Hilfe optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien bekannter Konfiguration erhalten werden. Solche Verfahren sind im Stand der Technik gut bekannt.
  • Die Verbindungen der Formel Ia können mehr als ein Asymmetriezentrum besitzen. Solche Verbindungen können als Mischungen aus Diastereomeren auftreten, welche durch Standardverfahren in einzelne Diastereomere aufgetrennt werden können, und die Diastereomere können wie oben beschrieben weiter in einzelne Enantiomere aufgetrennt werden.
  • Salze
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren, hergestellt worden sind. Von anorganischen Basen hergeleitete Salze sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze in fester Form können in mehr als einer Kristallstruktur existieren und können auch in Form von Hydraten vorliegen. Von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleitete Salze sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z. B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u. a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutam-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind u. a. Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure. In den meisten Fällen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung basisch, da der Triazolring basisch ist. Die Triazolverbindungen dieser Erfindung können während der Synthese auch als nicht pharmazeutisch annehmbare Salze (z. B. Trifluoracetatsalze) hergestellt und gehandhabt werden, bevor sie bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
  • Man wird verstehen, dass, so wie hier verwendet, Verweise auf die Verbindungen der Formel Ia auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze und auch Salze, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, wenn sie als Vorläufer für die freien Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze oder bei anderen Syntheseschritten verwendet werden, umfassen sollen.
  • Metabolite – Prodrugs
  • Metabolite der Verbindungen dieser Erfindung, die therapeutisch wirksam sind und die ebenfalls durch Formel Ia definiert sind, fallen ebenfalls in den Umfang dieser Erfindung. Prodrugs sind Verbindungen, die in therapeutisch wirksame Verbindungen umgewandelt werden, wenn sie einem Patienten verabreicht werden oder nachdem sie einem Patienten verabreicht worden sind. Prodrugs, die selbst nicht die hierin beanspruchten Strukturen besitzen, die jedoch während oder nach der Verabreichung an einen Säugerpatienten in durch Formel Ia definierte wirksame Verbindungen umgewandelt werden, sind Prodrugs und sind Verbindungen dieser Erfindung, genau wie ihre wirksamen Metabolite, die durch Formel Ia definiert sind.
  • Biochemischer Mechanismus:
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind selektive Inhibitoren des 11β-HSD1-Enzyms. Man nimmt an, dass ihr Nutzen bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes, hohem Blutdruck, Dyslipidämie, Fettleibigkeit und anderen Erkrankungen und Zuständen von dem nachstehend beschriebenen biochemischen Mechanismus herrührt. Dieser Mechanismus wird nur zur Erklärung angegeben und soll den Umfang und Nutzen der beanspruchten Verbindungen nicht einschränken.
  • Corticosteroide, die auch als Glucocorticoide bezeichnet werden, sind Steroidhormone, die eine bedeutende physiologische Rolle in Säugern, einschließlich Menschen, spielen. Die Steuerung (auch als Modulation bezeichnet) der Glucocorticoidaktivität ist für die Regulierung physiologischer Prozesse bei vielerlei Geweben und Organen von Bedeutung.
  • Glucocorticoidkonzentrationen werden durch die gewebespezifischen 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Enzyme moduliert. Die beiden Enzyme (auch als Isozyme bezeichnet) von 11β-HSD (11β-HSD1 und 11β-HSD2) besitzen unterschiedliche Cofaktor-Anforderungen und Substrataffinitäten (siehe 1). Jedes wurde sowohl im Gewebe von Ratten als auch von Menschen erfolgreich kloniert. Das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11β-HSD2) ist ein Enzym mit hoher Affinität (Km für Glucocorticoid = 10 nM), welches im Allgemeinen NAD+ als bevorzugten Cofaktor verwendet und 11β-Hydroxyglucocorticoide, wie z. B. Cortisol, rasch zu 11-Ketoglucocorticoide, wie z. B. Cortison, dehydrogeniert. Das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) ist ein Enzym mit geringer Affinität, das im Allgemeinen NADP+ anstelle von NAD+ als Cofaktor verwendet (Agarwal et al., 1994, J. Biol. Chem., 269:25959–25962). In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass 11β-HSD1 sowohl als Reduktase als auch als Dehydrogenase wirken kann. 11β-HSD1 wirkt in vivo jedoch im Allgemeinen als eine Reduktase, die 11-Ketoglucocorticoide, wie z. B. Cortison, in 11β-Hydroxyglucocorticoide, wie z. B. Cortisol, umwandelt. Fig. 1: 11-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Redoxgleichgewicht von Corticosteroiden
    Figure 00100001
  • Die Glucocorticoidwirkung wird durch die Bindung von Glucocorticoiden an Rezeptoren hervorgerufen, wobei die bedeutendsten davon die Mineralocorticoid-Rezeptoren und Glucocorticoid-Rezeptoren sind. Mineralocorticoidrezeptoren regulieren durch ihre Bindung mit Aldosteron Wasser und Salze im Körper und unterstützen die Steuerung des Salz-Wasser-Gleichgewichts. Die Mineralocorticoid-Rezeptoren sind nicht selektiv und besitzen etwa die gleiche Affinität für Cortisol und Aldosteron. Mineralocorticoid-Rezeptoren befinden sich oft in Geweben, in denen Cortisol normalerweise nicht vorliegt. Das 11β-HSD2-Enzym befindet sich oft in denselben Geweben, in denen sich auch die Mineralocorticoid-Rezeptoren befinden. Das 11β-HSD2-Enzym wandelt Cortisol in Cortison um, welches sich in Konkurrenz mit Aldosteron nicht wirksam an den Rezeptor bindet. Dies verhindert die Bindung von Cortisol an den Mineralocorticoid-Rezeptor, wo es die Regulierung von Wasser und Salz durch Aldosterol und den Mineralocorticoid-Rezeptor stören würde.
  • Zum Beispiel besitzen Patienten, die an offensichtlichem Mineralocorticoid-Überschuss (AME; siehe S. Ulick et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 49:757–763, 1979), einem angeborenen Syndrom, bei dem der Patient einen schweren Bluthochdruck besitzt, leiden, aufgrund einer verringerten Aktivität des 11β-HSD2-Enzyms Cortisol in den Mineralocorticoid-Rezeptor-Zielgeweben. Bei mehreren Patienten wurden Mutationen des 11β-HSD2-kodierenden Gens identifiziert. Das Cortisol bindet sich genauso wirksam wie Aldosteron an den Mineralocorticoid-Rezeptor, was einen schweren Bluthochdruck hervorruft. Die Symptome von AME können auch durch Verabreichung von Glycyrrhetinsäure hervorgerufen werden, welche eine Komponente der Süßholzwurzel ist und das 11β-HSD2-Enzym inhibiert. Die Glycyrrhetinsäure verhindert offensichtlich die Umwandlung von Cortisol in Cortison, so dass die zur Bindung an den Mineralocorticoid-Rezeptor zur Verfügung stehende Menge an Cortisol steigt und Bluthochdruck hervorruft.
  • Auch in der Plazenta ist die Wirkung von 11β-HSD2 hoch. Dies kann den Fötus vor erhöhten Mengen an zirkulierendem Cortisol schützen, welche für die Gesundheit eines sich entwickelnden Fötus nachteilig sein kann.
  • Nutzen:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Strukturformel Ia
    Figure 00110001
    wobei:
    R1 Adamantyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OCH3, OCF3, CH3, CF3 und Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Halogenen,
    W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NRa und einer Einfachbindung,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH2 und einer Einfachbindung,
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus S und einer Einfachbindung,
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Fluor,
    wobei R4 ist:
    eine C2-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein Heteroatom, ausgewählt aus O und NRb, zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der C2-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein bis zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wenn R4 eine C3-8-Alkylengruppe ist, und gegebenenfalls auch enthaltend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, die zwei nichtbenachbarte Kohlenstoffatome der C2-8-Alkylengruppe verbindet, oder
    eine C4-8-Cycloalkylgruppe, wobei Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis sechs Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis fünf Fluor und null oder einem Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3,
    wobei R4 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Rc-Substituenten, wobei jedes Rc unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, OH, OCH3, OCF3, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Phenyl, Biphenyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, einer Epoxidgruppe, die 2 benachbarte Kohlenstoffe verbrückt, und 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff von R4, wobei jedes C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis drei Halogenen und null bis zwei Gruppen, ausgewählt aus Phenyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff, und CN, und wobei jedes Phenyl, Biphenyl und C3-8-Cycloalkyl, entweder als Rc oder als ein Substituent an Rc, unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3,
    wobei R4 gegebenenfalls einen kondensierten Phenylring, einen Benzodioxinylring oder einen Dihydrobenzodioxinylring besitzt, wobei der Phenylring, der Benzodioxinylring und der Dihydrobenzodioxinylring ursubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, und
    wobei R4, einschließlich des optionalen kondensierten Phenylrings, Benzodioxinylrings oder Dihydrobenzodioxinylrings und einschließlich aller Substituenten an R4 und am kondensierten Phenylring, Benzodioxinylring oder Dihydrobenzodioxinylring, nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome besitzt,
    zur Inhibierung der Reduktaseaktivität von 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, die für die Umwandlung von Cortison in Cortisol verantwortlich ist. Ein Übermaß an Cortisol ist mit zahlreichen Störungen verbunden, einschließlich NIDDM, Fettleibigkeit, Dyslipidämie, Insulinresistenz und Bluthochdruck. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines 11β-HSD1-Inhibitors zur Behandlung, Steuerung, Linderung und/oder Verzögerung des Ausbruchs von Erkrankungen und Zuständen, welche durch übermäßige oder nicht gesteuerte Mengen an Cortisol und/oder anderen Corticosteroiden in einem Patienten vermittelt werden, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 11β-HSD1-Inhibitors. Die Inhibierung des 11β-HSD1-Enzyms schränkt die Umwandlung von Cortison, welches normalerweise inert ist, in Cortisol, das zu den Symptomen dieser Erkrankungen und Zustände beitragen oder diese verursachen kann, wenn es in Überschussmengen vorliegt, ein.
  • NIDDM, Hypertension. In einem zweiten Aspekt sind die Verbindungen dieser Erfindung selektiv bezüglich der Inhibierung von 11β-HSD1 gegenüber 11β-HDS2. Die Inhibierung von 11β-HSD2 kann schwere Nebenwirkungen hervorrufen, wie z. B. Bluthochdruck. Es wurde bereits gezeigt, dass 11β-HSD1-Inhibitoren einige der Symptome von NIDDM, z. B. Insulinresistenz, lindem können (B. R. Walker et al., 1995, J. Clin. Endocrinol. Metab., 80:3155–3159). Diese Untersuchungen wurden jedoch unter Verwendung von Glycyrrhetinsäure und Carbenoxolon durchgeführt, welches Inhibitoren sowohl von 11β-HSD1 als auch 11β-HSD2 sind. Man nimmt an, dass Glycyrrhetinsäure und Carbenoxolon durch Inhibierung von 11β-HSD2 Bluthochdruck hervorrufen.
  • Cortisol ist ein wichtiges und anerkanntes antiinflammatorisches Mittel. Wenn es in großen Mengen vorliegt, besitzt Cortisol jedoch auch negative Wirkungen. Zum Beispiel wirkt Cortisol als Antagonist für die Wirkung von Insulin in der Leber, so dass die Insulinempfindlichkeit in der Leber verringert wird, was zu erhöhter Gluconeogenese und erhöhten Glucosespiegeln in der Leber führt. Daher ist für Patienten mit einer bereits eingeschränkten Glucoseverträglichkeit die Wahrscheinlichkeit, einen Typ-2-Diabetes auszubilden, in Gegenwart von abnormal hohen Cortisolkonzentrationen höher.
  • Hohe Cortisolkonzentrationen in Geweben, bei denen der Mineralocorticoid-Rezeptor vorliegt, können Bluthochdruck verursachen, wie es in dem vorherigen Abschnitt erörtert wurde. Das 11β-HSD2-Enzym bewirkt die Oxidation von Cortisol zu Cortison. Das 11β-HSD1-Enzym dient als eine Reduktase, die Cortison in Cortisol umwandelt. Es wurde die Vermutung geäußert, dass die Inhibierung von 11β-HSD1 das Verhältnis von Cortisol und Cortison in speziellen Geweben hin zu einer höheren Menge an Cortison, welches im Allgemeinen unwirksam ist, und einer geringeren Menge an Cortisol, welches wirksam ist und oft die Ursache der Symptome ist, verschiebt. Da erhöhte Cortisolmengen zu Symptomen von Typ-2-Diabetes führen können, sollte die Inhibierung der Aktivität des 11β-HSD1-Isozyms die Symptome von Typ-II-Diabetes modulieren und bekämpfen. Die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 11β-HSD1-Inhibitors sollte daher zur Behandlung, Steuerung und Linderung der Symptome von NIDDM wirksam sein, und die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 11β-HSD1-Inhibitors auf regelmäßiger Basis kann in der Tat den Ausbruch von Typ-II-Diabetes bei einem Säugerpatienten, der diese benötigt, und insbesondere bei einem menschlichen Patienten verzögern oder verhindern.
  • Cushing-Syndrom. Die Auswirkungen von erhöhten Cortisolkonzentrationen wurden auch bei Patienten beobachtet, die an Cushing-Syndrom leiden, welches eine Stoffwechselerkrankung ist, die durch hohe Cortisolspiegel im Blutstrom gekennzeichnet ist. Patienten mit Cushing-Syndrom bilden oft Typ-2-Diabetes aus.
  • Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom, Dyslipidämie. Übermäßige Mengen an Cortisol wurden mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht, möglicherweise aufgrund einer erhöhten hepatischen Glucogenese. Eine abdominale Fettleibigkeit ist eng verbunden mit Glucoseunverträglichkeit, Hyperinsulinämie, Hypertriglyceridämie und anderen Faktoren von Syndrom X, wie z. B. hohem Blutdruck, erhöhtem VLDL und verringertem HDL. Montague et al., Diabetes, 2000, 49:883–888. Daher kann die Verabreichung einer wirksamen Menge eines 11β-HSD1-Inhibitors durch Steuerung von Cortisol zur Behandlung oder Steuerung von Fettleibigkeit geeignet sein, unabhängig von ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung von NIDDM. Die Langzeitbehandlung mit einem 11β-HSD1-Inhibitor kann auch zur Verzögerung des Beginns von Fettleibigkeit oder für ihre vollkommene Verhinderung geeignet sein, insbesondere wenn der Patient einen 11β-HSD1-Inhibitor einnimmt in Kombination mit einer geregelten Diät und körperlichen Übungen.
  • Durch Verringerung der Insulinresistenz und Aufrechterhaltung von normalen Konzentrationen an Serumglucose können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch einen Nutzen bei der Behandlung und Prävention von zahlreichen Zuständen, die oft mit Typ-II-Diabetes und Insulinresistenz einhergehen, einschließlich metabolisches Syndrom ("Syndrom X"), Fettleibigkeit, reaktive Hypoglykämie und diabetische Dyslipidämie, besitzen.
  • Andere Nutzen:
  • Die folgenden Erkrankungen, Störungen und Zustände sind mit Typ-2-Diabetes verwandt, und einige oder alle davon können durch Behandlung mit den Verbindungen dieser Erfindung behandelt, gesteuert oder in manchen Fällen verhindert oder wenigstens ihr Beginn verzögert werden: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Pankreatitis, (15) abdominale Fettleibigkeit, (16) neurodegenerative Erkrankung, (17) Retinopathie, (18) Nephropathie, (19) Neuropathie, (20) Syndrom X und andere Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist.
  • Kognition und Demenz. Es gibt auch Belege dafür, dass übermäßige Mengen an Cortisol im Gehirn zu einem neuronalen Ausfall oder zur Dysfunktion durch Potenzierung von Neurotoxinen führen können. In der Literatur wurde gemutmaßt, dass die Kognitionsstörung, die manchmal mit dem Alterungsprozess verbunden ist, auch mit übermäßigen Mengen an Cortisol im Gehirn verbunden ist. Siehe J. R. Seckl und B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142:1371–1376, und die darin zitierten Druckschriften. Die Verabreichung einer wirksamen Menge eines 11β-HSD1-Inhibitors kann daher zur Verringerung, Linderung, Steuerung oder Prävention einer mit dem Alterungsprozess verbundenen Kognitionsstörung und einer neuronalen Dysfunktion führen.
  • Atherosklerose. Wie oben beschrieben, können die Inhibierung der 11β-HSD1-Aktivität und eine Verringerung der Menge an Cortisol auch für die Behandlung oder Steuerung von Bluthochdruck geeignet sein, welcher sonst durch unkontrollierte Mengen an Cortisol hervorgerufen werden kann. Da Bluthochdruck und Dyslipidämie zur Ausbildung von Atherosklerose beitragen, kann die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 11β-HSD-1-Inhibitors dieser Erfindung speziell bei der Behandlung, Steuerung, Verzögerung des Ausbruchs oder Prävention von Atherosklerose von Nutzen sein.
  • Wirkungen auf die Bauchspeicheldrüse. Die Inhibierung der 11β-HSD1-Aktivität in isolierten pankreatischen β-Zellen der Maus verbessert die glucosestimulierte Insulinausschüttung (B. Davani et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:34841–34844). Es wurde bereits früher gezeigt, dass Glucokortikoide die Insulinausschüttung in vivo verringern (B. Billaudel et al., Horm: Metab. Res., 1979, 11:55-560).
  • Verringerung des Augeninnendrucks. Jüngste Daten legen eine Verbindung zwischen den Konzentrationen an Glucokortikoid-Zielrezeptoren und den 11β-HSD-Enzymen und der Anfälligkeit für Glaukom nahe (J. Stokes et al., Invest. Ophthamol., 2000, 41:1629–1638). Daher kann die Inhibierung der 11β-HSD1-Aktivität zur Verringerung des Augeninnendrucks bei der Behandlung von Glaukom geeignet sein.
  • Immunmodulation. Bei bestimmten Erkrankungszuständen, wie z. B. bei Tuberkulose, Psoriasis und allgemeinem Stress, verschiebt eine hohe Glucokortikoidaktivität die Immunreaktion in Richtung einer humoralen Reaktion, wenn tatsächlich eine zellbasierende Reaktion für den Patienten geeigneter wäre. Die Inhibierung der 11β-HSD1-Aktivität kann Glucokortikoidkonzentrationen, wie z. B. Cirtisol, verringern, wodurch die Immunreaktion in Richtung einer zellbasierenden Reaktion verschoben wird. Siehe D. Mason, Immunology Today, 1991, 12:57-60, und G. A. W. Rook, Bailièr's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576–581.
  • Osteoporose. Glucokortikoide können die Knochenbildung inhibieren, was insgesamt zu einem Knochenschwund führen kann. Andere Daten legen nahe, dass 11β-HSD1 bei der Knochenresorption eine Rolle spielen kann. Es scheint daher, dass die Inhibierung von 11β-HSD1 bei der Prävention von Knochenschwund aufgrund von Osteoporose von Nutzen sein kann. Siehe C. H. Kim et al., J. Endocrinol., 1999, 162:371–379; C. G. Bellows et al., Bone, 1998, 23:119–125; und M. S. Cooper et al., Bone, 2000, 27:375–381.
  • Es wird vermutet, dass sämtliche obigen Nutzen durch Behandlung mit 11β-HSD1-Inhibitoren erzielt werden. Da die gleichzeitige Inhibierung von 11β-HSD2 negative Auswirkungen haben kann oder gar die Menge an Cortisol im Zielgewebe erhöhen kann, wenn eine Verringerung von Cortisol erwünscht ist, ist die selektive Inhibierung der 11β-HSD1-Aktivität bei geringer oder ohne Inhibierung der 11β-HSD2-Aktivität noch stärker bevorzugt. Diese Notwendigkeit wurde bislang nicht erkannt, und es wurden weder natürliche noch synthetische selektive 11β-HSD1-Inhibitoren identifiziert. Ferner wurde die Verwendung selektiver 11β-HSD1-Inhibitoren nicht beschrieben.
  • Die 11β-HSD1-Inhibitoren dieser Erfindung besitzen im Allgemeinen eine Inhibierungskonstante IC50 von weniger als 500 nM und vorzugsweise weniger als 100 nM. Die Verbindungen sind vorzugsweise selektiv und besitzen eine IC50-Inhibierungskonstante gegen 11β-HSD2 von mehr als 500 nM und vorzugsweise mehr als 1000 nM auf. Im Allgemeinen beträgt das IC50-Verhältnis von 11β-HSD2 zu 11β-HSD1 einer Verbindung wenigstens zwei oder mehr und vorzugsweise zehn oder mehr. Noch bevorzugter sind Verbindungen mit einem IC50-Verhältnis von 11β-HSD2 zu 11β-HSD1 von 100 oder mehr.
  • Kombinationstherapie:
  • Verbindungen der Strukturformel Ia können in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen bei der Behandlung, Prävention, Unterdrückung oder Linderung von Erkrankungen oder Zuständen, für die Verbindungen der Strukturformel Ia oder die anderen Arzneistoffe geeignet sind, verwendet werden. Typischerweise ist die Kombination der Arzneistoffe sicherer oder wirksamer als jeder der Arzneistoffe für sich, oder die Kombination ist sicherer und wirksamer als es erwartet werden würde, wenn die Eigenschaften der einzelnen Arzneistoffe aufgerechnet werden. Ein oder mehrere solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der Strukturformel Ia. Wenn eine Verbindung der Strukturformel Ia gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist ein Kombinationsprodukt, das einen oder mehrere andere Arzneistoffe und die Verbindung der Strukturformel Ia enthält, bevorzugt. Eine Kombinationstherapie kann jedoch auch Therapien beinhalten, bei denen die Verbindung der Strukturformel Ia und ein oder mehrere andere Arzneistoffe in unterschiedlichen überlappenden Regimes verabreicht werden. Es ist auch vorgesehen, dass, wenn sie in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet wird, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder der andere Wirkstoff oder beide wirksam in niedrigeren Dosen verwendet werden kann/können, als wenn jede einzeln verwendet wird. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u. a. diejenigen, die ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Strukturformel Ia enthalten.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der Strukturformel Ia verabreicht werden können und entweder getrennt oder in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
    • (a) Dipeptidylpeptidase-IV(DP-IV)-Inhibitoren,
    • (b) Insulinsensibilisatoren, einschließlich (i) PPARγ-Agonisten, wie z. B. die Glitazone (z. B. Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC-555, Rosiglitazon und dergleichen) und andere PPAR-Liganden, einschließlich dualer PPARα/γ-Agonisten, wie z. B. KRP-297, und PPARα-Agonisten, wie z. B. Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat, und (ii) Biguanide, wie z. B. Metformin und Phenformin,
    • (c) Insulin oder Insulin-Mimetika,
    • (d) Sulfonylharnstoffe und andere Insulinsekretagoga, wie z. B. Tolbutamid, Glipizid, Meglitinide und verwandte Materialien,
    • (e) α-Glucosidase-Inhibitoren (wie z. B. Acarbose),
    • (f) Glucagonrezeptorantagonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 98/04528 , WO 99/01423 , WO 00/39088 und WO 00/69810 offenbart sind,
    • (g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 00/42026 und WO 00/59887 offenbart sind,
    • (h) GIP, GIP-Mimetika, wie z. B. diejenigen, die in der WO 00/58360 offenbart sind, und GIP-Rezeptoragonisten,
    • (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 01/23420 offenbart sind,
    • (j) Cholesterinsenkungsmittel, wie z. B. (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Itavastatin, Rosuvastatin und andere Statine), (ii) Gallensäuresequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans), (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, (iv) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie zum Beispiel Ezetimib und beta-Sitosterol, (v) Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferaseinhibitoren, wie z. B. Avasimib, und (vi) Antioxidantien, wie z. B. Probucol,
    • (k) PPARδ-Agonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 97/28149 offenbart sind,
    • (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, wie z. B. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Orlistat, Neuropeptid-Y-Y5-Antagonisten, CB1-Rezeptor-Inversagonisten und -antagonisten, β3-adrenerge Rezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten, insbesondere Melanocortin-4-Rezeptoragonisten,
    • (m) ein Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitor,
    • (n) Mittel, die zur Verwendung bei Entzündungszuständen gedacht sind, anders als Glucokortikoide, wie z. B. Aspirin, nichtsteroidale Antiphlogistika, Azulfidin und selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren,
    • (o) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren.
  • Die obigen Kombinationen enthalten eine Verbindung der Strukturformel Ia oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nicht nur mit einer oder mehreren anderen Wirkverbindungen. Nichtlimitierende Beispiele sind u. a. Kombinationen aus Verbindungen der Strukturformel Ia mit zwei oder mehreren Wirkverbindungen, ausgewählt aus Biguaniden, Sulfonylharnstoffen, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, PPAR-Agonisten, PTP-1B-Inhibitoren, DP-IV-Inhibitoren und Verbindungen gegen Fettleibigkeit.
  • Verabreichung und Dosisbereiche:
  • Jeder geeignete Verabreichungsweg kann eingesetzt werden, um einen Säuger, insbesondere einen Menschen, mit einer wirksamen Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zu versorgen. Zum Beispiel kann die orale, rektale, topische, parenterale, okulare, pulmonale, nasale Verabreichung und dergleichen eingesetzt werden. Dosisformen sind u. a. Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole und dergleichen. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel Ia oral verabreicht.
  • Die wirksame Dosis des Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des behandelten Zustandes variieren. Solche Dosen können leicht von einem Fachmann festgelegt werden.
  • Bei der Behandlung oder Prävention von Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder anderen Erkrankungen, für die Verbindungen der Formel Ia indiziert sind, werden zufriedenstellende Ergebnisse im Allgemeinen erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise verabreicht als eine einzelne Tagesdosis oder in Teildosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Für die meisten großen Säuger beträgt die Gesamttagesdosis etwa 1,0 Milligramm bis etwa 1000 Milligramm, vorzugsweise etwa 1 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Im Falle eines erwachsenen Menschen mit einem Gewicht von 70 kg wird die Gesamttagesdosis im Allgemeinen etwa 7 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann eingestellt werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen:
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel Ia oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon als einen Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Gegebenenfalls können andere therapeutische Bestandteile in den pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen enthalten sein, wie es zuvor erörtert wurde. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxisch en Basen oder Säuren hergestellt wurden, einschließlich anorganischer Basen oder Säuren und organischer Basen oder Säuren.
  • Die Zusammensetzungen umfassen zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), okularen (ophthalmischen), pulmonalen (nasale oder bukkale Inhalation) oder nasalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von der Art und Schwere der behandelten Zustände und von der Beschaffenheit des Wirkstoffs abhängen wird. Sie können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht und durch irgendeines der im Stand der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Bei der praktischen Verwendung können die Verbindungen der Formel Ia als der Wirkstoff in inniger Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt an Formen einnehmen, abhängig von der zur Verabreichung erwünschten Präparatform, z. B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für orale Dosisformen kann irgendeines der üblichen pharmazeutischen Mittel eingesetzt werden, wie z. B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen im Falle von oralen Flüssigpräparaten, wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen; oder Träger, wie z. B. Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen, im Falle von oralen festen Präparaten, wie zum Beispiel Pulver, Hart- und Weichkapseln und Tabletten, wobei die festen Oralpräparate den flüssigen Präparaten vorgezogen werden.
  • Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einheitsdosisform dar, wobei in diesem Fall natürlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls erwünscht, können Tabletten durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren überzogen werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 Prozent der Wirkverbindung enthalten. Der Prozentsatz an Wirkverbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 Prozent und etwa 60 Prozent des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge an Wirkverbindung in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen ist derart, dass eine wirksame Dosis erhalten werden wird. Die Wirkverbindungen können auch als intranasale Formulierungen, wie z. B. als Flüssigtropfen oder als Spray, verabreicht werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie z. B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsmittel, wie z. B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel, wie z. B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Einheitsdosisform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger, wie z. B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können vorliegen, um als Beschichtungen zu dienen oder um die physikalische Form der Einheitsdosis zu modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann zusätzlich zum Wirkstoff Saccharose als ein Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z. B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel Ia können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkverbindungen können in Wasser, das geeigneterweise mit einem Tensid, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die zur Injektionsanwendung geeigneten pharmazeutischen Formen sind u. a. sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur extemporierten Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss in dem Maße flüssig sein, dass sie leicht mit der Spritze verabreicht werden kann. Sie muss unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muss gegen die Kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z. B. Bakterien und Pilze, geschützt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle umfasst.
  • TESTS: MESSUNG DER INHIBIERUNGSKONSTANTEN
  • Die enzymatische Aktivität in vitro wurde durch einen Szintillations-Proximity-Test (SPA) für die Testverbindungen ermittelt. Kurz gesagt wurden tritiiertes Cortisonsubstrat, NADPH-Cofaktor und tritiierte Verbindung mit 11β-HSD1-Enzym bei 37°C inkubiert, um die Umwandlung in Cortisol zu ermöglichen. Im Anschluss an diese Inkubation wurde ein Präparat aus mit Protein A überzogenen SPA-Beads, die mit monoklonalem Anti-Cortisol-Antikörper und einem nichtspezifischen 11ß-HSD-Inhibitor vorvermischt worden waren, zu jeder Vertiefung zugegeben. Die Mischung wurde bei 15°C geschüttelt und dann auf einem Flüssigszintillationszähler, der für Platten mit 96 Vertiefungen geeignet ist, gelesen. Die prozentuale Inhibierung wurde relativ zu einer nichtinhibierten Kontrollvertiefung berechnet, und die IC50-Kurven wurden erzeugt. Dieser Test wurde auch auf 11β-HSD2 angewandt, wobei tritiiertes Cortisol und NAD als Substrat bzw. Cofaktor verwendet wurden. Um den Test zu starten, wurden 40 μl Substrat (25 nM 3H-Cortison + 1,25 mM NADPH in 50 mM HEPES-Puffer, pH 7,4) in bestimmte Vertiefungen auf einer 96-Well-Platte gegeben. Feste Verbindung wurde in DMSO bis 10 mM gelöst, gefolgt von einer 50-fachen Verdünnung in DMSO. Das verdünnte Material wurde anschließend sieben Mal 4-fach titriert. 1 μl einer jeden titrierten Verbindung wurde anschließend doppelt zum Substrat zugegeben. Um die Reaktion zu starten, wurden 10 μl 11β-HSD1-Mikrosom aus CHO-Transfektanten zu einer jeden Vertiefung in der passenden Konzentration zugegeben, um eine etwa 10%ige Umwandlung des Ausgangsmaterials zu ergeben. Für die letztendliche Berechnung der prozentualen Inhibierung wurde eine Reihe von Vertiefungen hinzugefügt, die das Testminimum und das Testmaximum darstellen: ein Satz, der Substrat ohne Verbindung oder Enzym enthielt (Hintergrund), und ein weiterer Satz, der Substrat und Enzym ohne irgendeine Verbindung enthielt (maximales Signal). Die Platten wurden kurz bei geringer Geschwindigkeit in einer Zentrifuge zentrifugiert, um die Reagenzien zu sammeln, mit einem Klebestreifen verschlossen, leicht vermischt und 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wurden 45 μl SPA-Beads, zuvor suspendiert mit monoklonalem Anti-Cortison-Antikörper und nichtspezifischem 11β-HSD-Inhibitor, zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platten wurden wieder versiegelt und länger als 1,5 Stunden bei 15°C sanft geschüttelt. Die Daten wurden auf einem plattenbasierenden Flüssigszintillationszähler, wie z. B. einem Topcount, gesammelt. Zur Kontrolle der Inhibierung von Anti-Cortisol-Antikörper/Cortisol-Bindung wurde ein mit 1,25 nM 3H-Cortisol dotiertes Substrat zu einzelnen bestimmten Vertiefungen zugegeben. 1 μl 200 μM Verbindung wurde zu jeder dieser Vertiefungen zugegeben, zusammen mit 10 μl Puffer anstelle von Enzym. Jede berechnete Inhibierung stammte von einer Verbindungsstörung mit dem an den Antikörper auf den SPA-Beads bindenden Cortisol her.
  • TESTS: MESSUNG DER IN-VIVO-INHIBIERUNG
  • Allgemein ausgedrückt, wurde eine Testverbindung oral an einen Säuger verabreicht, und man ließ das vorgeschriebene Zeitintervall verstreichen, üblicherweise zwischen 1 und 24 Stunden. Tritiiertes Cortison wurde intravenös injiziert, mehrere Minuten später gefolgt von einer Blutentnahme. Aus dem abgetrennten Serum wurden Steroide extrahiert und durch HPLC analysiert. Die relativen Mengen an 3H- Cortison und dessen Reaktionsprodukt, 3H-Cortisol, wurden für die mit Verbindung versehenen Gruppen und für die mit Vehikel versehenen Kontrollgruppen ermittelt. Die absolute Umwandlung sowie die prozentuale Inhibierung wurden aus diesen Werten berechnet.
  • Genauer gesagt, wurden Verbindungen zur oralen Dosierung hergestellt, indem sie in Vehikel (5% Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin Vol./Vol. H2O oder ein Äquivalent) in der erwünschten Konzentration gelöst wurden, um eine Dosierung typischerweise mit 10 Milligramm pro Kilogramm zu ermöglichen. Nach dem Fasten über Nacht wurden die Lösungen an ICR-Mäuse (erhalten von Charles River) durch eine orale Sondenfütterung in einer Menge von 0,5 ml pro Dosis pro Tier bei drei Tieren pro Testgruppe verabreicht.
  • Nachdem die erwünschte Zeit verstrichen war, routinemäßig entweder 1 oder 4 Stunden, wurden 0,2 ml 3 μM 3H-Cortison in dPBS durch die Schwanzvene injiziert. Das Tier wurde zwei Minuten im Käfig gehalten und anschließend in einer CO2-Kammer getötet. Nach Eintritt des Todes wurde die Maus aus der Kammer geholt und durch Herzpunktion Blut entnommen. Das Blut wurde in einem Serumtrennrohr mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur zur Seite gestellt, um eine ausreichende Gerinnung zu ermöglichen. Nach der Inkubationszeit wurde das Blut durch 10-minlitige Zentrifugation mit 3000 × g bei 4°C in Serum aufgetrennt.
  • Um die Steroide im Serum zu analysieren, wurden sie zunächst mit organischem Lösungsmittel extrahiert. Ein 0,2 ml Volumen Serum wurde in ein sauberes Mikrozentrifugenröhrchen überführt. Dazu wurde ein 1,0-ml-Volumen an Ethylacetat gegeben, gefolgt von kräftigem Verwirbeln für 1 Minute. Ein kurzes Zentrifugieren auf einer Mikrozentrifuge pelletisierte die wässrigen Serumproteine und klärte den organischen Überstand. 0,85 ml der oberen organischen Phase wurden in ein frisches Mikrozentrifugenröhrchen überführt und getrocknet. Für die HPLC-Analyse wurde die getrocknete Probe erneut in 0,250 ml DMSO, das eine hohe Konzentration an Cortison und Cortisol enthielt, suspendiert.
  • Eine 0,200-ml-Probe wurde auf eine Metachem-Intertsil-C-18-Chromatographiesäule gespritzt, die in 30% Methanol äquilibriert worden war. Ein langsamer linearer Gradient bis 50% Methanol trennte die Zielsteroide ab, bei gleichzeitiger Überwachung durch UV bei 254 nm der kalten Standards in der Resuspensionslösung, die als interner Standard dienten. Das Tritiumsignal wurde durch einen Radiochromatographiedetektor gesammelt, der die Daten an eine Software zur Analyse weitergab. Die prozentuale Umwandlung von 3H-Cortison in 3H-Cortisol wurde als das Verhältnis der AUC für Cortisol über der AUC für Cortison und Cortisol zusammen berechnet.
  • In-Vivo-EIGNUNGSUNTERSUCHUNGEN:
  • Männliche db/db-Mäuse (10-11 Wochen alt, C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) wurden in einer Zahl von 5/Käfig gehalten und sie konnten nach Belieben gemahlenes Purina-Nagerfutter und Wasser zu sich nehmen. Die Tiere und ihr Futter wurden alle 2 Tage gewogen, und den Tieren wurden täglich durch eine Sonde Vehikel (0,5% Carboxymethylcellulose) ± Testverbindung verabreicht. Die Arzneistoffsuspensionen wurden täglich hergestellt. Plasmaglucose- und Triglyceridkonzentrationen wurden aus Blut, das aus Blutentnahmen aus dem Schwanz erhalten wurde, in Abständen von 3–5 Tagen während des Untersuchungszeitraumes ermittelt. Die Glucose- und Triglyceridbestimmungen wurden an einem automatischen Boehringer-Mannheim-Hitachi-911-Analysengerät (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) unter Verwendung von mit normaler Salzlösung 1:6 (Vol./Vol.) verdünntem heparinisiertem Plasma durchgeführt. Magere Tiere waren altersmäßig passende heterozygote Mäuse, die auf die gleiche Weise gehalten wurden.
  • Die folgenden Beispiele sind angegeben, damit die Erfindung vollständiger verstanden werden kann. Diese Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sollen in keiner Weise als die Erfindung einschränkend aufgefasst werden. BEISPIEL 1 Schema 1
    Figure 00210001
  • Verfahren:
  • Die folgenden Verbindungen wurden als Teil einer eindimensionalen einzelnen reinen Verbindungsbibliothek auf einem Myriad Core System hergestellt. Alle Reaktionsgefäße wurden 12 Stunden vor der Verwendung unter einem Stickstoffstrom bei 120°C getrocknet. Alle Lösungsmittel wurden mindestens 12 Stunden vor der Verwendung über Sieben getrocknet. Alle Untereinheiten wurden unmittelbar vor der Verwendung in geeigneten Lösungsmitteln gelöst.
  • Zu jedem der Reaktionsgefäße wurde eine Methylenchloridlösung des X-Komponenten-Lactams (1,0 ml, 0,10 mmol, 0,1 M in Methylenchlorid) zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung von Triethyloxoniumtetrafluorborat (0,120 ml, 0,12 mmol, 1,0 M in Methylenchlorid) zugegeben. Die Reaktionen wurden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylpyridin (0,240 ml, 0,12 mmol, 0,5 M in Methylenchlorid) zu jedem Gefäß zugegeben. Anschließend wurde das Methylenchlorid aus den Reaktionen durch Rühren mit Gas entfernt. 2 ml wasserfreies Toluol wurden zu jedem Gefäß gegeben. Anschließend wurde eine Lösung von Adamantylhydrazid (1,0 ml, 0,1 mmol, 0,1 M in Methanol) zu jedem Gefäß zugegeben. Die Reaktionen wurden anschließend 12 Stunden bei 45°C gealtert, gefolgt von 24-ständigem Erwärmen bei 120°C und anschließendem Abkühlen auf Raumtemperatur. Während der Inkubation wurden die Reaktionen mit Gas gerührt (1-Sekunden-Impuls Stickstoff jede Stunde). Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die rohen Reaktionsmischungen durch LC-MS (Verfahren 1) analysiert. Die LC-MS zeigte, ob die erwünschten Triazolverbindungen bei den Reaktionen gebildet worden waren oder nicht.
  • Alle rohen Reaktionen wurden durch präparative HPLC unter Verwendung einer massebasierenden Detektion gereinigt (2). Die gesammelten Fraktionen wurden anschließend durch LC-MS auf ihre Reinheit untersucht; Fraktionen, die über 90% rein waren, wurden in tarierten 40-ml-EPA-Röhrchen gesammelt und gefriergetrocknet.
  • Reinigung:
  • 2. FractionLynx-HPLC-MS-Reinigungsbedingungen
    • Säule: MetaChem 21 × 100 mm C18-A5 μm Fließgeschwindigkeit: 20 ml/min Äquilibrierung vor dem Einspritzen: 0,0 min Wartezeit nach dem Einspritzen: 1,0 min Gradient: 10 bis 100% AcCN/Wasser (0,1% TFA) innerhalb von 6,0 min Haltezeit: 100 bis 100% AcCN/Wasser (0,1% TFA) innerhalb von 2,0 min "Ramp Back": 100 bis 10% AcCN/Wasser (0,1% TFA) innerhalb von 1,5 min Gesamtlaufzeit: 10,5 min Fraktionensammlung ausgelöst durch M+1 (ES+)
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • BEISPIEL 2 Schema 2
    Figure 00270002
  • Verfahren:
  • Die folgenden Verbindungen wurden als Teil einer zweidimensionalen einzelnen reinen Verbindungsbibliothek auf einem Myriad Core System hergestellt. Alle Reaktionsgefäße wurden 12 Stunden vor der Verwendung unter einem Stickstoffstrom bei 120°C getrocknet. Alle Lösungsmittel wurden mindestens 12 Stunden vor der Verwendung über Sieben getrocknet. Alle Untereinheiten (Iminoether und Acylhydrazide) wurden unmittelbar vor der Verwendung in geeigneten Lösungsmitteln gelöst. Die folgende Tabelle führt detailliert die Mengen der Untereinheiten und Lösungsmittel auf, die zur Herstellung der Bibliothek verwendet wurden:
    Substanz Menge Konz. Mmol Äquivalente
    Wasserfreies Ethanol 2,8 ml N/A N/A N/A
    X-Achse-Iminoether 0,48 ml 0,25 M in wasserfreiem Ethanol 0,12 1,2
    Y-Achse-Hydrazid 0,71 ml 0,14 M in 2,5:1 DMF:EtOH 0,10 1,0
    Toluol 3 bis 4 ml N/A N/A N/A
  • Zu 10-ml-Myriad-Reaktionsgefäßen mit Fritten wurden unter Stickstoff 2,8 ml wasserfreies Ethanol zugegeben. Zu jedem Reaktionsgefäß wurde anschließend eine ethanolische Lösung der X-Komponenten-Iminoether (0,48 ml, 0,12 mmol, 0,25 M in Ethanol) zugegeben. Anschließend wurde das geeignete Y-Komponenten-Hydrazid (0,71 ml, 0,1 mmol, 0,14 M in 2,5:1 DMF:Ethanol) zugegeben. Die Reaktionen wurden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von 48 Stunden bei 80°C, wonach sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurden. Während der Inkubation wurden die Reaktionen mit Gas gerührt (1-Sekunden-Stickstoffimpuls jede Stunde). Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die rohen Reaktionsmischungen durch LC-MS (Verfahren 1) analysiert. Die LC-MS zeigte, dass die Reaktionen, welche 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol (n=1) enthielten, Addukte mit den entsprechenden Hydraziden gebildet hatten, nicht jedoch zum Triazolring dehydratisiert worden waren; die restlichen auf Iminoether basierenden Verbindungen hatten alle das erwünschte Triazol gebildet. Die auf 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol (n=1) basierenden Verbindungen wurden zurück in ihre ursprünglichen Reaktionsgefäße gegeben, mit trockenem Toluol auf ein Gesamtvolumen von 4 ml verdünnt und weitere 24 Stunden auf 130°C erhitzt. Die LC-MS-Analyse zeigte, dass die Reaktionen vollständig verlaufen waren.
  • Alle rohen Reaktionen wurden durch präparative HPLC unter Verwendung einer massebasierenden Detektion gereinigt (Verfahren 2). Die gesammelten Fraktionen wurden anschließend durch LC-MS auf ihre Reinheit untersucht (Verfahren 3); Fraktionen, die über 90% rein waren, wurden in tarierten 40-ml-EPA-Röhrchen gesammelt und gefriergetrocknet. HPLC-Reinigungsbedingungen: Analytische LC – Verfahren 1:
    Säule: MetaChem Polcris C-18A, 30 mm × 4,6 mm, 5,0 μm
    Elutionsmittel A: 0,1% TFA in Wasser
    Elutionsmittel B: 0,1% TFA in Acetonitril
    Gradient: 5% B bis 95% B in 3,3 min, stufenweise zurück auf 5% B in 0,3 min
    Fluss: 2,5 ml/min
    Säulentemperatur: 50°C
    Einspritzmenge: 5 μl unverdünnte rohe Reaktionsmischung
    Detektion: UV bei 220 und 254 nm.
    MS: API-ES-Ionisationsmodus, Massenscanbereich (100–600)
    ELSD: Light Scattering Detector
    Präparative LC – Verfahren 2:
    Säule: MetaChem Polaris C-18A, 100 mm × 21,2 mm, 10 μm
    Elutionsmittel A: 0,1% TFA in Wasser
    Elutionsmittel B: 0,1% TFA in Acetonitril
    Äquilibrierung vor dem
    Einspritzen: 1,0 min
    Haltezeit nach dem
    Einspritzen: 1,0 min
    Gradient: 10% B bis 100% B in 6,0 min, Halten bei 100% B weitere 2,0 min, stufenweise
    zurück von 100% B bis 10% B in 1,5 min
    Fluss: 20 ml/min
    Säulentemperatur: Umgebungstemperatur
    Einspritzmenge: 1,5 ml unverdünnte rohe Reaktionsmischung.
    Detektion: MS: AP-ES-Ionisationsmodus, Massenscanbereich (100–600), Sammlung der
    Fraktionen ausgelöst durch Detektion von M+1
    Analytische LC – Verfahren 3:
    Säule: MetaChem Polaris C-18A, 30 mm × 2,0 mm, 3,0 μm
    Elutionsmittel A: 0,1% TFA in Wasser
    Elutionsmittel B: 0,1% TFA in Acetonitril
    Gradient: 5% B bis 95% B in 2,0 min, stufenweise zurück bis 5% B in 0,1 min
    Fluss: 1,75 ml/min
    Säulentemperatur: 60°C
    Einspritzmenge: 5 μl unverdünnte Fraktion
    Detektion: UV bei 220 und 254 nm
    MS: API-ES-Ionisationsmodus, Massenscanbereich (100–600)
    ELSD: Light Scattering Detector
  • Gefriertrocknungsparameter:
    • Anfänglicher Gefrier-Einstellwert: 1 Stunde bei –70°C
    • Einstellwert des Kühlers während der Trockenphase: –50°C
  • Trockenphasentabelle:
    Plattentemperatur (°C) Dauer (min) Vakuum-Einstellwert (mTorr)
    –60 240 25
    –40 240 25
    5 480 25
    20 1000 25
    Verbindungstabelle:
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    BEISPIEL 3 Verfahren 3A
    Figure 00320002
  • Herstellung von 5-(1-Adamantyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol (3-11)
  • Pyridin (0,808 ml, 10 mmol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 1-Adamantancarbonylchlorid (A) (1 g, 5 mmol) und 4-Phenyl-3-thiosemicarbazid (B) (0,845 g, 5,05 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) zugegeben. Nach 4-ständigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1-(1-Adamantylcarbonyl)-4-phenylthiosemicarbazid (C) zu ergeben. MS: 330 (M+1). Verfahren 3C
    Figure 00320003
  • Herstellung von 3-(1-Adamantyl)-5-(ethylthio)-4H-1,2,4-triazol-4-amintrifluoracetatsalz (3-19)
  • Eine Mischung aus 5-(1-Adamantyl)-3-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-amin (E, Chin. Pharm. J. 1993, 45, 101–107) (25 mg, 0,1 mmol), Ethyliodid ((8 μl, 0,1 mmol), 0,3 M 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]non-5-en (DBU) in DMSO (0,33 ml, 0,1 mmol) in DMSO (0,66 ml) wurde 5 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde direkt durch Umkehrphasen-HPLC auf einer C-18-Kieselgelsäule mit Hilfe eines Acetonitril-0,1% Trifluoressigsäure-Gradienten gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet, um 3-(1-Adamantyl)-5-(ethylthio)-4H-1,2,4-triazol-4-amin-Trifluoracetatsalz (19) zu ergeben. MS: 279 (M+1).
  • Verbindung 3-38 wurde durch das gleiche Verfahren hergestellt, außer dass die doppelte Menge DBU mit 1,3-Dibrompropan verwendet wurde. Verfahren 3D
    Figure 00330001
  • Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-yl]butan-1-ol (3-36)
  • Eine Mischung aus 4-Hydroxybutylisothiocyanat (G, Synlett. 1997, 773–774) (300 mg, 2,3 mmol), 1-Adamantancarbonylhydrazid (388 mg, 2 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 1-(1-Adamantylcarbonyl)-4-(4-hydroxybutyl)thiosemicarbazid (H) zu ergeben. MS: 326 (M+1).
  • Eine Mischung aus 1-(1-Adamantylcarbonyl)-4-(4-hydroxybutyl)thiosemicarbazid (H) (471 mg, 1,45 mmol) und 2 N NaOH (12 ml) wurde 1,5 Stunden in einer N2-Atmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde mit konz. HCl auf pH 4 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4-[3-(1-Adamantyl)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-yl]butan-1-ol (3-36) zu ergeben. MS: 308 (M+1). Verfahren 3E
    Figure 00340001
  • Herstellung von 3-(1-Adamantyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3]thiazepin (3-37)
  • Eine Lösung von 4-[3-(1-Adamantyl)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-yl]butan-1-ol (3-36) (60 mg) in konz. HCl (6 ml) wurde 20 Stunden auf 65°C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde tropfenweise zu 10%igem wässrigem Na2CO3 (75 ml) zugegeben. Der ausgefallene Gummi wurde vier Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer C-18-Kieselgelsäule mit Hilfe eines Acetonitril-0,1% Trifluoressigsäure-Gradienten gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und mit einem Überschuss an 10%igem Natriumcarbonat basisch gemacht. Nach der Entfernung des Großteils des Acetonitrils im Vakuum wurde die basische Lösung fünf Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um 3-(1-Adamantyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazol[3,4-b][1,3]thiazepin (3-37) zu ergeben.
  • Verbindung 3-44 wurde im Wesentlichen durch das gleiche Verfahren aus 5-[3-(1-Adamantyl)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-yl]pentan-1-ol (3-42) hergestellt.
    Figure 00340002
    Figure 00350001
    Beispiel 5-1
    Figure 00350002
  • Herstellung von 3-[(3,8-Dimethyladamantanyl)methyl]-4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydroazepin (5-1)
  • Konzentrierte Schwefelsäure (44 ml) und Bortrifluorid-Etherat (3,53 ml) wurden in einen Kolben gegeben und auf 8°C abgekühlt. Eine Lösung von 1-Brom-3,5-dimethyladamantan (11,02 g) in 1,1-Dichlorethylen (35,3 ml) wurde tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden zugegeben. Die Temperatur wurde zwischen 14 und 18°C gehalten, und es wurde eine Gasentwicklung beobachtet. Nach 1- stündigem Rühren bei 10°C wurde die Reaktion durch Zugabe zu Eis und Extraktion mit Diethylether aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH (3×) extrahiert und die vereinte wässrige Lösung mit Schwefelsäure angesäuert und erneut mit Ether extrahiert (3×). Die organischen Schichten wurden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um rohe 3,5-Dimethyladamantanessigsäure (6,23 g) zu ergeben.
  • 3,5-Dimethyladamantanessigsäure (1,515 g) wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Oxalylchlorid (2,38 ml) wurde zugegeben und die Reaktion 2 Stunden gerührt, wonach sämtliche flüchtigen Bestandteile entfernt wurden. Das rohe Säurechlorid wurde in THF (30 ml) gelöst und zu einer gerührten Lösung von Hydrazin (5 ml), Methanol (5 ml) und THF (5 ml) gegeben. Das Methanol und das THF wurden durch Abdampfen entfernt und die verbliebene Flüssigkeit zu wässrigem NaOH (1 N) zugegeben und mit Ethylacetat (4×) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2-(3,5-Dimethyl-1-adamantyl)acetohydrazid als ein klares dickes Öl zu ergeben (1,60 g).
  • Das Acylhydrazid (0,85 g), 1-Aza-2-methoxy-1-cyclohepten (559 mg) und wasserfreies Methanol (10 ml) wurden in einen Kolben gegeben, auf 40°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde 1 Stunde auf 50°C erwärmt, dann über Nacht refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde das Methanol abgedampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 100% Ethylacetat 10% Methanol/Ethylacetat → 10% Methanol/CH2Cl2) gereinigt. Beispiel 5-2
    Figure 00360001
  • Herstellung von 3-Adamantan-2-yl-4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydroazepin (5-2)
  • Konzentrierte Schwefelsäure (50 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) wurden vereint, auf 0°C abgekühlt und kräftig gerührt. Adamantan-2-ol (451 mg) wurde in 96%iger Ameisensäure (6 ml) gelöst und die Lösung innerhalb von 1 Stunde zu der Schwefelsäure zugegeben. Man ließ die Reaktion 90 Minuten bei 0°C weiter rühren, wonach sie zu 300 ml Eis gegeben wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff (2×) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und mit 1 N NaOH extrahiert. Der wässrige Teil wurde mit Methylenchlorid (4×) extrahiert, dann mit 5 N HCl angesäuert. Die Lösung wurde weiß und wurde auf Eis gekühlt. Die Filtration ergab die erwünschte Adamantan-2-carbonsäure (die mit etwa 5% Adamantan-1-carbonsäure verunreinigt war) als ein weißes Pulver.
  • Die Adamantancarbonsäure (372 mg) wurde zu Methylenchlorid (9 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Oxalylchlorid (2,38 ml) wurde zugegeben und die Reaktion 2 Stunden gerührt, wonach alle flüchtigen Bestandteile entfernt wurden. Das rohe Säurechlorid wurde in THF (10 ml) gelöst und zu einer gerührten Lösung aus Hydrazin (3,3 ml), Methanol (6,6 ml) und THF (4,9 ml) bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde filtriert und zu 0,1 N NaOH (in einer Salzlösung) gegeben und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um Adamantan-2-carbohydrazid als ein weißes Pulver zu ergeben. Das rohe Acylhydrazid, 1-Aza-2-methoxy-1-cyclohepten (325 μl) und ein Tropfen Essigsäure wurden zu wasserfreiem Toluol (35 ml) zugegeben und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde anschließend 3 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde das Toluol abgedampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 100% Ethylacetat → 10% Methanol/Ethylacetat → 10% Methanol/CH2Cl2) gereinigt. Beispiel 5-3
    Figure 00370001
  • Herstellung von 3-(Adamantanylmethyl)-4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydroazepin (5-3)
  • 2-(1-Adamantyl)acetohyrazid (32,5 mg), 1-Aza-2-methoxy-1-cyclohepten (27 μl) und wasserfreies Methanol (3 ml) wurden in einen Kolben gegeben, auf 50°C erwärmt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Lösung 48 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Methanol abgedampft und das Rohprodukt durch präparative HPLC gereinigt, um das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. Beispiel 5-4
    Figure 00370002
  • Herstellung von 3-Adamantanyl-1H,4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,5-f]azepin (5-4)
  • Eine Mischung aus Ethyl-1-adamantancarboxylat (236,6 g, 1,14 mol), Hydrazinhydrat (500 g, etwa 8,5 mol) und Diethylenglycol (2 kg) wurde etwa 65 Stunden refluxiert. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und 10 Tage alter. Die resultierende Suspension wurde unter Rühren in Wasser (6 l) gegossen. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und der Kuchen mit Wasser (900 ml) gewaschen. Der Kuchen wurde erneut mit Wasser (1 l) aufgeschlämmt, filtriert und der Kuchen mit Wasser (1 l) und Hexanen (2 l) gewaschen. Der Feststoff wurde an Luft getrocknet, wobei 191,7 g nicht ganz weißes kristallines Material erhalten wurde.
  • Das obige Hydrazid (90 g, 0,46 mol), 1-Aza-2-methoxy-1-cyclohepten (75 ml, 66,5 g, 0,52 mol), Essigsäure (1 ml) und Toluol (1,35 l) wurden unter Stickstoffvereint und mechanisch gerührt. Die Reaktion verdickte allmählich, und es bildete sich ein weißer Feststoff. Nach 20 Minuten wurde zusätzliches Toluol (200 ml) zugegeben. Die Reaktion dickte weiter ein, und nach weiteren 5 Minuten wurde zusätzliches Toluol (300 ml) zugegeben. Die Reaktion dickte ein und wurde weitere 15 Minuten ohne Rühren gealtert. Die Reaktion wurde mit Toluol (500 ml) und Hexanen (2,5 l) verdünnt, 5 Minuten gerührt, dann filtriert. Der Kuchen wurde mit 1:1 Toluol/Hexane (2 × 350 ml), gefolgt von Hexanen (1 l), gewaschen. Während der Kuchen noch feucht war, wurde er in einen Kolben überführt, der mit einem einfachen Destillationskopf ausgestattet war. Toluol (2 l) und Essigsäure (1 ml) wurden zugegeben und die Mischung erhitzt. Die langsame Destillation der Mischung ergab 500 ml Destillat, das innerhalb von 1 Stunde gesammelt wurde, wobei eine Destillattemperatur von 104°C erreicht wurde. Die Lösung wurde abgekühlt und an einem Rotationsverdampfer zu einer dicken Aufschlämmung (etwa 200 ml) eingeengt. Diese wurde mit Ether (etwa 300 ml) verdünnt und filtriert. Der Kuchen wurde mit 3:1 Ether/Toluol und Ether gewaschen, wobei 106,7 g halbreines Material erhalten wurden.
  • Eine 24-g-Probe von vergleichbarem halbreinem Material, das aus einem kleineren Durchgang erhalten worden war, wurde mit den zwei obigen Ausbeuten vereint und chromatographiert (Kieselgel 85:15:1 Ether/Methanol/NH4OH). Die Produktfraktionen wurden eingeengt und das Konzentrat mit Toluol gespült. Der Rückstand wurde mit Ether (500 ml) verdünnt, auf 0°C abgekühlt, 30 Minuten gealtert und filtriert. Der Kuchen wurde mit Ether gewaschen und das Produkt getrocknet, wobei 122 g weißes kristallines Material erhalten wurden.
    500 MHz 1H-NMR (CDCl3): δ 4,17 (br. t, 2H), 2,96 (br. t, 2H), 2,09–2,04 (m, 9H), 1,69–1,90 (m, 12H). Beispiel 5-5
    Figure 00380001
  • Herstellung von 3-Adamantanyl-8-fluor-4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydroazepin (5-5)
  • 3-(1-Adamantyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin (105,2 mg) wurde in wasserfreiem THF gelöst und unter Rühren unter Argon auf 0°C abgekühlt. N-Butyllithium (0,29 ml, 1,6 M Lösung in Hexanen) wurde zugegeben, und die Lösung wurde hellgelb und wurde auf –77°C abgekühlt. N-Fluorbenzolsulfonimid (147 mg in 0,80 ml THF) wurde innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und zu einer gerührten Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Sie wurde mit Ethylacetat extrahiert, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt und als das Trifluoracetatsalz isoliert. Das Salz wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Das gereinigte Produkt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Beispiel 5-6
    Figure 00390001
  • Herstellung von 3-(3,5‚8-Trimethyladamantanyl)-4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydroazepin (5-6)
  • 3,5,7-Trimethyladamantan-1-carbonsäure wurde in DMF (2 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Triethylamin (0,093 ml) und Fluor-N,N,N',N'-tetramethylformamidiniumhexafluorphosphat (88 mg) wurden zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Hydrazinhydrat (0,033 ml) zugegeben, und nach 15-minütigem Rühren wurde Wasser (2 ml) zugegeben. Das rohe Acylhydrazid wurde durch Filtration gesammelt.
  • 3,5,7-Trimethyladamantan-1-carbohydrazid (26,2 mg), 1-aza-2-methoxy-1-cyclohepten (16 μl) und wasserfreies Toluol (1 ml) wurden in ein kleines Reagenzglas gegeben und 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Anschließend wurde die Lösung 4 Stunden auf 120°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Toluol abgedampft und das Produkt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 100% Ethylacetat → 10% Methanol/Ethylacetat → 10% Methanol/CH2Cl2) gereinigt. Beispiel 5-7
    Figure 00390002
  • Herstellung von 3-(4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-Triazolo[4,5-a]perhydroazepin-3-yl)adamantan-1-ol (5-7)
  • 3-Hydroxyadamantan-1-carbonsäure wurde in DMF (3 ml) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (0,33 ml) und Fluor-N,N,N',N'-tetramethylformamidiniumhexafluorphosphat (296 mg) wurden zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Hydrazinhydrat (0,114 ml) zugegeben und nach 15-minütigem Rühren wurde die Reaktion zur Trockene eingedampft. Das rohe 3-Hydroxyadamantan-1-carbohydrazid, 1-Aza-2-methoxy-1-cyclohepten (0,2 ml) und wasserfreies Methanol (6 ml) wurden in einen kleinen Kolben gegeben und 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Anschließend wurde die Lösung 24 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Methanol abgedampft und das Produkt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 100% Ethylacetat → 10% Methanol/Ethylacetat → 10% Methanol/CH2Cl2) gereinigt. Beispiel 5-8
    Figure 00400001
  • Herstellung von 3-(3-Fluoradamantanyl)-4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydrazepin (5-8)
  • Die Verbindung aus Beispiel 5-7 (18 mg) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und unter Rühren unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt. (Diethylamino)schwefeltrifluorid (9,1 μl) wurde zugegeben, und man ließ die Reaktion langsam auf 0°C erwärmen. Die Reaktion wurde zu einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 100% Ethylacetat → 10% Methanol/Ethylacetat → 10% Methanol/CH2Cl2) gereinigt. Beispiel 5-9
    Figure 00400002
  • Herstellung von 3-(2-Adamantanylethyl)-4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydroazepin (5-9)
  • Adamantanessigsäure (0,4814 g) wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Oxalylchlorid (0,423 ml) wurde zugegeben und die Lösung 2 Stunden gerührt, wonach die flüchtigen Bestandteile entfernt wurden. Das resultierende Säurechlorid wurde in trockenem Diethylether gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Trimethylsilyldiazomethan (1,7 ml, 2 M in Hexane) wurde zugegeben und die Reaktion 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und mit Ether (2×) extrahiert. Die Etherschichten wurden vereint, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie (10% Ethylacetat/Hexan bis 20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 72,3 mg des erwünschten Diazoketons zu ergeben.
  • Das Diazoketon wurde in THF (3 ml) und Wasser (6 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Silbernitrat (67 mg) wurde zugegeben und die Reaktion 15 Stunden im Dunkeln gerührt. Die Lösung wurde zu weiterem Wasser (10 ml) zugegeben und mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie (20:79:1 Ethylacetat:Hexane:Essigsäure → 30:69:1 Ethylacetat:Hexane:Essigsäure → 50:49:1 Ethylacetat:Hexane:Essigsäure) gereinigt, um 45 mg der erwünschten Carbonsäure zu ergeben.
  • Die Carbonsäure (45 mg) wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Oxalylchlorid (0,100 ml) wurde zugegeben und die Lösung 2 Stunden gerührt, wonach das Produkt im Vakuum getrocknet wurde. Das Säurechlorid wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und rasch zu einer Lösung aus Hydrazin (1 ml), THF (1 ml) und Methanol (1 ml) gegeben, die unter Stickstoff gerührt und auf 0°C abgekühlt wurde. Nach dem langsamen Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde zu Ethylacetat gegeben und mit gesättigter Natriumchloridlösung, die etwa 2% Natriumhydroxid enthielt, extrahiert. Nach der Extraktion (2×) wurden die organischen Schichten vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Nach gründlichem Trocknen wurde das rohe Acylhydrazid in trockenem Methanol (5 ml) gelöst. 1-Aza-2-methoxy-1-cyclohepten (48 μl) wurde zugegeben und die Lösung über Nacht bei 50°C und 48 Stunden bei 70°C gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und durch präparative HPLC gereinigt. Das resultierende Trifluoracetatsalz wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Das gereinigte Produkt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Verfahren zur präparativen LC:
    Säule: YMC-PACK ODS, 100 mm × 20 mm, 5,0 μm
    Elutionsmittel A: 0,05% TFA in Wasser
    Elutionsmittel B: 0,05% TFA in Acetonitril
    Äquilibrierung vor dem
    Einspritzen: 1,0 min
    Haltezeit nach dem
    Einspritzen: 0,5 min
    Gradient: 10% B bis 100% B: zwischen 10 und 20 min, Halten bei 100% B weitere 1,0
    min, stufenweise zurück von 100% B bis 10% B in 0,5 min
    Fluss: 20 ml/min
    Säulentemperatur: Umgebungstemperatur
    Einspritzmenge: 5,0 ml
    Detektion: Photodiodenanordnung
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Verfahren zur analytischen LC:
    Säule: Waters-XTerra C18, 5 μm, 4,6 × 50 mm
    Elutionsmittel A: 0,6% TFA in Wasser
    Elutionsmittel B: 0,5% TFA in Acetonitril
    Gradient: 10% B bis 90% B in 4,5 min, Halte 0,5 Minuten, stufenweise zurück auf 105% B
    in 0,5 min
    Fluss: 2,5 ml/min (in den MS gehend = 250 μl)
    Säulentemperatur: 30°C
    Einspritzmenge: 10 μl unverdünnte rohe Reaktionsmischung
    Detektion: DAD: 190–600 nm.
    MS: API-ES positiver Ionisationsmodus
    Variabler Massenscanbereich:
    LC1-XLo = 50–500 amu
    LC1-Low = 150–750 amu
    LC1-Med = 300–1000 amu
    LC1-High = 500–2000 amu
    BEISPIEL 5-10
    Figure 00430002
  • Herstellung von 3-(3-Bromadamantanyl)-4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydroazepin (5-10)
  • 900 mg 3-Bromadamantancarbonsäure wurden zu einem trockenen Kolben gegeben und in 10 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. 1,22 ml Oxalylchlorid wurden zugegeben und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Lösung zur Trockene eingedampft wurde. Das rohe Säurechlorid wurde in 10 ml DMF gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus DMF (10 ml) und Hydrazin (1,04 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Wasser wurde zugegeben und die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid extrahiert und das feste Produkt durch Kieselgelchromatographie (5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um 489 mg des erwünschten 3-Bromadamantancarbohydrazids zu ergeben.
  • In einen trockenen Kolben wurden 480 mg 3-Bromadamantancarbohydrazid und 12 ml wasserfreies Methanol gegeben. Nach 5 Minuten wurde der Iminoether (0,504 ml) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt, zwei Stunden auf 41°C erwärmt und 24 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung mit Kieselgel (50/49,9/0,1 Ethylacetat/Methylenchlorid/Essigsäure) ergab 559 mg der Titelverbindung. BEISPIEL 5-11
    Figure 00440001
  • Herstellung von 3-(3-Phenyladamantanyl)-4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydroazepin (5-11)
  • 65,4 mg Aluminiumtribromid wurden in einen trockenen 10-ml-Kolben gegeben. 0,5 ml trockenes Benzol wurden zugegeben und die Mischung in einem Eisbad gekühlt. 25 mg Verbindung 5-10 wurden rasch zugegeben und die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Eis gequencht und mit 2 N HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2×) und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 5-11 als sein Trifluoracetatsalz zu ergeben. Synthese der Verbindungen 5-12, 5-13 und 5-14. Allgemeines Schema:
    Figure 00440002
    BEISPIEL 5-12
    Figure 00450001
  • Herstellung von 3-Adamantanyl-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-decahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a][11]annulen (5-12)
  • Cyclodecanon (n-6) (1,0 g) in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde auf 0°C abgekühlt und mit 0,54 g Natriumazid versetzt. Die Reaktion wurde eine 1 Stunde weiter bei 0°C gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt, wo sie zwei Stunden gerührt wurde. Die Lösung wurde mit kaltem Wasser verdünnt und mit kalter 10%iger NaOH-Lösung bis pH = 9 behandelt. Durch Extraktion mit Ether (2×), Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wurden 1,23 g 2-Azacycloundecanon erhalten.
  • 2-Azacycloundecanon (0,87 g) wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. 1,5 g Trimethyloxoniumtetrafluorborat wurden zugegeben und die Reaktion über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zu gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gegeben und mit Methylenchlorid (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um rohes 2-Methoxyazacyclododec-1-en zu ergeben.
  • Adamantancarbohydrazid (45 mg) wurde in einen kleinen trockenen Kolben gegeben und in 3 ml trockenem Methanol gelöst. 63,7 mg 2-Methoxyazacyclododec-1-en wurden zugegeben und die Mischung über Nacht bei 70°C refluxiert. Das Methanol wurde durch Abdampfen entfernt, und 3 ml Toluol wurden zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 122°C refluxiert. Das Toluol wurde abgedampft und der resultierende Feststoff durch präparative HPLC (100% Gradient/12 min) gereinigt, um 5-12 als das Trifluoracetatsalz zu ergeben.
  • BEISPIELE 5-13 UND 5-14
  • Die Reaktionssequenz wurde auf ähnliche Weise wiederholt, ausgehend von Cycloundecanon und Cyclononanon, um 3-Adamantanyl-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,3a-undecahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a][12]annulen (5-13) bzw. 3-Adamantanyl-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H,11H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydroazepin (5-14) zu ergeben. BEISPIEL 5-15
    Figure 00460001
  • Herstellung von 3-Adamantanyl-6-(tert.-butyl)-4H,5H,6H,7H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]perhydroazepin (5-15)
  • 5-tert.-Butylazocan-2-on (30 mg) wurde in 2 ml Methylenchlorid gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. 31.3 g Trimethyloxoniumtetrafluorborat wurden zugegeben und die Reaktion über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zu gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gegeben und mit Methylenchlorid (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um rohes 5-tert.-Butyl-8-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydroazocin zu ergeben.
  • Adamantancarbohydrazid (30 mg) wurde in einen kleinen trockenen Kolben gegeben und in 3 ml trockenem Methanol gelöst. Das rohe 5-tert.-Butyl-8-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydroazocin wurde zugegeben und die Mischung über Nacht bei 70°C refluxiert. Das Methanol wurde durch Abdampfen entfernt, und 3 ml Toluol wurden zugegeben. Diese Mischung wurde 24 Stunden bei 122°C refluxiert. Das Toluol wurde abgedampft und der resultierende Feststoff durch präparative HPLC (100% Gradient/12 min) gereinigt, um 5-15 als das Trifluoracetatsalz zu ergeben.
  • Die Reaktionssequenz wurde auf ähnliche Weise durchgeführt, um die Verbindungen der Beispiele 5-16 bis 5-20 zu ergeben, die in der nachstehenden Tabelle angegebenen sind: BEISPIEL 5-21
    Figure 00460002
  • Herstellung von 3-Adamantanyl-4H,5H,8H-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepin (5-21)
  • 3,6,7,8-Tetrahydroazocin-2(1H)-on (75 mg) wurde in 1 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. 0,81 ml Triethyloxoniumtetrafluorboratlösung in Methylenchlorid (1,0 M) wurde zugegeben und die Reaktion 3 Stunden gerührt. Weitere 0,9 ml Triethyloxoniumtetrafluorboratlösung wurden zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde Diisopropylethylamin (0,14 ml) zusammen mit Adamantancarbohydrazid (130 mg) und trockenem Methanol (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 45°C über Nacht gerührt und anschließend 24 Stunden bei 75°C refluxiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der resultierende Feststoff durch präparative HPLC (100% Gradient/12 min) gereinigt, um 5-21 als das Trifluoracetatsalz zu ergeben.
  • Die Reaktionssequenz wurde auf ähnliche Weise wiederholt, um die Verbindungen der Beispiele 5-22 und 5-23 zu ergeben. Verfahren zur präparativen LC:
    Säule: YMC-PACK ODS, 100 mm × 20 mm, 5,0 μm
    Elutionsmittel A: 0,05% TFA in Wasser
    Elutionsmittel B: 0,05% TFA in Acetonitril
    Äquilibrierung vor dem
    Einspritzen: 1,0 min
    Haltezeit nach dem
    Einspritzen: 0,5 min
    Gradient: 10% B bis 100% B: zwischen 10 und 20 min, Halten bei 100% B weitere 1,0
    min, stufenweise zurück von 100% B bis 10% B in 0,5 min
    Fluss: 20 ml/min
    Säulentemperatur: Umgebungstemperatur
    Einspritzmenge: 5,0 ml
    Detektion: Photodiodenanordnung
    Tabelle
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Verfahren zur analytischen LC:
    Säule: Waters-XTerra C18, 5 μm, 4,6 × 50 mm
    Elutionsmittel A: 0,6% TFA in Wasser
    Elutionsmittel B: 0,5% TFA in Acetonitril
    Gradient: 10% B bis 90% B in 4,5 min, Halte 0,5 Minuten, stufenweise zurück auf 105% B
    in 0,5 min
    Fluss: 2,5 ml/min (in den MS gehend = 250 μl)
    Säulentemperatur: 30°C
    Einspritzmenge: 10 μl unverdünnte rohe Reaktionsmischung
    Detektion: DAD: 190–600 nm.
    MS: API-ES positiver Ionisationsmodus
    Variabler Massenscanbereich:
    LC1-XLo = 50–500 amu
    LC1-Low = 150–750 amu
    LC1-Med = 300–1000 amu
    LC1-High = 500–2000 amu
    BEISPIEL 7 Herstellung von 3-Adamantanyl-4H,5H,8H,9H-1,2,4-triazolo[4,3-a]azocin
    Figure 00500001
  • Zu einer Probe von 103 mg (0,822 mmol) 1H,3H,4H,7H,8H-Azocin-2-on in 5 ml Dichlormethan wurden 183 mg (1,234 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluorborat zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie mit 15 ml Methylenchlorid verdünnt und zwei Mal mit 5 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 und ein Mal mit 5 ml Salzlösung extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erzeugte 8-Methoxy-2H,3H,6H,7H-azocin (92 mg) wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5,82 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,04 (q, 2H, J = 6 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,73 (br. scheinbares q, 2H, J = 6 Hz), 2,63 (scheinbares q, 2H, J = 6 Hz).
  • Zu einer Probe von 55 mg (0,395 mmol) 8-Methoxy-2H,3H,6H,7H-azocin in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurden 194 mg Adamantylhydrazid (0,593 mmol) und 0,256 ml (1,976 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Reaktion wurde in einem verschlossenen Rohr 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit Ethylacetat, dann mit Methylenchlorid, 2% Methanol in Methylenchlorid und schließlich mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, wonach das erwünschte Produkt aus der Säule eluierte. Dies ergab 12,2 mg des erwünschten Triazols. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5,82 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,62 (br. t, 2H), J = 6,9 Hz), 3,69 (br. t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,85 (br. scheinbares q, 2H, J = 5,7 Hz, 6,7 Hz), 2,72 (br. scheinbares q, 2H, J = 6,7 Hz, 6,9 Hz), 2,18 (br. s, 3H), 2,13 (br. s, 6H), 1,82 (AB-Muster, 6H, J = 15,8 Hz, J = 12,3 Hz). Massenspektrum (Elektrospray): 284 (M+1).
  • BEISPIEL FÜR EINE PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNG
  • Als eine spezielle Ausführungsform für eine Oralzusammensetzung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung werden 50 mg von irgendeinem der Beispiele 1 mit ausreichend feinteiliger Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, die in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 passt.
  • Obwohl die Erfindung in Bezug auf spezielle Ausführungsformen davon beschrieben und veranschaulicht wurde, werden die Fachleute erkennen, dass verschiedene Änderungen, Modifizierungen und Substitutionen daran durchgeführt werden können, ohne vom Sinn und Umfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel können wirksame Dosen, anders als die hierin oben angegebenen bevorzugten Dosen, als Folge von Abweichungen beim Ansprechverhalten des für einen speziellen Zustand behandelten Menschen zur Anwendung kommen. Ähnlich kann die beobachtete pharmakologische Reaktion gemäß und abhängig von der speziellen ausgewählten Wirkverbindung oder abhängig davon, ob pharmazeutische Träger vorhanden sind, sowie abhängig von der Art der Formulierung und dem verwendeten Verabreichungsweg variieren, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede bei den Ergebnissen sind von den Zielen und Praktiken der vorliegenden Erfindung umfasst. Die Erfindung soll daher nur durch den Umfang der folgenden Ansprüche eingeschränkt sein, und solche Ansprüche sollen so breit wie angemessen interpretiert werden.

Claims (19)

  1. Eine Verbindung der Strukturformel Ia oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon,
    Figure 00520001
    wobei: R1 Adamantyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OCH3, OCF3, CH3, CF3 und Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Halogenen, W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NRa und einer Einfachbindung, X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH2 und einer Einfachbindung, Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus S und einer Einfachbindung, Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Fluor, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: einer C2-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein Heteroatom, ausgewählt aus O und NRb, zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der C2-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein bis zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wenn R4 eine C3-8-Alkylengruppe ist, und gegebenenfalls auch enthaltend eine Kohlenstoff-Kolenstoff-Einfachbindung, die zwei nichtbenachbarte Kohlenstoffatome der C2-8-Alkylengruppe verbindet, und einer C4-8-Cycloalkylgruppe, wobei Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis sechs Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis fünf Fluor und null oder einem Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, wobei R4 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Rc-Substituenten, wobei jedes Rc unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, OH, OCH3, OCF3, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Phenyl, Biphenyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, einer Epoxidgruppe, die 2 benachbarte Kohlenstoffe verbrückt, und 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff von R4, wobei jedes C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis drei Halogenen und null bis zwei Gruppen, ausgewählt aus Phenyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff, und CN, und wobei jedes Phenyl, Biphenyl und C3-8-Cycloalkyl, entweder als Rc oder als ein Substituent an Rc, unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, wobei R4 gegebenenfalls einen kondensierten Phenylring, einen Benzodioxinylring oder einen Dihydrobenzodioxinylring besitzt, wobei der Phenylring, der Benzodioxinylring und der Dihydrobenzodioxinylring unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, und wobei R4, einschließlich des optionalen kondensierten Phenylrings, Benzodioxinylrings oder Dihydrobenzodioxinylrings und einschließlich aller Substituenten an R4 und am kondensierten Phenylring, Benzodioxinylring oder Dihydrobenzodioxinylring, nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome besitzt, mit der Maßgabe, dass: wenn X und Z Einfachbindungen darstellen und R1 unsubstituiertes Adamantyl ist, R4 dann keine C3-5-Alkylen-Verbrückungsgruppe bilden kann.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Adamantyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OCH3, OCF3, CH3, CF3 und Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Halogenen, X eine Bindung ist, Z S ist, W eine Bindung oder NH ist und R4 eine C2-8-Alkylengruppe ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Substituenten Rc, wobei jedes Rc unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, CH3, CF3 und Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OH3, CF3, OCH3 und OCF3.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel Ia oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon, wobei: R1 Adamantyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OCH3, OCF3, OH3, CF3 und Phenyl, wobei das Phenyl ursubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Halogenen, X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH2 und einer Einfachbindung, W und Z Einfachbindungen sind und R4 ist eine C3-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein Heteroatom, ausgewählt aus O und NRb, zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der C3-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein bis zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wenn R4 eine C3-8-Alkylengruppe ist, und gegebenenfalls auch enthaltend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, die zwei nichtbenachbarte Kohlenstoffatome der C3-8-Alkylengruppe verbindet, oder eine C4-8-Cycloalkylgruppe, wobei Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis sechs Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis fünf Fluor und null bis einem Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, wobei R4 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Rc-Substituenten, wobei jedes Rc unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, OH, OCH3, OCF3, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Phenyl, Biphenyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-5-Alkyloxycarbonyl, einer Epoxidgruppe, die 2 benachbarte Kohlenstoffe verbrückt, und 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff von R4, wobei jedes C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis drei Halogenen und null bis zwei Gruppen, ausgewählt aus Phenyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff, und CN, und wobei jedes Phenyl, Biphenyl und C3-8-Cycloalkyl, entweder als Rc oder als ein Substituent an Rc, unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, wobei R4 gegebenenfalls einen kondensierten Phenylring, einen Benzodioxinylring oder einen Dihydrobenzodioxinylring besitzt, wobei der Phenylring, der Benzodioxinylring und der Dihydrobenzodioxinylring unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, und wobei R4, einschließlich des optionalen kondensierten Phenylrings, Benzodioxinylrings oder Dihydrobenzodioxinylrings und einschließlich aller Substituenten an R4 und am kondensierten Phenylring, Benzodioxinylring oder Dihydrobenzodioxinylring, nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome besitzt.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z S ist.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei W und Z Einfachbindungen sind.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 3-(1-Adamantyl)-5-(cyanomethyl)-6,6-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-a]isochinolin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-8-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-9-methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-5,12-ethano[1,2,4]triazolo[4,3-c][3]benzazocin-Trifluoracetatsalz, (+/–)(6aRS,12aSR)-3-(1-Adamantyl)-5,6,6a,12a-tetrahydro[1,4]benzodioxino[2,3-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 1-(1-Adamantyl)-5,5a,6,7,9,9a-hekahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinolin-8(4H)-onethylenketal-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6-methyl-6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6-(4-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6-(2-mthylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-8-methyl-6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6-(2-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6-(1,1'-biphenyl-4-yl)-6-(3-methoxy-3-oxopropyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6-(1,1'-biphenyl-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6-(2,6-dichlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6-cyclohexyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-7-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-5,6-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6-(ethoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-5-pheuyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6,6-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-7-tert.-butyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-8-(3,4-dimethoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-9-chlor-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-a]isochinolin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepin-Bis(trifluoracetat)salz, (5aR,9aS)-3-(1-Adamantyl)-5,5a,6,7,9a,10-hexahydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]isochinolin-8(9H)onethylenketal-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-8-[2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)cthyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-8-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-[(3,5,7-Trimethyl-1-adamantyl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]azocin-Trifluoracetatsalz, 3-(3,5-Dirnethyl-1-adamantyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-(3,5-Dimethyl-1-adamantyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-Trifluoracetatsalz, 3-[(3,5,7-Trimethyl-1-adamantyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-Trifluoracetatsalz, 3-(3,5-Dimethyl-1-adamantyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantylmethyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]azocin-Trifluoracetatsalz, 3-[(3,5,7-Trimethyl-1-adamantyl)methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydio[1,2,4]triazolo[4,3-a]azocin-Trifluoracetatsalz, 3-(3,5-Dimethyl-1-adamantyl)-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azocin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azonin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantylmethyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azonin-Trifluoracetatsalz, 3-[(3,5,7-Trimethyl-1-adamantyl)methyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azonin-Trifluoracetatsalz, 3-(3,5-Dimethyl-1-adamantyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azonin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3]thiazepin, 3-(1-Adamantyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazepin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3]thiazocin, 3-[(3,5-Dimethyl-1-adamantyl)methyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azonin, 3-(1-Adamantylmethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-9-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin, 3-(3,5,7-Trimetbyl-1-adarnantyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin, 3-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)adamantan-1-ol, 3-(3-Fluor-1-adamantyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin, 3-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin, 3-(3-Brom-1-adamantyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin, 3-(3-Phenyl-1-adamantyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6,7,8,9,10,11,12,13-octahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azacycloundecin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-decahydro[1,2,4]triazol[4,3-a]azacyclododecin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]azecin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adarnantyl)-7-tert.butyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6,8,8-trimethyl-8,9-dihydro-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-Trifluoracetatsalz, 1-(1-Adamantyl)-5,6-dihydro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1]benzazepin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-10,11-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-b][2]benzazepin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6,6,8-trimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-5,7-methano[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-5,7a,8,8a-tetrahydro-5,8-ethenocyclopropa[c][1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6,9-dihydio-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-5,9:7,11-dimethano[1,2,4]triazolo[4,3-a]azonin-Trifluoracetatsalz, 3-(1-Adamantyl)-7-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-Trifluoracetatsalz und 3-Adamantyl-4H,5H,8H,9H-1,2,4-triazolo[4,3-a]azocin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 5 der Formel
    Figure 00570001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
  8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  9. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Therapie.
  10. Die Verwendung einer Verbindung der Strukturformel Ia oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
    Figure 00570002
    wobei: R1 Adamantyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, OCH3, OCF3, CH3, CF3 und Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Halogenen, W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NRa und einer Einfachbindung, X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH2 und einer Einfachbindung, Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus S und einer Einfachbindung, Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Fluor, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: einer C2-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein Heteroatom, ausgewählt aus O und NRb, zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der C2-8-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein bis zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wenn R4 eine C3-8-Alkylengruppe ist, und gegebenenfalls auch enthaltend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, die zwei nichtbenachbarte Kohlenstoffatome der C2-8-Alkylengruppe verbindet, und einer C4-8-Cycloalkylgruppe, wobei Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis sechs Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis fünf Fluor und null oder einem Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, wobei R4 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Rc-Substituenten, wobei jedes Rc unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, OH, OCH3, OCF3, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Phenyl, Biphenyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, einer Epoxidgruppe, die 2 benachbarte Kohlenstoffe verbrückt, und 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff von R4, wobei jedes C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl ursubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus null bis drei Halogenen und null bis zwei Gruppen, ausgewählt aus Phenyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, 1,3-Dioxolanyl, geminal disubstituiert an ein Kohlenstoff, und CN, und wobei jedes Phenyl, Biphenyl und C3-8-Cycloalkyl, entweder als Rc oder als ein Substituent an Rc, unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, wobei R4 gegebenenfalls einen kondensierten Phenylring, einen Benzodioxinylring oder einen Dihydrobenzodioxinylring besitzt, wobei der Phenylring, der Benzodioxinylring und der Dihydrobenzodioxinylring unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CH3, CF3, OCH3 und OCF3, und wobei R4, einschließlich des optionalen kondensierten Phenylrings, Benzodioxinylrings oder Dihydrobenzodioxinylrings und einschließlich aller Substituenten an R4 und am kondensierten Phenylring, Benzodioxinylring und Dihydrobenzodioxinylring, nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome besitzt, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Steuerung oder Verzögerung des Ausbruchs von nichtinsulinabhängigem Diabetes mellitus oder zur Behandlung, Steuerung, Verzögerung oder Prävention von einem oder mehreren Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) Hyperglykämie, (2) niedriger Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrigen HDL-Spiegeln, (11) hohen LDL-Spiegeln, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskulärer Restenose, (14) Pankreatitis, (15) abdominaler Fettleibigkeit, (16) neurodegenerativer Erkrankung, (17) Retinopathie, (18) Nephropathie, (19) Neuropathie, (20) Syndrom X und anderen Zuständen und Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist oder die durch Inhibierung des 11ϑ-HSD1-Enzyms behandelt werden können.
  11. Eine Kombination aus einer ersten Verbindung nach Anspruch 10 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einer oder mehreren anderen Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) DP-IV-Inhibitoren, (b) Insulinsensibilisatoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) PPAR-Agonisten und (ii) Biguaniden, (c) Insulin und Insulin-Mimetika, (d) Sulfonylharnstoffen und anderen Insulinsekretagoga, (e) α-Glucosidaseinhibitoren, (f) Glucagonrezeptorantagonisten, (g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, (h) GIP, GIP-Mimetika und GIP-Rezeptoragonisten, (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, (j) Cholesterinsenkungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, (ii) Sequestriermitteln, (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure und Salzen davon, (iv) PPARα-Agonisten, (v) dualen PPARα/γ-Agonisten, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, (vii) Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferaseinhibitoren und (viii) Antioxidantien, (k) PPARδ-Agonisten, (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, (m) Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitoren, (n) antiinflammatorischen Mitteln mit Ausnahme von Glucokortikoiden und (o) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Steuerung, Verzögerung oder Prävention von einem oder mehreren Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) Hyperglykämie, (2) niedriger Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrigen HDL-Spiegeln, (11) hohen LDL-Spiegeln, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskulärer Restenose, (14) Pankreatitis, (15) abdominaler Fettleibigkeit, (16) neurodegenerativer Erkrankung, (17) Retinopathie, (18) Nephropathie, (19) Neuropathie, (20) Syndrom X und anderen Zuständen und Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist oder die durch Inhibierung des 11β-HSD1-Enzyms behandelt werden können, wobei die Kombination gleichzeitig, separat oder sequentiell verabreicht werden kann.
  12. Eine Kombination aus einer Verbindung nach Anspruch 10 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Steuerung, Verzögerung oder Prävention von einem oder mehreren Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hypercholesterinämie, Atherosklerose, niedrigen HDL-Spiegeln, holen LDL-Spiegeln, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie und Dyslipidämie, wobei die Kombination gleichzeitig, separat oder sequentiell verabreicht werden kann.
  13. Die Kombination nach Anspruch 12, wobei der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ein Statin ist.
  14. Die Kombination nach Anspruch 13, wobei das Statin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Itavastatin, ZD-4522 und Rivastatin.
  15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (1) eine Verbindung gemäß Anspruch 10, (2) eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) DP-IV-Inhibitoren, (b) Insulinsensibilisatoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) PPAR-Agonisten und (ii) Biguaniden, (c) Insulin und Insulin-Mimetika, (d) Sulfonylharnstoffen und anderen Insulinsekretagoga, (e) α-Glucosidaseinhibitoren, (f) Glucagonrezeptorantagonisten, (g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, (h) GIP, GIP-Mimetika und GIP-Rezeptoragonisten, (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, (j) Cholesterinsenkungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, (ii) Sequestriermitteln, (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder einem Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten, (v) dualen PPARα/γ-Agonisten, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, (vii) Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferaseinhibitoren und (viii) Antioxidantien, (k) PPARδ-Agonisten, (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, (m) Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitoren, (n) antiinflammatorischen Mitteln mit Ausnahme von Glucokortikoiden und (o) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren, und (3) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  17. Die Kombination nach Anspruch 14, die ferner einen Cholesterinabsorptionsinhibitor enthält.
  18. Die Kombination nach Anspruch 17, wobei der Cholesterinabsorptionsinhibitor Ezetimib ist.
  19. Eine Kombination aus einer Verbindung nach Anspruch 10 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem dualen PPARα/γ Agonisten KRP-297 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes, wobei die Kombination gleichzeitig, separat oder sequentiell verabreicht werden kann.
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