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DE60316841T2 - Triazolderivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1 - Google Patents

Triazolderivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1 Download PDF

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DE60316841T2
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Sherman T. Rahway WADDELL
Gina M. Rahway SANTORELLI
Milana M. Rahway MALETIC
Aaron H. Rahway LEEMAN
Xin Rahway GU
Donald W. Rahway GRAHAM
James M. Rahway BALKOVEC
Susan D. Rahway ASTER
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Merck Sharp and Dohme LLC
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Merck and Co Inc
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Triazolderivate als Inhibitoren des Enzyms 11-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ I (11β-HSD-1 oder HSD-1) und Verfahren zur Behandlung bestimmter Zustände durch Verwendung solcher Verbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung von Diabetes, wie z. B. nichtinsulinabhängigem Typ-2-Diabetes mellitus (NIDDM), Insulinresistenz, Fettleibigkeit, Lipidstörungen, Hypertension und anderen Störungen und Zuständen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes wird durch mehrere Faktoren verursacht und wird am einfachsten durch erhöhte Plasmaglucosespiegel (Hyperglykämie) im nüchternen Zustand charakterisiert. Es existieren zwei allgemein bekannte Formen von Diabetes; Typ-1-Diabetes oder insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM), bei dem Patienten wenig oder kein Insulin, das Hormon, das die Glucoseverwertung steuert, produzieren, und Typ-2-Diabetes oder nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM), bei dem Patienten Insulin produzieren und sogar Hyperinsulinämie (Plasmainsulinspiegel, die genauso hoch oder sogar höher sind als bei nichtdiabetischen Subjekten) aufweisen, während sie gleichzeitig hyperglykämisch sind. Typ-1-Diabetes wird typischerweise mit exogenem Insulin behandelt, welches durch Injektion verabreicht wird. Typ-2-Diabetiker bilden jedoch oft eine "Insulinresistenz" aus, so dass die Wirkung von Insulin zur Stimulierung des Glucose- und Lipidmetabolismus in den großen insulinempfindlichen Geweben, nämlich Muskel-, Leber- und Fettgeweben, verringert wird. Patienten, die insulinresistent, aber nicht diabetisch sind, besitzen erhöhte Insulinspiegel, welche ihre Insulinresistenz kompensieren, so dass die Serumglucosespiegel nicht erhöht sind. Bei Patienten mit NIDDM reichen die Plasmainsulinspiegel, selbst wenn sie erhöht sind, nicht aus, um die ausgeprägte Insulinresistenz zu kompensieren, so dass Hyperglykämie die Folge ist.
  • Insulinresistenz ist in erster Linie die Folge eines Rezeptorbindungsdefekts, der noch nicht vollständig aufgeklärt ist. Die Insulinresistenz führt zu einer unzureichenden Aktivierung der Glucoseaufnahme, zu einer verringerten Glucoseoxidation und Glycogenspeicherung im Muskel, zu einer unzureichenden, durch Insulin vermittelten Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe und zu einer unzureichenden Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
  • Eine persistente oder unbehandelte Hyperglykämie, die bei Diabetikern auftritt, ist mit einer erhöhten Morbidität und einer vorzeitigen Mortalität verbunden. Eine abnormale Glucosehomöostase ist auch sowohl direkt als auch indirekt mit Fettleibigkeit, Hypertension und Änderungen des Lipid-, Lipoprotein- und Apolipoprotein-Stoffwechsels verbunden. Typ-2-Diabetiker besitzen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, z. B. Atherosklerose, koronare Herzerkrankung, Schlaganfall, periphere vaskuläre Erkrankung, Hypertension, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie. Daher ist die therapeutische Behandlung von Glucosehomöostase, Lipidstoffwechsel, Fettleibigkeit und Hypertension für die klinische Therapie und Behandlung von Diabetes mellitus von entscheidender Bedeutung.
  • Viele Patienten mit Insulinresistenz, die jedoch keinen Typ-2-Diabetes ausgebildet haben, laufen Gefahr, Symptome auszubilden, die als "Syndrom X" oder "metabolisches Syndrom" bezeichnet werden. Syndrom X oder metabolisches Syndrom ist gekennzeichnet durch Insulinresistenz zusammen mit abdominaler Fettleibigkeit, Hyperinsulinämie, hohem Blutdruck, niedrigem HDL und hohem VLDL. Diese Patienten besitzen ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung der oben genannten kardiovaskulären Komplikationen, egal ob sie einen offenen Diabetes mellitus ausgebildet haben oder nicht.
  • Die Behandlung von Typ-2-Diabetes umfasst typischerweise körperliche Bewegung und Diät. Die Erhöhung der Plasmainsulinspiegel durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z. B. Tolbutamid und Glipizid) oder Meglitinid, welche die pankreatischen β-Zellen stimulieren, so dass mehr Insulin ausgeschüttet wird, und/oder die Injektion von Insulin, wenn Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid unwirksam werden, die zu Insulinkonzentrationen führen kann, die hoch genug sind, um die insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Es können jedoch gefährlich niedrige Plasmaglucosespiegel resultieren und letztlich ein erhöhtes Maß an Insulinresistenz auftreten.
  • Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was die Hyperglykämie in gewisser Weise korrigiert. Viele Biguanide, z. B. Phenformin und Metformin, rufen jedoch Lactatazidose, Übelkeit und Diarrhö hervor.
  • Die Glitazone (d. h. 5-Benzylthiazolidin-2,4-dione) bilden eine neuere Klasse von Verbindungen, die Hyperglykämie und andere Symptome von Typ-2-Diabetes abschwächen können. Diese Mittel steigern die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe deutlich, was zu einer teilweisen oder vollständigen Korrektur von erhöhten Glucoseplasmaspiegeln führt, im Wesentlichen ohne dass Hypoglykämie auftritt. Die derzeit auf dem Markt befindlichen Glitazone sind Agonisten der peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) der gamma-Unterart. Man nimmt allgemein an, dass ein PPAR-gamma-Agonismus für die bei den Glitazonen beobachtete verbesserte Insulinempfindlichkeit verantwortlich ist. Neuere, für die Behandlung von Typ-2-Diabetes und/oder Dyslipidämie entwickelte PPAR-Agonisten sind Agonisten von einer oder mehreren der PPAR-alpha-, -gamma- oder -delta-Unterarten. Für eine Zusammenfassung über insulinsensibilisierende Mitteln und andere Mechanismen zur Behandlung von Typ-2-Diabetes siehe M. Tadayyon und S. A. Smith, "Insulin sensitisation in the treatment of Type 2 diabetes," Expert Opin. Investig. Drugs, 12: 307-324 (2003).
  • Es besteht ein wachsender Bedarf für neue Verfahren zur Behandlung von Diabetes und verwandten Zuständen, wie z. B. metabolischem Syndrom. Die vorliegende Erfindung deckt diese und andere Bedarfe.
  • Die WO-A-0190090 (Biovitrum AB) offenbart 11-Beta-Hydroxysteroid-Dihydrogenase-Typ-I-Modulatoren, die einen Thiazolring enthalten.
  • Die WO-A-03065983 (Merck & Co., Inc.) und die WO-A-03104207 (Merck & Co., Inc.) offenbaren ebenfalls 11β-HDS1-Inhibitoren. Die Verbindungen enthalten ein Triazol, jedoch keine Bicyclo[2.2.2]octangruppe.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Bicyclo[2.2.2]oct-1-yl-1,2,4-triazole der Strukturformel I
    Figure 00030001
  • Diese Bicyclo[2.2.2]octyltriazolderivate sind als Inhibitoren von 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) wirksam. Sie eignen sich daher zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Störungen, die auf die Inhibierung von 11β-HSD1 ansprechen, wie z. B. Typ-2-Diabetes, Lipidstörungen, Fettleibigkeit, Atherosklerose und metabolisches Syndrom.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Strukturformel I zur Behandlung von Hyperglykämie, Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes, Lipidstörungen, Fettleibigkeit, Atherosklerose und metabolischem Syndrom.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindungen der Strukturformel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperglykämie, Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes, Lipidstörungen, Fettleibigkeit, Atherosklerose und metabolischem Syndrom zur Verfügung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Bicyclo[2.2.2]oct-1-yl-1,2,4-triazolderivate, die sich als 11β-HSD1-Inhibitoren eignen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Strukturformel I:
    Figure 00030002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon beschrieben, wobei
    jedes p unabhängig 0, 1 oder 2 ist,
    jedes n unabhängig 0, 1 oder 2 ist,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Einfachbindung, O, S(O), NR6,
    Figure 00040001
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Arylcarbonyl,
    (CH2)n-Aryl und
    (CH2)n-Heteroaryl,
    wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5,
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-8-Alkyl,
    C2-6-Alkenyl und
    (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl,
    wobei Alkyl, Alkenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R8 und Oxo,
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Halogen,
    Hydroxy, Oxo,
    C1-3-Alkyl und
    C1-3-Alkoxy,
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-10-Alkyl,
    C2-10-Alkenyl,
    (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl,
    (CH2)n-Aryl und
    (CH2)n-Heteroaryl,
    (CH2)n-Heterocyclyl,
    wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5, und Alkyl, Alkenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R8 und Oxo,
    R5 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Wasserstoff,
    Formyl,
    C1-6-Alkyl,
    (CH2)n-Aryl,
    (CH2)n-Heteroaryl,
    (CH2)n-Heterocyclyl,
    (CH2)nC3-7-Cycloalkyl,
    Halogen,
    OR7,
    (CH2)nN(R7)2,
    Cyano,
    (CH2)nCO2R7,
    NO2,
    (CH2)nNR7SO2R6,
    (CH2)nSO2N(R7)2,
    (CH2)nS(O)pR6,
    (CH2)nSO2OR7,
    (CH2)nNR7C(O)N(R7)2,
    (CH2)nC(O)N(R7)2,
    (CH2)nNR6C(O)R6,
    (CH2)nNR6CO2R7,
    O(CH2)nC(O)N(R7)2,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3,
    OCHCF2 und
    OCH2CF3,
    wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-4-Alkoxy, und wobei jedes Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R5 und R8 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, oder zwei Substituenten, wenn sie sich am selben Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Cyclopropylgruppe zu bilden,
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    C1-8-Alkyl,
    (CH2)n-Aryl,
    (CH2)n-Heteroaryl und
    (CH2)nC3-7-Cycloalkyl,
    wobei Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Hydroxy, Amino, und Aryl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Cyano, Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, oder zwei R6-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, und
    jedes R7 Wasserstoff oder R6 ist.
  • Bei einer Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R2 Cyclopropyl, C1-3-Alkyl oder C2-3-Alkenyl, und R1 ist Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5. Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist R5 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio und C1-3-Alkylsulfonyl. Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R2 Methyl, und R4 ist Wasserstoff.
  • Bei einer zweiten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist X eine Einfachbindung,
    R1 ist Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5,
    R2 ist Cyclopropyl, C1-3-Alkyl oder C2-3-Alkenyl, und
    R3 ist C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R8 und Oxo.
  • Bei einer Klasse dieser zweiten Ausführungsform ist R5 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio und C1-3-Alkylsulfonyl. Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R2 Methyl, und R4 ist Wasserstoff. Bei einer weiteren Klasse dieser Ausführungsform ist R8 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl und Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl. Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R2 Methyl, und R4 ist Wasserstoff. Bei einer dritten Klasse dieser Ausführungsform ist R5 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio und C1-3-Alkylsulfonyl, und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl und Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl. Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R2 Methyl, und R4 ist Wasserstoff.
  • Bei einer dritten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist X eine Einfachbindung,
    R1 ist Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5,
    R2 ist Cyclopropyl, C1-3-Alkyl oder C2-3-Alkenyl, und
    R3 ist Phenyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5.
  • Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist R2 Methyl, und R4 ist Wasserstoff.
  • Bei einer weiteren Klasse dieser Ausführungsform ist R3 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5. Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R5 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio und C1-3-Alkylsulfonyl. Bei einer Unterklasse dieser Unterklasse ist R2 Methyl, und R4 ist Wasserstoff.
  • Bei einer dritten Klasse dieser Ausführungsform ist R3 Oxadiazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5. Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R5 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-4-Alkoxy. Bei einer Unterklasse dieser Unterklasse ist R2 Methyl, und R4 ist Wasserstoff.
  • Veranschaulichende, jedoch nicht limitierende Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die sich als Inhibitoren von 11-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ I eignen, sind die folgenden:
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • So wie hierin verwendet, gelten folgende Definitionen.
  • "Alkyl" sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe "Alk", wie z. B. Alkoxy und Alkanoyl, bedeutet Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt sein können, und Kombinationen davon, sofern die Kohlenstoffkette nicht anders definiert ist. Beispiele für Alkylgruppen sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und dergleichen. Wenn es die angegeben Anzahl von Kohlenstoffatomen erlaubt, z. B. bei C3-10, umfasst die Bezeichnung auch Cycloalkylgruppen und Kombinationen aus linearen oder verzweigten Alkylketten, kombiniert mit Cycloalkylstrukturen. Wenn keine Zahl für Kohlenstoffatome angegeben ist, ist C1-6 gemeint.
  • "Alkenyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können, sofern die Kohlenstoffkette nicht anders definiert ist. Beispiele für Alkenyl sind u. a. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl und dergleichen. Wenn es die angegeben Anzahl von Kohlenstoffatomen erlaubt, z. B. bei C5-10, umfasst die Bezeichnung auch Cycloalkenylgruppen und Kombinationen aus linearen, verzweigten oder cyclischen Strukturen. Wenn keine Zahl für Kohlenstoffatome angegeben ist, ist C2-6 gemeint.
  • "Alkinyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkinyl sind u. a. Ethinyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 2-Heptinyl und dergleichen.
  • "Cycloalkyl" ist eine Unterklasse von Alkyl und bedeutet einen gesättigten carbocyclischen Ring mit einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Beispiele für Cycloalkyl sind u. a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen. Eine Cycloalkylgruppe ist im Allgemeinen monocyclisch, sofern nichts anderes angegeben ist. Cycloalkylgruppen sind gesättigt, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkoxide mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C1-6-Alkoxy) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d. h. Methoxy (MeO-), Ethoxy, Isopropoxy usw.].
  • Die Bezeichnung "Alkylthio" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfide mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C1-6-Alkylthio) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d. h. Methylthio (MeS-), Ethylthio, Isopropylthio, usw.].
  • Die Bezeichnung "Alkylamino" bedeutet gerade oder verzweigte Alkylamine mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C1-6-Alkylamino) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d. h. Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, t-Butylamino usw.].
  • Die Bezeichnung "Alkylsulfonyl" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfone mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C1-6-Alkylsulfonyl) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [Methylsulfonyl (MeSO2-), Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl usw.].
  • Die Bezeichnung "Alkylsulfinyl" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfoxide mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C1-6-Alkylsulfinyl) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d. h. Methylsulfinyl (MeSO-), Ethylsulfinyl, Isopropylsulfinyl usw.].
  • Die Bezeichnung "Alkyloxycarbonyl" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Ester eines Carbonsäurederivats der vorliegenden Erfindung mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C1-6-Alkyloxycarbonyl) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d. h. Methyloxycarbonyl (MeOCO-), Ethyloxycarbonyl oder Butyloxycarbonyl].
  • "Aryl" bedeutet ein mono- oder polycyclisches aromatisches Ringsystem, das Kohlenstoffringatome enthält. Die bevorzugten Aryle sind monocyclische oder bicyclische 6-10-gliedrige aromatische Ringsysteme. Phenyl und Naphthyl sind bevorzugte Aryle. Das bevorzugteste Aryl ist Phenyl.
  • "Heterocyclus" und "Heterocyclyl" bedeuten gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische Ringe oder Ringsysteme, die wenigstens ein Heteroatom enthalten, ausgewählt aus O, S und N, ferner die oxidierten Formen von Schwefel, nämlich SO und SO2. Beispiele für Heterocyclen sind u. a. Tetrahydrofuran (THF), Dihydrofuran, 1,4-Dioxan, Morpholin, 1,4-Dithian, Piperazin, Piperidin, 1,3-Dioxolan, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydropyran, Dihydropyran, Oxathiolan, Dithiolan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dithian, Oxathian, Thiomorpholin und dergleichen.
  • "Heteroaryl" bedeutet einen aromatischen oder teilaromatischen Heterocyclus, der wenigstens ein Ring-Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, enthält. Heteroaryle sind daher u. a. Heteroaryle, die an andere Arten von Ringen, z. B. Aryle, Cycloalkyle und Heterocyclen, die nicht aromatisch sind, kondensiert sind. Beispiele für Heteroarylgruppen sind u. a.: Pyrrolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrimidyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Indolinyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Dihydrobenzothienyl, Indolizinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Benzodioxolyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Furazanyl, Isobenzylfuranyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Chinolyl, Indolyl, Isochinolyl, Dibenzofuranyl und dergleichen. Bei heterocyclischen und Heteroarylgruppen sind Ringe und Ringsysteme, die 3-15 Atome enthalten, umfasst, wobei 1-3 Ringe gebildet werden.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Chlor und Fluor sind im Allgemeinen bevorzugt. Fluor ist besonders bevorzugt, wenn die Halogene an einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sind (z. B. CF3O und CF3CH2O).
  • Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt umfassen, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteil(e), der/die den Träger bildet/bilden, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile entsteht. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhalten wird.
  • Die Bezeichnungen "Verabreichung von" und "Verabreichung einer" Verbindung sollen so verstanden werden, dass sie die Bereitstellung einer Verbindung der Erfindung oder eines Prodrugs einer Verbindung der Erfindung an die bedürftige Person bedeuten.
  • Die Verbindungen der Strukturformel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen und somit als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere auftreten. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen der Verbindungen der Strukturformel I umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl die E- als auch die Z-Strukturisomere umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können als Tautomere, wie z. B. als Keto-Enol-Tautomere, existieren. Die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon sind von den Verbindungen der Strukturformel I umfasst.
  • Die Verbindungen der Strukturformel I können zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon, oder durch chirale Chromatographie mit Hilfe einer optisch aktiven stationären Phase in ihre einzelnen Diastereoisomere aufgetrennt werden. Die absolute Stereochemie kann durch Röntgenkristallographie von kristallinen Produkten oder kristallinen Zwischenprodukten, die, falls nötig, mit einem Reagenz derivatisiert werden, das ein Asymmetriezentrum bekannter absoluter Konfiguration enthält, ermittelt werden.
  • Alternativ kann ein beliebiges Stereoisomer einer Verbindung der allgemeinen Strukturformel I durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien bekannter absoluter Konfiguration erhalten werden.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß der Strukturformel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Mit dem Ausdruck "Solvat" ist ein Hydrat, ein Alkoholat oder ein anderes Kristallisationssolvat gemeint.
  • Ein Verfahren zur Behandlung einer Lipidstörung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, niedrigem HDL und hohem LDL, bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, ist umfasst, umfassend die Verabreichung einer Verbindung gemäß der Strukturformel I an den Patienten in einer Menge, die zur Behandlung der Lipidstörung wirksam ist.
  • Ein Verfahren zur Behandlung von Atherosklerose bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, ist umfasst, umfassend die Verabreichung einer Verbindung gemäß der Strukturformel I an den Patienten in einer Menge, die zur Behandlung von Atherosklerose wirksam ist.
  • Ein Verfahren zur Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Pankreatitis, (15) abdominale Fettleibigkeit, (16) neurodegenerative Erkrankung, (17) Retinopathie, (18) Nephropathie, (19) Neuropathie, (20) metabolisches Syndrom, (21) Hypertension und andere Zustände und Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, ist umfasst, umfassend die Verabreichung einer Verbindung gemäß der Strukturformel I an den Patienten in einer Menge, die zur Behandlung des Zustandes wirksam ist.
  • Ein Verfahren zur Verzögerung des Ausbruchs eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Pankreatitis, (15) abdominale Fettleibigkeit, (16) neurodegenerative Erkrankung, (17) Retinopathie, (18) Nephropathie, (19) Neuropathie, (20) metabolisches Syndrom, (21) Hypertension und andere Zustände und Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, ist umfasst, umfassend die Verabreichung einer Verbindung gemäß der Strukturformel I an den Patienten in einer Menge, die zur Verzögerung des Ausbruchs des Zustandes wirksam ist.
  • Ein Verfahren zur Verringerung des Risikos der Ausbildung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Pankreatitis, (15) abdominale Fettleibigkeit, (16) neurodegenerative Erkrankung, (17) Retinopathie, (18) Nephropathie, (19) Neuropathie, (20) metabolisches Syndrom, (21) Hypertension und andere Zustände und Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, ist umfasst, umfassend die Verabreichung einer Verbindung gemäß der Strukturformel I an den Patienten in einer Menge, die zur Verringerung des Risikos der Ausbildung des Zustandes wirksam ist.
  • Ein Verfahren zur Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Pankreatitis, (15) abdominale Fettleibigkeit, (16) neurodegenerative Erkrankung, (17) Retinopathie, (18) Nephropathie, (19) Neuropathie, (20) metabolisches Syndrom, (21) Hypertension und andere Zustände und Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer wie in Strukturformel I definierten Verbindung und einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) Dipeptidylpeptidase-IV(DP-IV)-Inhibitoren,
    • (b) Insulinsensibilisatoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) PPARγ-Agonisten, (ii) PPARα-Agonisten, (iii) dualen PPARα/γ-Agonisten und (iv) Biguaniden,
    • (c) Insulin und Insulin-Mimetika,
    • (d) Sulfonylharnstoffen oder anderen Insulinsekretagoga,
    • (e) α-Glucosidase-Inhibitoren,
    • (f) Glucagonrezeptorantagonisten,
    • (g) GLP-1, GLP-1-Analoga und GLP-1-Rezeptoragonisten,
    • (h) GIP, GIP-Mimetika und GIP-Rezeptoragonisten,
    • (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten,
    • (j) Cholesterinsenkungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, (ii) Sequestriermitteln, (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure und Salzen davon, (iv) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, (v) Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferaseinhibitoren und (vi) Antioxidantien,
    • (k) PPARδ-Agonisten,
    • (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit,
    • (m) Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitoren,
    • (n) antiinflammatorischen Mitteln mit Ausnahme von Glucokortikoiden,
    • (o) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren und
  • Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, sind u. a. diejenigen, die in der WO 03/004498 (16. Januar 2003), WO 03/004496 (16. Januar 2003); EP 1258476 (20. November 2002), WO 02/083128 (24. Oktober 2002), WO 02/062764 (15. August 2002), WO 03/000250 (3. Januar 2003), WO 03/002530 (9. Januar 2003), WO 03/002531 (9. Januar 2003), WO 03/002553 (9. Januar 2003), WO 03/002593 (9. Januar 2003), WO 03/000180 (3. Januar 2003) und WO 03/000181 (3. Januar 2003) offenbart sind. Spezielle DP-IV-Inhibitorverbindungen sind u. a. Isoleucinthiazolidid, NVP-DPP728, P32/98 und LAF 237.
  • Mittel gegen Fettleibigkeit, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, sind u. a. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Orlistat, Neuropeptid-Y1- oder -Y5-Antagonisten, Cannabinoid-CB1-Rezeptorantagonisten oder inverse Cannabinoid-CB1-Rezeptoragonisten, Melanocortin-Rezeptoragonisten, speziell Melanocortin-4-Rezeptoragonisten, Ghrelin-Antagonisten und Antagonisten von Rezeptoren des Melanin-konzentrierenden Hormons (MCH). Für einen Überblick über Mittel gegen Fettleibigkeit, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, siehe S. Chaki et al. "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity", Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001).
  • Neuropeptid-Y5-Antagonisten, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, sind u. a. diejenigen, die in US-Patent Nr. 6335345 (1. Januar 2002) und WO 01/14376 (1. März 2001) offenbart sind, und spezielle Verbindungen, die als GW 59884A , GW 569180A , LY366377 und CGP-71683A gekennzeichnet sind.
  • Cannabinoid-CB1-Rezeptorantagonisten, die mit Verbindungen der Formel I kombiniert werden können, sind u. a. diejenigen, die in der PCT-Veröffentlichung WO 03/007887 , US-Patent Nr. 5624941 , wie z. B. Rimonabant, PCT-Veröffentlichung WO 02/076949 , wie z. B. SLV-319, US-Patent Nr. 6028084 , PCT-Veröffentlichung WO 98/41519 , PCT-Veröffentlichung WO 00/10968 , PCT-Veröffentlichung WO 99/02499 , US-Patent Nr. 5532237 und US-Patent Nr. 5292736 offenbart sind.
  • Melanocortin-Rezeptoragonisten, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, sind u. a. diejenigen, die in der WO 03/009847 (6. Februar 2003), WO 02/068388 (6. September 2002), WO 99//64002 (16. Dezember 1999), WO 00/74679 (14. Dezember 2000), WO 01/70708 (27. September 2001) und WO 01/70337 (27. September 2001) offenbart sind, sowie diejenigen, die bei J. D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists", Expert Opin. ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002) offenbart sind.
  • Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, die enthält:
    • (1) eine Verbindung gemäß der Strukturformel I,
    • (2) eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) DP-IV-Inhibitoren, (b) Insulinsensibilisatoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) PPARγ-Agonisten, (ii) PPARα-Agonisten, (iii) dualen PPARα/γ-Agonisten und (iv) Biguaniden, (c) Insulin und Insulin-Mimetika, (d) Sulfonylharnstoffen oder anderen Insulinsekretagoga, (e) α-Glucosidase-Inhibitoren, (f) Glucagonrezeptorantagonisten, (g) GLP-1, GLP-1-Analoga und GLP-1-Rezeptoragonisten, (h) GIP, GIP-Mimetika und GIP-Rezeptoragonisten, (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, (j) Cholesterinsenkungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, (ii) Sequestriermitteln, (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder einem Salz davon, (iv) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, (v) Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferaseinhibitoren und (vi) Antioxidantien, (k) PPARδ-Agonisten, (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, (m) Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitoren, (n) antiinflammatorischen Mitteln mit Ausnahme von Glucokortikoiden, (o) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren und (p) Antihypertensiva, einschließlich derjenigen, die auf die Angiotensin- oder Reninsysteme wirken, wie z. B. Angiotensinkonversionsenzyminhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Renininhibitoren, wie z. B. Captopril, Cilazapril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Chinapril, Ramapril, Zofenopril, Candesartan, Cilexetil, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Tasosartan, Telmisartan und Valsartan, und
    • (3) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verabreicht werden. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren, hergestellt worden sind. Salze von basischen Verbindungen, die von der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" umfasst sind, bedeuten nichttoxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung, die im Allgemeinen durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Salze von basischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Hydrogencarbonat, Hydrogensulfat, Hydrogentartrat, Borat, Bromid, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat, Darüber hinaus sind, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Salze, die von anorganischen Basen hergeleitet sind, einschließlich Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleitet sind, sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z. B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn eine Carbonsäure(-COOH)- oder Alkoholgruppe in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorliegt, können auch pharmazeutisch annehmbare Ester von Carbonsäurederivaten, wie z. B. Methyl-, Ethyl- oder Pivaloyloxymethylester, oder Acylderivate von Alkoholen, wie z. B. Acetat oder Maleat, eingesetzt werden. Umfasst sind diejenigen Ester- und Acylgruppen, die im Stand der Technik zur Modifizierung der Löslichkeits- oder Hydrolyseeigenschaften zur Verwendung als Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder Prodrug-Formulierungen bekannt sind.
  • Selbstverständlich sollen, wie hierin verwendet, Hinweise auf die Verbindungen der Strukturformel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze und auch Salze, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, wenn sie als Vorläufer für die freien Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder bei anderen Syntheseverfahren verwendet werden, umfasst sein.
  • Solvate und insbesondere Hydrate der Verbindungen der Strukturformel I sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen sind selektive Inhibitoren des 11β-HSD1-Enzyms. Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der 11β-HSD1-Inhibitoren zur Inhibierung der Reduktaseaktivität von 11β-Hydroxysteroid-Dehydogenase, die für die Umwandlung von Cortison in Cortisol verantwortlich ist. Ein Überschuss an Cortisol ist mit zahlreichen Störungen verbunden, einschließlich NIDDM, Fettleibigkeit, Dyslipidämie, Insulinresistenz und Hypertension. Die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verringert die Konzentration von Cortisol und anderen 11β-Hydroxysteroiden in den Zielgeweben, wodurch die Wirkungen von Überschussmengen an Cortisol und anderen 11β-Hydroxysteroiden verringert werden. Die Inhibierung von 11β-HSD1 kann zur Behandlung und Steuerung von durch abnormal hohe Konzentrationen von Cortisol und anderen 11 β-Hydroxysteroiden vermittelten Erkrankungen, wie z. B. NIDDM, Fettleibigkeit, Hypertension und Dyslipidämie, eingesetzt werden. Die Inhibierung der 11β-HSD1-Aktivität im Gehirn, wie z. B. zur Verringerung von Cortisolkonzentrationen, kann auch zur Behandlung oder Verringerung von Angst, Depression und kognitiver Beeinträchtigung geeignet sein.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung eines 11β-HSD1-Inhibitors zur Behandlung, Steuerung, Linderung, Prävention, Verzögerung des Ausbruchs oder Verringerung des Risikos der Ausbildung von Erkrankungen und Zuständen, die hierin beschrieben sind und die durch einen Überschuss oder unkontrollierte Mengen an Cortisol und/oder anderen Corticosteroiden in einem Säugerpatienten, insbesondere einem Menschen, vermittelt werden, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Strukturformel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon. Die Inhibierung des 11β-HSD1-Enzyms schränkt die Umwandlung von Cortison, welches normalerweise inert ist, in Cortisol, das zu den Symptomen dieser Erkrankungen und Zustände beitragen kann, wenn es in Überschussmengen vorliegt, ein.
  • NIDDM und Hypertension:
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind selektive Inhibitoren von 11β-HSD1 gegenüber 11β-HDS2. Während die Inhibierung von 11β-HSD1 zur Verringerung von Cortisolspiegeln und zur Behandlung von damit verbundenen Zuständen von Nutzen ist, ist die Inhibierung von 11β-HSD2 mit schweren Nebenwirkungen, wie z. B. Hypertension, verbunden.
  • Cortisol ist ein wichtiges und anerkanntes antiinflammatorisches Hormon, das auch als Antagonist für die Wirkung von Insulin in der Leber wirkt, so dass die Insulinempfindlichkeit verringert wird, was zu erhöhter Gluconeogenese und erhöhten Glucosespiegeln in der Leber führt. Für Patienten, die bereits eine eingeschränkte Glucoseverträglichkeit besitzen, ist die Wahrscheinlichkeit, einen Typ-2-Diabetes auszubilden, in Gegenwart von abnormal hohen Cortisolkonzentrationen höher.
  • Hohe Cortisolkonzentrationen in Geweben, bei denen der Mineralocorticoid-Rezeptor vorliegt, führen oft zu Hypertension. Die Inhibierung von 11β-HSD1 verschiebt das Verhältnis von Cortisol und Cortison in speziellen Geweben zugunsten von Cortison.
  • Die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 11β-HSD1-Inhibitors ist zur Behandlung, Steuerung und Linderung der Symptome von NIDDM wirksam, und die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 11β-HSD1-Inhibitors auf regelmäßiger Basis verzögert oder verhindert den Ausbruch von NIDDM speziell bei Menschen.
  • Cushing-Syndrom:
  • Die Wirkung von erhöhten Cortisolkonzentrationen wird auch bei Patienten beobachtet, die an Cushing-Syndrom leiden, welches eine Stoffwechselerkrankung ist, die durch hohe Cortisolspiegel im Blutstrom gekennzeichnet ist. Patienten mit Cushing-Syndrom bilden oft NIDDM aus.
  • Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom, Dyslipidämie:
  • Überschüssige Mengen an Cortisol wurden mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht, möglicherweise aufgrund einer erhöhten hepatischen Glucogenese. Eine abdominale Fettleibigkeit ist eng verbunden mit Glucoseunverträglichkeit, Hyperinsulinämie, Hypertriglyceridämie und anderen Faktoren von metabolischem Syndrom, wie z. B. hohem Blutdruck, erhöhtem VLDL und verringertem HDL. Montague et al., Diabetes, 2000, 49-883-888. Daher ist die Verabreichung einer wirksamen Menge eines 11β-HSD1-Inhibitors zur Behandlung oder Steuerung von Fettleibigkeit geeignet. Die Langzeitbehandlung mit einem 11β-HSD1-Inhibitor eignet sich auch zur Verzögerung oder Prävention des Beginns der Fettleibigkeit, insbesondere wenn der Patient einen 11β-HSD1-Inhibitor in Kombination mit einer geregelten Diät und körperlichen Übungen einnimmt.
  • Durch Verringerung der Insulinresistenz und Aufrechterhaltung von normalen Konzentrationen an Serumglucose besitzen die Wirkungen der vorliegenden Erfindung auch einen Nutzen bei der Behandlung und Prävention von Zuständen, die Typ-II-Diabetes und Insulinresistenz begleiten, einschließlich metabolisches Syndrom oder Syndrom X, Fettleibigkeit, reaktive Hypoglykämie und diabetische Dyslipidämie.
  • Kognition und Demenz:
  • Überschüssige Mengen an Cortisol im Gehirn können auch zu einem neuronalen Ausfall oder zur Dysfunktion durch Potenzierung von Neurotoxinen führen. Eine Kognitionsstörung ist mit dem Alter und mit überschüssigen Mengen an Cortisol im Gehirn in Verbindung gebracht worden. Siehe J. R. Seckl und B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376, und die darin zitierten Druckschriften. Die Verabreichung einer wirksamen Menge eines 11β-HSD1-Inhibitors führt zur Verringerung, Linderung, Steuerung oder Prävention einer mit dem Altern verbundenen Kognitionsstörung und einer neuronalen Dysfunktion. 11β-HSD1-Inhibitoren können auch bei der Behandlung von Angst und Depression geeignet sein.
  • Atherosklerose:
  • Wie oben beschrieben, begünstigen die Inhibierung der 11β-HSD1-Aktivität und eine Verringerung der Menge an Cortisol die Behandlung oder Steuerung von Hypertension. Da Hypertension und Dyslipidämie zur Ausbildung von Atherosklerose beitragen, kann die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 11β-HSD-1-Inhibitors der vorliegenden Erfindung speziell bei der Behandlung, Steuerung, Verzögerung des Ausbruchs oder Prävention von Atherosklerose von Nutzen sein.
  • Wirkungen auf die Bauchspeicheldrüse:
  • Die Inhibierung der 11β-HSD1-Aktivität in isolierten pankreatischen β-Zellen der Maus verbessert die glucosestimulierte Insulinausschüttung (B. Davani et al., J. Biol. Chem., 2000, 275: 34841-34844). Es wurde gezeigt, dass Glucokortikoide die Insulinausschüttung in vivo verringern (B. Billaudel et al., Horm: Metab. Res., 1979, 11: 55-560).
  • Verringerung des Augeninnendrucks:
  • Jüngste Daten legen eine Verbindung zwischen den Konzentrationen an Glucokortikoid-Zielrezeptoren und den 11β-HSD-Enzymen und der Anfälligkeit für Glaukom nahe (J. Stokes et al., Invest. Ophthamol., 2000, 41: 1629-1638). Daher eignet sich die Inhibierung der 11β-HSD1-Aktivität zur Verringerung des Augeninnendrucks bei der Behandlung von Glaukom.
  • Immunmodulation:
  • Bei bestimmten Erkrankungszuständen, wie z. B. bei Tuberkulose, Psoriasis und selbst bei übermäßigem Stress, verschiebt eine hohe Glucokortikoidaktivität die Immunreaktion in Richtung einer humoralen Reaktion, wenn tatsächlich eine zellbasierende Reaktion für den Patienten geeigneter wäre. Die Inhibierung der 11β-HSD1-Aktivität und die dazugehörige Verringerung der Glucokortikoidkonzentrationen verschiebt die Immunreaktion in Richtung einer zellbasierenden Reaktion. Siehe D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, und G. A. W. Rook, Bailier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581.
  • Osteoporose:
  • Glucokortikoide können die Knochenbildung inhibieren, was insgesamt zu einem Knochenschwund führen kann. 11β-HSD1 spielt bei der Knochenresorption eine Rolle. Die Inhibierung von 11β-HSD1 ist bei der Prävention von Knochenschwund aufgrund von Osteoporose von Nutzen. Siehe C. H. Kim et al., J. Endocrinol., 1999, 162: 371-379; C. G. Bellows et al., Bone, 1998, 23: 119-125; und M. S. Cooper et al., Bone, 2000, 27: 375-381.
  • Andere Nutzen:
  • Die folgenden Erkrankungen, Störungen und Zustände können durch Behandlung mit den Verbindungen dieser Erfindung behandelt, gesteuert, verhindert oder verzögert werden: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Pankreatitis, (15) abdominale Fettleibigkeit, (16) neurodegenerative Erkrankung, (17) Retinopathie, (18) Nephropathie, (19) Neuropathie, (20) metabolisches Syndrom, (21) Hypertension und andere Zustände und Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist.
  • Die obigen Erkrankungen und Zustände können durch Verwendung der Verbindungen der Strukturformel I behandelt werden, oder die Verbindung kann verabreicht werden, um die hierin beschriebenen Erkrankungen und Zustände zu verhindern oder das Risiko der Ausbildung der hierin beschriebenen Erkrankungen und Zustände zu verringern. Da die gleichzeitige Inhibierung von 11β-HSD2 schädliche Nebenwirkungen haben kann oder die Menge an Cortisol in dem Zielgewebe sogar erhöhen kann, wo eine Cortisolverringerung erwünscht ist, sind selektive Inhibitoren von 11β-HSD1 mit geringer oder ohne Inhibierung von 11β-HSD2 wünschenswert.
  • Die 11β-HSD1-Inhibitoren der Strukturformel I besitzen im Allgemeinen eine Inhibierungskonstante IC50 von weniger als etwa 500 nM und vorzugsweise weniger als etwa 100 nM. Im Allgemeinen beträgt das IC50-Verhältnis von 11β-HSD2 zu 11β-HSD1 einer Verbindung wenigstens etwa zwei oder mehr und vorzugsweise etwa zehn oder mehr. Noch bevorzugter sind Verbindungen mit einem IC50-Verhältnis für 11β-HSD2 zu 11β-HSD1 von etwa 100 oder mehr. Zum Beispiel weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung idealerweise eine Inhibierungskonstante IC50 gegen 11 β-HSD2 von mehr als etwa 1000 nM und vorzugsweise mehr als 5000 nM auf.
  • Die Verbindungen der Strukturformel I können in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen bei der Behandlung, Prävention, Unterdrückung oder Linderung von Erkrankungen oder Zuständen, für die Verbindungen der Strukturformel I oder die anderen Arzneistoffe geeignet sind, verwendet werden. Typischerweise ist die Kombination der Arzneistoffe sicherer oder wirksamer als jeder der Arzneistoffe für sich, oder die Kombination ist sicherer und wirksamer als es erwartet werden würde, wenn die Eigenschaften der einzelnen Arzneistoffe aufgerechnet werden. Ein oder mehrere solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der Strukturformel I. Wenn eine Verbindung der Strukturformel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist ein Kombinationsprodukt, das einen oder mehrere andere Arzneistoffe und die Verbindung der Strukturformel I enthält, bevorzugt. Eine Kombinationstherapie kann jedoch auch Therapien beinhalten, bei denen die Verbindung der Strukturformel I und ein oder mehrere andere Arzneistoffe in unterschiedlichen überlappenden Regimes verabreicht werden. Es ist auch vorgesehen, dass, wenn sie in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet wird, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder der andere Wirkstoff oder beide wirksam in niedrigeren Dosen verwendet werden kann/können, als wenn jede einzeln verwendet wird. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u. a. diejenigen, die ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Strukturformel I enthalten.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der Strukturformel I verabreicht werden können und entweder getrennt oder in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
    • (a) Dipeptidylpeptidase-IV(DP-IV)-Inhibitoren,
    • (b) Insulinsensibilisatoren, einschließlich (i) PPARγ-Agonisten, wie z. B. die Glitazone (z. B. Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC-555, Rosiglitazon und dergleichen) und andere PPAR-Liganden, einschließlich dualen PPARα/γ-Agonisten, wie z. B. KRP-297, und PPARα-Agonisten, wie z. B. Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat, und (ii) Biguanide, wie z. B. Metformin und Phenformin,
    • (c) Insulin oder Insulin-Mimetika,
    • (d) Sulfonylharnstoffe und andere Insulinsekretagoga, wie z. B. Tolbutamid, Glipizid, Meglitinide und verwandte Materialien,
    • (e) α-Glucosidase-Inhibitoren, wie z. B. Acarbose,
    • (f) Glucagonrezeptorantagonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 98/04528 , WO 99/01423 , WO 00/39088 und WO 00/69810 offenbart sind,
    • (g) GLP-1, GLP-1-Analoga und GLP-1-Rezeptoragonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 00/42026 und WO 00/59887 offenbart sind,
    • (h) GIP, GIP-Mimetika, wie z. B. diejenigen, die in der WO 00/58360 offenbart sind, und GIP-Rezeptoragonisten,
    • (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 01/23420 offenbart sind,
    • (j) Cholesterinsenkungsmittel, wie z. B. (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Itavastatin, Rosuvastatin und andere Statine), (ii) Gallensäuresequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans), (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, (iv) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie zum Beispiel Ezetimib und beta-Sitosterol, (v) Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferaseinhibitoren, wie z. B. Avasimib, und (vi) Antioxidantien, wie z. B. Probucol,
    • (k) PPARδ-Agonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 97/28149 offenbart sind,
    • (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, wie z. B. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Orlistat, Neuropeptid-Y1- oder -Y5-Antagonisten, inverse CB1-Rezeptoragonisten und -antagonisten, β3-adrenerge Rezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten, insbesondere Melanocortin-4-Rezeptoragonisten, Ghrelin-Antagonisten und Antagonisten von Rezeptoren des Melaninkonzentrierenden Hormons (MCH),
    • (m) Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitoren,
    • (n) Mittel, die zur Verwendung bei Entzündungszuständen gedacht sind, anders als Glucokortikoide, wie z. B. Aspirin, nichtsteroidale Antiphlogistika, Azulfidin und selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren,
    • (o) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren und
    • (p) antihypertensive Mittel, einschließlich derjenigen, die auf die Angiotensin- oder Reninsysteme wirken, wie z. B. Angiotensinkonversionsenzyminhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Renin-Inhibitoren, wie z. B. Captopril, Cilazapril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril, Ramapril, Zofenopril, Candesartan, Cilexetil, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Tasosartan, Telmisartan und Valsartan.
  • Die obigen Kombinationen enthalten eine Verbindung der Strukturformel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon mit einer oder mehreren anderen Wirkverbindungen. Nichtlimitierende Beispiele sind u. a. Kombinationen aus Verbindungen der Strukturformel I mit zwei oder mehreren Wirkverbindungen, ausgewählt aus Biguaniden, Sulfonylharnstoffen, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, PPAR-Agonisten, PTP-1B-Inhibitoren, DP-IV-Inhibitoren und Verbindungen gegen Fettleibigkeit.
  • Jeder geeignete Verabreichungsweg kann eingesetzt werden, um einen Säuger, insbesondere einen Menschen, mit einer wirksamen Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zu versorgen. Zum Beispiel kann die orale, rektale, topische, parenterale, okulare, pulmonale, nasale Verabreichung und dergleichen eingesetzt werden. Dosisformen sind u. a. Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole und dergleichen. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Strukturformel I oral verabreicht.
  • Die wirksame Dosis des Wirkstoffs variiert in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des behandelten Zustandes. Solche Dosen können leicht von einem Fachmann festgelegt werden.
  • Wenn die hierin beschriebenen Erkrankungen und Zustände behandelt werden, für die Verbindungen der Strukturformel I indiziert sind, werden zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm (mpk) Körpergewicht verabreicht wird, vorzugsweise verabreicht als eine einzelne Tagesdosis oder in Teildosen etwa zwei bis sechs Mal am Tag. Die Gesamttagesdosis beträgt daher etwa 0,1 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 50 mg. Im Falle eines typischen erwachsenen Menschen mit einem Gewicht von 70 kg wird die Gesamttagesdosis von etwa 7 mg bis etwa 350 mg reichen. Diese Dosis kann eingestellt werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Strukturformel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die Zusammensetzungen umfassen zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), okularen (ophthalmischen), transdermalen, pulmonalen (nasale oder bukkale Inhalation) oder nasalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von der Art und Schwere des behandelten Zustandes und vom Wirkstoff abhängen wird. Sie können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht und durch irgendeines der im Stand der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Strukturformel I kann mit dem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Die Träger können eine große Vielfalt an Formen einnehmen. Zum Beispiel sind Träger für orale flüssige Zusammensetzungen u. a. z. B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und andere bei der Herstellung von oralen flüssigen Suspensionen, Elixieren und Lösungen verwendete Komponenten. Träger, wie z. B. Stärken, Zucker und mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen werden zur Herstellung von oralen festen Dosisformen, z. B. Pulver, Hart- und Weichkapseln und Tabletten, verwendet. Feste Oralpräparate sind den flüssigen Oralpräparaten vorzuziehen.
  • Die oralen festen Dosisformen können auch ein Bindemittel, wie z. B. Tragant, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie z. B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat; und einen Süßstoff, wie z. B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Kapseln können auch einen flüssigen Träger, wie z. B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können vorliegen, um als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit zu dienen. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein.
  • Tabletten können durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren überzogen werden. Der typische Prozentsatz an Wirkverbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich von etwa 2 Prozent bis etwa 60 Prozent auf Gew./Gew.-Basis variiert werden. Daher enthalten Tabletten eine Verbindung der Strukturformel I oder ein Salz oder Hydrat davon in einer Menge, die von so wenig wie etwa 0,1 mg bis so viel wie etwa 1,5 g, vorzugsweise von so wenig wie etwa 1,0 mg bis so viel wie etwa 500 mg und ganz besonders bevorzugt von so wenig wie etwa 10 mg bis so viel wie etwa 100 mg, reicht.
  • Orale Flüssigkeiten, wie z. B. Sirupe oder Elixiere, können zusätzlich zum Wirkstoff Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z. B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Parenterale Präparate liegen typischerweise in Form einer Lösung oder Suspension vor, die typischerweise mit Wasser hergestellt wird und gegebenenfalls ein Tensid, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, enthält. Dispersionen können in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Typische Präparate, die in verdünnter Form vorliegen, enthalten auch ein Konservierungsmittel.
  • Die pharmazeutischen injizierbaren Dosisformen, die wässrige Lösungen und Dispersionen und Pulver zur unvorbereiteten Herstellung injizierbarer Lösungen oder Dispersionen umfassen, sind ebenfalls steril und müssen in dem Maße flüssig sein, dass sie leicht mittels einer Spritze verabreichbar sind; sie müssen unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und werden üblicherweise mit Konservierungsmittel versetzt. Der Träger umfasst somit das Lösungsmittel oder das Dispersionsmittel, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle umfasst.
  • TESTS: MESSUNG DER INHIBIERUNGSKONSTANTEN:
  • Die enzymatische Aktivität in vitro wurde durch einen Szintillations-Proximity-Test (SPA) ermittelt. Kurz gesagt, wurden tritiiertes Cortisonsubstrat, NADPH-Cofaktor und tritiierte Verbindung der Strukturformel I mit 11β-HSD1-Enzym bei 37°C inkubiert, um die Umwandlung in Cortisol zu ermöglichen. Im Anschluss an diese Inkubation wurde ein Präparat aus mit Protein A überzogenen SPA- Beads, die mit monoklonalem Anti-Cortisol-Antikörper und einem nichtspezifischen 11 β-HSD-Inhibitor, wie z. B. 18β-Glycyrrhetinsäure, vorvermischt worden waren, zu jeder Vertiefung zugegeben. Die Mischung wurde bei 15°C geschüttelt und dann auf einem Flüssigszintillationszähler, der für Platten mit 96 Vertiefungen geeignet ist, gelesen. Die prozentuale Inhibierung wurde relativ zu einer nichtinhibierten Kontrolle berechnet, und die IC50-Kurven wurden erstellt. Dieser Test wurde auch auf 11β-HSD2 angewandt, wobei tritiiertes Cortisol und NAD als Substrat bzw. Cofaktor verwendet wurden. Um den Test zu starten, wurden 40 μl Substrat (25 nM 3H-Cortison + 1,25 mM NADPH in 50 mM HEPES-Puffer, pH 7,4) in bestimmte Vertiefungen auf einer 96-Well-Platte gegeben. Die Verbindung wurde in DMSO auf 10 mM verdünnt, gefolgt von einer 50-fachen Verdünnung in DMSO. Das verdünnte Material wurde sieben Mal 4-fach titriert. 1 μl einer jeden titrierten Verbindung wurde anschließend doppelt zum Substrat zugegeben. Um die Reaktion zu starten, wurden 10 μl 11β-HSD1-Mikrosom aus CHO-Transfektanten zu einer jeden Vertiefung in der passenden Konzentration zugegeben, um eine etwa 10%ige Umwandlung des Ausgangsmaterials zu ergeben. Für die letztliche Berechnung der prozentualen Inhibierung wurde eine Reihe von Vertiefungen hinzugefügt, die das Testminimum und das Testmaximum darstellen: ein Satz, der Substrat ohne Verbindung oder Enzym enthielt (Hintergrund), und ein weiterer Satz, der Substrat und Enzym oder irgendeine Verbindung enthielt (maximales Signal). Die Platten wurden kurz bei geringer Geschwindigkeit in einer Zentrifuge zentrifugiert, um die Reagenzien zu sammeln, mit einem Klebestreifen verschlossen, leicht vermischt und 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wurden 45 μl SPA-Beads, zuvor suspendiert mit monoklonalem Anti-Cortison-Antikörper und einer Verbindung der Formel I, zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platten wurden versiegelt und länger als 1,5 Stunden bei 15°C sanft geschüttelt. Zur Kontrolle der Inhibierung von Anti-Cortisol-Antikörper/Cortisol-Bindung wurde ein mit 1,25 nM [3]H-Cortisol dotiertes Substrat zu einzelnen bestimmten Vertiefungen zugegeben. 1 μl 200 μM Verbindung wurde zu jeder dieser Vertiefungen zugegeben, zusammen mit 10 μl Puffer anstelle von Enzym. Jede berechnete Inhibierung stammte von einer Verbindungsstörung mit dem an den Antikörper auf den SPA-Beads bindenden Cortisol.
  • TESTS: MESSUNG DER IN-VIVO-INHIBIERUNG:
  • Allgemein ausgedrückt, wurde die Testverbindung oral an einen Säuger verabreicht, und man ließ das vorgeschriebene Zeitintervall verstreichen, üblicherweise zwischen 1 und 24 Stunden. Tritiiertes Cortison wurde intravenös injiziert, mehrere Minuten später gefolgt von einer Blutentnahme. Aus dem abgetrenntem Serum wurden Steroide extrahiert und durch HPLC analysiert. Die relativen Mengen an 3H-Cortison und dessen Reaktionsprodukt, 3H-Cortisol, wurden für die mit Verbindung versehenen Gruppen und für die mit Vehikel versehenen Kontrollgruppen ermittelt. Aus diesen Werten wurden die absolute Umwandlung sowie die prozentuale Inhibierung berechnet.
  • Genauer gesagt, wurden Verbindungen zur oralen Dosierung hergestellt, indem sie in Vehikel (5% Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin Vol./Vol. H2O oder ein Äquivalent) in der erwünschten Konzentration gelöst wurden, um eine Dosierung typischerweise mit 10 mg pro kg zu ermöglichen. Nach dem Fasten über Nacht wurden die Lösungen an ICR-Mäuse (erhalten von Charles River) durch eine orale Sondenfütterung in einer Menge von 0,5 ml pro Dosis pro Tier bei drei Tieren pro Testgruppe verabreicht.
  • Nachdem die erwünschte Zeit verstrichen war, routinemäßig entweder 4 oder 16 Stunden, wurden 0,2 ml 3 μM 3H-Cortison in dPBS durch die Schwanzvene injiziert. Das Tier wurde zwei Minuten im Käfig gehalten und anschließend in einer CO2-Kammer getötet. Nach Eintritt des Todes wurde die Maus aus der Kammer geholt und durch Herzpunktion Blut entnommen. Das Blut wurde in einem Serumtrennrohr mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur zur Seite gestellt, um eine ausreichende Gerinnung zu ermöglichen. Nach der Inkubationszeit wurde das Blut durch 10-minütige Zentrifugation mit 3000 × g bei 4°C in Serum getrennt.
  • Um die Steroide im Serum zu analysieren, wurden sie zunächst mit organischem Lösungsmittel extrahiert. Ein 0,2 ml Volumen Serum wurde in ein sauberes Mikrozentrifugenröhrchen überführt. Dazu wurde ein 1,0-ml-Volumen an Ethylacetat gegeben, gefolgt von kräftigem Verwirbeln für 1 Minute. Ein kurzes Zentrifugieren auf einer Mikrozentrifuge pelletisierte die wässrigen Serumproteine und klärte den organischen Überstand. 0,85 ml der oberen organischen Phase wurden in ein frisches Mikrozentrifugenröhrchen überführt und getrocknet. Für die HPLC-Analyse wurde die getrocknete Probe erneut in 0,250 ml DMSO, das eine hohe Konzentration an Cortison und Cortisol enthielt, suspendiert.
  • Eine 0,200-ml-Probe wurde auf eine Metachem-Intertsil-C-18-Chromatographiesäule gespritzt, die in 30% Methanol äquilibriert worden war. Ein langsamer linearer Gradient bis 50% Methanol trennte die Zielsteroide ab, bei gleichzeitiger Überwachung durch UV bei 254 nm der kalten Standards in der Resuspensionslösung, die als interner Standard dienten. Das Tritiumsignal wurde durch einen Radiochromatographiedetektor gesammelt, der die Daten an eine Software zur Analyse weitergab. Die prozentuale Umwandlung von 3H-Cortison in 3H-Cortisol wurde als das Verhältnis der AUC für Cortisol über der kombinierten AUC für Cortison und Cortisol berechnet.
  • Herstellung der Verbindungen der Erfindung:
  • Die Verbindungen der Strukturformel I der vorliegenden Erfindung können gemäß den Verfahren der folgenden Schemata und Beispiele unter Verwendung entsprechender Materialien hergestellt werden und werden durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Die in den Beispielen veranschaulichten Verbindungen sollen jedoch nicht als die einzige Gattung bildend angesehen werden, die als die Erfindung betrachtet wird. Die Beispiele veranschaulichen weitere Details zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Fachleute werden sofort erkennen, dass bekannte Variationen der Bedingungen und Schritte der folgenden Herstellungsverfahren verwendet werden können, um diese Verbindungen herzustellen. Die vorliegenden Verbindungen werden im Allgemeinen in ihrer neutralen Form isoliert, der Triazolrest kann jedoch durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel, gefolgt von der Zugabe der passenden Säure und nachfolgendem Eindampfen, Ausfällen oder Auskristallisieren, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Massenspektren wurden durch Elektrospray-Massenspektroskopie (ESMS) gemessen.
  • Der Ausdruck "Standard-Peptidkupplungsreaktionsbedingungen" bedeutet eine Kupplung einer Carbonsäure mit einem Amin unter Verwendung eines Säureaktivierungsmittels, wie z. B. EDC, DCC und BOP, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. HOBT. Die Verwendung von Schutzgruppen für das Amin und die Carbonsäurefunktionalitäten zur Begünstigung der erwünschten Reaktion und Minimierung unerwünschter Reaktionen ist gut dokumentiert.
  • Die zur Entfernung der Schutzgruppen benötigten Bedingungen finden sich in Standard-Lehrbüchern wie Greene, T, und Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Johne Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. Cbz und BOC sind häufig verwendete Schutzgruppen in der organischen Synthese, und die Bedingungen für ihre Entfernung sind den Fachleuten bekannt. Abkürzungen, die bei der Beschreibung der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden:
    AIBN 2,2'-Azobisisobutyronitril
    BOC t-Butyloxycarbonyl
    BBr3 Bortribromid
    9-BBN 9-Borbicyclo[3.3.1]nonan
    Bn Benzyl
    nBuLi n-Butyllithium
    Cbz Benzyloxycarbonyl
    CDI 1,1'-Carbonyldiimidazol
    MeOTf Methyltrifluormethansulfonat
    CH2Cl2 Dichlormethan
    CH2I2 Diiodmethan
    (COCl)2 Oxalylchlorid
    Cs2CO3 Cäsiumcarbonat
    DAST (Diethylamino)schwefeltrifluorid
    DMAP 4-(Dimethylamino)pyridin
    DMF N,N-Dimethylformamid
    Et Ethyl
    Et3N Triethylamin
    EtOAc Ethylacetat
    Et2Zn Diethylzink
    H2O2 Wasserstoffperoxid
    Me Methyl
    MeCN Acetonitril
    MeOH Methanol
    mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure
    MS Massenspektrum
    NaBH4 Natriumborhydrid
    NaHCO3 Natriumhydrogencarbonat
    NaOAc Natriumacetat
    NBS N-Bromsuccinimid
    Ph Phenyl
    PyBROP Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
    PPh3 Triphenylphosphin
    Pyr Pyridin
    SOCl2 Thionylchlorid
    TFA Trifluoressigsäure
    TFFH N,N,N,N'-Tetramethylformamidiniumhexafluorphosphat
    THF Tetrahydrofuran
    DC Dünnschichtchromatographie
    TsOH p-Toluolsulfonsäure
  • Die Reaktionsschemata 1–5 veranschaulichen die bei der Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Strukturformel I eingesetzten Verfahren. Alle Substituenten sind wie oben definiert, außer wenn es anders angegeben ist.
  • Reaktionsschema 1 veranschaulicht einen Schlüsselschritt bei der Synthese der neuen Verbindungen der Strukturformel I der vorliegenden Erfindung. Wie in Reaktionsschema 1 gezeigt, kann ein sekundäres Amid (1-1) (N-Me oder N-Et ist bevorzugt) durch Erwärmen mit unverdünntem Methyltriflat methyliert werden, um einen Iminoether (1-2) zu ergeben. Alternativ können andere Methylierungsreagenzien verwendet werden, wie z. B. Methyliodid oder Methylsulfat, unverdünnt oder in einem nichtnukleophilen organischen Lösungsmittel. Wie in Schema 1 gezeigt, wird eine Bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (1-3) mit Hilfe des Kupplungsreagenzes TFFH und Hydrazin in Gegenwart einer tert.-Amin-Base, wie z. B. Triethylamin, in ein Acylhydrazid (1-4) umgewandelt. Alternativ können andere Kupplungsreagenzien, die häufig für die Herstellung von Amiden verwendet werden, für diese Umwandlung zusammen mit Hydrazin verwendet werden. Alternativ kann ein Bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäureester mit Hydrazin erwärmt werden, um Acylhydrazide (1-4) zu ergeben. Das dabei erzeugte Acylhydrazid (1-4) und der dabei erzeuge Iminoether (1-2) können zusammen in einem inerten hochsiedenden organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, in Gegenwart einer tert.-Amin-Base, wie z. B. Triethylamin, erhitzt werden, um Bicyclo[2.2.2]octyltriazole (1-5) der Strukturformel I zu ergeben.
  • Schema 1
    Figure 00280001
  • Alternativ kann die Reaktion in umgekehrter Weise wie durch Reaktionsschema 2 beschrieben durchgeführt werden. Bei diesem Verfahren wird ein sekundäres Amid (2-1) aus einer Bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure unter Verwendung einer Standard-Peptidkupplungsreaktion hergestellt. Diese Verbindung wird methyliert, um den Iminoether (2-2) zu ergeben, und mit einem Acylhydrazid wie in Reaktionsschema 1 beschrieben umgesetzt, um Bicyclo[2.2.2]octyltriazole (2-3) der Strukturformel I zu ergeben.
  • Schema 2
    Figure 00280002
  • Reaktionsschema 3 beschreibt einen alternativen Weg zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Strukturformel I, wobei der Schlüsselschritt die palladiumkatalysierte Suzuki-Kupplungsreaktion zwischen einem Bicyclo[2.2.2]octylbromtriazol (3-1) und einer Arylboronsäure ist, um Triazole (3-2) der Strukturformel I zu erzeugen. Die bevorzugten Bedingungen setzen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) als Katalysator in DMF-Lösungsmittel mit Cäsiumcarbonat ein, es können jedoch auch andere Katalysatoren und Bedingungen eingesetzt werden, wie es den Fachleuten bekannt ist.
  • Schema 3
    Figure 00290001
  • Reaktionsschema 4 beschreibt noch einen weiteren Syntheseweg für die Bildung von Verbindungen der Strukturformel I. Durch Anwendung dieses Verfahrens werden 4-(Bicyclo[2.2.2]octyl)oxadiazole (4-1) mittels Dehydratisierung mit Methylamin kondensiert, entweder unverdünnt in einer Schmelze mit Methylammoniumtrifluoracetat oder in gepufferter MeOH-Lösung. Diese Reaktionen werden am besten bei hohen Temperaturen in einem Hochdruckreaktor durchgeführt, um den Verlust von Methylamin zu verhindern.
  • Schema 4
    Figure 00290002
  • Reaktionsschema 5 beschreibt noch einen weiteren Syntheseweg für die Bildung von Verbindungen der Strukturformel I. Durch Anwendung dieses Verfahrens werden Bicyclo[2.2.2]octylcarboxamide (5-1) in Iminochloride (5-2) umgewandelt, wobei ein Reagenz, wie z. B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von DMF verwendet wird. Das Iminochlorid (5-2) wird mit einem Aryltetrazol in einem hochsiedenden inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, kondensiert, um das Triazol (5-3) zu ergeben.
  • SCHEMA 5
    Figure 00300001
  • Herstellung von [2.2.2]Bicyclooctyl-Zwischenprodukten:
  • Die bei der Herstellung von [2.2.2]Bicyclooctyl-Zwischenprodukten zur Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Verfahren sind nachstehend angegeben.
  • Die Zwischenproduktschemata 1–4 beschreiben die Herstellung von Oxadiazolen, die wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen der Strukturformel I sind. Sie können in Verbindungen der Strukturformel I umgewandelt werden, wobei zum Beispiel die in Reaktionsschema 4 beschriebenen Reaktionen angewandt werden.
  • Zwischenproduktschema 1 zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Oxadiazolen durch Dehydratisierung von Diacylhydraziden unter Verwendung eines Dehydratisierungsreagenzes, wie z. B. Thionylchlorid. Alternativ können andere Dehydratisierungsreagenzien, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid, eingesetzt werden. Die Diacylhydrazide können vorzugsweise aus einem Hydrazid und einer aktivierten Säure, wie z. B. einem Säurechlorid, in Gegenwart einer tert.-Aminbase hergestellt werden. Alternativ können Standard-Peptidkupplungsreaktionen zur Herstellung des Diacylhydrazids aus einem Hydrazid und einer Carbonsäure eingesetzt werden.
  • Zwischenproduktschema 2 zeigt ein geeignetes Reagenz für die Dehydratisierung von Diacylhydraziden zu Oxadiazolen, nämlich 2-Chlor-1,3-dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-3-iumchlorid. Dieses Reagenz in einem nichtpolaren Lösungsmittel (Methylenchlorid ist bevorzugt) zusammen mit einer tert.-Aminbase (Triethylamin ist bevorzugt) ergibt die erwünschten Oxadiazol-Zwischenprodukte in effizienter Weise.
  • Zwischenproduktschema 3 zeigt ein bevorzugtes Reagenz für die Eintopfbildung (aus einem Hydrazid und einer Carbonsäure) und Dehydratisierung von Diacylhydraziden zu Oxadiazolen: 2-Chlor-2,3-dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-3-iumchlorid. Dieses Reagenz in einem nichtpolaren Lösungsmittel (Methylenchlorid ist bevorzugt) zusammen mit einer tert.-Aminbase (Triethylamin ist bevorzugt) ergibt die erwünschten Oxadiazol-Zwischenprodukte in effizienter Weise.
  • Zwischenproduktschema 4 zeigt ein effizientes Verfahren für die Bildung von Oxadiazolen aus sekundären Amiden und Hydraziden. Das sekundäre Amid (N-Me oder N-Et ist bevorzugt) kann durch Erwärmen mit unverdünntem Methyltriflat methyliert werden, um einen Iminoether zu ergeben. Alternativ können andere Methylierungsmittel, wie z. B. Methyliodid oder Methylsulfat, unverdünnt oder in einem nichtnukleosiden organischen Lösungsmittel verwendet werden. Das Erwärmen des dabei gebildeten Iminoethers in einem hochsiedenden inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrazids ergibt Oxadiazole, wie es in dem Schema gezeigt ist.
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 1:
    Figure 00310001
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 2:
    Figure 00310002
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 3:
    Figure 00320001
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 4:
    Figure 00320002
  • Zwischenproduktschema 5 zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese von Bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 5:
    Figure 00330001
  • Die Zwischenproduktschemata 6 und 7 zeigen bevorzugte Verfahren für die Herstellung von Bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäuren mit einer Heteroarylgruppe an der R3-Position, wie sie durch Strukturformel I angegeben sind. Oxadiazole an der R3-Position können durch die Kondensation einer Bicyclo[2.2.2]octyl-1-carbonsäure mit einem Amidoxim wie in Zwischenproduktschema 6 gezeigt hergestellt werden. Ein geeignetes Reagenz für diese Kupplung ist CDI. Alternativ können andere Reagenzien, die für Dehydratisierungs- oder Peptidkupplungsreaktionen geeignet sind, eingesetzt werden. Zwischenproduktschema 7 veranschaulicht ein bevorzugtes Verfahren für die Synthese eines Zwischenprodukts der Verbindungen der Strukturformel I, welches an der R3-Position eine Thiazolgruppe trägt.
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 6:
    Figure 00330002
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 7:
    Figure 00340001
  • Die Zwischenproduktschemata 8-14 zeigen bevorzugte Verfahren für die Herstellung von Bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure-Zwischenprodukten bei der Synthese von Verbindungen der Strukturformel I mit verschiedenen Alkyl- oder Alkenyl- oder substituierten Alkylgruppen an der R3-Position. Eine Schlüsselreaktion ist die Wittig-Reaktion, die an einem Bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxaldehyd durchgeführt wird, wie es in Zwischenproduktschema 8 gezeigt ist. Die Doppelbindung in dem Produkt dieser Reaktion kann hydriert werden, um eine Alkylgruppe mit variierender Länge und Beschaffenheit zu erzeugen (welche der R3-Substituent in Strukturformel I werden wird), je nach Wittig-Reagenz, wie es in Zwischenproduktschema 9 gezeigt ist. Alternativ kann die Doppelbindung verwendet werden, um andere Funktionalitäten einzuführen, wie z. B. die Hydroxy- oder Fluorgruppe, wie es in Zwischenproduktschema 10 gezeigt ist. Der Aldehyd selbst kann verwendet werden, um die Difluormethylgruppe in Position R3 zu ergeben, wie es in Zwischenproduktschema 11 gezeigt ist. Das Alkenprodukt der Wittig-Reaktion kann zahlreiche andere Umwandlungen eingehen, zum Beispiel eine Cyclopropanierung, wie es in Zwischenproduktschema 12 veranschaulicht ist. Alternativ kann das Wittig-Reagenz eine entfernte funktionelle Gruppe besitzen, zum Beispiel ein Ketal, wie es in Zwischenproduktschema 13 veranschaulicht ist. Diese funktionelle Gruppe kann nach der Wittig/Reduktion-Sequenz für die funktionelle Gruppe charakteristische Umwandlungen eingehen, zum Beispiel die Hydrolyse eines Ketals zu einem Keton, wie es in Zwischenproduktschema 13 veranschaulicht ist, oder die Reduktion eines Ketals zu einem Alkohol, wie es in Zwischenproduktschema 14 veranschaulicht ist. Auf diese Weise könne Verbindungen der Strukturformel I mit einer Reihe von verschiedenen R3-Substituenten erhalten werden. Die angegeben speziellen Beispiele sollen allgemeine Prinzipien vermitteln und den Umfang der R3-Substituenten nicht einschränken.
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 8:
    Figure 00350001
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 9:
    Figure 00350002
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 10:
    Figure 00350003
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 11:
    Figure 00350004
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 12:
    Figure 00350005
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 13:
    Figure 00360001
  • ZWISCHENPRODUKTSCHEMA 14:
    Figure 00360002
  • Allgemeine chemische Umwandlungen von funktionellen Gruppen, die zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind nachstehend bei der Herstellung von speziellen Verbindungen der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
  • Diese Umwandlungen funktioneller Gruppe sind von einer, den Fachleuten gut bekannten allgemeinen Vielfalt.
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben und sollen nicht als den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend aufgefasst werden.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00410002
    3-Methoxy-4-[4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]phenol (1-F)
  • Figure 00420001
  • Schritt A:
  • Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 4-Benzyloxy-2-hydroxybenzonitril (1-A, WO 00/69841 ) (7,95 g, 35,3 mmol) und Iodmethan (5,43 ml, 87,2 mmol) in DMF (90 ml), gekühlt auf –5°C, wurde das gesamte Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 2,17 g, 54,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt. Der Großteil des DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Hexan verrieben und auf Kieselgel mit Hexanen-CH2Cl2 (2:3) chromatographiert, um 4-Benzyloxy-2-methoxybenzonitril (1-B) zu ergeben. MS: m/z 240 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36-7,45 (m, 5H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,3, 8,4 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (s, 3H) ppm.
  • Schritt B:
  • Eine kräftig gerührte Suspension von 4-Benzyloxy-2-methoxybenzonitril (1-B) (1,20 g, 5,0 mmol), Natriumazid (732 mg, 11,3 mmol) und Triethylamin-Hydrochlorid (1,54 g, 11,3 mmol) in Toluol (6 ml) wurde 48 Stunden auf 110°C erhitzt. Die braune Suspension wurde abgekühlt, mit Wasser (15 ml) versetzt und die Mischung 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (5 ml) extrahiert. Die vereinten wässrigen Extrakte wurden mit konzentrierter HCl auf etwa pH 1 angesäuert. Der Gummi, der anfänglich ausgefallen war, verfestigte sich beim 30-minütigen Stehen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5-[4-(Benzyloxy)-2-methoxyphenyl]-2H-tetrazol (1-C) zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 12,9 (s. br. s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,34-7,48 (m, 5H), 6,78 (dd, 1H, J = 2,3, 8,7 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,05 (s, 3H) ppm.
  • Schritt C:
  • Oxalylchlorid (3,49 ml, 40 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-Methyl-4-pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxamid (1-D) (952 mg, 4,0 mmol) in trockenem CH2Cl2 bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die kräftige Gasentwicklung abgeklungen war, wurde die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das CH2Cl2 wurde vorsichtig im Vakuum bei Raumtemperatur und anschließend bei 50°C entfernt. Der klare sirupartige Rückstand wurde in Toluol (8 ml) gelöst und mit 5-[4-(Benzyloxy)-2-methoxyphenyl]-2H-tetrazol (1-C) (1,13 g, 4,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 9 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet, um das Triazol-Hydrochloridsalz zu ergeben. Das Salz wurde zwischen CH2Cl2 und 10%igem wässrigem K2CO3 aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde zwei Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 5% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert, um 3-[4-(Benzyloxy)-2-methoxyphenyl]-4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol (1-E) zu ergeben. MS: m/z 474 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,47 (m, 6H), 6,65 (dd, 1H, J = 2,3, 8,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,08 (m, 6H), 1,51 (m, 6H), 1,00-1,35 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, J = 7,2) ppm.
  • Schritt D:
  • Eine Lösung von 3-[4-(Benzyloxy)-2-methoxyphenyl]-4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol (1-E) (272 mg, 0,572 mmol) in MeOH (8 ml) wurde 19 Stunden mit 10% Pd/C-Katalysator (27 mg) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Das MeOH wurde im Vakuum entfernt, um 3-Methoxy-4-[4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]phenol (1-F) zu ergeben. MS: m/z 384 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,94 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,3), 6,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 2,2, 8,2 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,95 (m, 6H), 1,44 (m, 6H), 1,07-1,33 (m 8H), 0,86 (t, 3H, J = 7,2).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00430001
    3-Methyl-4-[4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]phenol (2-G)
  • Figure 00440001
  • Schritt A:
  • (Trimethylsilyl)diazomethan (2 M/Hexan, 53 ml, 106 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von 4-Pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (2-A) (20,3 g, 90,6 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) und Methanol (40 ml) zugegeben, bis die Gelbfärbung bestehen blieb. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, um Methyl-4-pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (2-B) zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,89 (t, 3H), 1,20 (m, 8H), 1,39 (m, 6H), 1,77 (m, 6H), 3,65 (s, 3H) ppm.
  • Schritt B:
  • Hydrazin (wasserfrei, 103 ml, 88,7 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-4-pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (2-B) in Ethylenglycol (180 ml) zugegeben und die Mischung 17 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (1500 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 600 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden zwei Mal mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 4-Pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carbohydrazid (2-C) zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,90 (t, 3H), 1,21 (m, 8H), 1,43 (m, 6H), 1,74 (m, 6H), 3,85 (breites s, 2H), 6,81 (breites s, 1H) ppm.
  • Schritt C:
  • 2-Chlor-1,3-dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-3-iumchlorid (5,07 g, 30,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Methyl-4-methoxybenzoesäure (2-D) (856 mg, 5,0 mmol) und 4-Pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carbohydrazid (2-C) (1,25 g, 5,25 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) zugegeben, gefolgt von Triethyl amin (8,36 ml, 60 mmol), und die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser, 1 N HCl, 10%igem NaHCO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 9:1) gereinigt, um 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-1,3,4-oxadiazol (2-E) zu ergeben. Massenspektrum: 369 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,93 (t, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,56 (m, 6H), 2,03 (m, 6H), 2,70 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,86 (m, 2H), 7,89 (d, 1H) ppm.
  • Schritt D:
  • 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-1,3,4-oxadiazol (2-E) (988 mg, 2,68 mmol), Methylammoniumtrifluoracetat (9,72 g, 67 mmol, hergestellt durch Zusammengeben äquimolarer Mengen von Methylamin und Trifluoressigsäure in Ether, gefolgt von Einengen im Vakuum), und Methylamin (2 M/MeOH, 33 ml, 67 mmol) wurden zusammen in einer Glasbombe bei 150°C 114 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat:Hexan, 7:3, dann 9:1) gereinigt, um 3-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol (2-F) zu ergeben. Massenspektrum: 382 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,93 (t, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,56 (m, 6H), 2,12 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 7,24 (d, 1H) ppm.
  • Schritt E:
  • Bortribromid (1 M/CH2Cl2, 3,21 ml, 3,21 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol (2-F) (410 mg, 1,07 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser, 10%igem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel, MeOH:Methylenchlorid, 5:95) gereinigt, um 3-Methyl-4-[4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]phenol (2-G) zu ergeben. Massenspektrum: 393 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,93 (t, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,56 (m, 6H), 1,97 (s, 3H), 2,12 (m, 6H), 3,50 (s, 3H), 6,65 (m, 2H), 6,98 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel 3
    Figure 00450001
    3-Chlor-4-[4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]phenyol (3-G)
  • Figure 00460001
  • Schritt A:
  • Oxalylchlorid (505 μl, 5,79 mmol) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 4-Pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (3-A) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt, um 4-Pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carbonylchlorid (3-B) zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,90 (t, 3H), 1,21 (m, 8H), 1,45 (m, 6H), 1,88 (m, 6H) ppm.
  • Schritt B:
  • N,N-Diisopropylethylamin (1,44 ml, 11,1 mmol) wurde zu einer Mischung aus 4-Pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (3-A) (1,09 g, 4,45 mmol) und Methylamin-Hydrochlorid (1,5 g, 22,3 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wurde die Mischung mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um N-Methyl-4-pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxamid (3-C) zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,91 (t, 3H); 1,22 (m, 8H), 1,43 (m, 6H), 1,77 (m, 6H), 2,82 (d, 3H) ppm.
  • Schritt C:
  • Oxalylchlorid (846 μl, 9,7 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-Methyl-4-pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxamid (3-C) (230 mg, 0,97 mmol) in Methylenchlorid (2,0 ml) zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagenz wurden im Vakuum entfernt, um N-Methyl-4-pentylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboximidoylchlorid (3-D) zu ergeben. Toluol (1,5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 5-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-1H-tetrazol (3-E) (204 mg, 0,97 mmol), und die Mischung wurde 18 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Toluol und Hexan gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 3-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol (3-F) zu ergeben. Massenspektrum: 402 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,94 (t, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,56 (m, 6H), 2,13 (m, 6H), 3,56 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,95 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,43 (d, 1H).
  • Schritt D:
  • Bortribromid (135 μl, 1,43 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol (3-F) (287 mg, 0,714 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser, 10%igem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 5% MeOH/Methylenchlorid) gereinigt, um 3-Chlor-4-[4-methyl-5-(4-pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]phenol (3-G) zu ergeben. Massenspektrum: 388 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,93 (t, 3H), 1,26 (m, 8H), 1,56 (m, 6H), 2,13 (m, 6H), 3,58 (s, 3H), 6,69 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,09 (d, 1H) ppm.
  • BEISPIEL 4
    Figure 00470001
    5-(4-{1-Methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1-H-1,2,4-triazol-3-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)pentan-2-ol(4-J)
  • Figure 00480001
  • Schritt A:
  • [2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl](triphenyl)phosphoniumbromid (4-A, Synthesis: 532 (1986)) (5,99 g, 12,7 mmol) wurde in trockenem THF (200 ml) gerührt. Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (20,4 ml, 2 M Lösung in Toluol, 10,2 mmol) wurde zugegeben. Man ließ die Reaktion 30 Minuten rühren. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf –78°C abgekühlt. Methyl-4-formylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat wurde bei –78°C durch eine Kanüle zugegeben. Man ließ die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Volumen wurde durch Abdampfen von THF im Vakuum verringert. 100 ml Wasser wurden zugegeben. Anschließend wurde die Mischung mit 100 ml Diethylether in Schichten getrennt. Der Ether wurde extrahiert und getrocknet (MgSO4). Das Produkt (Methyl-4-[(1E)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)prop-1-enyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (4-B) wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 10/90 Ethylacetat/Hexan-Mischung gereinigt.
  • Schritt B:
  • Methyl-4-[(1E)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)prop-1-enyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (4-B) (1,1 g) wurde in Ethanol (75 ml) gerührt. Eine Spatelspitze 10% Pd auf Kohle (150 mg) wurde zugegeben. Bin Wasserstoffballon wurde zugefügt und die Mischung unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden gerührt. Das Palladium auf Kohle wurde abfiltriert und das Ethanol im Vakuum entfernt, um Methyl-4-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (4-C) zu ergeben.
  • Schritt C:
  • Methyl-4-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (4-C) (1,0 g, 3,38 mmol) wurde in einer Lösung aus 90% Methanol und 10% Wasser (50 ml) gerührt. Ein Überschuss an Kaliumhydroxid (2,0 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Die abgekühlte Mischung wurde mit 1 N Salzsäure (100 ml) angesäuert und anschließend zweimal mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4). Ethylacetat wurde im Vakuum entfernt, wobei reine 4-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (4-D) erhalten wurde.
  • Schritt D:
  • 4-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (4-D) (0,200 g, 0,708 mmol) wurde mit 2-(Trifluormethyl)benzoesäurehydrazid (4-E) (0,173 g, 0,847 mmol) vereint und zweimal aus Toluol azeotrop destilliert. Anschließend wurde die Mischung in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gerührt. 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid (4-F) (0,718 g, 4,25 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 1,184 ml Triethylamin. Man ließ die Reaktion 2 Stunden rühren. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das resultierende Oxadiazol, 2-{4-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol (4-G), wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 50/50 Ethylacetat-Hexan-Mischung gereinigt.
  • Schritt E:
  • 2-{4-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol (4-G) (0,158 g) wurde in einer Mischung aus 90% Aceton/10% Wasser (20 ml) gerührt. p-Toluolsulfonsäure (10 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Volumen wurde durch Abdampfen von Aceton im Vakuum verringert. Anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat (25 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) in Schichten getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde extrahiert und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um reines 5-(4-{5-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)pentan-2-on (4-H) zu ergeben.
  • Schritt F:
  • 5-(4-{5-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)pentan-2-on (4-H) (0,072 g) wurde in Methanol (2 ml) bei 0°C gerührt. Natriumborhydrid (20 mg) wurde zugegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat (15 ml) und Wasser (15 ml) in Schichten getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde extrahiert und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um reines 5-(4-{5-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)pentan-2-ol (4-I) zu ergeben.
  • Schritt G:
  • 5-(4-{5-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)pentan-2-ol (4-I) (50 mg) wurde in einer Lösung von 2 M Methylamin in Methanol (2,5 ml) in ein verschlossenen Röhrchen gegeben. Eine kleine Spatelspitze Methylamin-TFA-Salz wurde zugegeben und das Röhrchen verschlossen. Das verschlossene Röhrchen wurde 3 Tage auf 150°C erhitzt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat (15 ml) verdünnt, mit Wasser (15 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Ethylacetat wurde im Vakuum entfernt. Das Produkt, 5-(4-{1-Methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1-H-1,2,4-triazol-3-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)pentan-2-ol (4-J) wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer C-18-Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril-Wasser, gepuffert mit 0,1% Trifluoressigsäure, gereinigt. Der Ausfluss, der das reine Triazol enthielt, wurde mit 10%igem NaHCO3 basisch gemacht, im Vakuum eingedampft, um den Großteil des Acetonitrils zu entfernen, und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, um die erwünschte Verbindung zu ergeben. MS (ESI+) = 422,5 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,21 (2H, m), 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,29 (2H, m), 1,57 (6H, m), 2,13 (6H, m), 3,47 (3H, s), 3,85 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,70 (2H, m), 7,85 (1H, m) ppm.
  • BEISPIEL 5
    Figure 00500001
    3-Chlor-4-{5-[4-(4-hydroxypentyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1-methyl-1-H-1,2,4-triazol-3-yl}phenol (5-K)
  • Figure 00510001
  • Schritt A:
  • 4-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (4-D) (0,300 g, 1,06 mmol) wurde mit 2-Chlor-4-methoxybenzohydrazid (5-E) (0,255 g, 1,275 mmol) vereint und zwei Mal aus Toluol azeotrop destilliert. Die Mischung wurde anschließend in trockenem Methylenchlorid (15 ml) gerührt. 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid (5-F) (1,075 g, 6,36 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 1,77 ml Triethylamin. Man ließ die Reaktion 2 Stunden rühren. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das resultierende Oxadiazol, 2-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-{4-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}-1,3,4-oxadiazol (5-G), wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 50/50 Ethylacetat-Hexan-Mischung gereinigt.
  • Schritt B:
  • 2-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-{4-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}-1,3,4-oxadiazol (5-G) (0,200 g) wurde in einer Mischung aus 90% Aceton/10% Wasser (20 ml) gerührt. p-Toluolsulfonsäure (15 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Volumen wurde durch Abdampfen des Acetons im Vakuum verringert. Anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat (25 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) in Schichten getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde extrahiert und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um reines 5-{4-[5-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}pentan-2-on (5-H) zu ergeben.
  • Schritt C:
  • 5-{4-[5-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}pentan-2-on (5-H) (0,150 g, 0,373 mmol) wurde in Methanol (5 ml) bei 0°C gerührt. Natriumborhydrid (0,0169 g, 0,448 mmol) wurde zugegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) in Schichten getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde extrahiert und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 5-{4-[5-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}pentan-2-ol (5-I) zu ergeben.
  • Schritt D:
  • 5-{4-[5-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}pentan-2-ol (5-I) (50 mg) wurde in einer Lösung von 2 M Methylamin in Methanol (2,5 ml) in ein verschlossenes Röhrchen gegeben. Eine kleine Spatelspitze Methylamin-TFA-Salz wurde zugegeben und das Röhrchen verschlossen. Das verschlossene Röhrchen wurde 24 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat (15 ml) verdünnt, mit Wasser (15 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Ethylacetat wurde im Vakuum entfernt. Das Produkt, 5-{4-[5-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-1-methyl-1-H-1,2,4-triazol-3-yl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}pentan-2-ol (5-J), wurde durch präparative DC mit 5% Methanol/95% Ethylacetat gereinigt.
  • Schritt E:
  • 5-{4-[5-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-1-methyl-1-H-1,2,4-triazol-3-yl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}pentan-2-ol (5-J) (0,036 g, 0,086 mmol) wurde mit 0,5 ml DMF in ein kleines Röhrchen gegeben. Natriumethanthiolat (0,0218 g, 0,260 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben. Das Röhrchen wurde verschlossen und 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Die unvollständige Reaktion benötigte weitere 1,5 Äquivalente Natriumethanthiolat (0,011 g). Das Röhrchen wurde wieder verschlossen und 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Das Produkt, 3-Chlor-4-{5-[4-(4-hydroxypentyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1-methyl-1H-1,2,4- triazol-3-yl}phenol (5-K), wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer C-18-Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril-Wasser, gepuffert mit 0,1% Trifluoressigsäure, gereinigt. Der Ausfluss, der das reine Triazol enthielt, wurde mit 10%igem NaHCO3 basisch gemacht, im Vakuum eingedampft, um den Großteil des Acetonitrils zu entfernen, und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, um die erwünschte Verbindung zu ergeben. MS (ESI+) = 404,4 (M + 1).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00530001
    5-{4-[5-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)-4-methyo-4H-1,2,4-triazol-3-yl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)pentan-2-on (6-L)
  • Figure 00530002
  • 3-Chlor-4-{5-[4-(4-hydroxypentyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}phenol (5-K) (0,0035 g, 0,00869 mmol) wurde in 0,5 ml trockenem Methylenchlorid über aktivierten 4Å-Sieben gerührt. N-Methylmorpholin-N-oxid (0,0015 g, 0,013 mmol) wurde zugegeben. Man ließ die Mischung 15 Minuten unter N2 rühren. Tetrapropylammoniumperruthenat (0,00112 g, 0,00956 mmol) wurde zugegeben, und man ließ die Reaktion 2 Stunden rühren. Die Mischung wurde durch Celite-Filtermittel filtriert. Das Produkt, 5-{4-[5-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}pentan-2-on (6-L), wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer C-18-Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril-Wasser, gepuffert mit 0,1% Trifluoressigsäure, gereinigt. Das Ausfluss, der das reine Triazol enthielt, wurde mit 10%igem NaHCO3 basisch gemacht, im Vakuum eingedampft, um den Großteil des Acetonitrils zu entfernen, und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, um die erwünschte Verbindung zu ergeben. MS (ESI+) = 402,3 (M + 1).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00540001
    3-(4-Fluorphenyl)-5-[4-[4-methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1,2,4-oxadiazol (7-F)q2
  • Figure 00540002
  • Schritt A:
  • Zu einer Suspension von 4-(Methoxycarbonyl)bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (7-A) (0,906 g, 4,27 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,04 g, 6,41 mmol) gegeben. Die Reaktion verwandelte sich augenblicklich in eine klare Lösung unter Gasentwicklung. Nach 1-stündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde 4-Fluorbenzamidoxim zugegeben (1,98 g, 12,8 mmol). Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Anschließend wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand in Toluol 16 Stunden refluxiert. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel (7/1) gereinigt, um Methyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (7-B) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,96-1,99 (m, 6H), 2,08-2,14 (m, 6H), 3,71 (s, 3H), 7,16-7,20 (m, 2H), 8,08-8,10 (m, 2H) ppm. ESI-MS m/z (M + H) 349,2.
  • Schritt B:
  • Der Ester (7-B) (1,01 g, 3,06 mmol) wurde mit KOH (0,52 g, 9,18 mmol) in Methanol/Wasser (95/5, 20 ml) behandelt. Nach dem 12-stündigen Erwärmen auf 60°C wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit Wasser verdünnt, zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl in wässriger Lösung angesäuert, und es fiel ein weißer Feststoff aus. Der Feststoff 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (7-C) wurde gesammelt und durch Eindampfen mit Toluol weiter gereinigt. ESI-MS m/z (M + H) 317,2.
  • Schritt C:
  • Eine Mischung aus der Säure (7-C) (138,9 mg, 0,439 mmol) und 2-(Trifluormethyl)benzoesäurehydrazid (7-D) (89,7 mg, 0,439 mmol) wurde zunächst zusammen mit Toluol drei Mal eingedampft. Dichlormethan (7 ml) wurde als Lösungsmittel zu der Mischung gegeben. Die resultierende Suspension wurde mit 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid (743 mg, 4,39 mmol) versetzt, gefolgt von Triethylamin (1,2 ml, 8,78 mmol). Man ließ die Mischung 48 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur rühren, um sicherzustellen, dass die Reaktion vollständig war. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, 1 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich Salzlösung gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (3/1) als Elutionsmittel gereinigt, um 3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-{5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-1,2,4-oxadiazol (7-E) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,25 (s, 12H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74-7,76 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,11-8,15 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z (M + H) 485,2.
  • Schritt D:
  • Eine Mischung aus dem obigen 1,2,4-Oxadiazol (7-E) (115,2 mg, 0,238 mmol) und dem Trifluoressigsäuresalz von Methylamin (1,73 g, 11,9 mmol) in einer 2 M Lösung von Methylamin in Methanol (4 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 48 Stunden auf 150°C erhitzt. Anschließend wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt und der Rückstand durch Umkehrphasen-HPLC mit TFA-gepuffertem Acetonitril/Wasser (40–80%) als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und aus Acetonitril/Wasser gefriergetrocknet, um 3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-{4-methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)- 1,2,4-oxadiazol (7F) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,25-2,35 (m, 12H), 3,53 (s, 3H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,13 (m, 2H). ESI-MS m/z (M + H) 498,2.
  • BEISPIEL 8
    Figure 00560001
    4-[4-Methyl-5-(4-phenylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(trifluormethyl)phenol (8-F)
  • Figure 00560002
  • Herstellung von 4-Phenylbicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (8-A)
  • Literaturangabe:
    • Chapman, N. B., Sotheeswaran, S., und Toyne, K. J., J. Org. Chem., 35: 917-923 (1970).
  • Schritt A:
  • Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 4-Phenylbicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (8-A) (70 mg, 0,30 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 2 M Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,61 ml, 1,22 mmol) zugegeben. Zwei Tropfen katalytisches DMF wurden zugegeben, um die Reaktion zu katalysieren. Die Reaktion wurde 30 Minuten gerührt, und das Lösungsmittel und das Reagenz wurden im Vakuum entfernt. Methylenchlorid (1 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben, gefolgt von 4-(Benzyloxy)-2-(trifluormethyl)benzoesäurehydrazid (8-B) (141 mg, 0,46 mmol) und Triethylamin (0,07 ml, 0,46 mmol). Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um das Zwischenprodukt 8-C, N'-[4-(Benzyloxy)-2-(trifluormethyl)benzoyl]-4-phenylbicyclo[2.2.2]octan-1-carbohydrazid, zu ergeben, das nicht isoliert wurde. Zu dem Rohprodukt (8-C) wurden anschließend 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid (257 mg, 1,52 mmol), weiteres Triethylamin (0,42 ml, 3,04 mmol) und Methylenchlorid (2 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Methylenchlorid (30 ml) verdünnt und zwei Mal mit Wasser (30 ml) und ein Mal mit Salzlösung (30 ml) gewaschen. Die vereinten wässrigen Schichten wurden ein Mal mit Methylenchlorid (25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Silica mit 10% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert, um 2-[4-(Benzyloxy)-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-(4-phenylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-1,3,4-oxadiazol (8-D) zu ergeben. MS: m/z 505 (M + 1).
  • Schritt B:
  • Das Trifluoracetatsalz von Methylamin (380 mg, 2,61 mmol) und 2-[4-(Benzyloxy)-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-(4-phenylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-1,3,4-oxadiazol (8-D) wurden in einer 2 M Lösung von Methylamin in Methanol (1,3 ml, 2,61 mmol) suspendiert und über Nacht auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat (25 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht zwei Mal mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Anschließend wurde der Rückstand in Methanol (8 ml) gelöst und durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution mit 10% Acetonitril (0,1% TFA)/Wasser (0,1% TFA) bis 100% Acetonitril (0,1% TFA) innerhalb von 10 Minuten (20 ml/Minute) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) und Methylenchlorid (15 ml) aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid (15 ml) drei Mal extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 3-[4-(Benzyloxy)-2-(trifluormethyl)phenyl]-4-methyl-5-(4-phenylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol (8-E) zu ergeben. MS: m/z 518 (M + 1).
  • Schritt C:
  • Das 3-[4-(Benzyloxy)-2-(trifluormethyl)phenyl]-4-methyl-5-(4-phenylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol (8-E) (27 mg, 0,05 mmol) wurde in Ethylacetat/Methanol (1:1, 4 ml) gelöst und mit 10% Palladium auf Kohle (4 mg) versetzt. Anschließend wurde die Reaktion unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur und -druck gerührt. Nach einer ausreichenden Evakuierung der Wasserstoffatmosphäre wurde das Palladium durch ein Filterhilfsmittel mit Methanol (40 ml) abfiltriert. Das Filtrat wurde gesammelt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 4-[4-Methyl-5-(4-phenylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(trifluormethyl)phenol (8-F) zu ergeben. MS: m/z 428 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,92 (6H, m), 2,11 (6H, m), 3,41 (3H, s), 7,17 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,31 (2H, m), 7,38 (3H, m) ppm.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00580001
    3-Chlor-4-[5-(4-ethylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]phenol (9-E)
  • Figure 00580002
  • Schritt A:
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Ethyl-1-carboxylbicyclo[2.2.2]octan (Chapman, N. B. et al., J. Org. Chem., 1970, 35, 917) (45 mg, 0,26 mmol) in 1 ml entgastem DMF wurden Methylamin (2 M in THF, 1 ml, 2 mmol), Triethylamin (0,075 ml, 0,53 mmol) und TFFH (70 mg, 0,26 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1 N wässrigem HCl und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der braune ölige Rückstand wurde auf eine Flash-Kieselgelsäule gegeben und mit einem Gradienten eluiert, der von 10 bis 40% Ethylacetat in Hexanen reichte. 4-Ethyl-N-methylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxamid (9-B) wurde als ein klares farbloses Öl isoliert. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,80 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,42 (6H, m), 1,76 (6H, m), 2,81 (3H, d, J = 6,1 Hz).
  • Schritt B:
  • Zu einer gerührten Lösung von 9-B (45 mg, 0,23 mmol) in 0,25 ml trockenem CH2Cl2 wurden Oxalylchlorid (2 M in CH2Cl2, 0,29 ml, 0,58 mmol) und 1 Tropfen trockenes DMF zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der gelbe Rückstand wurde erneut in trockenem Toluol gelöst und mit 5-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-2H-tetrazol (9-C) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter inerter Atmosphäre zum Rückfluss erhitzt und weitere 1,5 Stunden gerührt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol gewaschen, dann wieder in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, dann eingedampft. Der gelbliche Rückstand wurde auf einem kurzen Flash-Kieselgelstopfen gereinigt, wobei mit einem Gradienten eluiert wurde, der von 0% bis 3% Methanol in Methylenchlorid reichte. 3-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-(4-ethylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol (9-D) wurde als ein weißes Pulver isoliert. MS (ESI+) = 360,3 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,82 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,52 (6H, m), 2,10 (6H, m), 3,55 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,92 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,4 Hz).
  • Schritt C:
  • Triazol 9-D (30 mg, 0,08 mmol) wurde in 0,5 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, unter eine inerte Atmosphäre gesetzt und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde BBr3 (1 M in CH2Cl2, 0,25 ml, 0,25 mmol) zugegeben und das Kühlbad sofort entfernt. Die Reaktion wurde 2 Stunden gerührt, dann mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 1 N wässrigem NaOH und Salzlösung gewaschen. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 100% Acetonitril in Wasser eluiert wurde. Das Produkt, 3-Chlor-4-[5-(4-ethylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]phenol (9-E) wurde als ein weißes Pulver isoliert. MS (ESI+) = 346,2 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,25 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,55 (6H, m), 2,13 (6H, m), 3,58 (3H, s), 6,68 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz).
  • BEISPIEL 10
    Figure 00590001
    3-{4-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}-4-methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4H-1,2,4- triazol (10-6)
  • SCHEMA 10
    Figure 00600001
  • Schritt A:
  • Diethyl(ethylsulfonmethan)phosphonat (1,12 g, 4,6 mmol) (Popoff, I. C. et al., J. Org. Chem. 34: 1128-1130 (1969)) und 4-Carbomethoxybicyclo[2.2.2]octan-1-carboxaldehyd (10-1) (0,82 g, 4,2 mmol) (Adcock, W., Kok, G. B. J. Org. Chem. 50: 1079-1087 (1985)) wurden in 8 ml absolutem Methanol gelöst. Die Mischung wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,5 M Natriummethoxidlösung in Methanol (8,8 ml, 4,4 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 4 Stunden am Rückfluss gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, unter vermindertem Druck eingeengt, dann mit 2 ml Wasser behandelt, und man ließ sie über Nacht im Kühlschrank stehen. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit einer kleinen Menge kaltem 1:1 MeOH/Wasser gewaschen. Der resultierende weiße Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um das ungesättigte Sulfon 10-2 zu ergeben. MS (ESI+) = 287 (M + 1).
  • Schritt B:
  • Sulfon 10-2 (880 mg, 3,08 mmol) wurde in einer 1:2-Mischung aus Ethylacetat/Methanol (30 ml) gelöst, unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt, dann mit 10% Pd/C (800 mg) behandelt. Die Reaktion wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 90 Minuten kräftig gerührt. Die resultierende Lösung wurde durch Celite filtriert, mit Methanol und Ethylacetat gewaschen und eingedampft, um Methyl-4-[2-(ethylsulfonyl)ethyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (10-3) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt C:
  • Ester 10-3 (880 mg, 3 mmol) wurde in 10% Wasser/Methanol-Lösung (100 ml) gelöst und mit 1 g Kaliumhydroxid behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde auf 60°C erwärmt, dann über Nacht auf 45°C. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, dann mit 1 M HCl auf pH 2 angesäuert und mit drei Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 4-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (10-4) zu ergeben.
  • Schritt D:
  • Carbonsäure 10-4 (810 mg, 2,96 mmol) wurde in 12 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, mit Oxalylchlorid (2 M in Methylenchlorid, 4,4 ml, 8,8 mmol) und anschließend mit 5 Tropfen DMF behandelt. Die Reaktion wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann eingedampft und 20 Minuten unter Vakuum gesetzt. Das Säurechlorid wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (12 ml) gelöst, in einem Eisbad abgekühlt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von Methylamin (2 M in THF, 8,9 ml, 17,8 mmol) behandelt. Nach der Zugabe des Amins wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 1 N wässriger HCl, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde der Chromatographie auf Kieselgel unterworfen, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3,5% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, um 4-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl]-N-methylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxamid 10-5 als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI+) = 288 (M + 1).
  • Schritt E:
  • Methylamid 10-5 (220 mg, 0,77 mmol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (2 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid (2 M in Methylenchlorid, 0,77 ml, 1,54 mmol) und DMF (2 Tropfen) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde erneut in wasserfreiem Toluol (2 ml) gelöst und mit 5-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-1H-tetrazol (214 mg, 1 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der cremefarbene Niederschlag filtriert und gewaschen, um 300 mg Rohprodukt als das HCl-Salz zu ergeben. Das Salz wurde in Methylenchlorid/1 N HCl aufgenommen und die wässrige Schicht mit zwei zusätzlichen Portionen Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereint und eingedampft und der Rückstand durch Flash-Kieselgelchromatographie chromatographiert. Die Elution erfolgte mit einem Gradienten, der von 0 bis 5% Methanol/Methylenchlorid reichte. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereint und eingedampft, um 3-{4-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}-4-methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4H-1,2,4-triazol (10-6) als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI+) = 456,2 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,63 (6H, m), 1,78 (2H, m), 2,19 (6H, m), 2,96 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,50 (3H, s), 7,56 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,87 (1H, m) ppm.
  • BEISPIEL 11
    Figure 00620001
    3-{4-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}-4-methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4H-1,2,4- triazol (11-10)
  • Schema 11
    Figure 00630001
  • Schritt A:
  • (Benzyloxycarbonylmethyl)triphenylphosphoniumbromid (4,6 g, 9,4 mmol) wurde zwei Mal aus Toluol azeotrop destilliert und anschließend in 30 ml trockenem THF suspendiert. Kaliumhexamethyldisilazid (0,5 M in Toluol, 16,8 ml, 8,4 mmol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben, und man ließ die gelbe Lösung 1 Stunde rühren, wonach sie milchig weiß wurde. Eine Lösung von 4-Carbomethoxybicyclo[2.2.2]octan-1-carboxaldehyd (11-1) (0,50 g, 2,55 mmol) (Adcock, W., Kok, G. B. J. Org. Chem. 50: 1079-1087 (1985)) und Benzoesäure (0,015 g, 0,13 mmol) in 2 ml trockenem THF wurde hergestellt und tropfenweise durch eine Spritze bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde auf 90°C erwärmt, und man ließ sie bei Rückflusstemperatur rühren, wonach die Mischung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 50-ml-Portionen 1 N HCl (zweimal), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit einem Gradienten von 5% bis 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um Methyl-4-[(1E)-3-(benzyloxy)-3-oxoprop-1-en-1-yl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (11-2) als ein farbloses Öl zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,4 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 17 Hz), 5,77 (1H, d, J = 17 Hz), 5,21 (2H, s), 3,69 (3H, s), 1,86 (6H, m), 1,63 (6H, m) ppm.
  • Schritt B:
  • Diester 11-2 (0,625 g, 1,90 mmol) wurde in einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat/Methanol (30 ml) gelöst, unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, dann mit 10% Pd/C (500 mg) und 0,1 ml Essigsäure behandelt. Die Reaktion wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 2 Stunden kräftig gerührt. Die resultierende Lösung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 200 ml Ethylacetat und 200 ml 1 N NaOH-Lösung aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und neutralisiert, dann drei Mal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um 3-[4-(Methoxycarbonyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]propansäure (11-3) zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3,62 (3H, s), 2,20 (2H, breites t, J = 9 Hz), 1,75 (6H, m), 1,47 (2H, breites t, J = 9 Hz), 1,38 (6H, m) ppm.
  • Schritt C:
  • Carbonsäure 11-3 (400 mg, 1,67 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und tropfenweise bei Raumtemperatur mit Boran (1 M Lösung in THF, 2,17 ml, 1,3 Äquiv.) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion zu 50 ml 1 N HCl gegeben und drei Mal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um rohes Methyl-4-(3-hydroxypropyl)bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (11-4) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3,66 (3H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,78 (6H, m), 1,50 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,17 (2H, m) ppm.
  • Schritt D:
  • Hydroxyester 11-4 (430 mg, 1,9 mmol) wurde in 2,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, mit Pyridin (0,5 ml) und Methansulfonylchlorid (0,368 ml, 4,8 mmol) behandelt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1 N wässriger HCl, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das dabei erhaltene rohe Methyl-4-{3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl}bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (11-5) wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,04 (3H, s), 1,82 (6H, m), 1,70 (2H, m), 1,44 (1,24 (2H, m) ppm.
  • Schritt E:
  • Mesylat 11-5 (3,30 g, 10,9 mmol) wurde in DMF (20 ml) gelöst und mit Natriumethanthiolat (1,82 g, 21,7 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 45°C gerührt, dann wurde die Mischung mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und zwei Mal mit 1 N wässrigem HCl, dann mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um Methyl-4-[3-(ethylthio)propyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (11-6) als ein rohes Öl zu ergeben, das ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3,68 ppm (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,80 (6H, m), 1,52 (2H, m), 1,42 (6H, m), 1,28 (2H, t, J = 7 Hz), 1,02 (2H, m).
  • Schritt F:
  • Sulfid 11-6 (3,0 g, 11 mmol) wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und mit m-Chlorperbenzoesäure (75%, 6,2 g) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Mischung mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, dann zwei Mal mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogensulfit, dann zwei Mal mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um Methyl-4-[3-(ethylsulfonyl)propyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat (11-7) als ein rohes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3,68 ppm (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,80 (6H, m), 1,52 (2H, m), 1,42 (6H, m), 1,28 (2H, t, J = 7 Hz), 1,02 (2H, m) ppm.
  • Schritt G:
  • Sulfon 11-7 (3,1 g, 10 mmol) wurde in 9:1 MeOH/Wasser (50 ml) gelöst und mit Kaliumhydroxid (3 g) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde die Mischung mit 1 N HCl angesäuert und vier Mal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 4-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure (11-8) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 2,94 (2H, dd, J = 7,5 Hz), 1,84 (8H, m), 1,45 (8H, m), 1,30 (2H, m) ppm.
  • Schritt H:
  • Carbonsäure 11-8 (3,0 g, 11 mmol) wurde in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, mit Oxalylchlorid (2 M in Methylenchlorid, 16,2 ml, 32,4 mmol) und anschließend mit 5 Tropfen DMF behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 90 Minuten gerührt, dann eingedampft und 20 Minuten unter Vakuum gesetzt. Das Säurechlorid wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (12 ml) gelöst, in einem Eisbad abgekühlt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von Methylamin (2 M in THF, 27 ml, 54 mmol) behandelt. Nach der Zugabe des Methylamins wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 1 N wässrigem HCl, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde der Chromatographie auf Kieselgel mit einem Gradienten von 0 bis 3% Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel unterworfen, um 4-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]-N-methylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxamid 11-9 als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI+) = 302 (M + 1). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5,56 (1H, br. s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 2,94 (2H, dd, J = 7,5 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4 Hz), 1,80 (8H, m), 1,45 (9H, m), 1,28 (2H, m) ppm.
  • Schritt I:
  • Methylamid 11-9 (0,470 g, 1,56 mmol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid (2 M in Methylenchlorid, 1,56 ml, 3,12 mmol) und DMF (2 Tropfen) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Toluol (7 ml) gelöst und mit 5-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-1H-tetrazol (368 mg, 1,72 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag filtriert und gewaschen, um 300 mg Rohprodukt als das HCl-Salz zu ergeben. Das Salz wurde in Methylenchlorid/1 N HCl aufgenommen und die wässrige Schicht mit zwei weiteren Portionen Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereint und eingedampft und der Rückstand durch Flash-Kieselgelchromatographie chromatographiert. Die Elution erfolgte mit einem Gradienten, der von 0 bis 5% Methanol/Methylenchlorid reichte. Die passenden Fraktionen wurden vereint und eingedampft, um 3-{4-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}-4-methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4H-1,2,4-triazol (11-10) als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI+) = 470,4 (M + 1). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,87 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,56 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,96 (2H, m), 2,18 (6H, m), 1,86 (2H, m), 1,62 (6H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (2H, m) ppm.
  • BEISPIEL 12
    Figure 00670001
    4-Methyl-3-{4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]bicyclo[2.2.2]oct-1-yl}-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4H-1,2,4- triazol (12-G)
  • Figure 00670002
  • Schritt A:
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-4-phenylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat 12-A (Chapman, N. B. et al., J. Org. Chem., 1970, 35, 917) (4,80 g, 19,6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (2 ml, 1 M) wurde Methansulfonylfluorid (4,05 ml, 58,9 mmol) zugegeben, gefolgt von Aluminiumtrichlorid (9,17 g, 68,8 mmol). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend mit einer weiteren Portion Methansulfonylfluorid (4,05 ml, 58,9 mmol) und Aluminiumtrichlorid (9,17 g, 68,8 mmol) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden auf 80°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 300 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit zwei 100-ml-Portionen Dichlormethan gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf einer Normalphasen-Flash-Kieselgelsäule mit einem Gradienten von 10–50% EtOAc/Hexane als Elutionsmittel chromatographiert, um 1,4 g 12-B (> 95%ig rein) zu ergeben. Das Material wurde aus EtOAc umkristallisiert, um Verbindung 12-B zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,93 (6H, m), 1,99 (6H, m), 3,08 (3H, s), 3,73 (3H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,1 Hz) ppm.
  • Schritt B:
  • Carbonsäure 12-C wurde in quantitativer Ausbeute durch Hydrolyse von Ester 12-B (1,1 g, 3,4 mmol) durch Anwendung der in Beispiel 11, Schritt G, beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,98 (6H, m), 2,04 (6H, m), 3,11 (3H, s), 7,58 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,9 Hz) ppm.
  • Schritt C:
  • Carbonsäure 12-C (0,99 g, 3,2 mmol) wurde mit Hilfe von Hydrazin (0,124 ml, 4 mmol) und dem Standard-Kupplungsverfahren analog zu Beispiel 9, Schritt A, in Hydrazid 12-D umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie mit einem 0–2% MeOH/CH2Cl2-Gradienten als Elutionsmittel gereinigt, um ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI+) = 323,2 (M + 1).
  • Schritt D:
  • Zu einer Suspension von 12-D (0,67 g, 2,1 mmol) in EtOH (11 ml) wurde Aldehyd 12-E (0,36 g, 2,1 mmol) zugegeben und die Mischung 18 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der feste Rückstand in Thionylchlorid (2,9 ml, 40 mmol) 2 Stunden bei 75°C erwärmt, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylamin (2 M THF, 2 ml) und Methylamin (40%ig, wässrig, 1 ml) 18 Stunden bei 70°C behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Feststoff an einer Flash-Kieselgelsäule mit einem 10–25% Aceton/Hexane-Gradienten chromatographiert, um Verbindung 12-F zu ergeben. MS (ESI+) = 492,3 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3 (2 Isomere, Verhältnis 3:2): Hauptisomer: δ 2,00 (6H, m), 2,14 (6H, m), 3,10 (3H, s), 3,28 (3H, d, J = 5,1 Hz), 5,71 (1H, br. s), 7,47 (1H, m), 7,59 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,92 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,70 (1H, br. s) ppm; Nebenisomer: δ 2,00 (6H, m), 2,32 (6H, m), 2,98 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,10 (3H, s), 4,70 (1H, br. s), 7,47 (1H, m), 7,59 (4H, m), 7,92 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,56 (1H, br. s) ppm.
  • Schritt E:
  • Eine Lösung von 12-F (0,58 g, 1,2 mmol) in EtOH (5 ml) wurde auf 40°C erwärmt, dann mit einer Lösung von Eisen(III)-chlorid (0,4 g, 2,4 mmol) in Wasser (1 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Eine weitere Portion Eisen(III)-chlorid (0,4 g, 2,4 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 24 Stunden auf 90°C erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Feststoff erneut in CH2Cl2 gelöst und mit einer gesättigten wässrigen EDTA-Lösung und anschließend Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und abgezogen. Das Rohprodukt wurde gereinigt und isoliert, wobei die Bedingungen verwendet wurden, die zur Reinigung von 4-J (Beispiel 4, Schritt G) beschrieben wurden, um Verbindung 12-G zu ergeben. MS (ESI+) = 490,3 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2,06 (6H, m), 2,31 (6H, m), 3,08 (3H, s), 3,52 (3H, s), 7,52 (1H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (2H, m), 7,86 (1H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz) ppm.
  • BEISPIEL 13
    Figure 00690001
    3-(4-{4-Methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-5-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,2,4-oxadiazol (13-F)
  • Figure 00700001
  • Schritt A:
  • 4-(Methoxycarbonyl)bicyclo[2.2.2]octan-1-carbonsäure 13-A (Chapman, N. B. et al., J. Org. Chem., 1970, 35, 917) (4,0 g, 18,9 mmol) wurde durch Anwendung der in Beispiel 10, Schritte C und D, beschriebenen Verfahren in Methyl-4-[(methylamino)carbonyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat 13-B umgewandelt. Das Produkt wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie mit 0–5% MeOH/CH2Cl2-Gradienten als Elutionsmittel gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (ESI+) = 226,2 (M + 1).
  • Schritt B:
  • Methyl-4-[(methylamino)carbonyl]bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat 13-B (2,76 g, 12,3 mmol) wurde durch Anwendung der in Beispiel 10, Schritt E, beschriebenen Verfahren in 1,2,4-Triazol-13-C umgewandelt. Das Produkt, das aus der Reaktionsmischung als das HCl-Salz ausfiel, wurde in CH2Cl2 gelöst, zwei Mal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und abgezogen, um einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (ESI+) = 394,2 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2,00 (6H, m), 2,18 (6H, m), 3,48 (3H, s), 3,72 (3H, s), 7,51 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,85 (1H, m) ppm.
  • Schritt C:
  • Eine Lösung von Methylester 13-C (1,19 g, 3,0 mmol) in 5% H2O/MeOH (30 ml) wurde mit KOH (0,51 g, 9,0 mmol) bei 60°C unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden behandelt. Die resultierende Mischung wurde eingeengt, mit Wasser (150 ml) verdünnt, mit EtOAc gewaschen und mit wässriger HCl (1 N) auf pH = 3 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um einen rosaroten Feststoff zu ergeben (0,87 g, 76%). Ein Teil des Feststoffs (0,67 g, 1,77 mmol) wurde in CH2Cl2 (15 ml) suspendiert und mit Carbonyldiimidazol (0,57 g, 3,54 mmol) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach 2 Stunden wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben (40 ml) und die Reaktion 18 Stunden gerührt. Die rohe Mischung wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit 3 Portionen CH2Cl2 (70 ml) extrahiert. Die organischen Waschlösungen wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgezogen, um Verbindung 13-D als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI+) = 379,3 (M + 1).
  • Schritt D:
  • Eine Lösung von Carboxamid 13-D (0,64 g, 1,7 mmol) und Cyanurchlorid (0,47 g, 2,53 mmol) in DMF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 2 Stunden wurde das DMF im Vakuum entfernt und der Feststoff erneut in CH2Cl2 (100 ml) gelöst und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgezogen, um das Nitril 13-E als einen hellgelben Feststoff zu ergeben. MS (ESI+) = 361,3 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2,15 (6H, m), 2,22 (6H, m), 3,47 (3H, s), 7,51 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,87 (1H, m) ppm.
  • Schritt E:
  • Eine Lösung von Nitril 13-E (0,56 g, 1,6 mmol) und Hydroxylamin (50%ig, wässrig, 4 ml) in Ethanol (40 ml) wurde 18 Stunden auf 80°C erwärmt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Feststoff wurde in Toluol suspendiert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Feststoff unter vermindertem Druck getrocknet. Eine Portion des resultierenden weißen Pulvers (0,050 g, 0,13 mmol) wurde zu einer vorher zusammengerührten Lösung aus 4,4,4-Trifluorbuttersäure (0,072 g, 0,51 mmol) und Carbonyldiimidazol (0,082 g, 0,51 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Feststoff wurde erneut in Toluol suspendiert und 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre refluxiert. Das Rohprodukt wurde gereinigt und isoliert, wobei die für die Reinigung von 4-J (Beispiel 4, Schritt G) beschriebenen Bedingungen verwendet wurden, um 13-F als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (ESI+) = 500,2 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2,12 (6H, m), 2,30 (6H, m), 2,73 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,54 (3H, s), 7,61 (1H, m), 7,74 (2H, m), 7,87 (1H, m) ppm.
  • BEISPIEL 14
    Figure 00720001
    3-(4-{4-Methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-5-(3,3,3- trifluorethyl)-1,2,4-oxadiazol (14-B)
  • Figure 00720002
  • Schritt A:
  • Triazol 14-B wurde aus Nitril 13-E (0,053 g, 0,14 mmol) und 3,3,3-Trifluormethylpropionsäure (0,036 ml, 0,41 mmol) unter Verwendung des in Beispiel 13, Schritt E, beschriebenen Verfahrens hergestellt. 3-(4-{4-Methyl-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-5-(3,3,3-trifluorethyl)-1,2,4-oxadiazol (14-B) wurde als ein weißes Pulver isoliert. MS (ESI+) = 486,2 (M + 1); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2,14 (6H, m), 2,31 (6H, m), 3,53 (3H, s), 3,81 (2H, q, J = 9,5 Hz), 7,57 (1H, m), 7,73 (2H, m), 7,87 (1H, m) ppm.
  • BEISPIEL 15
    Figure 00720003
    4-Methyl-3-[2-(trifluormethyl)phenyl]-5-(4-{2-[(trifluormethyl)sulfonyl]ethyl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H- 1,2,4-triazol (15-G)
  • Figure 00730001
  • Schritt A:
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (9,1 g, 12,8 mmol) in THF (50 ml) bei 0°C wurde Kaliumhexamethyldisilazid (0,5 M in Toluol, 48,6 ml) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Man ließ die resultierende Mischung 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, dann erneut auf 0°C abkühlen und behandelte sie mit Methyl-4-Formylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat 15-A (Chapman, N. B. et al., J. Org. Chem., 1970, 35, 917) (2,5 g, 12,8 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit EtOAc (350 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit wässrigem HCl (1 N), gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von 0–4% EtOAc/Hexane als Elutionsmittel gereinigt. Das resultierende Methyl-4-vinylbicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat 15-B wurde als ein klares farbloses Öl isoliert.
  • Schritt B:
  • Zu einer gerührten Lösung von Olefin 15-B (1,6 g, 8,3 mmol) in THF (20 ml) wurde 9-BBN (0,5 M in THF, 49 ml) tropfenweise zugegeben. Man ließ die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dann behandelte man sie der Reihe nach mit Ethanol (14,5 ml), wässrigem NaOH (5 N, 5 ml) und Wasserstoffperoxid (30%ig, wässrig, 9,7 ml). Die Reaktionsmischung wurde mit wässrigem HCl (1 N) auf pH = 2 angesäuert und drei Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgezogen. Der resultierende Alkohol 15-C wurde durch Kieselgelchromatographie mit einem 30–50% EtOAc/Hexane-Gradienten als Elutionsmittel gereinigt und als ein klares farbloses Öl isoliert.
  • Schritt C:
  • Eine Lösung von Alkohol 15-C (1,5 g, 7,1 mmol) in CH2Cl2 (7,5 ml), Pyridin (1,5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Methansulfonylchlorid (1,65 ml, 21,3 mmol) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten behandelt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen, dann 3 Stunden rühren. EtOAc (300 ml) wurde zugegeben und die organische Phase drei Mal mit wässrigem HCl(1 N), zwei Mal mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und abgezogen, um Methyl-4-{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxylat 15-D als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,52 (6H, m), 1,66 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,84 (6H, m), 3,04 (3H, s), 3,69 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 7,2 Hz) ppm.
  • Schritt D:
  • Eine Lösung von 15-D (0,25 g, 0,86 mmol), Kaliumtrifluormethansulfinat (0,3 g, 1,72 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (0,15 g, 0,4 mmol) in DMF (5 ml) wurde 5 Stunden auf 140°C erhitzt. Anschließend wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (100 ml) verdünnt und zwei Mal mit wässrigem HCl (1 N) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), abgezogen und auf Flash-Kieselgel mit einem 5–20% EtOAc/Hexane-Gradienten als Elutionsmittel chromatographiert. Das resultierende Trifluormethylsulfon 15-E wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,50 (6H, m), 1,78 (2H, m), 1,82 (6H, m), 3,17 (2H, m), 3,67 (3H, s)ppm.
  • Schritt E:
  • Methylester 15-E (0,035 g, 0,11 mmol) wurde durch Anwendung der in Beispiel 10, Schritte C und D, beschriebenen Verfahren in das Methylamid 15-F umgewandelt. Das N-Methyl-4-{2-[(trifluormethyl)sulfonyl]ethyl}bicyclo[2.2.2]octan-1-carboxamid wurde als ein weißer Feststoff isoliert, MS (ESI+) = 328,2 (M + 1).
  • Schritt F:
  • Methylamid 15-F (0,030 g, 0,092 mmol) wurde durch Anwendung der in Beispiel 10, Schritt E, skizzierten Verfahren in Triazol 15-G umgewandelt. 4-Methyl-3-[2-(trifluormethyl)phenyl]-5-(4-{2-[(trifluormethyl)sulfonyl]ethyl}bicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-4H-1,2,4-triazol (15-G) wurde als ein weißes Pulver isoliert; MS (ESI+) = 496,4 (M + 1).
  • BEISPIELE 16–150
  • Durch Verfahren, ähnlich den obigen Verfahren, wurden auch die folgenden Verbindungen der Formel II hergestellt:
    Figure 00750001
    Figure 00750002
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
  • Ferner wurden durch Verfahren, ähnlich den oben beschriebenen Verfahren, auch die folgenden Verbindungen der Formel III hergestellt:
    Figure 00850002
    Figure 00850003
  • BEISPIEL FÜR EINE PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNG
  • Als eine spezielle Ausführungsform für eine Oralzusammensetzung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung werden 50 mg irgendeiner Verbindung der Beispiele 1–15 mit ausreichend feinteiliger Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, die in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 passt.
  • Obwohl die Erfindung in Bezug auf spezielle Ausführungsformen davon beschrieben und veranschaulicht wurde, werden die Fachleute erkennen, dass verschiedene Änderungen, Modifizierungen und Substitutionen daran durchgeführt werden können, ohne vom Sinn und Umfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel können wirksame Dosen, anders als die hierin oben angegebenen bevorzugten Dosen, als Folge von Abweichungen beim Ansprechverhalten des für einen speziellen Zustand behandelten Menschen zur Anwendung kommen. Ähnlich kann die beobachtete pharmakologische Reaktion gemäß und abhängig von der speziellen ausgewählten Wirkverbindung oder abhängig davon, ob pharmazeutische Träger vorhanden sind, sowie abhängig von der Art der Formulierung und dem verwendeten Verabreichungsweg variieren, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede bei den Ergebnissen sind von den Zielen und Praktiken der vorliegenden Erfindung umfasst. Die Erfindung soll daher nur durch den Umfang der folgenden Ansprüche eingeschränkt sein, und solche Ansprüche sollen so breit wie angemessen interpretiert werden.

Claims (39)

  1. Eine Verbindung der Strukturformel I:
    Figure 00870001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei jedes p unabhängig 0, 1 oder 2 ist, jedes n unabhängig 0, 1 oder 2 ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Einfachbindung, O, S(O)p, NR6,
    Figure 00870002
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Arylcarbonyl, (CH2)n-Aryl und (CH2)n-Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl und (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5 und Oxo, jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-3-Alkyl und C1-3-Alkoxy, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl, (CH2)n-Aryl und (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Heterocyclyl, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5, und Alkyl, Alkenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R8 und Oxo, R5 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Formyl, C1-6-Alkyl, (CH2)n-Aryl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Heterocyclyl, (CH2)nC3-7-Cycloalkyl, Halogen, OR7, (CH2)nN(R7)2, Cyano, (CH2)nCO2R7, NO2, (CH2)nNR7SO2R6, (CH2)nSO2N(R7)2, (CH2)nS(O)pR6, (CH2)nSO2OR7, (CH2)nNR7C(O)N(R7)2, (CH2)nC(O)N(R7)2, (CH2)nNR6C(O)R6, (CH2)nNR6CO2R7, O(CH2)nC(O)N(R7)2, CF3, CH2CF3, OCF3, OCHCF2 und OCH2CF3, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-4-Alkoxy, und wobei jedes Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R5 und R8 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, oder zwei Substituenten, wenn sie sich am selben Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Cyclopropylgruppe zu bilden, jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, (CH2)n-Aryl, (CH2)n-Heteroaryl und (CH2)nC3-7-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Hydroxy, Amino, und Aryl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Cyano, Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, oder zwei R6-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, und jedes R7 Wasserstoff oder R6 ist.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 Cyclopropyl, C1-3-Alkyl oder C2-3-Alkenyl ist und R1 Phenyl oder Naphthyl ist, wobei Phenyl und Naphthyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio und C1-3-Alkylsulfonyl.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 3, wobei R2 Methyl ist und R4 Wasserstoff ist.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei X eine Einfachbindung ist, R1 Phenyl oder Naphthyl ist, wobei Phenyl und Naphthyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5, R2 Cyclopropyl, C1-3-Alkyl oder C2-3-Alkenyl ist und R3 C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgwählt aus R8 und Oxo, ist.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio und C1-3-Alkylsulfonyl.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei R2 Methyl ist und R4 Wasserstoff ist.
  8. Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl und Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 8, wobei R2 Methyl ist und R4 Wasserstoff ist.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio und C1-3-Alkylsulfonyl, und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl und Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 10, wobei R2 Methyl ist und R4 Wasserstoff ist.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei X eine Einfachbindung ist, R1 Phenyl oder Naphthyl ist, wobei Phenyl und Naphthyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5, R2 Cyclopropyl, C1-3-Alkyl oder C2-3-Alkenyl ist und R3 Phenyl oder Heteroaryl ist, wobei Phenyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 12, wobei R2 Methyl ist und R4 Wasserstoff ist.
  14. Die Verbindung nach Anspruch 12, wobei R3 Phenyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5.
  15. Die Verbindung nach Anspruch 14, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio und C1-3-Alkylsulfonyl.
  16. Die Verbindung nach Anspruch 15, wobei R2 Methyl ist und R4 Wasserstoff ist.
  17. Die Verbindung nach Anspruch 12, wobei R3 Oxadiazolyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5.
  18. Die Verbindung nach Anspruch 17, wobei R5 Phenyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-4-Alkoxy.
  19. Die Verbindung nach Anspruch 18, wobei R2 Methyl ist und R4 Wasserstoff ist.
  20. Eine Verbindung der Strukturformel II, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00910001
    Figure 00910002
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  21. Eine Verbindung der Strukturformel III, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01020001
    Figure 01020002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  22. Die Verbindung nach Anspruch 20, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  23. Die Verbindung nach Anspruch 21, die
    Figure 01050002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  24. Die Verbindung nach Anspruch 22, die
    Figure 01050003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  25. Die Verbindung nach Anspruch 22, die
    Figure 01060001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  26. Die Verbindung nach Anspruch 22, die
    Figure 01060002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  27. Die Verbindung nach Anspruch 22, die
    Figure 01060003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  28. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  29. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–27 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers durch Therapie.
  30. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–27 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, zur Verzögerung des Ausbruchs oder zur Verringerung des Risikos der Ausbildung eines Zustandes, ausgwählt aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Pankreatitis, (15) abdominale Fettleibigkeit, (16) neurodegenerative Erkrankung, (17) Retinopathie, (18) Nephropathie, (19) Neuropathie, (20) Syndrom X, (21) Hypertension, (22) Diabetes und andere Zustände und Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist.
  31. Die Verwendung gemäß Anspruch 30, wobei der Zustand nichtinsulinabhängiger Diabetes ist.
  32. Die Verwendung gemäß Anspruch 30, wobei die Lipidstörung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, niedrigem HDL und hohem LDL.
  33. Eine Kombination aus einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–27 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) DP-IV-Inhibitoren, (b) Insulinsensibilisatoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) PPAR-Agonisten und (ii) Biguaniden, (c) Insulin oder Insulin-Mimetika, (d) Sulfonylharnstoffen oder anderen Insulinsekretagoga, (e) α-Glucosidaseinhibitoren, (f) Glucagonrezeptorantagonisten, (g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, (h) GIP, GIP-Mimetika und GIP-Rezeptoragonisten, (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, (j) Cholesterinsenkungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, (ii) Sequestriermitteln, (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure und Salzen davon, (iv) PPARα-Agonisten, (v) dualen PPARα/γ-Agonisten, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, (vii) Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferaseinhibitoren und (viii) Antioxidantien, (k) PPARδ-Agonisten, (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, (m) Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitoren, (n) Antiinflammatorische Mittel mit Ausnahme von Glucokortikoiden, (o) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren und (p) Antihypertensiva, einschließlich derjenigen, die auf die Angiotensin- oder Reninsysteme wirken, wie z. B. Angiotensinkonversionsenzyminhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Renininhibitoren, wie z. B. Captopril, Cilazapril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Chinapril, Ramapril, Zofenopril, Candesartan, Cilexetil, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Tasosartan, Telmisartan und Valsartan, zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verabreichung.
  34. Eine Kombination aus einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–27 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor.
  35. Eine Kombination gemäß Anspruch 34, wobei der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Statin ist.
  36. Eine Kombination gemäß Anspruch 35, wobei das Statin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Itavastatin, ZD-4522 und Rivastatin.
  37. Eine Kombination gemäß Anspruch 36, wobei das Statin Simvastatin ist.
  38. Eine Kombination gemäß irgendeinem der Ansprüche 34–36, die ferner einen Cholesterinabsorptionsinhibitor enthält.
  39. Eine Kombination gemäß Anspruch 38, wobei der Cholesterinabsorptionsinhibitor Ezetimib ist.
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