DE60307875T2

DE60307875T2 - Imidazopyrin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusamensetzungen

Info

Publication number: DE60307875T2
Application number: DE60307875T
Authority: DE
Inventors: Sylvain Rault; Jean-Charles Lancelot; Marina Kopp; Daniel-Henri Caignard; Bruno Pfeiffer; Pierre Renard; Jean-Guy Bizot-Espiard
Original assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2002-11-05
Filing date: 2003-11-04
Publication date: 2007-04-12
Anticipated expiration: 2023-11-05
Also published as: CN1711261A; FR2846656A1; MY135191A; MA27411A1; EA008446B1; DK1558612T3; ES2271653T3; ATE337317T1; BR0315800A; US7098220B2; KR20050084663A; MXPA05004791A; JP2006508111A; PT1558612E; CA2504008A1; FR2846656B1; CN100335480C; HK1081964A1; US20060069117A1; EP1558612A1

Description

Im Hinblick auf ihre Struktur sind sehr viele Beispiele für Imidazopyridin-Derivate aus der Literatur bekannt, insbesondere im Hinblick auf ihre therapeutischen Eigenschaften. Beispielsweise werden bestimmte Derivate bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems (WO 0153263), von Virusinfektionen (WO 0100611), Allergien ( EP 144101 ) oder Krebs (WO 0244156) verwendet.
Das Protein Kinase, das durch AMP (AMPK) aktiviert wird, ist ein Kinaseprotein, welches bei der Zellantwort auf Energiestress beteiligt ist. Dieses Protein wird durch seine Erhöhung der intrazellularen AMP-Konzentrationen als Folge einer Verminderung der ATP-Konzentration, beispielsweise im Rahmen einer körperlichen Betätigung, aktiviert.
AMPK phosphoryliert und modifiziert die Aktivität der Schlüsselenzyme des Glucidolipidstoffwechsels. In der Tat spielt AMPK eine wichtige Rolle in der Lipogenese, indem es die Synthese von Fettsäuren und von Cholesterol durch Inaktivierung der Acetyl-CoA-carboxylase und von HMG-Coreduktase inhibiert. AMPK vermindert die Expression der Fatty Acid Synthase (FAS), welche die Synthese der Triglyceride steuert.
Andererseits vermindert AMPK auch die Expression eines der Schlüsselenzyme der Neoglucogenese (PEPCK), was sich in einer Inhibierung der Produktion von Glucose in der Leber manifestiert.
Schließlich erhöht AMPK den Glucoseverbrauch durch Erleichterung des Glucosetransports im Muskel.
All diese Wirkungen führen dazu, daß AMPK ein Zielobjekt bei der Behandlung des Diabetes und den damit verbundenen Stoffwechselstörungen ist und verleiht demzufolge der Suche nach pharmakologischen Aktivatoren der AMPK ein essentielles Interesse bei der Behandlung dieser Krankheiten (siehe W. W. Winder und D.G. Hardie: AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible rotes in type 2 diabetes; Am. J. Physiol. 40: E1-E10 (1999) und die darin genannten Literaturstellen).
Die Anmelderin hat nunmehr neue Imidazopyridin-Derivate mit origineller Cycloalkylimidazopyridin-Struktur gefunden, die ihnen Wirkungen der Aktivierung von AMPK verleihen und insbesondere antidiabetische und antihyperlipidämi sche Wirkungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:

– R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Polyhalogenalkyl-, Cyano-, Nitro-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl-gruppe bedeutet,
– R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder eine Gruppe R²⁰-C(X)- bedeutet, worin: – R²⁰ eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Aminogruppe, Alkylaminogruppe, Dialkylaminogruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe und – X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR²¹, worin R²¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, bedeuten,
– R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
– n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 6 einschließlich bedeutet,
– der Rest
darstellt,

– der Begriff "Alkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
– der Begriff "Alkoxy" für eine Alkyloxygruppe steht, deren geradkettige oder verzweigte Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
– der Begriff "Aryl" für eine Phenyl- oder Biphenyl-gruppe steht,
– der Begriff "Polyhalogenalkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette steht, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome und 1 bis 7 Halogenatome enthält,
– der Begriff "Heteroaryl" für eine monocyclische oder bicyclische Gruppe mit 5 bis 11 Kettengliedern steht, bei der mindestens einer der Ringe aromatisch ist, und die in dem Monocyclus oder dem Bicyclus 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, und
– der Begriff "gegebenenfalls substituiert" im Hinblick auf die Begriffe Aryl und Heteroaryl bedeutet, daß die betreffenden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl-, Alkoxy-, Polyhalogenalkyl-, Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Amino- (gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert) und -C(O)R_d, worin R_d eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy und Amino, mit der Maßgabe, daß die Heteroarylgruppe zusätzlich am nichtaromatischen Teil der Heteroarylgruppe durch eine Oxogruppe substituiert sein kann.

Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, etc...
Die bevorzugte Bedeutung des Rests
Ein vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen, bei denen R¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
Die bevorzugten Verbindung der Erfindung sind jene, bei denen R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R²⁰-C(O)- bedeutet.
Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
Die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe R²⁰ ist die Alkoxygruppe und insbesondere die Ethoxygruppe.
Bei den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet n eine ganze Zahl mit einem Wert von 4, 5 oder 6 und insbesondere 5.
Ein besonders vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom, R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R²⁰-C(O)-, worin R²⁰ eine Alkoxygruppe darstellt, und n 4 oder 5 bedeuten.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man insbesondere 3-Cycloheptyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin und 3-Cyclooctyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin nennen.
Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der R¹ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (II) mit den Isothiocyanat-Derivaten (III) kondensiert werden: S=C=N-C(X)-R²⁰ (III)in der X und R²⁰ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung Zwischenprodukte der Formel (IV):
in der R¹, n, X und R²⁰ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (IV) einer intramolekularen Cyclisierung in basischem Medium in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen (I/a):
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R¹, n, X und R²⁰ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I/a) gegebenenfalls in saurem Medium in die Verbindungen der Formel (I/b) überführt werden:
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
von welchen Verbindungen der Formel (I/b) die Aminfunktion in basischem Medium mit einem Alkylhalogenid Alk-Z (worin Alk eine Alkylgruppe und Z ein Halogenatom bedeuten) funktionalisiert werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c):
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
welche Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) gegebenenfalls in basischem Medium in Gegenwart geeigneter Katalysatoren mit R²-Z' (worin R² die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Z' eine nucleofuge Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Trihalogenalkylgruppe darstellt) umgesetzt werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel (I),
wobei die Verbindungen (I/a), (I/b) und (I/c), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden,

– gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können,
– man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trenntechnik in ihre Stereoisomeren auftrennt und
– man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt,

– daß man zu irgendeinem geeigneten Zeitpunkt im Verlaufe des oben beschriebenen Verfahrens die Carbonyl-, Amino-, Alkylamino-gruppe(n) der Ausgangsreaktionsteilnehmer (II) und (III) geschützt werden können und nach der Kondensation zum Zwecke der Synthese wieder von den Schutzgruppen befreit werden können,
– und die Reaktionsteilnehmer (II) und (III) mit Hilfe in Literatur beschriebener bekannter Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen zeigen insbesondere eine ausgezeichnete Wirkung bei der Reduktion der Triglyceridspiegel und von Glucose im Blut. Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapie bei der Behandlung und/oder der Prophylaxe von Hyperglykämien, Dyslipidämien und insbesondere bei der Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes Typ II, von Fettsucht. von Glucoseunverträglichkeit und von Komplikationen des Diabetes, insbesondere im kardiovaskulären Bereich.
Die Wirkung dieser Verbindungen ist weiterhin für die Behandlung und/oder die Prophylaxe von anderen Erkrankungen empfohlen, wie Diabetes Typ I, Hypertriglyceridämien, dem metabolischen Syndrom, der Insulinresistenz, von Dyslipidämien beim Diabetiker, Hyperlipidämien und Hypercholesterolämie.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, etc...
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,1 und 500 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die Strukturen der beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektroskopischen und spektrometrischen Techniken bestätigt.
Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannt oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: N²-Cyclohexyl-2,3-pyridindiamin
Stufe a: N-Cyclohexyl-3-nitro-2-pyridinamin
Man erhitzt eine Mischung aus 0,1 Mol (15,85 g) 2-Chlor-3-nitropyridin und 0,1 Mol (11,50 ml) Cyclohexylamin in 250 ml DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat (13,81 g) während 4 Stunden auf 120 °C. Anschließend extrahiert man die Lösung mit 200 ml Ether und wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat verdampft man den Ether.
Stufe b: N²-Cyclohexyl-2,3-pyridindiamin
Man beschickt einen Autoklaven mit 800 ml Ethanol, 0, 05 Mol (11,06 g) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Nitroderivats und 3,5 g Palladium-auf-Kohlenstoff. Man erhitzt die Mischung unter einem Wasserstoffdruck von 50 kg während 30 Minuten auf 60 °C, wonach man während 3 Stunden horizontal bei Raumtemperatur rührt, um die Lösung zu homogenisieren. Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Lösung über einem Büchner-Filter und dann über einem Doppelfilter zur Entfernung der letzten Rückstände an Palladium-auf-Kohlenstoff, wonach man das Ethanol unter vermindertem Druck verdampft.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: N²-Cycloheptyl-2,3-pyridindiamin
Die experimentelle Methode ist identisch mit der in dem Herstellungsbeispiel 1 angewandten, wobei man in der Stufe a von Cycloheptylamin anstelle von Cyclohexylamin ausgeht.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: N²-Cyclooctyl-2,3-pyridindiamin
Die experimentelle Methode ist identisch mit der in dem Herstellungsbeispiel 1 angewandten, wobei man in der Stufe a von Cyclooctylamin anstelle von Cyclohexylamin ausgeht.
BEISPIEL 1: 3-Cyclohexyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-carbamidsäureethylester
Stufe a: {[2-(Cyclohexylamino)-3-pyridinyl]-imino}(diethylamino)-methylcarbamidsäureethylester
Man rührt eine Mischung aus 0,02 Mol (3,82 g) 3-Amino-2-cyclohexylaminopyridin gemäß Herstellungsbeispiel 1 und 0,02 Mol Ethoxycarbonyl-isothiocyanat in 50 ml DMF während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend kühlt man die Lösung auf 0 °C ab und gibt nacheinander 0,05 Mol Dipropylamin und anschließend 0,02 Mol Quecksilber(II)-chlorid zu. Nach Ablauf von 15 Minuten entfernt man das Eisbad und rührt die Lösung während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Verdünnen der Lösung mit 100 ml Ethylacetat filtriert man über Celit, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert das erhaltene rohe Produkt aus Acetonitril um.
Stufe b: 3-Cyclohexyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylcarbamidsäureethylester
Man löst 0,0048 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbin dung in 100 ml einer Lösung aus Methanol und 15 %-iger Natriumhydroxidlösung (50/50). Nach dem Erhitzen der Lösung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß verdampft man das Methanol, saugt den in dieser Weise erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn aus Acetonitril um.
Schmelzpunkt: 264 °C
BEISPIEL 2: 3-Cycloheptyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylcarbamidsäureethylester
Die experimentelle Methode ist identisch mit der in Beispiel 1 angewandten, wobei man in der Stufe a von 3-Amino-2-cycloheptylaminopyridin des Herstellungsbeispiels 2 anstelle von 3-Amino-2-cyclohexylaminopyridin ausgeht.
Schmelzpunkt: 177 °C
BEISPIEL 3: 3-Cyclohexyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin
Man versetzt die Verbindung von Beispiel 1 mit 100 ml einer mittels gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigten Dioxanlösung und erhitzt die Lösung während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Lösung saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Natriumbicarbonat und kristsallisiert ihn aus Acetonitril um.
Schmelzpunkt: 210 °C
BEISPIEL 4: 3-Cycloheptyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin
Die experimentelle Methode ist identisch mit der in Beispiel 3 angewandten, wobei man als Ausgangsprodukt die Verbindung des Beispiels 2 verwendet.
Schmelzpunkt: 210 °C
BEISPIEL 5: 3-Cyclooctyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin
Die experimentelle Methode ist identisch mit der in Beispiel 1 angewandten, wobei man in der Stufe a von 3-Amino-2-cyclooctylaminopyridin des Herstellungsbeispiels 3 anstelle von 3-Amino-2-cyclohexylaminopyridin ausgeht.
Schmelzpunkt: 198 °C
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
BEISPIEL A: Aktivität von AMPK in einem Zellmodell: isolierte Rattenleberzellen
Man isoliert die Leberzellen nach der Methode von Berry und Friend [J. Cell Biol. 43 (1969), 506-520) und mißt die Aktivität von AMPK nach der von Davies et al. (Eur. J. Biochem. 186 (1989), 123-128] beschriebenen Methode. Diese Methode umfaßt die Phosphorylierung eines Peptidderivats (SAMS) auf der Grundlage einer Sequenz, die die durch AMPK phosphorylierte Stelle von ACC umgibt unter Verwendung von [γ-³²P]-ATP. Die Reaktion der Messung der Aktivität von AMPK erfolgt durch Abscheidung eines aliquoten Anteils des Reaktionsmediums auf ein Phosphocellulosepapier (Whatman P81), an dem sich das Peptid SAMS bindet, dessen Radioaktivität nach dem Waschen gemessen wird.
Beispielsweise aktiviert die Verbindung des Beispiels 4 AMPK nach 30 Minuten bei einer Konzentration von 500 μM und 312 % (gegenüber dem Basalwert), während das als Vergleichssubstanz verwendete AICARibosid in der gleichen Konzentration und unter den gleichen Bedingungen eine Aktivierung von 178 verursacht.
BEISPIEL B: Hypolipämische Wirkung
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in vivo an der Fettmaus ob/ob, die als Modell für die mit Fettsucht assoziierte Insulinresistenz verwendet wird, untersucht. Beispielsweise erniedrigt die Verbindung des Beispiels 4 die Triglyceride signifikant bei einer Dosis von 125 mg/kg per os, während man mit Metformin die gleiche Absenkung nur mit 250 mg/kg per os erreicht.
Bei diesem Modell zeigen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als starke hypolipämische Mittel.
BEISPIEL C: Pharmazeutische Zubereitung
Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg:

Verbindung von Beispiel 4 5 g

Hydroxypropylmethylcellulose 2 g

Getreidestärke 10 g

Lactose 100 g

Magnesiumstearat 3 g

Claims

Verbindungen der Formel (I):
in der: – R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Polyhalogenalkyl-, Cyano-, Nitro-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl-gruppe bedeutet, – R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder eine Gruppe R²⁰-C(X)- bedeutet, worin: – R²⁰ eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Aminogruppe, Alkylaminogruppe, Dialkylaminogruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe und – X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR²¹, worin R²¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, bedeuten, – R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 6 einschließlich bedeutet, – der Rest
darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei es sich versteht, daß: – der Begriff "Alkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff "Alkoxy" für eine Alkyloxygruppe steht, deren geradkettige oder verzweigte Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff "Aryl" für eine Phenyl- oder Biphenyl-gruppe steht, – der Begriff "Polyhalogenalkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoff kette steht, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome und 1 bis 7 Halogenatome enthält, – der Begriff "Heteroaryl" für eine monocyclische oder bicyclische Gruppe mit 5 bis 11 Kettengliedern steht, bei der mindestens einer der Ringe aromatisch ist, und die in dem Monocyclus oder dem Bicyclus 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, und – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" im Hinblick auf die Begriffe Aryl und Heteroaryl bedeutet, daß die betreffenden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl-, Alkoxy-, Polyhalogenalkyl-, Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Amino- (gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert) und -C(O)R_d, worin R_d eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy und Amino, mit der Maßgabe, daß die Heteroarylgruppe zusätzlich am nichtaromatischen Teil der Heteroarylgruppe durch eine Oxogruppe substituiert sein kann.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin der Rest
der Gruppe
entspricht, deren Enantiomere. Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² eine Gruppe R²⁰-C(O)- bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 5 oder 6, worin R²⁰ eine Alkoxygruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin n eine ganze Zahl zwischen 4 und 6 einschließlich bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin der Rest
steht, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R²⁰-C(O)- darstellt, worin R²⁰ eine Alkoxygruppe bedeutet und n den Wert 4 oder 5 besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, 6, 8 oder 9, nämlich 3-Cycloheptyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, 6 oder 8, nämlich 3-Cyclooctyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der R¹ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (II) mit den Isothiocyanat-Derivaten (III) kondensiert werden: S=C=N-C(X)-R²⁰ (III)in der X und R²⁰ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung Zwischenprodukte der Formel (IV):
in der R¹, n, X und R²⁰ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IV) einer intramolekularen Cyclisierung in basischem Medium in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen (I/a):
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R¹, n, X und R²⁰ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/a) gegebenenfalls in saurem Medium in die Verbindungen der Formel (I/b) überführt werden:
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (I/b) die Aminfunktion in basischem Medium mit einem Alkylhalogenid Alk-Z (worin Alk eine Alkylgruppe und Z ein Halogenatom bedeuten) funktionalisiert werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c):
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, welche Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) gegebenenfalls in basischem Medium in Gegenwart geeigneter Katalysatoren mit R²-Z' (worin R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Z' eine nucleofuge Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Trihalogenalkylgruppe darstellt) umgesetzt werden können zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), wobei die Verbindungen (I/a), (I/b) und (I/c), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, – gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können, – man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trenntechnik in ihre Stereoisomeren auftrennt und – man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt, mit der Maßgabe: – daß man zu irgendeinem geeigneten Zeitpunkt im Verlaufe des oben beschriebenen Verfahrens die Carbonyl-, Amino-, Alkylamino-gruppe(n) der Ausgangsreaktionsteilnehmer (II) und (III) geschützt werden können und nach der Kondensation zum Zwecke der Synthese wieder von den Schutzgruppen befreit werden können, – und die Reaktionsteilnehmer (II) und (III) mit Hilfe in Literatur beschriebener bekannter Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 13, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11, für die Herstellung von Arzneimitteln, die als AMPK-Aktivatoren nützlich sind.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 13, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des nicht-insulinabhängigen Diabetes Typ II, der Fettsucht, des Diabetes Typ I, der Hyperlipidämie, der Hypercholesterolämie und deren kardiovaskulären Komplikationen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 13, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes Typ I, Typ II und ihre kardiovaskulären Komplikationen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 13, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes Typ I und II.