DE3021792C2

DE3021792C2 -

Info

Publication number: DE3021792C2
Application number: DE3021792A
Authority: DE
Inventors: Richard A. Schnettler; Richard C. Dage; J. Martin Cincinnati Ohio Us Grisar
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1979-06-18
Filing date: 1980-06-11
Publication date: 1989-08-10
Also published as: NL193752B; IT8048997A0; GB2055364A; SE8004253L; SE464559B; HU186736B; HK61486A; MY8600709A; ES8105299A1; CA1132554A; NL8003498A; PH18683A; DE3021792A1; FR2459233B1; NZ193935A; ATA314280A; NO152841B; IE801162L; IE50646B1; IL60243A

Description

Die Erfindung betrifft 4-Aroylimidazol-2-one, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und die Herstellung der Verbindungen.

Den nächstgelegenen Stand der Technik stellen dar die US-PS 25 14 380 und 24 41 933, ferner R. Duschinsky und L. A. Dolan, J. Am. Chem. Soc., 68, 2350-55 (1946); ibid. 70, 657-62 (1948); ibid. 67, 2079-84 (1945) und Y. A. Rozin, E. P. Dirienko und Z. V. Pushkareva, Khim. Geterotsikl. Soedin., 4 (4), 698-701 (1968). Aus diesen Veröffentlichungen sind die Herstellung und Brauchbarkeit als chemische Zwischenprodukte von folgenden Verbindungen bekannt:
4-Benzoyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-Benzoyl-1,3-dihydro- 2H-imidazol-2-on-1,3-diacetat, 4-Benzoyl-1,3-dihydro-5-(niedrigalkyl)- 2H-imidazol-2-on, 4-Benzoyl-1,3-dihydro-5-mehtyl-2H-imidazol-2-on- 1,3-diacetat, 1,3-Dihydro-4-(3,4-dimethylbenzoyl)- 2H-imidazol-2-on-1,3-diacetat, 1,3-Dihydro-4-(hydroxybenzoyl)- 2H-imdazol-2-on, 1,3-Dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-5-(niedrigalkyl)- 2H-imidazol-2-on, 1,3-Dihydro-4-(3,4-dihydroxybenzoyl)- 2H-imidazol-2-on, 1,3-Dihydro-4-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 4-(3-Aminobenzoyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-(4-Amino benzoyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-(4-Aminobenzoyl)-1,3- dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on; eine pharmazeutische Brauchbarkeit der 4-Aroylimidazol-2-one gemäß vorliegender Erfindung war jedoch bisher nicht bekannt.

Die Erfindung betrifft pharmazeutisch wirksame 4-Aroylimidazol-2-one der allgemeinen Formel I

worin Ar den 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder einen in ortho-, meta- oder para-Stellung durch X₁ monosubstituierten Phenylrest oder einen in para-Stellung durch X₂ und in ortho-Stellung oder meta-Stellung durch X₃ disubstituierten Phenylrest, X₁ Halogen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Tri fluormethylgruppe, einen der Reste -SO₂M(R₂)₂, -NR₃R₄, den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest oder einen N′Alkyl-piperazinorest, worin der Allylanteil ein geradkettiger oder verzweigter niederer Allylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X₂ und X₃ Halogen, geradkettige oder niedere Alkylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder, falls X₃ sich in meta-Stellung befindet, X₂ und X₃ zusammen eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Methylendioxygruppe bilden, worin ferner R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest, und R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder deren pharmazeutisch zulässige Salze. Diese Verbindungen und Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X₁ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und X₂ und X₃ einen Methyl rest oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, sind brauchbar als antihypertensive, cardiotonische und antithrombotische Mittel. Die Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung der 4-Aroylimidazol-2-one und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und Isobutylrest. Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und Isobutoxyrest.

Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod. Unter einem Halogenid werden das Fluorid, Chlorid, Bromid und Iodid verstanden.

Unter einem geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wird ein Rest der Formel S-Alkyl verstanden, worin der Alkylanteil ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, z. B. der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, n-Butyl- oder Isobutylrest.

Unter einem gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierten Methylendioxyrest ist der Methylendioxy-, Ethylendioxy- und Isopropylidendioxyrest zu verstehen. Als Benzoylrest wird der Rest der Formel -(CO)C₆H₅ verstanden.

Unter einem geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wird ein Rest der Formel

verstanden, worin der Alkylanteil ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, z. B. der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest.

Unter einem N′Alkyl-piperazinorest ist ein Rest der Formel A

zu verstehen, worin der Alkylanteil ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, z. B. der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff und X₁ den Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, einen N′-Alkyl piperazinorest der allgemeinen Formel A, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin Ar ein disubstituierter Phenylrest ist und X₂ und X₃ geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

Stärker bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und X₁ sich in para-Stellung befindet und ein Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, N′Alkyl-piperazino- der allgemeinen Formel, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Weitere stärker bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, X₃ sich in meta-Stellung befindet und X₂ und X₃ geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierten Methylendioxy rest bilden.

Am meisten bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff und R₁ Methyl bedeuten und X₁ sich in para-Stellung befindet und ein Methoxy- oder Methylmerkaptorest ist, oder worin R Wasserstoff und R₁ Methyl bedeuten, X₃ sich in meta-Stellung befindet und X₂ und X₃ Methoxyreste darstellen oder zusammen einen Methylendioxyrest bilden.

Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I seien genannt:
4-Benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-5-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(2-thienoyl-)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(3,4-methylendioxybenzoyl)-2H-imidazol- 2-on,
1,3-Dihydro-4-benzoyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(2-furanoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(2-furanoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
4-(2-Chlorbenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(2-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
4-(4-Chlorbenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-piperidinobenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-morpholinobenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-pyrrolidinobenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-dimethylaminobenzoyl)-methyl-2H-imidazol- 2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(4-methylpiperazinobenzoyl)]- 2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-ethyl-5-(4-methoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-ethyl-5-(4-(methylthio)benzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on und
1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl)]-2H-imidazol-2-on.

Bedeutet R in Verbindungen der allgemeinen Formel I Wasserstoff, so sind mehrere tautomere Formen der allgemeinen Formel II möglich:

worin R₁ und Ar die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen. Diese sauren Tautomere können pharmazeutisch wirksame Salze der allgemeinen Formel III bilden

worin R₁ und Ar die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, während M ein pharmazeutisch zulässiges Alkalimetall wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetall wie Calcium oder Magnesium, Übergangsmetall wie Zink oder Eisen, ein Hauptgruppenmetall, das Ammonium- oder organisches Ammoniumion wie z. B. das Tetramethylammoniumion darstellt. In vorliegender Beschreibung wird unter der Bezeichnung Imidazol-2-on jede tautomere Form gemäß Formel II verstanden, und unter pharmazeutisch zulässigen Salzen der Imidazol-2-one werden sämtliche Tautomeren gemäß Formel III verstanden.

Die 4-Aroylimidazol-2-one gemäß der Erfindung, worin R Wasserstoff bedeutet, werden erhalten durch Friedel-Carfts- Acylierung eines Imdidazol-2-ons der Formel IV

worin R₁ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt. Das Acylierungsmittel kann ein 2-Furanoylhalogenid, vorzugsweise 2-Furanoylchlorid, ein 2-Thienoylhalogenid, vorzugsweise 2-Thienoylchlorid, oder ein Benzoylhalogenid der Formeln Va oder Vb

worin Y ein Halogen darstellt und X₁, X₂ und X₃ die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, oder Gruppen darstellen, die nach der Friedel-Crafts-Reaktion in die gewünschten Substituenten X₁, X₂ oder X₃ überführt werden können, z. B. blockierende Gruppen oder eine Nitrogruppe, die über das Diazoniumion nach bekannten Methoden in verschiedene andere Substituenten überführt werden kann. Ferner kann die Friedel-Crafts-Reaktion mit der freien Säure oder dem entsprechenden Säureanhydrid anstelle des Aroylhalogenids ausgeführt werden, wobei man im wesentlichen die gleichen Reaktionsbedingungen anwendet. Derartige Alternativen werden in Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Bd. III, Teil 1, Interscience Publications, John Wily and Sons, New York, 1964, eingehend beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Friedel-Crafts-Reaktionen werden ausgeführt, indem man 1 Moläquivalent des entsprechenden Imidazol-2-ons mit 1 bis 10 Moläquivalenten, vorzugsweise 2 Moläquivalenten, eines Lewis-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, z. B. in Petroläther, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid, Methylenchlorid oder Chloroform, chlorierten Aromaten wie 1,2,4-Trichlorbenzol oder o-Dichlorbenzol, Schwefelkohlenstoff oder vorzugsweise Nitrobenzol. 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1,1 Moläquivalente der jeweiligen Aroylverbindung werden vorzugsweise dem Gemisch aus Imidazol-2-on, Lewis-Säure und Lösungsmittel zugetropft und die Reaktion wird während 1/2 bis 100 Std., vorzugsweise während 1 bis 10 Std. ablaufen gelassen, je nach Reaktionsteilnehmern, Lösungsmittel und Temperatur, die zwischen -78 und 150°C und vorzugsweise zwischen 0 und 100°C liegen kann und besonders bevorzugt 60°C beträgt. Das resultierende Aroylimidazol-2-on kann nach beliebigen bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, vorzugsweise indem man das Gemisch mit Eiswasser abschreckt und anschließend das Produkt abfiltriert oder extrahiert und das Lösungsmittel entfernt.

Zur Verwendung in den Friedel-Crafts-Reaktionen geeignete Lewis-Säurekatalysatoren sind z. B. Metalle wie Aluminium, Cer, Kupfer, Eisen, Molybdän, Wolfram oder Zink, Brönstedt-Säuren wie Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure oder Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Halogen-substituierte Essigsäuren wie Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Metallhalogenide wie Borhalogenid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Berryliumchlorid, Kupferchlorid, Eisen(III)-bromid, Eisen(III)-chlorid, Quecksilber(II)-chlorid, Quecksilber(I)-chlorid, Antimonbromid, Antimonchlorid, Titan(IV)-bromid, Titan(IV)-chlorid, Titan(III)-chlorid, Aluminiumbromid oder vorzugsweise Aluminiumchlorid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin sich X₁ in ortho- oder para-Stellung befindet und aus einem Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N′Alkyl-piperazinorest der allgemeinen Formel A oder einem NR₃R₄-Rest besteht, können auf obige Weise hergestellt werden oder aus einem Fluorbenzoylimidazol-2-on der allgemeinen Formel VI

worin R und R₁ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen und das Fluoratom sich in ortho- oder para-Stellung befindet. Die Verbindung der Formel VI wird mit 1 bis 10 Mol äquivalenten Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N′-Alkyl-piperazin der allgemeinen Formel A umgesetzt. Diese Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei vorzugsweise das Amin sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel dient. Andere Lösungsmittel für diese Reaktion sind z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Petroläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetra chlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Äther wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol und Alkohole wie z. B. Ethanol. Man läßt die Reaktion während 1/2 bis 48 und vorzugsweise 24 Std. ablaufen, je nach Reaktionsteilnehmern, Lösungsmittel und Temperatur, die 0 bis 150°C betragen kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X₁ eine Aminogruppe der Formel -NR₃R₄ darstellt, wobei R₃ und R₄ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, können auch hergestellt werden aus den entsprechenden Nitro-substituierten Benzoyl imidazol-2-onen der allgemeinen Formel VII

worin R und R₁ die für Formel I angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der Formel VII sind entweder bekannt oder können durch Friedel-Crafts-Acylierung eines Imidazol-2-ons der Formel IV mit einem Nitro-substituierten Benzoylhalogenid, vorzugsweise einem Nitro-substituierten Benzoylchlorid hergestellt werden, wobei man analog den vorstehend beschriebenen Verfahren arbeitet. Die Nitrogruppe wird in bekannter Weise zur unsubstituierten Aminogruppe reduziert, und gegebenenfalls kann die unsubstituierte Aminogruppe dann in bekannter Weise alkyliert werden.

Die Nitrobenzoylimidazol-2-one werden zweckmäßig in die entsprechenden Aminobenzoylimidazol-2-one überführt durch Reduktion mit Zinn, Zink, Eisen oder anderen entsprechend aktiven Metallen in konzentrierter Salzsäurelösung. Man verwendet 1 bis 10 Moläquivalente Metall und läßt die Reaktion während 1/2 bis 10 Std. und vorzugsweise während 2 bis 3 Std. ablaufen, je nach den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur, die 25 bis 150°C betragen kann und vorzugsweise bei 100°C liegt. Die Nitrobenzoylimidazol-2-one können auch katalytisch mit Nickel, Platin, Palladium oder ähnlichen Metallen und molekularem Wasserstoff reduziert werden. Diese Reaktionen werden typischerweise in alkoholischem Lösungsmittel und vorzugsweise in Ethanol ausgeführt, jedoch können auch andere inerte Lösungsmittel verwendet werden; die Katalysator menge 0,001 bis 0,1 Moläquivalent. Die Reaktion wird 1 min bis 1 Std. und vorzugsweise 10 min ablaufen gelassen, je nach den Reaktionsteilnehmern, dem Lösungsmittel und der Temperatur, die 0 bis 100°C betragen kann und vorzugsweise bei 25°C liegt. Ferner kann man die Nitrobenzoylimidazol-2-one mit Ammoniumbisulfid(NH₄SH) in wäßrigem Ammoniak reduzieren. Man setzt 1 bis 10 Moläquivalente und vorzugsweise 3 Moläquivalente des Bisulfids mit der Nitroverbindung 1/2 bis 10 Std. und vorzugsweise 2 Std. lang um, je nach den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur, die 0 bis 150°C betragen kann und vorzugsweise bei 50°C liegt. Schließlich können die Nitrobenzoylimidazol-2-one noch nach jeglichen anderen, an sich bekannten Verfahren zu den entsprechenden Aminoverbindungen reduziert werden.

Die Alkylierung der unsubstituierten Aminobenzoylimidazol-2-one erfolgt z. B. durch Umsetzung mit ein oder mehreren Äquivalenten des entsprechenden Alkylhalogenids der Formel R₃X und R₄X, worin R₃ und R₄ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, während X ein Halogenid darstellt. Typischerweise werden diese Reaktionen in Lösungsmitteln wie Petroläther, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlor kohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, chlorierten Aromaten wie 1,2,4-Trichlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Chlorbenzol, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthern wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol, Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol oder wäßrigen Alkoholen wie wäßrigem Ethanol ausgeführt. Diese Alkylierungen werden in Gegenwart von ein oder mehreren Äquivalenten eines Protonenaufnehmers wie Triethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid oder Kaliumhydroxid ausgeführt, um den entstehenden Halogenwasserstoff zu neutralisieren. Die unsubstituierten Aminobenzoylimidazol-2-one können auch nach beliebigen anderen bekannten Verfahren alkyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit Ameisensäure und Formaldehyd unter Bildung einer Dimethylaminoverbindung. Ferner können zahlreiche andere Substituenten wie Halogen oder die Hydroxylgruppe aus den Nitro-substituierten Benzoyl imidazol-2-onen der Formel VII über das Diazoniumion nach bekannten Verfahren eingeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X₁ oder X₂ und X₃ die Hydroxylgruppe bedeuten, können wie vorstehend beschrieben hergestellt werden oder vorzugsweise aus den entsprechenden Alkoxy- und vorzugsweise Methoxy-substituierten Benzoylimidazol-2-onen, wobei sich die Alkoxygruppe in der für die Hydroxyl-Substitution entsprechenden Stellung befindet. Die Alkoxyverbindung wird nach einem beliebigen bekannten Verfahren gespalten unter Bildung des Hydroxybenzoylimidazol-2-ons, siehe z. B. R. L. Burwell, "The Cleavage of Ethers", Chem. Rev., 54, 615-85 (1954).

Die Substituenten X₁, X₂ und X₃ können bei Bedarf geschützt werden, um die Stabilität der Reaktionsteilnehmer der Formel Vb und Vc zu verbessern oder um die Acylierung des ringständigen Stickstoffatoms zu ermöglichen ohne gleichzeitige Acylierung reaktionsfähiger Reste X. Bedeuten z. B. X₁, X₂ oder X₃ Hydroxylgruppen, eine Aminogruppe der Formel -NHR₃ oder -SO₂NH₂, so kann man die Benzylgruppe anwenden, um die andernfalls reaktionsfähigen Hydroxyl- oder Aminogruppen zu blockieren. Der Benzylrest kann anschließend entfernt werden, z. B. durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff über einem Palladiumkatalysator oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak.

Falls erwünscht, können einer oder beide Stickstoffatome des Imidazol-2-on-Rings in bekannter Weise durch einen Alkylrest substituiert werden. Zu den bekannten Verfahren gehören die Umsetzung des N-unsubstituierten Aroylimidazol-2-ons gemäß der Erfindung mit einer Base und einem Alkylierungsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Für diese Umsetzung geeignete Basen sind z. B. Hydride wie Natriumhydrid oder Calciumhydrid, Carbonate oder Bicarbonate wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, Phenolate wie Natriumphenolat, Alkoxide wie Natriumethoxid oder vorzugsweise Hydroxide wie Natriumhydroxid. Geeignete Alkylierungsmittel sind z. B. Alkylhalogenide wie Methylchlorid, Methylbromid oder Methyliodid oder Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. Petroläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, chlorierte Aromaten wie 1,2,4-Trichlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Chlorbenzol, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Äther wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol oder vorzugsweise polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird während 1 min bis 1 Std. ablaufen gelassen, die Temperatur kann 0 bis 100°C betragen und liegt vorzugsweise bei 25°C. Soll nur eines der Imidazol-2-on-Stickstoffatome durch einen Alkylrest substituiert werden, so wird das Imidazol-2-on mit 1 bis 10 Moläquivalenten einer Base, vorzugsweise mit 1 Moläquivalent, und mit 1 Moläquivalent eines Alkylierungsmittels umgesetzt. Bei Anwendung dieses Verfahrens resultieren beide möglichen monoalkylierten Isomeren. Diese Isomeren können in konventioneller Weise getrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Destillation oder Chromatographie. Sollen beide Stickstoffatome des Imidazol-2-on-Rings Alkyl-substituiert werden, so setzt man das Imidazol-2-on mit 2 bis 10 Moläquivalenten einer Base, vorzugsweise 2 Moläquivalenten, und 2 bis 10 Moläquivalenten eines Alkylierungsmittels, vorzugsweise ebenfalls 2 Moläquivalenten, um. Andere reaktionsfähige Substituenten an den Aroylringen können dabei gleichzeitig alkyliert werden. Folgende Reste X, nämlich X=OH, -NHR₃, -SO₂NH₂ und der unsubstituierte Piperazinorest werden unter gleichen Reaktionsbedingungen alkyliert. Gegebenenfalls kann man die Alkylierung der Substituenten am Aroylring vermeiden durch Anwendung bekannter Schutzgruppen, wobei beispielsweise Reste X=OH oder -NHR₃ benzyliert und später Hydrogenolyse freigesetzt werden können.

Falls erwünscht, können die Stickstoffatome des Imidazol-2-on-Rings in beliebiger bekannter Weise durch einen Alkylcarbonylrest substituiert werden. Zu den bekannten Methoden gehören die Umsetzung der N-unsubstituierten Aroylimidazol-2-one gemäß der Erfindung mit einem Acylhalogenid, vorzugsweise einem Acylchlorid wie Acetylchlorid, n-Propanoylchlorid, Isopropionylchlorid oder Butanoylchlorid. Acylierungsreaktionen mit Acylhalogeniden arbeiten gewöhnlich mit einem Säureaufnehmer wie Triethylamin oder Pyridin, um Halogenwasserstoff bei seiner Bildung zu beseitigen. Man kann auch die entsprechende freie Säure oder deren Anhydrid anstelle der Acylhalogenide einsetzten. Die Acylierungsreaktionen werden im allgemeinen ohne Zusatz von Lösungsmitteln ausgeführt, können jedoch auch in inerten Lösungsmitteln erfolgen, z. B. in Petroläthern, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Äthern wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan oder in aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Reaktionen werden während 1 min bis 100 Std. ausgeführt, vorzugsweise während 1 bis 10 Std., bei Temperaturen von -78 bis 150°C und vorzugsweise von 0 bis 100°C. Reaktionsfähige Substituenten an den Aroylringen werden gegebenenfalls gleichzeitig acyliert. Folgende Reste X, nämlich X=OH, -NHR₃, -SO₂NH₂ und der unsubstituierte Piperazinoring, werden unter gleichen Bedingungen acyliert. Gegebenenfalls kann die Acylierung der Substituenten am Benzoylring vermieden werden durch Anwendung geeigneter bekannter Schutzgruppen, wobei man beispielsweise die Substituenten X=OH oder -NHR₃ benzylieren und später durch Hydrogenolyse wieder herstellen kann.

Die Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Übergangsmetall-, Hauptgruppenmetall-, Ammonium- und organischen Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Aroylimidazol-2-one können hergestellt werden aus einem entsprechenden basischen Metall- oder Ammoniumsalz, z. B. einem Alkoxid wie Natriummethoxid oder Natriummethoxid, einem Phenoxid wie Natriumphenoxid, Hydroxiden wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder einem Carbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Zinkcarbonat, Magnesiumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Diese Umsetzungen können mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol oder n-Butanol, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Aroylimidazol-2-on und Base werden 1 min bis 24 Std. miteinander umgesetzt, je nach den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur, die von -78 bis 150°C betragen kann und vorzugsweise bei 0 bis 25°C liegt.

Die Aroylchloride der entsprechenden Carbonsäuren, die zur Durchführung der erfindungsgemäßen Friedel-Crafts-Acylierung benötigt werden, sind entweder bekannt oder nach bekannten Verfahren herstellbar. Die Ausgangsmaterialien der Formel IV können wie vorstehend beschrieben hergestellt werden oder nach dem Verfahren von R. Duschinsky und L. A. Dolan, J. Am. Chem. Soc., 67, 2079 (1945), R. Duschinsky und L. A. Dolan, J. Am. Chem. Soc., 68, 2350 (1945) oder gemäß der US-PS 24 41 933.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können verwendet werden zur Behandlung von Herzversagen, einschließlich Kongestion, Rückwärts- und Vorwärts-Stau, Versagen der linken oder rechten Herzkammer oder zur Behandlung anderer Krankheiten, die die Stärkung der Herzleistung durch ein Herztonikum erfordern. In verschiedener Hinsicht besitzen die Verbindungen digitalisartige Wirkung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch verwendet werden zur Behandlung von Hochdruck, einschließlich primärer oder essentieller Hypertension, hormonal verursachter Hypertension, Hypertension durch Nierenversagen und chemisch verursachter Hypertension. Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden als Antithrombotika. Sie vermindern die Koagulation des Blutes, indem sie die Aggregation der Blutplättchen verhüten, die eine wesentliche Rolle bei Thrombosen spielt, sowohl im Anfangsstadium als auch beim Verschluß von Blutgefäßen. Die arterielle Thrombose, insbesondere in den Herzmuskeln und das Hirn versorgenden Arterien, ist eine Hauptursache für Todesfälle und schwere Schäden.

Die Verbindungen können zur Erzielung der gewünschten Effekte auf verschiedene Weise verabreicht werden. Sie können allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen oral oder parenteral, d. h. intravenös oder intramuskulär, verabreicht werden. Die zu verabreichende Menge hängt von der Schwere der Hypertension, der Herzkrankheit oder Blutzusammenballung und der Art der Verabreichung ab. Bei oraler Verabreichung beträgt die antihypertensiv wirksame Menge etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Bei parenteraler Verabreichung beträgt die antihypertensiv wirksame Menge etwa 0,01 bis etwa 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung beträgt die cardiotonisch wirksame Menge etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung beträgt die antikoagulierend wirksame Menge etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Eine Dosiseinheit zur oralen Verabreichung kann z. B. 10 bis 100 mg Wirkstoff enthalten. Eine Dosiseinheit zur parenteralen Verabreichung enthält z. B. 5 bis 50 mg Wirkstoff. Wiederholte Gabe im Verlauf eines Tages kann empfehlenswert sein, sie hängt ab vom Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung.

Unter der Bezeichnung "Patient" werden Warmblütler, z. B. Vögel wie Hühner und Truthähne, Säugetiere wie Primaten, Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse verstanden.

Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen formuliert werden zu festen oder flüssigen Präparaten wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die feste Dosiseinheit kann z. B. eine übliche Gelatinekapseln sein, die beispielsweise Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke enthält. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit konventionellen Tablettenbasen wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmitteln wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in injizierbaren Dosen einer Lösung oder Suspension in einem physiologisch zulässigen Verdünnungsmittel und einem pharmazeutischen Träger gegeben werden, der aus einer sterilen Flüssigkeit wie Wasser oder einem Öl bestehen kann, wobei Oberflächenaktive und andere pharmazeutisch zulässige Hilfsmittel zugesetzt werden können. Beispiele für geeignete Öle sind solche aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen stellen Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextroselösung oder ähnliche Zuckerlösungen, Ethanol und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger dar, insbesondere für injizierbare Lösungen.

Die Verbindungen können auch in Form einer Depot-Injektion oder als Implantate verabreicht werden, die so formuliert werden, daß sie eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs ermöglichen. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektion oder Implantat verabreicht werden. In Implantaten können inerte Materialien wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone verwendet werden, z. B. das Produkt "Silastic" (Silikonkautschuk, Hersteller Dow-Corning Corp.).

Es folgen Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten:

Tabletten-Masse
Pro Tablette
a) 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on\|100 mg
b) Maisstärke	15 mg
c) Lactose	35,5 mg
d) Magnesiumstearat	1,5 mg

Parenterale Zubereitung
a) 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on\|1,000 g
b) Polyoxyethylen-sorbitmonooleat	2,000 g
c) Natriumchlorid	0,128 g
d) Wasser für Injektionszwecke auf	20,000 ml

Nachfolgend wird die Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen als antihypertensiv, cardiotonisch und antikoagulierend wirkende Mittel beschrieben:

Beispiel A Verwendung von 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl- 2H-imidazol-2-on als Blutdrucksenker

100 mg/kg der Titelverbindung werden oral an 6 spontan hypertensive Ratten verabreicht. Diese Dosis führt zu 40%iger Abnahme (Mittelwert) des Blutdrucks im Verlauf von 15 min nach der Verabreichung.

Beispiel B Verwendung von 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl- 2H-imidazol-2-on, als Cardiotonikum

Herzversagen wird bei einem Hund hervorgerufen, indem man dem das Herz perfundierenden Blut Natriumpentobarbitol (20 mg/kg) oder Propanol-hydrochlorid (3 mg/kg) zusetzt. Danach steigt der Druck im rechten Atrium dramatisch an und der Ausstoß des Herzens wird stark gesenkt. Die Verabreichung der Titelverbindung in einer Menge von 1 mg/kg bewirkt eine Umkehrung, wobei sowohl der Druck im rechten Atrium als auch der Herzausstoß in die Nähe der Werte vor der Behandlung zurückkehren.

Beispiel C Verwendung von 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl- 2H-imidazol-2-on als Antithrombotikum

Wird Adenosindiphosphat menschlichem Plasma, das an zitrierten Blutplättchen reich ist, zugesetzt, so erfolgt eine typische Aggregation der Blutplättchen. Wird jedoch die Titelverbindung diesem Plasma in Konzentrationen von 3, 10, 30 und 100 µg/ml vor dem Adenosindiphosphat zugesetzt, so wird die Aggregation der Blutplättchen umd 33, 49, 82 bzw. 98% inhibiert. Weitere Untersuchungsergebnisse wurden in J. Med. Chem. 1982 S. 1477-1481 publiziert.

Beispiel 1 1,3-Dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on

Zu einem Gemisch von 98,1 g (1 Mol) 1,3-Dihydro-4-methyl- 2H-imidazol-2-on, 266,7 g (2 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ml Nitrobenzol werden unter Rühren im Verlauf von 10 min 158,6 g (1 Mol) p-Fluorbenzoylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird 6 Std. bei 60 bis 65°C gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen. Der resultierende Niederschlag wird mit Diethyläther und Wasser gewaschen und aus 1,2 l Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 131 g der Titelverbindung vom F. 289 bis 292°C erhält.

Beispiel 2 1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(1-piperidinyl)benzoyl])-2H-imidazol- 2-on

Eine Suspension von 11,0 g (0,05 Mol) 1,3-Dihydro-4-(4-fluor benzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on in 30 ml Pyridin wird 24 Std. bei Rückflußtemperatur gerührt. Überschüssiges Pyridin wird bei vermindertem Druck abgedunstet und der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man 11,9 g der Titelverbindung vom F. 260 bis 263°C.

Beispiel 3 1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(4-morpholinyl)benzoyl]- 2H-imidazol-2-on

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des Piperidins durch Morpholin, so erhält man die Titelverbindung vom F. 283 bis 286°C.

Beispiel 4 1,3-Dihydro-4-[4-(dimethylamino)benzoyl]-5-methyl- 2H-imidazol-2-on

Ein Gemisch aus 11,0 g (0,05 Mol) 1,3-Dihydro-4-(4-fluor benzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 100 ml 30%iger wäßriger Dimethylaminlösung und 200 ml Ethanol wird in einer Druckbombe 22 Std. auf 130 bis 135°C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt, der Feststoff wird gesammelt und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F.<310°C erhält; λ (max) (Methanol) 364 nm (ε=23 300).

Beispiel 5 1,3-Dihydro-4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on

Zu einer Schmelze von 26 g (0,23 Mol) Pyridinhydrochlorid von 200 bis 250°C werden 5,3 g (0,023 Mol) 1,3-Dihydro-4- (4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on zugegeben und das Gemisch wird 30 min mechanisch gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis/2N-Salzsäure gegossen. Der resultierende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F.<300°C erhält; λ(max) (Methanol) 320 nm (ε=13 200).

Beispiel 6 1,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-(methylthio)benzoyl)- 2H-imidazol-2-on

Eine Lösung von 25,0 g 4-(Methylthio)benzoesäure und 22 ml Thionylchlorid in 540 ml Benzol wird 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Reagens und Lösungsmittel werden abgedunstet und der Rückstand wird dreimal mit Benzol azeotrop destilliert, um sämtliches Thionylchlorid zu entfernen. Dann wird der Rückstand zu einem Gemisch von 11,8 g 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on, 40,0 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 100 ml Nitrobenzol zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 5 Std. bei 60 bis 65°C gerührt und dann auf Eis gegossen, der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit Ethyläther und Wasser gewaschen und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 255 bis 258°C (Zers.) erhält.

Beispiel 7 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on

Zu 19,6 g 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on und 53,2 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 150 ml Nitrobenzol werden 34,2 g p-Methoxybenzoylchlorid zugetropft und das Gemisch wird in 500 ml 2N-Salzsäure/Eis gegossen und dreimal mit Äther gewaschen. Der resultierende Feststoff wird aus Iso propanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 257 bis 258°C (Zers.) erhält.

Beispiel 8 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on- Natriumsalz

Zu 7,0 g 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl- 2H-imidazol-2-on in 100 ml Methanol werden 1,6 g Natriummethylat zugegeben. Das Gemisch wird bis zur erzielten Homogenität auf einem Dampfbad erhitzt und filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 280 bis 282°C (Zers.) erhält.

Beispiel 9 1,3-Dihydro-4-methyl-5-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on

Zu einer Lösung von 7,3 g 4-Methylimidazol-2-on und 10,8 g Aluminiumchlorid in 150 ml Nitrobenzol werden 12,0 g 2-Thienoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60°C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der organische Anteil wird in Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man die Titelverbindung vom F. 212 bis 215°C erhält.

Beispiel 10 1,3-Dihydro-4-(3,4-dimethoxybenzoyl(-2H-imidazol-2-on

Zu einer Lösung von 6,5 g 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on und 14,6 g Aluminiumchlorid in 65 ml Nitrobenzol werden 17,6 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60°C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die gummiartigen Feststoffe werden abfiltriert und zweimal aus Ethylalkohol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 257 bis 259°C erhält.

Beispiel 11 1,3-Dihydro-4-(2-furanoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on

Zu einer Aufschlämmung von 8,9 g 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on und 24,0 g Aluminiumchlorid in 135 ml Nitrobenzol werden 12,9 g 2-Furanoylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60°C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Dann wird der Feststoff abfiltriert und zweimal aus Methylalkohol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 214 bis 216°C erhält.

Beispiel 12 1,3-Dihydro-4-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on

In 50 ml Nitrobenzol werden 13,3 g Aluminiumchlorid, 4,2 g 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on und 8,1 g Thienoylchlorid vereinigt. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60°C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 339 bis 342°C erhält.

Beispiel 13 1,3-Dihydro-4-(2-furanoyl)-2H-imidazol-2-on

Zu 50 ml Nitrobenzol werden 4,2 g 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on 13,3 g Aluminiumchlorid und 7,2 g Furanoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60°C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 318 bis 321°C erhält.

Beispiel 14 1,3-Dihydro-4-(3,4-methylendioxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on

Zu 5,13 g 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on und 7,98 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 80 ml Nitrobenzol werden 10,60 g 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid zugetropft und das Gemisch wird auf 500 ml 2N-Salzsäure/Eis gegossen und dann dreimal mit Ethyläther gewaschen. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und ergibt die Titelverbindung vom F. 293 bis 296°C (Zers.).

Beispiel 15 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-1,3,5-trimethyl- 2H-imidazol-2-on

In 120 ml Dimethylsulfoxid werden 15,2 g Kaliumhydroxid-Pulver, 8,0 g 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl- 2H-imidazol-2-on (Natriumsalz) und 19,5 g Methyliodid vereinigt. Das Gemisch wird 60 min bei Raumtemperatur gerührt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid erhält man einen Feststoff, der aus Äther umkristallisiert wird: F. 109 bis 111°C; NMR: N-CH₃ (6 Protonen) bei 3,3 ppm.

Beispiel 16 1,3-Dihydro-(1 oder 3),5-dimethyl-4-(4-methoxybenzoyl)- 2H-imidazol-2-on

Zu 2,0 g 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl- 2H-imidazol-2-on in 30 ml Dimethylsulfoxid werden 0,288 g Natriumhydrid und 1,22 g Methyliodid zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei 22°C gerührt und in Methylenchlorid gegossen, das resultierende Gemisch wird mit Wasser gewaschen. Dann wird getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Verreiben mit Chloroform einen Feststoff ergibt. Der Feststoff wird aus Methanol kristallisiert, F. 225 bis 228°C.
Anal.: Ber. für C₁₂H₁₄N₂O₃: C: 63,40; H: 5,73; N:11,39;
Gef.: C: 63,34; H: 5,85; N: 11,21.
NMR: N-Methyl; Singulett bei 3,2 ppm.

Claims

1. 4-Aroylimidazol-2-one der allgemeinen Formel I worin Ar den 2-Furyl- oder 2-Thienylrest, einen in ortho-, meta- oder para-Stellung durch X₁ monosubstituierten oder in para-Stellung durch X₂ und in ortho- oder meta-Stellung durch X₃ disubstituierten Phenylrest, X₁ Halogen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, einen der Reste -SO₂(R₂)₂, -NR₃R₄, den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest oder einen N′-Alkyl-piperazinorest worin der Alkylanteil ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X₂ und X₃ Halogen, geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder, falls sich X₃ in meta-Stellung befindet, X₂ und X₃ eine Methylendioxygruppe bilden, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylreste substituiert ist, R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest, und R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht beide Wasserstoff sein können, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R₁ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R₁ Wasserstoff, die Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Ar einen durch X₁ monosubstituierten Phenylrest bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sich X₁ in para-Stellung befindet.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ die Methoxygruppe und R₁ die Methylgruppe be deutet.

8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ die Methylmerkaptogruppe und R₁ die Methylgruppe bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Ar einen in para-Stellung durch X₂ und in ortho-Stellung oder meta-Stellung durch X₃ disubstituierten Phenylrest bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sich X₃ in meta-Stellung befindet.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß X₂ und X₃ geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierten Methylendioxyrest bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ die Methylgruppe und X₂ und X₃ Methoxygruppen bedeuten.

13. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ die Methylgruppe und X₂ und X₃ zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten.

14. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der Formel I worin Ar den 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder Phenylrest oder einen in ortho-, meta- oder para-Stellung durch X₁ mono substituierten oder in para-Stellung durch X₂ und in ortho- Stellung oder meta-Stellung durch X₃ disubstituierten Phenylrest, X₁ Halogen, die Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, einen der Reste -SO₂N(R₂)₂, -NR₃R₄, den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest oder einen N′-Alky-piperazinorest, worin der Alkylanteil ein geradkettiger oder verzweigter niederer Allylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X₂ und X₃ Halogen, die Hydroxylgruppe, geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder, falls X₃ sich in meta-Stellung befindet, X₂ und X₃ zusammen einen gegebenenfalls durch 1 oder Methylgruppen substituierten Methylendioxyrest bedeuten, worin ferner R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest und R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, sowie einen pharmazeutisch zulässigen Träger.

15. Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R₁ Wasserstoff, die Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.

16. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Ar den Phenylrest bedeutet.

17. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Ar einen durch X₁ monosubstituierten Phenylrest bedeuten.

18. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

19. Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sich X₁ in para-Stellung befindet.

20. Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ die Methoxygruppe und R₁ die Methylgruppe bedeutet.

21. Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ die Methlymerkaptogruppe und R₁ die Methylgruppe bedeutet.

22. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Ar einen in para-Stellung durch X₂ und in ortho-Stellung oder meta-Stellung durch X₃ disubstituierten Phenylrest bedeutet.

23. Zubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sich X₃ in meta-Stellung befindet.

24. Zubereitung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß X₂ und X₃ geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierten Methylendioxyrest bedeuten.

25. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ die Methylgruppe und X₂ und X₃ Methoxygruppen bedeuten.

26. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ die Methylgruppe und X₂ und X₃ den Methylendioxyrest bedeuten.

27. Verfahren zur Herstellung von Aroylimdazol-2-onen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Friedel-Crafts-Acylierung ausführt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit 1 bis 10 Mol-Äquivalenten eines 2-Furoylhalogenids, 2-Thienoylhalogenids, eines in ortho-, meta- oder para-Stellung durch X₁ monosubstituierten Benzoylhalogenids, wobei X₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder eines in para-Stellung durch X₂ und in ortho- oder meta-Stellung durch X₃ disubstituierten Benzoylhalogenids, wobei X₂ und X₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von 1 bis 10 Mol-Äquivalenten eines Lewis-Säurekatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 100°C während 1 bis 10 Std., und, falls R von Wasserstoff verschieden sein soll, das resultierende Aroylimidazol-2-on mit dem entsprechenden Acylhalogenid oder Alkylierungsmittel nach Wunsch acyliert oder alkyliert, und

a) falls X₁ den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- Piperazinorest oder einen N′-Alkyl-piperazinorest bedeutet, die so erhaltene Verbindung, worin X₁ Fluor darstellt, mit 1 bis 10 Mol-Äquivalenten Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N′-Alkyl-piperazin in einem geeigneten Lösungsmittel während etwa 1/2 bis 48 Std. bei 0 bis 150°C umsetzt, oder
b) falls X₁ eine Aminogruppe der Formel -NR₃R₄ darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII reduziert unter Bildung des entsprechenden Amino benzoylimidazol-2-ons, das dann alkyliert wird, oder
c) falls X₁ oder X₂ und X₃ Hydroxylgruppen bedeuten, die entsprechende Verbindung, in der X₁ oder X₂ und X₃ Methoxygruppen sind, spaltet, und, falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz angestrebt wird, das so entstandene Aroylimidazol-2-on mit dem entsprechenden Metall- oder basischen Ammonium salz umsetzt.