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DE3005948C2 - - Google Patents

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DE3005948C2
DE3005948C2 DE3005948A DE3005948A DE3005948C2 DE 3005948 C2 DE3005948 C2 DE 3005948C2 DE 3005948 A DE3005948 A DE 3005948A DE 3005948 A DE3005948 A DE 3005948A DE 3005948 C2 DE3005948 C2 DE 3005948C2
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DE
Germany
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pharmaceutically acceptable
acid
oxobutyl
hydroxydiphenylmethyl
piperidinyl
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DE3005948A
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DE3005948A1 (de
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Albert A. Carr
Joseph E. Cincinnati Ohio Us Dolfini
George J. Midlothian Va. Us Wright
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Richardson Vicks Inc
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
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Publication date
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    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Piperidinderivate, insbesondere substituierte Phenyl-4-substituiert-Piperidino- alkanon-Derivate, die als Antihistamine, Antiallergene und Bronchiendilatoren brauchbar sind, sowie Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen.
Verwandte Piperidinderivate mit Antihistaminwirkung sind in den US-PS 38 06 526, 38 29 433, 38 62 173, 38 78 217, 39 31 197, 39 41 795, 39 46 022 und 39 65 257 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen neuen Piperidinderivate, die als Antihistamine, Antiallergene und Bronchienerweiterer brauchbar sind, entsprechen der allgemeinen Formel I
worin R₁ einen der Reste -COOH oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl oder der n-Hexylrest.
Am meisten bevorzugte Verbindungen sind solche worin R₁ die Carboxylgruppe ist.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen obiger Formeln. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze erfindungsgemäßer Verbindungen sind solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Zu den geeigneten organischen Säuren gehören Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclamensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure, Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und β -Hydroxyethansulfonsäure. Auch nichttoxische Salze der Verbindungen obiger Formeln mit anorganischen oder organischen Basen fallen in den Rahmen der Erfindung. Hierzu gehören zum Beispiel die Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA wie Aluminium, mit organischen Aminen wie primären, sekundären und tertiären Aminen, zum Beispiel Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol und Piperazin. Die Salze werden auf konventionelle Weise gebildet, zum Beispiel indem man die freie Base einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I mit der entsprechenden Säure behandelt oder, falls R₁ die Carboxylgruppe ist, mit einer Base.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]- α , α -dimethylphenylessigsäure,
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]- α , α -dimethylphenylessigsäureethylester,
4-[4-[4-Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl)- α , α -dimethylphenylessigsäuremethylester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als Antihistamine, Antiallergene und Bronchiendilatoren, sie können allein oder mit geeigneten pharmazeutischen Trägern verabreicht werden in fester oder flüssiger Form, zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen könne oral, parenteral, zum Beispiel subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, durch intranasale Einführung oder Applikation auf Schleimhäute, zum Beispiel der Nase, des Rachens oder des Bronchialtrakts, beispielsweise in Form eines Aerosol-Sprays, der kleine Partikel einer erfindungsgemäßen Verbindung in Nebel- oder Pulverform enthält, verabreicht werden.
Die Mengen der zu verabreichenden Verbindungen hängen vom Patienten und der Art der Verabreichung ab. Die zu verabreichende Menge kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken, so daß sich Dosiseinheiten mit wirksamer Menge von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag zur Erzielung des gewünschten Effekts ergeben. Beispielsweise kann die gewünschte Antihistamin-, Antiallergen- oder bronchienerweiternde Wirkung erzielt werden durch Aufnahme einer Dosiseinheit wie beispielsweise einer Tablette mit 1 bis 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, die 1- bis 4mal täglich genommen wird.
Feste Dosiseinheiten können konventioneller Art sein. So kann es sich zum Beispiel um eine Kapsel handeln, die eine gewöhnliche Gelatinekapsel sein kann, die die erfindungsgemäße Verbindung und einen Träger enthält, zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke. Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit konventionellen Tablettengrundlagen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke und Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als injizierbare Lösungen oder Suspensionen in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder ein Öl ist, wobei oberflächenaktive und andere pharmazeutisch zulässige Hilfsmittel zugesetzt werden können. Beispiele geeigneter Öle sind solche aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs wie Erdnußöl, Sojabohnenöl oder Mineralöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextroselösung oder ähnliche Zuckerlösungen und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol als flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, bevorzugt.
Zur Verwendung als Aerosole werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösung oder Suspension in einem Aerosol- Behälter zusammen mit geeigneten Treibmitteln, zum Beispiel Kohlenwasserstoff-Treibmitteln wie Propan, Butan oder Isobutan, oder Kohlendioxid oder Stickstoff oder anderen ökologisch zulässigen Treibmitteln und üblichen Hilfsstoffen unter Druck gesetzt. Die Verbindungen können auch aus druckfreier Form verabreicht werden, zum Beispiel mit Vernebelungsgeräten.
Zur Verabreichung in Frage kommen Warmblütler, Vögel, Säugetiere, zum Beispiel Menschen, Katzen, Hunde, Pferde, Schafe, Rinder, Kühe, Schweine, Lämmer, Ratten, Mäuse und Meerschweinchen.
Zum Nachweis der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde 4-[4-(4-Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1- oxobutyl]-α , α -dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid in einer Konzentration von 1 × 10-⁷ eingesetzt, wobei eine signifikante Verhinderung der durch Histamin induzierten Kontraktion des isolierten Ilealmuskels von Meerschweinchen erfolgte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden; bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können zur Darstellung weiterer beanspruchter Verbindungen dienen, wie aus folgender Beschreibung ersichtlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt durch Alkylierung des Piperidinderivats der Formel II
mit einem ω -Halogenalkyl-substituierten Phenylketon der Formel III
worin Halo ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, Z Wasserstoff und R₁ -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, darstellen, und basische Hydrolyse, falls R₁ in Formel I die Carboxylgruppe ist. Die Alkylierungsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt, vorzugsweise in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumiodid, während 4 bis 120 Std. und bei Temperaturen von 70°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Für die Alkylierungsreaktion geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol, Ketone wie Methylisobutylketon, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid oder Dimethylformamid. Für die Alkylierungsreaktion geeignete Basen sind anorganische Basen wie zum Beispiel Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat oder organische Basen wie Trialkylamine, zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin, oder ein Überschuß der Verbindung der Formel II.
Die basische Hydrolyse von Verbindungen, worin R₁ den Rest -COOAlkyl bedeutet, unter Bildung von Verbindungen, in denen R₁ die Carboxylgruppe ist, erfolgt durch Behandlung mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wäßrigen niedrigen Alkoholen wie zum Beispiel in wäßrigem Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol bei Rückflußtemperatur während ½ bis 12 Stunden.
Die Verbindung der Formel II ist im Handel erhältlich.
Die Verbindungen der Formel III werden erhalten, indem man den betreffenden geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylester der α , α -Dimethylphenylessigsäure (die Ester sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden) mit einer ω -HalogenalkanoylC₃-Halogenverbindung, worin Halo Chlor, Brom oder Jod bedeutet, unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Acylierung umsetzt. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorethan oder Nitrobenzol, wobei Schwefelkohlenstoff bevorzugt wird. Die Reaktionszeit beträgt ½ bis 8 Std., vorzugsweise 3 bis 5 Std., die Reaktionstemperatur liegt bei 0 bis 25°C. Die ω -HalogenalkanoylC₃- Halogenverbindungen sind im Handel erhältlich oder nach bekannten Methoden leicht darzustellen.
Beispiel 1 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]- α , α -dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid
A. Zu 700 mL Schwefelkohlenstoff, der 36,5 g (0,254 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid enthält, werden unter Rühren in einem Eisbad (etwa -10°C) 74,5 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid zugegeben. Dann wird noch etwa 15 min bei etwa 25°C gerührt, anschließend wird das Gemisch erneut auf 5°C abgekühlt und mit 48,4 g (0,294 Mol) α , α -Dimethylphenylessigsäureethylester in 100 mL Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3½ Std. in einem Eisbad und dann 15½ Std. bei 25°C gerührt und anschließend in Salzsäure/Eiswasser gegossen und danach mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 4-(4-Chlor-1-oxobutyl)-α , α- dimethylphenylessigsäureethylester als Feststoff erhält.
B. Ein Gemisch aus 4,5 g (0,0163 Mol) 4-(α, α-Diphenyl)- piperidinmethanol, 6,1 g 0,0205 Mol) 4-(4-Chlor-1-oxobutyl)- α , α -dimethylphenylessigsäureethylester, 5 g (0,05 Mol) Kaliumbicarbonat und 0,05 g Kaliumiodid in 50 mL Toluol wird unter Rühren 72 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Dem Filtrat werden Äther und dann Chlorwasserstoff in Äther zugesetzt, der resultierende Niederschlag wird gesammelt und mehrmals aus Methanol/Butanon und Butanon umkristallisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung vom Fp. 205,5 bis 208°C.
Beispiel 2 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]- α , α -dimethylphenylessigsäure
Ein Gemisch aus 1 g 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinyl]-1-oxobutyl]-α , a-dimethylphenylessigsäureethylester- hydrochlorid, 25 mL Methanol und 5 mL 25%iger Natriumhydroxidlösung wird unter Rühren 2 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann eingeengt, wobei man einen Feststoff erhält, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit heißem Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird filtriert und das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, den man aus Chloroform/Toluol umkristallisiert. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 3 Beispiel einer Füllung für harte Gelatinekapseln
a) 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-α , α -dimethylphenylessigsäureethylester- hydrochlorid|10 mg
b) Talkum 5 mg
c) Lactose 100 mg
Das Gemisch wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver aus (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb streicht und gut mischt. Das Pulver wird in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 115 mg/Kapseln eingefüllt.
Beispiel 4 Beispiel für Tabletten
a) 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-α , α -dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid|5 mg
b) Stärke 43 mg
c) Lactose 60 mg
d) Magnesiumstearat 2 mg
Das nach Vermischen von Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke und Granulieren mit Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 110 mg verpreßt.
Beispiel 5 Beispiel einer Aerosol-Suspension
a) 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-α , α -dimethylphenylessigsäure (Teilchengröße <10 µ)
20,0 Gew.-%
b) Sorbitantrioleat 0,5 Gew.-%
c) Propan 79,5 Gew.-%
Die Komponenten (a) bis (c) werden in nichtrostende Stahlbehälter von 15 mL Inhalt gefüllt, die mit einem Meßventil ausgestattet sind, das 50 mg/Dosis, entsprechend 10 mg der neuen Verbindung (a), abgibt.
Beispiel 6 Beispiel einer injizierbaren Suspension zur intramuskulären Verwendung in 1-mL-Ampullen
a) 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-α , α -dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid (Teilchengröße <10 µ)
1,0 Gew.-%
b) Polyvinylpyrrolidon (Molgew. 25 000) 0,5 Gew.-%
c) Lecithin 0,25 Gew.-%
d) Wasser für Injektionszwecke auf 100,0 Gew.-%
Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1-mL-Ampullen gefüllt, die verschlossen und 20 min im Autoklaven bei 121°C behandelt werden. Jede Ampulle enthält 10 mg/mL der neuen Verbindung (a).

Claims (5)

1. 4-(Diphenyl-hydroxymethyl)-piperidine der allgemeinen Formel I worin R₁ -COOH oder -COOAlkyl bedeutet, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
2. 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]- α , α -dimethylphenylessigsäure oder deren pharmazeutisch zulässige Salze.
3. 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]- α , α -dimethylphenylessigsäureethylester oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze.
4. Pharmazeutische Zubereitung in Form einer Dosiseinheit, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) ein substituiertes Piperidin der Formel II mit einem ω -halogenalkyl-substituierten Phenylketon der Formel III worin Halo ein Halogen, und R₁ den Rest -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, darstellen, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumiodid während 4 bis 120 Std. bei Temperaturen von 70°C bis Rückflußtemperatur alkyliert und gegebenenfalls unter basischer Hydrolyse, falls R₁ -COOH bedeutet, umsetzt;
  • b) falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz gewünscht wird, die so erhaltenen Verbindungen mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure oder Base umsetzt.
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