NL8003498A

NL8003498A - Nieuwe 4-aroylimidazol-2-onen.

Info

Publication number: NL8003498A
Application number: NL8003498A
Authority: NL
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1979-06-18
Filing date: 1980-06-17
Publication date: 1980-12-22
Also published as: NL300015I1; FR2459233A1; FR2459233B1; DK160269C; GB2055364A; SE8501452L; SE447107B; ES492255A0; DK259080A; IL60243A; NL193752B; ES8105299A1; PH18683A; AU532783B2; IE801162L; NO801796L; DE3021792A1; SE464559B; NL193752C; NO152841C

Description

ή

Nieuwe 4-aroylimidazol-2-onen.

De uitvinding heeft betrekking op 4-aroyl-imidazol-2-onen, de toepassing daarvan als antihypertensieve, cardiotonische en antithrombotische middelen, de deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten en de bereiding van deze 5 verbindingen.

De meest nabij liggende stand der techniek wordt gemeend te zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 2.514.380 en 2.441.933 zowel als door R. Duschinsky and L.A. Dolan, J.Am.Chem. Soc. 68, 2350-55 (1946); ibid, 70, 657-62 (1948); ibid.

10 67_, 2079-84 (1945); en Y.A. Rozin, E.P. Dorienko and Z.V. Pushkareva,

Khim. Geterotsikl. Soedin., 4(4), 698-701 (1968). Deze litera-tuurplaatsen beschrijven de bereiding en de toepassing als chemische intermediairen van de volgende verbindingen: 4-benzoyl-I.3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 15 4-benzoyl-l.3-dihydro-2H-imidazol-2-on-l.3-diacetaat, 4-benzoyl-l.3-dihydro-5-(lager alkyl)-2H-imidazol-2-on, 4-benzoyl-l.3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on-l.3-diacetaat, 1.3- dihydro-4-(3.4-dimethylbenzoyl)-2H-imidazol-2-on-1.3-diacetaat, 1.3- dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 20 1.3-dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-5-(lager alkyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(3.4-dihydroxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 4-(3-aminobenzoyl)-l.3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 25 4-(4-aminobenzoyl)-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-(4-aminobenzoyl)-1.3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on.

Voor de 4-aroylimidazol-2-onen volgens de uit- 800 3498 2 vinding is echter tot nu toe nog geen farmaceutische toepassing vermeld.

De uitvinding heeft betrekking op farmaceutisch actieve 4-aroylimidazol-2-onen met de algemene formule 1, waar-5 in Ar voorstelt 2-furyl, 2-thienyl, fenyl, fenyl, monogesubstitu-eerd op de ortho-, meta- of para-plaats met Xj, of digesubsti-tueerd fenyl, gesubstitueerd op de para-plaats met X2 en op de ortho- of meta-plaats met X^, Xj voorstelt halogeen, hydroxy, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, 10 een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofato-men, een rechte of vertakte lagere alkylthiogroep met 1-4 kool-stofatomen, trifluormethyl, -S02N(R2)2» NR^R^, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino of N’-alkylpiperazino, X2 en Χ^ voorstellen halogeen, hydroxy, een rechte of vertakte lagere 15 alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of, wanneer X^ op de meta-plaats aanwezig is, X2 en X^ samen voorstellen een methyleendi-oxygroep, eventueel gesubstitueerd door ëén of twee methylgroepen, R voorstelt waterstof, een rechte of vertakte lagere alkylgroep 20 met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkylcarbo-nylgroep met 1-4 koolstofatomen of een benzoylgroep, elke van de groepen R^, R2, R^ en R^ voorstellen waterstof of een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Deze verbindingen zijn 25 bruikbaar als antihypertensieve, cardiotonische en antithrombo-tische middelen. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze ter bereiding van de 4-aroylimidazol-2-onen zowel als van de deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten.

Illustratieve voorbeelden van rechte of vertakte 30 lagere alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen zijn methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl en isobutyl.

Illustratieve voorbeelden van rechte of vertakte lagere alkoxygroepen met 1-4 koolstofatomen zijn methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy en isobutoxy.

35 Onder "halogeen" verstaat men hier fluor, chloor, broom of jodium.

800 3 4 98

V

3

Onder "halogenide" verstaat men hier fluoride, chloride, bromide of jodide.

Onder rechte of vertakte lagere alkylthiogroepen met 1-4 koolstofatomen verstaat men hier groepen met de formule 5 S-alkyl, waarin de alkylgroep een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, die bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl of isobutyl kan zijn.

Onder "methyleendioxygroepen, eventueel gesubstitueerd door één of twee methylgroepen" verstaat men hier JO methyleendioxy, ethyleendioxy of isopropylideendioxy.

Onder een "benzoylgroep" verstaat men hier een groep met de formule -(CO)CgH^.

Onder een "rechte of vertakte lagere alkylcarbo-nylgroep met 1-4 koolstofatomen" verstaat men hier een groep met 15 de formule -CO-alkyl, waarin de alkylgroep een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 kodstofatomen is, die bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl of isobutyl kan zijn.

Onder een "N'-alkylpiperazinogroep" verstaat men hier een groep met de formule 20 -N N-alkyl, waarin de alkylgroep een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, die bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl of isobutyl kan zijn.

De voorkeurs-verbindingen volgens de uitvinding 25 zijn de verbindingen met de formule 1, waarin R voorstelt waterstof en voorstelt piperidino, pyrrolidino, morfolino, piperazino, N'-alkylpiperazino, een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een rechte of vertakte lagere alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen. Andere voorkeurs-30 verbindingen volgens de uitvinding zijn de verbindingen met de formule 1, waarin Ar voorstelt een ongesubstitueerde fenylgroep en waarin en X^ voorstellen een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen.

De meer bevoorkeurde verbindingen volgens de uit-35 vinding zijn de verbindingen met de formule 1, waarin voorstelt waterstof of methyl en X^ zich op de para-plaats bevindt en voor- βηn x a 08 4 stelt pyrrolidino, morfolino, piperazino, N'-alkylpiperazi.no, een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een rechte of vertakte lagere alkylthiogroep met 1-4 koolstof-atomen. Andere meer bevoorkeurde verbindingen volgens de uitvin-5 ding zijn de verbindingen met de formule 1, waarin Rj voorstelt waterstof of methyl en X^ zich op de meta-plaats bevindt en waarin X2 en X^ voorstellen een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of samen een methyleendioxygroep, eventueel gesubstitueerd door éën of twee methylgroepen.

10 De verbindingen volgens de uitvinding, die in het bijzonder de voorkeur genieten, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin R voorstelt waterstof, Rj voorstelt methyl en Xj zich op de para-plaats bevindt en voorstelt methoxy of methylthio of waarin R voorstelt waterstof, Rj voorstelt methyl en X^ zich 15 op de meta-plaats bevindt en X2 en X^ voorstellen methoxy of samen voorstellen een methyleendioxygroep.

Als voorbeelden van verbindingen met de algemene formule 1 kunnen worden genoemd 4-benzoyl-l.3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 20 1.3-dihydro-4-methyl-5-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methy1-5-(3.4-methyleendioxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dimethyl-4-benzoyl-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 25 4-benzoyl-l.3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on-l.3-diacetaat, 1.3- dihydro-4-(3.4-dimethoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(2-furanoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on, 4-benzoyl-l.3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 30 1.3-dihydro-4-(2-furanoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 4-(2-chloorbenzoy1)-1.3-dihydro-5-methy1-2H-imidazo1-2-on, 1.3- dihydro-4-(2-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 35 4-(4-chloorbenzoyl)-l.3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methyl-5-(4-piperidinobenzoyl)-2H-imidazo1-2-on, 800 34 98 9 * 5 1.3- dihydro-4-methyl-5-(4-morfolinobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methyl-5-(4-pyrrolidinobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(4-dimethylaminobenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methy1-5-/4-(4-methylpiperazinobenzoyl)/-2H-5 imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-ethyl-5-(4-methoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 3.3- dihydro-4-ethyl-5-(4-(methylthio)benzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on en 3.3- dihydro-4-methy1-5-/4-(methylthio)benzoyl/-2H-imidazo1-2-on.

10 Wanneer R in de verbindingen met de algemene for mule 3 waterstof voorstelt zijn de verschillende tautomere vormen mogelijk met de algemene formule 2, waarin Rj en Ar de bij de formule 3 aangegeven betekenissen bezitten. Deze zure tautomeren kunnen farmaceutisch actieve zouten vormen met de algemene for- 35 mule 3, waarin Rj en Ar de bij de formule 3 aangegeven betekenissen bezitten en M voorstelt een farmaceutisch aanvaardbaar alkali-metaal, zoals natrium of kalium, aardalkalimetaal, zoals calcium of magnesium, overgangsmetaal, zoals zink of ijzer, hoofdgroep-metaal, ammonium- of organisch ammoniumion, zoals tetramethyl-20 ammoniumion. In deze beschrijving worden onder ,,imidazol-2-on" verstaan alle tautomeren met de formule 2 en onder een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een imidazol-2-on worden verstaan alle tautomeren met de formule 3.

De 4-aroylimidazol-2-onen volgens de uitvinding, 25 waarin R waterstof voorstelt, kunnen worden bereid door een

Friedel-Crafts acylering van een imidazo1-2-on met de formule 4, waarin R^ de boven aangegeven betekenissen bezit. Het acyleer-middel kan zijn een 2-furanoylhalogenide, bij voorkeur 2-furanoyl-chloride, een 2-thienoylhalogenide, bij voorkeur 2-thienoyl-30 chloride, of een benzoylhalogenide, bij voorkeur een benzoyl-chloride, met de formules 5a, 5b of 5c, waarin Y voorstelt een halogeenatoom en Xj , X2 en X^ de hierboven aangegeven betekenissen bezitten of verder kunnen voorstellen een willekeurige groep, die kan worden omgezet in de gewenste Xj, X^ of X^ substituent 35 na de Friedel-Crafts-reactie, zoals een blokkeergroep of een nitrogroep, die via het diazonium-ion kan worden omgezet in een 800 3 4 98 6 verscheidenheid van andere substituenten onder toepassing van in de techniek algemeen bekende methodes. Verder kan de Friedel-Crafts-reactie worden uitgevoerd op het vrije zuur of het overeenkomstige zuuranhydride daarvan in plaats van op de aroylhalogeniden 5 als hierboven genoemd onder toepassing van nagenoeg identieke reactie-omstandigheden. Deze alternatieve reacties zijn meer uitvoerig beschreven in Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Vol. Ill, Part 1, Interscience Publishers, John Wiley and Sons,

New York, 1964.

10 De Friedel-Crafts-reacties volgens de uitvinding worden uitgevoerd door voorafgaande menging\an ongeveer 1 mol-equivalent van het geschikte imidazol-2-on met ongeveer 1 molequi-valent tot ongeveer 10 molequivalenten, bij voorkeur ongeveer 2 molequivalenten, van een Lewiszuur-katalysator in een geschikt 15 oplosmiddel, bijvoorbeeld petroleumether, een chloorkoolwaterstof, zoals tetrachloorkoolstof, ethyleenchloride, methyleenchloride of chloroform, een chlooraromatische verbinding, zoals 1.2.4-tri-chloorbenzeen of o-dichloorbenzeen, zwavelkoolstof of bij voorkeur nitrobenzeen. Ongeveer 1 molequivalent tot ongeveer 10 molequiva-20 lenten, bij voorkeur ongeveer 1,1 molequivalenten van de geschikte aroylverbinding worden toegevoegd, bij voorkeur druppelsgewijze, aan het mengsel van imidazol-2-on, Lewiszuur en oplosmiddel, en men laat de reactie verlopen gedurende ongeveer 0,5-100 uren en bij voorkeur gedurende ongeveer 1-10 uren in afhankelijk-25 heid van de reactiecomponenten, het oplosmiddel en de temperatuur, die kan variëren van ongeveer -78°C tot ongeveer 150°C, bij voorkeur ligt tussen ongeveer 0°C en ongeveer 100°C en in het bijzonder ongeveer 60°C bedraagt. Het resulterende aroylimidazol-2-on kan onder toepassing van een willekeurige geschikte, in de techniek be-30 kende procedure worden geïsoleerd uit het reactiemengsel, bij voorkeur door afkoeling van het reactiemengsel met ijswater en daarna volgende verwijdering van het produkt door filtratie of extractie en verwijdering van het oplosmiddel.

Lewiszuur-katalysatoren, die geschikt kunnen wor-35 den gebruikt bij de hier beschreven Friedel-Crafts-reacties, zijn bijvoorbeeld een metaal, zoals aluminium, cerium, koper, ijzer, 800 3 4 98 ♦ 1 7 molybdeen, wolfram of zink, een Bronstead-zuur, zoals een fosfor-zuur, zwavelzuur, sulfonzuur, of een halogeenwaterstofzuur, zoals chloorwaterstofzuur of broomwaterstofzuur, door halogeen gesubstitueerde azijnzuren, zoals chloorazijnzuur of trifluorazijnzuur, 5 of een metaalhalogenide, zoals een boorhalogenide, zinkchloride, zinkbromide, berylliumchloride, koperchloride, ijzer(III)bromide, ijzer(III)chloride, kwik(II)chloride, kwik(I)chloride, antimoon-bromide, antimoonchloride, titanium(ÏV)bromide, titanium(IV)chloride, titanium(III)chloride, aluminiumbromide of bij voorkeur 1 o aluminiumchloride.

De verbindingen met de formule 1, waarin X zich op de ortho- of para-plaats bevindt en voorstelt pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N'-alkylpiperazino en NR^R^, kunnen op de hierboven beschreven wijze worden bereid of kunnen 15 worden bereid uit een geschikt fluorbenzoylimidazol-2-on met de formule 6, waarin R en Rj de hierboven bij de formule 1 aangegeven betekenissen bezitten en het fluoratoom zich op de ortho- of para-plaats bevindt. De geschikte verbinding met de formule 6 laat men reageren met ongeveer 1 tot ongeveer 10 molequivalenten pyrroli-20 dine, piperidine, morfoline, piperazine of N’-alkylpiperazine.

Deze reactie kan met of zonder een oplosmiddel worden uitgevoerd, maar bij voorkeur is het amine zowel het oplosmiddel als de reac-tiecomponent. Geschikte oplosmiddelen voor deze reactie, indien toegepast, zijn bijvoorbedd dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, 25 petroleumethers, chloorkoolwaterstoffen, zoals chloroform, methy- leenchloride of.tetrachloorkoolstof, zwavelkoolstof, etherische oplosmiddelen, zoals diethylether, tetrahydrofuran of p-dioxan, aromatische oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen of xyleen, of alkoholische oplosmiddelen, zoals ethanol. Men laat de reactie 30 gedurende ongeveer 0,5 tot ongeveer 48 uren en bij voorkeur gedurende 24 uren verlopen in afhankelijkheid van de reactie-componenten, het oplosmiddel (indien toegepast) en de temperatuur, die kan variëren van ongeveer OoC tot ongeveer 150°C.

De verbindingen met de formule 1, waarin Xj voor-35 stelt een aminogroep met de formule -NR^R^ en waarin R^ en R^ de bij formule 1 aangegeven betekenissen bezitten, kunnen anderzijds 800 34 98 δ worden bereid uit de overeenkomstige door nitro gesubstitueerde benzoylimidazol-2-onen met de formule 7, waarin R en Rj de bij formule 1 aangegeven betekenissen bezitten. De verbindingen met de formule 7 zijn ofwel in de literatuur beschreven of kunnen wor-5 den bereid door een Friedel-Crafts-acylering van een imidazol-2-on met de formule 4 met een door nitro gesubstitueerd benzoyl-halogenide, bij voorkeur een door nitro gesubstitueerd benzoyl-chloride, onder toepassing van procedures, die analoog zijn aan die welke hierboven zijn beschreven. De nitrogroep wordt gere-10 duceerd tot de ongesubstitueerde aminogroep onder toepassing van een willekeurige geschikte in de techniek bekende procedure en vervolgens kan desgewenst de ongesubstitueerde aminogroep worden gealkyleerd onder toepassing van een willekeurige in de techniek bekende geschikte methode.

15 De nitrobenzoylimidazol-2-onen kunnen op geschikte wijze worden omgezet in de overeenkomstige aminobenzoylimidazol-2-onen door reductie met tin, zink, ijzer of een ander geschikt actief metaal in geconcentreerde chloorwaterstofzuuroplossing. Ongeveer 1 molequivalent tot ongeveer 10 molequivalenten van het 20 metaal worden gebruikt en men laat de reactie verlopen gedurende ongeveer 0,5 tot ongeveer 10 uren en bij voorkeur ongeveer 2 of 3 uren in afhankelijkheid van de reactiecomponenten en de temperatuur, die kan variëren van ongeveer 25°C tot ongeveer 150°C en bij voorkeur ongeveer 100°C bedraagt. Anderzijds kunnen de nitro-25 benzoylimidazol-2-onen katalytisch worden gereduceerd met nikkel, platina, palladium of andere analoge geschikte metalen en moleculaire waterstof. Dergelijke reacties worden typisch uitgevoerd in een alkoholisch oplosmiddel, bij voorkeur ethanol, maar ieder niet-reactief oplosmiddel kan worden gebruikt en de hoeveelheid 30 van de metaal-katafysator kan variëren van ongeveer 0,001 molequivalent tot ongeveer 0,1 molequivalent. Men laat de reactie gedurende ongeveer 1 minuut tot ongeveer 1 uur en bij voorkeur gedurende ongeveer 10 minuten verlopen in afhankelijkheid van de reactiecomponenten, het oplosmiddel en de temperatuur, die kan varië-35 ren van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C en bij voorkeur ongeveer 25°C bedraagt. Anderzijds kunnen de nitrobenzoylimidazol-2-onen 800 34 98 * * 9 worden gereduceerd met ammoniumhydrogeensulfide (NH^SH) in waterige ammonia. Ongeveer 1 tot ongeveer 10 molequivalenten, bij voorkeur ongeveer 3 molequivalenten, van het hydrogeensulfide laat men reageren gedurende ongeveer 0,5 tot ongeveer 10 uren, bij 5 voorkeur ongeveer 2 uren, in afhankelijkheid van de reactie- componenten en de temperatuur, die kan variëren van ongeveer 0°C tot ongeveer 150°C en bij voorkeur ongeveer 50°C bedraagt. Tenslotte kunnen de nitrobenzoylimidazol-2-onen worden gereduceerd tot de overeenkomstige aminoverbindingen onder toepassing van 10 willekeurige andere geschikte in de techniek bekende procedures.

De alkylering van de ongesubstitueerde aminobenzoyl-imidazol-2-onen kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door reactie met een of meer equivalenten van een geschikt alkylhalogenide met de formules R^X en R^X, waarin R.^ en R.^ de bij formule 1 aan-15 gegeven betekenissen bezitten en X een halogenide voorstelt. Deze reacties worden typisch uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals petroleumethers, chloorkoolwaterstoffen, zoals tetrachloorkool-stof, chloroform of methyleenchloride, chlooraromaten, zoals 1.2.4-trichloorbenzeen, o-dichloorbenzeen of chloorbenzeen, zwavel-20 koolstof, nitrobenzeen, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, etherische oplosmiddelen, zoals diethylether, tetrahydrofuran of p-dioxan, aromatische oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen of xyleen, alkoholen, zoals methanol, ethanol of propanol, en waterige alkoholen, zoals waterige ethanol. Deze alkyleringen worden 25 bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een of meer equivalenten van een "proton-spons", zoals triethylamine, pyridine, natriumhydroxyde, calciumhydroxyde of kaliumhydroxyde teneinde het hydrohalogenide bij de vorming daarvan te neutraliseren. Anderzijds kunnen de ongesubstitueerde aminobenzoylimidazol-2-onen 30 worden gealkyleerd onder toepassing van willekeurige andere geschikte in de techniek bekende procedures, zoals door reactie met mierezuur en formaldehyde onder vorming van een dimethylamine-verbinding.Verder kan een verscheidenheid van andere substituenten, zoals halogeen en hydroxy, worden ingevoerd in de door nitro ge-35 substitueerde benzoylimidazol-2-onen met de formule 7 via het diazonium-ion onder toepassing van in de techniek algemeen bekende 8 0 0 3 4 98

JO

procedures.

De verbindingen met de formule 1, waarin Xj of X2 en Χ^ hydroxy voorstellen, kunnen worden bereid op de hierboven beschreven wijze of worden bij voorkeur bereid uit een geschikt 5 door alkoxy, bij voorkeur methoxy, gesubstitueerd benzoylimidazol-2-on, waarin de alkoxygroep zich bevindt op de plaats van de gewenste hydroxy-substitutie. De alkoxyverbinding wordt g^litst onder vorming van het overeenkomstige hydroxybenzoylimidazol-2-on onder toepassing van een willekeurige geschikte, in de techniek 10 bekende procedure, zoals beschreven door R.L. Burwell, "The Cleavage of Ethers", Chem. Rev. 54, 615-685 (1954).

De Xj, X2 en X^ substituenten kunnen worden beschermd indien dit noodzakelijk is teneinde de stabiliteit van de reactiecomponenten met de formule 5b en 5c te verbeteren of om de 15 acylering mogelijk te maken van de imidazol-2-on-ring-stikstof-atomen als hierboven beschreven zonder een gelijktijdige acylering van eventueel aanwezige reactieve groepen X. Bijvoorbeeld kan, wanneer Xj, X2 of voorstelt hydroxy, een aminogroep met de formule -NHR^ of -SC^N^, een benzylgroep worden gebruikt voor 20 de blokkering van de anders reactieve hydroxy- of aminogroepen.

De benzylgroep kan vervolgens worden verwijderd door bijvoorbeeld hydrogenolyse met waterstof over een palladium-katalysator of met natrium in vloeibare ammoniak.

Desgewenst kunnen ëén van de stikstofatomen of 25 de beide stikstofatomen van de imidazol-2-on-ring worden gesubstitueerd met een alkylgroep onder toepassing van een willekeurige in de techniek bekende procedure. Dergelijke methodes omvatten de reactie van het geschikte N-ongesubstitueerde aroylimidazol-2-on volgens de uitvinding met een base en een alkyleermiddel in 30 tegenwoordigheid van een niet-reactief oplosmiddel. Geschikte basen voor deze reactie zijn bijvoorbeeld een hydride, zoals natrium-hydride of calciumhydride, een carbonaat of hydrogeencarbonaat, zoals natriumcarbonaat of natriumhydrogeencarbonaat, een fenoxyde, zoals natriumfenoxyde, een alkoxyde, zoals natriumethoxyde, of 35 bij voorkeur een hydroxyde, zoals natriumhydroxyde. Geschikte alkyleermiddelen voor deze reactie zijn bijvoorbeeld een alkyl- 800 3 4 98 11 halogenide, zoals methylchloride, methylbromide of methyljodide, of een dialkylsulfaat, zoals dimethylsulfaat. Geschikte niet-reactieve oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld petroleumethers, chloor-koolwaterstoffen, zoals tetrachloorkoolstof, chloroform of methy-5 leenchloride, chlooraromaten, zoals 1.2.4-trichloorbenzeen, o-dichloorbenzeen of chloorbenzeen, zwavelkoolstof, nitrobenzeen, etherische oplosmiddelen, zoals diethylether, tetrahydrofuran of p-dioxan, aromatische oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen of xyleen, of bij voorkeur de polaire aprotische oplosmiddelen, zoals 10 dimethylformamide (DMF) of dimethylsulfoxyde (DMSO). Men laat de reactie verlopen gedurende ongeveer 1 minuut tot ongeveer 1 uur en de temperatuur kan variëren van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C en bedraagt bij voorkeur ongeveer 25°C. Wanneer het wenselijk is dat slechts één van de imidazol-2-on-stikstofatomen wordt gesub-15 stitueerd met een alkylgroep wordt het geschikte imidazol-2-on in reactie gebracht met ongeveer 1 molequivalent tot ongeveer 10 molequivalenten van een base bij voorkeur ongeveer 1 molequivalent, en met ongeveer 1 molequivalent van een alkyleermiddel. Bij toepassing van deze procedure resulteren de beide mogelijke mono-20 gealkyleerde stikstof-isomeren. Deze isomeren kunnen worden gescheiden onder toepassing van gebruikelijke in de techniek bekende procedures, zoals gefractioneerde kristallisatie, gefrac-tbneerde destillatie of chromatografie. Wanneer het wenselijk is dat de beide stikstofatomen van de imidazol-2-on-ring door alkyl 25 worden gesubstitueerd wordt het geschikte imidazol-2-on in reactie gebracht met ongeveer 2 molequivalenten tot ongeveer 10 molequivalenten van een base, bij voorkeur ongeveer 2 molequivalenten, en ongeveer 2 molequivalenten tot ongeveer 10 molequivalenten van een alkyleermiddel, bij voorkeur ongeveer 2 molequivalenten. Ten-30 slotte kunnen eventueel aanwezige reactieve substituenten aan de aroyl-ringen tegelijkertijd worden gealkyleerd. Dat wil zeggen dat de volgende groepen X, namelijk -OH, -ΝΗΕ.^, -SO2NH2 6n on8e” substitueerd piperazino, onder identieke reactie-omstandigheden worden gealkyleerd. Desgewenst kan de alkylering van de aroyl-35 ring—substituenten worden voorkomen door toepassing van in de techniek bekende geschikte beschermingsgroepen, waarbij bijvoor- 8003498 12 beeld de X groepen -OH of -NHR^ kunnen worden gebenzyleerd en daarna van de beschermingsgroep kunnen worden ontdaan door hydrogeno-lyse.

Desgewenst kunnen de stikstofatomen van de imidazol-5 2-on-ring worden gesubstitueerd met een alkylcarbonylgroep onder toepassing van een willekeurige in de techniek bekende procedure. Dergelijke methodes omvatten de reactie van de N-ongesubstitueer-de aroylimidazol-2-onen volgens de uitvinding met een acylhaloge-nide, bij voorkeur een acylchloride, zoals acetylchloride, 10 n-propanoylchloride, isopropanoylchloride of butanoylchlorrle. Gewoonlijk wordt bij acyleringsreacties onder gebruikmaking van acylhalogeniden gebruik gemaakt van een zuur-spons, zoals triethyl-amine of pyridine, ter verwijdering van hydrohalogeniden wanneer deze worden gevormd. Verder kunnen het overeenkomstige vrije 15 zuur of zuuranhydride worden gebruikt in plaats van de acylhalogeniden. De acyleringsreacties worden in het algemeen uitgevoerd zonder toegevoegd oplosmiddel, maar kunnen worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een willekeurig niet-reactief oplosmiddel, bijvoorbeeld petroleumethers, chloorkoolwaterstoffen, zoals chloroform, 20 methyleenchloride of tetrachloorkoolstof, zwavelkoolstof, etherische oplosmiddelen, zoals diethylether, tetrahydrofuran of p-dioxan of aromatische oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen of xyleen. Men laat de reacties verlopen gedurende ongeveer 1 minuut tot ongeveer 100 uren, bij voorkeur gedurende ongeveer 1 uur tot 25 ongeveer 10 uren, en de temperatuur kan variëren van ongeveer -78°C tot ongeveer 150°C en bij voorkeur van 0°C tot 100°C. Tenslotte zullen eventueel aanwezige reactieve substituenten aan de aroylringen gelijktijdig worden geacyleerd. Dat wil zeggen dat de volgende groepen X, namelijk -OH, -NHR^, -50^^2 en ongesubsti-30 tueerde piperazino, worden geacyleerd onder identieke reactie-omstandigheden. Desgewenst kan de acylering van de benzoylring-substituenten worden voorkomen door toepassing van in de techniek bekende geschikte bsschermingsgroepen, waarbij wanneer de X groepen bijvoorbeeld -OH of -NHR^ zijn deze kunnen worden gebenzyleerd 35 en daarna van de beschermingsgroep kunnen worden ontdaan door hy-drogenolyse.

800 34 98 13

De alkalimetaal-, aardalkalimetaal-, overgangsmetaal-, hoofdgroepmetaal-, ammonium- of organische ammonium-zouten van de aroylimidazol-2-onen volgens de uitvinding kunnen worden bereid uit een overeenkomstig metaal- of basisch atmnonium-5 zout, bijvoorbeeld een alkoxyde, zoals natriummethoxyde of natriumethoxyde, een fenoxyde, zoals natriumfenoxyde, hydroxyden, zoals natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde, of een carbonaat, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, zinkcarbonaat, magnesiumcarbo-naat of natriumhydrogeencarbonaat. Deze reacties kunnen met of 10 zonder een oplosmiddel worden uitgevoerd. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld lagere alkoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol of n-butanol, aromatische oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen of xyleen, etherische oplosmiddelen, zoals diethylether, tetrahydrofuran of ρ-dioxan, en halogeenkoolwater-15 stof-oplosmiddelen, zoals chloroform, methyleenchloride of tetrachloorkoolstof. Men laat het aroylimidazol-2-on en de base reageren gedurende ongeveer 1 minuut tot ongeveer 24 uren in afhankelijkheid van de reactiecomponenten en de temperatuur, die kan variëren van ongeveer -78°C tot ongeveer 150°C en bij voor-20 keur van ongeveer 0°C tot ongeveer 25°C.

De aroylchloriden of hun overeenkomstige carbon-zuren, die nodig zijn voor de Friedel-Crafts-acylering volgens de uitvinding, zijn ofwel in de techniek algemeen verkrijgbaar of kunnen volgens analoge procedures worden bereid. De imidazol-2-25 on-uitgangsmaterialen met de formule 4 kunnen worden bereid volgens de werkwijze, beschreven door R.Duschinsky en L.A. Dolan, J.Am.Chem.Soc. _57, 2079 (1945), R. Duschinsky en L.A. Dolan, J.Am.Chem.Soc. 68, 2350 (1945) of in het Amerikaanse octrooi-schrift 2.441.933.

30 De verbindingen met de algemene formule 1 kun nen worden gebruikt voor de behandeling van hart-stoornissen, waaronder congestieve hartaanvallen, te trage werking van het hart ("backward heart failure"), te snelle werking van het hart ("forward heart failure"), falen van de linker hartkamer of falen 35 van de rechter hartkamer of bij de behandeling van willekeurige andere stoornissen, die een versterking vereisen van de hartwer- 800 34 98 14 king met een cardiotonisch middel. In vele opzichten bezitten deze verbindingen een digitalis-achtige werking. De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen eveneens worden gebruikt bij de behandeling van hypertensie, waaronder primaire of essentiële hyperten-5 sie, door hormonen veroorzaakte hypertensie, renale hypertensie en chemisch geïnduceerde hypertensie. Tenslotte kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 worden gebruikt als antithrombo-tische middelen. Zij beïnvloeden de coagulatie van bloed doordat zij de aggregatie voorkomen van bloedplaatjes, die een belangrijke 10 rol speelt bij thrombotische stoornissen, zowel in het beginstadium daarvan als in het verstoppingsstadium. Arteriële thrombose, speciaal in de slagaderen, die de hartspier en de hersenen moeten voeden, is een belangrijke oorzaak van dood en invaliditeit.

De verbindingen kunnen op variërende manieren wor-15 den toegediend ter verkrijging van het gewenste effect. De verbindingen kunnen als zodanig of in de vorm van farmaceutische preparaten ofwel oraal ofwel parenteraal, dat wil zeggen intraveneus of intramusculair, aan de te behandelen patiënt worden toegediend,

De toegediende hoeveelheid van de verbinding zal variëren met de 20 ernst van de hypertensie, de hartstoornis of de bloedklontering en met de toedieningswijze. Voor de orale toediening bedraagt de antihypertensief werkende hoeveêLheid van de verbinding ongeveer 0,1 mg/kg lichaamsgewicht van de patient per dag tot ongeveer 500 mg/kg lichaamsgewicht van de patient per dag en bij voorkeur 25 ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht van de patient per dag tot ongeveer 150 mg/kg lichaamsgewicht van de patient per dag.

Voor de parenterale toediening bedraagt de antihypertensief werkende hoeveelheid van de verbinding ongeveer 0,01 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot ongeveer 150 mg/kg lichaamsge-30 wicht per dag en bij voorkeur ongeveer 1,0 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot ongeveer 10,0 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Voor de orale of parenterale toediening bedraagt de cardiotonisch effectieve hoeveelheid van de verbinding ongeveer 0,1 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot ongeveer 500 mg/kg lichaamsgewicht per dag en 35 bij voorkeur ongeveer 0,1 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot ongeveer 10,0 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Voor de orale of paren- 800 34 98 J5 terale toediening bedraagt de anticoagulerend werkende hoeveelheid van de verbinding ongeveer 0,1 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot ongeveer 1000 mg/kg lichaamsgewicht per dag en bij voorkeur ongeveer 1 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot ongeveer 100 mg/kg 5 lichaamsgewicht per dag.

Voor de orale toediening kan een eenheidsdosis bijvoorbeeld bevatten 10-100 mg van het actieve bestanddeel. Voor de parenteralê toediening kan een eenheidsdosis bijvoorbeeld 5-50 mg van het actieve bestanddeel bevatten. Een herhaalde dagelijkse 10 toediening van de verbindingen kan wenselijk zijn en zal variëren met de toestand van de patient en de toedieningswijze.

Onder een patient verstaat men in deze beschrijving warmbloedige dieren, bijvoorbeeld vogels, zoals kippen en kalkoenen, en zoogdieren, zoals primaten, mensen, schapen, paar-15 den, koeien en stieren, varkens, honden, katten, ratten en muizen.

Voor de orale toediening kunnen de verbindingen worden gerecepteerd tot vaste of vloeibare preparaten, zoals capsules, pillen, tabletten, troches, poeders, oplossingen, suspensies of emulsies. De vaste eenheidsdoseringsvormen kunnen een 20 capsule zijn, die van het gewone gelatieve type kan zijn, dat bijvoorbeeld bevat smeermiddelen en inert vulmiddel, zoals lactose, sucrose en maïszetmeel. Volgens een andere uitvoeringsvorm kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 worden getabletteerd met gebruikelijke tablet-bases, zoals lactose, sucrose en mais-25 zetmeel in combinatie met bindmiddelen, zoals acaciagom, maïszetmeel of gelatine, desïntegreermiddelen, zoals aardappelzetmeel of alginezuur, en een smeermiddel, zoals stearinezuur of magnesium-stearaat.

Voor de parenterale toediening kunnen de verbin-30 dingen worden toegediend als injecteerbare doses van een oplossing of suspensie van de verbinding in een fysiologisch aanvaardbaar verdunningsmiddel met een farmaceutische drager, die een steriele vloeistof kan zijn, zoals water en oliën, met of zonder toevoeging van een oppervlakactief middel en andere farmaceutisch 35 aanvaardbare toevoegsels. Illustratieve voorbeelden van oliën, die gebruikt kunnen worden in deze preparaten, zijn die van aard- 800 34 98 16 olie-achtige, dierlijke, plantaardige of synthetische oorsprong, bijvoorbeeld pinda-olie, sojaboonolie en minerale olie. In het algemeen genieten water, zoutoplossing, waterige dextrose en verwante suikeroplossingen, ethanol en glycolen, zoals propyleen-5 glycol of polyethyleenglycol, de voorkeur als vloeibare dragers, in het bijzonder voor injecteerbare oplossingen.

De verbindingen kunnen worden toegediend in de vorm van een depot-injectie of een implantaat-preparaat, die op zodanige wijze kunnen worden gerecepteerd dat een vertraagde 10 vrijmaking van de actieve bestanddelen wordt bewerkstelligd. Het actieve bestanddeel kan worden samengeperst tot pellets of kleine cilinders en subcutaan of intramusculair als depot-injecties of implantaten worden geïmplanteerd, In de implantaten kan gebruik worden gemaakt van inerte materialen, zoals bio-afbreekbare poly-15 meren of synthetische siliconen, bijvoorbeeld Silastic, een sili-conrubber, in de handel gebracht door Dow-Corning Corporation.

Hieronder volgen illustratieve voorbeelden van farmaceutische preparaten, die volgens de uitvinding kunnen worden bereid.

20 Bereiding van een tablet

Per tablet (a) 1.3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)- 100 mg 5-methyl-2H-imidazol-2-on (b) Maïszetmeel 15 mg 25 (c) Lactose 35,5 mg (d) Magnesiumstearaat 1,5 mg

Bereiding van een parenteraal preparaat (a) 1.3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)- 1,000 g 5-methyl-2H-imidazol-2-on 30 (b) polyoxyethyleensorbitanmonoöleaat 2,000 g (c) Natriumchloride 0,128 g (d) Water voor injectie tot 20,000 ml

De volgende voorbeelden illustreren de toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding als antihypertensieve, 35 cardiotonische en anticoagulerende middelen.

800 3 4 98 17

Voorbeeld A

Toepassing van 1.3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on als antihypertensief middel.

100 mg/kg van de titelverbinding worden 5 oraal toegediend aan zes spontaan hypertensieve ratten. Deze dosis resulteert in een gemiddelde verlaging van de bloeddruk van 40 % binnen 15 minuten na de toediening.

Voorbeeld B

Toepassing van 1.3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-10 imidazol--2-on als cardiotonisch middel.

Een hartstoornis wordt bij een hond geïnduceerd door toediening van natriumpentobarbitol (20 mg/kg) of propanalol-hydrochloride (3 mg/kg) aan het bloed, dat het hart doorstroomt.

Na de toediening van elk van deze hartwerking-onderdrukkende midde-J5 len daalde de rechter atriale druk in zeer sterke mate en werd de hartwerking ernstig verminderd. Door toediening van de titelverbinding (1 mg/kg) werd de stoornis opgeheven blijkens het herstel van de rechter atriale druk en de hartwerking tot nagenoeg de niveaus van voor de behandeling.

20 Voorbeeld C

Toepassing van 1.3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on als antithrombotisch middel.

Wanneer adenosinedifosfaat wordt toegevoegd aan gecitrateerde bloedplaatjes-rijk menselijk plasma treedt een 25 typische aggregatie van bloedplaatjes op. Indien echter de titelverb inding wordt toegevoegd aan het gecitrateerde bloedplaatjesrijke menselijke plasma in concentraties van 3, 10, 30 en 100 yug/ml en vervolgens adenosinedifosfaat wordt toegevoegd wordt de aggregatie van bloedplaatjes met respectievelijk 33, 49, 82 en 98 Z 30 geremd.

De volgende voorbeelden illustreren verder de bereiding van de veabindingen volgens de uitvinding.

Voorbeeld I

1.3- dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on.

35 Aan een geroerd mengsel van 98,1 g (1 mol) 1.3- dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on, 266,7 g (2 mol) watervrij 800 34 98 18 aluminiumchloride en 500 ml nitrobenzeen worden druppelsgewijze over een periode van 10 minuten 158,6 g (1 mol) p-fluorbenzoyl-chloride toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 6 uren bij 60-65°C geroerd en vervolgens uitgegoten op 2 kg ijs. Het resulte-5 rende precipitaat wordt gewassen met diethylether en water en

herkristalliseerd uit 1,2 liter dimethylformamide, waarbij 131 g van de titelverbinding worden verkregen; smeltpunt * 289-292°C. Voorbeeld II

1♦3-dihydro-4-methyl-5-/4-(1-piperidinyl)benzoyl/-2H-imidazol-2-on. 10 Een suspensie van 11,0 g (0,05 mol) 1.3-dihydro- 4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on in 30 ml piperidine wordt gedurende 24 uren bij de terugvloeitemperatuur geroerd. De overmaat piperidine wordt onder verminderde druk afgedampt en het residu wordt tweemaal herkristalliseerd uit een mengsel van 15 isopropanol en water, waarbij 11,9 g van de titelverbinding worden verkregen; smeltpunt = 260-263°C.

Voorbeeld III

1.3- dihydro-4-methy1-5-/4-(4-morfolinyl)benzoyl/-2H-imidazol-2-on.

Volgens de procedure van voorbeeld II maar onder 20 toepassing van morfoline in plaats van piperidine wordt de titel-verbinding verkregen. Smeltpunt = 283-286°C.

Voorbeeld IV

1.3- dihydro-4-/4-(dimethylamino)benzoyl/-5-methyl-4H-imidazol-2-on.

Een mengsel van 11,0 g (0,05 mol) 1.3-dihydro-25 4“(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 100 ml 30 %'s waterige oplossing van dimethylamine en 200 ml ethanol wordt gedurende 22 uren in een drukbom op 130-135°C verhit. Het mengsel wordt afgekoeld, de vaste stof verzameld en herkristalliseerd uit isopropanol-water, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; 30 het smeltpunt ligt boven 310°C; λ (max) (methanol) 364 nm (ε = 23.300).

Voorbeeld V

1.3- dihydro-4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on.

Aan een smelt van 26 g (0,23 mol) pyridinehydro-35 chloride bij 200-205°C werden toegevoegd 5,3 g (0,023 mol) 1.3- dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on en het meng- 800 34 98 19

sel wordt gedurende 30 minuten mechanisch geroerd. Het reactie-mengsel wordt uitgegoten op ijs- 2N HC1. Het resulterende pre-cipitaat wordt gewassen met water en herkristalliseerd uit iso-propanol-water, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smelt-5 punt hoger dan 300°C; λ(max) (methanol) 320 nm (ε= 13.200). Voorbeeld VI

1.3-dihydro-4-methyl-5-/4-(methylthio)benzoyl-2H-imidazol-2-on.

Een oplossing van 25,0 g 4-(methylthio)-benzoë-zuur en 22 ml thionylchloride in 50 ml benzeen wordt gedurende 10 4 uren onder terugvloeikoeling verwarmd. De overmaat reagens en oplosmiddel wordt afgedampt en het residu wordt driemaal azeo-tropisch gedestilleerd met benzeen ter verwijdering van al het thionylchloride. Het residu wordt druppelsgewijze toegevoegd aan een mengsel van 11,8 g 1.3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on, 15 40,0 g watervrij aluminiumchloride en 100 ml nitrobenzeen. Het resulterende mengsel wordt gedurende 5 uren bij 60-65°C geroerd, uitgegoten op ijs en het gevormde precipitaat wordt verzameld, gewassen met ethylether en water en herkristalliseerd uit isopropa-nol-water, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 20 255-258°C (ontleding).

Voorbeeld VII

1♦3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on.

Aan 19,6 g 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on en 53,2 g watervrij aluminiumchloride in 150 ml nitrobenzeen wor-25 den druppelsgewijze 34,2 g p-methoxybenzoylchloride toegevoegd en het mengsel wordt uitgegoten op 500 ml 2N.HC1 en ijs, driemaal gewassen met ethylether en de resulterende vaste stof wordt herkristalliseerd uit isopropanol-water, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 257-258°C (ontleding).

30 Voorbeeld VIII

1.3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on-natriumzout.

Aan 7,0 g 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on in 100 ml methanol worden 1,6 g natrium-35 methoxyde toegevoegd. Het mengsel wordt op een stoombad verhit totdat een homogeen mengsel is verkregen, afgefiltreerd en droogge- 800 3 4 98 20 dampt. Het vaste residu wordt herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt » 280-282°C (ontleding).

Voorbeeld IX

5 4-benzoyl-l.3-dihydro-5-methylimidazol-2-on.

Aan een oplossing van 3,0 g 4-methylimidazol-2-on en 8,0 g aluminiumchloride in 50 ml nitrobenzeen wordt druppelsgewijze 4,6 g benzoylchloride toegevoegd. De oplossing wordt gedurende 4 uren op 60°C verwarmd, uitgegoten op ijswater en ge-10 suspendeerd met ether en de resulterende vaste stof wordt afgefiltreerd en gedroogd, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 250-254°C.

Voorbeeld X

1.3- dihydro-4-methyl-5-thieTPyL-2H-imidazol-2-on.

15 Aan een oplossing van 7,3 g 4-methylimidazol-2-on en 10,8 g aluminiumchloride in 150 ml nitrobenzeen worden toegevoegd 12,0 g 2-thienoylchloride. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij 60°C geroerd, afgekoeld en uitgegoten op ijswater. Het organische gedeelte wordt geëxtraheerd in ethylacetaat en ge-20 droogd en het organische oplosmiddel wordt afgedampt, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 212-215°C.

Voorbeeld XI

1.3- dihydro-4-(3.4-dimethoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on.

Aan een oplossing van 6,5 g 1.3-dihydro-4-methyl-25 2H-imidazol-2-on en 14,6 g aluminiumchloride in 65 ml nitrobenzeen worden in porties 17,6 g 3.4-dimethoxybenzoylchloride toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij 60°C geroerd, afgekoeld en uitgegoten op ijswater. De gomachtige vaste stof wordt afgefiltreerd en tweemaal herkristalliseerd uit ethylalkohol-30 water, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 257-259°C.

Voorbeeld XII

1.3- dihydro-4-(2-furanoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on.

Aan een suspensie van 8,9 g 1.3-dihydro-4-methyl-2H-35 imidazol-2-on en 24,0 g aluminiumchloride in 135 ml nitrobenzeen worden druppelsgewijze 12,9 g furanoylchloride toegevoegd. Het 800 34 98 21 mengsel wordt gedurende 3 uren bij 60°C geroerd, afgekoeld en uitgegoten op ijswater. De vaste stof wordt vervolgens afgefiltreerd en tweemaal herkristalliseerd uit methylalkohol, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 214-216°C.

5 Voorbeeld XIII

1.3- dihydro-4-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on.

In 50 ml nitrobenzeen worden gecombineerd 13,3 g aluminiumchloride, 4,2 g 1.3-dihydro-2H-imidazol-2-on en 8,1 g thienoylchloride. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij 60°G ge-10 roerd en uitgegoten op ijswater. De vaste stof wordt afgefiltreerd, gewassen met ether en tweemaal herkristalliseerd uit ethanol-water, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 339-342°C.

Voorbeeld XIV

15 4-benzoyl-l.3-dihydro-2H-imidazol-2-on.

Aan 51 ml nitrobenzeen worden toegevoegd 1,68 g 1.3- dihydro-2H-imidazol-2-on, 5,3 g aluminiumchloride en 3,1 g benzoylchloride. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij 60°C geroerd en uitgegoten op ijswater. De vaste stof wordt afgefil- 20 treerd, gewassen met ether en tweemaal herkristalliseerd uit methylalkohol-water, waarbij de titelverbinding werd verkregen; smeltpunt = 329-330°C.

Voorbeeld XV

1.3- dihydro-4-furanoyl-2H-lmidazol-2-on.

25 Aan 50 ml nitrobenzeen worden toegevoegd 4,2 g 1.3- dihydro-2H-imidazol-2-on, 13,3 g aluminiumchloride en 7,2 g furanoylchloride. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij 60°C geroerd en uitgegoten op ijswater. De vaste stof wordt afgefiltreerd, gewassen met ether en tweemaal herkristalliseerd uit 30 ethanol-water, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 318-321°C.

Voorbeeld XVI

1.3- dihydro-4-(3.4-methyleendioxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on.

Aan 5,13 g 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on 35 en 7,98 g watervrij aluminiumchloride in 80 ml nitrobenzeen worden druppelsgewijze toegevoegd 10,60 g 3.4-methyleendioxybenzoyl- 80(134 98 22 chloride en het mengsel wordt uitgegoten op 500 ml 2N. HC1 en ijs, driemaal gewassen met ethylether en de resulterende vaste stof wordt verzameld, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 293-296°C (ontleding).

5 Voorbeeld XVII

1.3- dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-l.3.5-trimethyl-2H-imidazol-2-on.

In 120 ml DMSO worden gebracht 15,2 g poedervormig kaliumhydroxyde, 8,0 g 1.3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methy1-10 2H-imidazol-2-on-natriumzout en 19,5 g methyljodide. Het mengsel wordt gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur geroerd en uitgegoten in 800 ml water. Extractie met methyleenchloride geeft een vaste stof, die wordt herkristalliseerd uit ether; smeltpunt * 109-111°G; NMR: N-CH^ (6 protonen) bij 3,3 ppm.

15 Voorbeeld XVIII

1.3- dihydro-(l of 3).5-dimethy1-4-(4-methoxybenzoyl)-2H-imida-zol-2-on.

Aan 2,0 g 1.3-dihydro-4-(4-methoxybenzoy-l)-5-methyl-2H-imidazol-2-on in 30 ml DMSO worden toegevoegd 0,288 g 20 natriumhydride en 1,22 g methyljodide. Het mengsel wordt gedurende 30 minuten bij 22°C geroerd, uitgegoten in methyleenchloride en gewassen met water. Het oplosmiddel wordt gedroogd en ingedampt, waarbij een olie wordt verkregen, die bij samenwrijven met chloroform een vaste stof geeft. De vaste stof wordt gekristalliseerd 25 uit methanol; smeltpunt = 225-228°C.

Anal. Berekend voor <-'^2^l4'^2^3: ^ H 5,73, N 11,39 %

Gevonden: C 63,34, H 5,85, N 11,21 %.

NMR: N-Methyl; singlet bij 3,2 ppm.

800 34 98

Claims

1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin Ar voorstelt 2-furyl, 2-thienyl, fenyl, monogesubstitueerd op de ortho-, meta- of para-plaats met X , of digesubstitueerd 5 fenyl, op de para-plaats gesubstitueerd met X2 en op de ortho- of meta-plaats met X^, Xj voorstelt halogeen, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkoxygroep mèt 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, trifluor-10 methyl, -SC^ïKRg^» NR^R^, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino of N’-alkylpiperazino, X2 en X^ voorstellen halogeen, hydroxy, een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstof atomen, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, of wanneer zich op de meta-plaats bevindt X2 15 en X3 samen voorstellen methyleendioxy, eventueel gesubstitueerd door een of twee methylgroepen, R voorstelt waterstof, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkylcarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen of benzoyl, waarbij elk van de groepen Rj, R2, Rg en R^ voorstellen 20 waterstof of een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, waarbij de groepen Rg en R^. niet beide tegelijkertijd waterstof kunnen voorstellen, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het ken-25 merk, dat R voorstelt waterstof en Rj voorstelt waterstof of een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder methyl of ethyl.

3. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Ar voorstelt fenyl, monogesubstitueerd door Xj.

4. Verbindingen volgens conclusie 3, met het ken merk, dat Χ^ voorstelt een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een rechte of vertakte lagere alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen.

5. Verbindingen volgens conclusie 4, met het ken-35 merk, dat X^ zich op de para-plaats bevindt.

6. Verbindingen volgens conclusie 5, met het ken- 800 34 98 merk, dat Xj methoxy en Rj methyl voorstellen.

7. Verbindingen volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Xj methylthio en Rj methyl voorstellen.

8. Verbindingen volgens conclusie 2, met het 5 kenmerk, dat Ar voorstelt digesubstitueerd fenyl, op de para- plaats gesubstitueerd door en op de ortho- of meta-plaats door V

9. Verbindingen volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat X^ zich op de meta-plaats bevindt.

10. Verbindingen volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat X£ en X^ voorstellen rechte of vertakte lagere alkoxy-groepen met 1-4 koolstofatomen of samen een methyleendioxy-groep, eventueel gesubstitueerd door 1 of 2 methylgroepen.

11. Verbindingen volgens conclusie 10, met het 15 kenmerk, dat Rj methyl en X2 en X^ methoxy voorstellen.

12. Verbindingen volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R^ methyl en X2 en X^ samen methyleendioxy voorstellen.

13. Werkwijze voor het verminderen van de hyper-tensie bij een patiënt, met het kenmerk, dat men aan de patiënt 20 toedient een antihypertensief werkende hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1, waarin Ar voorstelt 2-furyl, 2-thienyl, fenyl, fenyl, monogesubstitueerd op de ortho-plaats, meta- of para-plaats door X^ of digesubstitueerd fenyl, gesubstitueerd op de para-plaats door X2 en op de ortho- of meta-plaats 25 door X^, Χ^ voorstelt halogeen, hydroxy, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, trifluormethyl, -SC^N^^» NR^R^, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino 30 of N'-alkylpiperazino, X2 en X^ voorstellen halogeen, hydroxy, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, of, wanneer X^ zich op de meta-plaats bevindt, X2 en X^ samen voorstellen methyleendioxy, eventueel gesubstitueerd door ëén of twee 35 methylgroepen, R voorstelt waterstof, een rechte of vertakte lagere alkylcarbonylgroep met 4-4 koolstofatomen, een rechte of ver- 8003498 takte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een benzoylgroep, waarbij elk van de groepen Rj , R2, R^ en R^ voorstellen waterstof of een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstof-a tomen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het ken merk, dat R voorstelt waterstof en Rj voorstelt waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder methyl of ethyl.

15. Werlcwijze volgens conclusie 14, met het ken-JO merk, dat Ar fenyl voorstelt.

16. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat Ar fenyl, monogesubstitueerd door voorstelt.

17. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat voorstelt een rechte of vertakte lagere alkoxy- 15 groep met 1-4 koolstofatomen of een rechte of vertakte lagere alkylthiogroep met 1-4 koistofatomen.

18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat Χ^ zich op de para-plaats bevindt.

19. Werkwijze volgens conclusie 18, met het ken-20 merk, dat X^ methoxy en Rj methyl voorstellen.

20. Werkwijze volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat Xj methylthio en Rj methyl voorstellen.

21. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat Ar voorstelt digesubstitueerd fenyl, op de para-plaats 25 gesubstitueerd door X2 en op de ortho- of meta-plaats door X^.

22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat X^ zich op de meta-plaats bevindt.

23. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat X2 en X^ voorstellen een rechte of vertakte lagere alkoxy- 30 groep met 1-4 koolstof atomen of X2 en X^ samen voorstellen methy-leendioxy, eventueel gesubstitueerd door êën of twee methylgroepen.

24. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat Rj methyl en X2 en X^ methoxy voorstellen.

25. Werkwijze volgens conclusie 23, met het ken-35 merk, dat R^ methyl en X2 en X^ samen methyleendioxy voorstellen,

26. Werkwijze ter behandeling van hartstoornissen, 800 34 98 met het kenmerk, dat men aan de patient toedient een cardiotonisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1, waarin Ar voorstelt 2-furyl, 2-thienyl, fenyl, fenyl, monogesub-stitueerd op de ortho-, meta- of para-plaats door Xj, of digesub-5 stitueerd fenyl, gesubstitueerd op de para-plaats door en op de ortho- of meta-plaats door X^, Xj voorstelt halogeen, hydroxy, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkylthiogroep met 1-4 koolstof-10 atomen, trifluormethyl, -SO 2^X2) 2» NR^R^, pyrrolidino, piperi-dino, morfolino, piperazino, of N'-alkylpiperazino, X2 en X^ voorstellen halogeen, hydroxy, een rechtec£ vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, of, wanneer X^ zich op de meta-15 plaats bevindt, X2 en X^ samen kunnen voorstellen methyleendioxy, eventueel gesubstitueerd door êën of twee methylgroepen, R voorstelt waterstof, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkylcarbonyl-groep met 1-4 koolstofatomen of een benzoylgroep, en elke van de 20 groepen Rj, R2, R^ en R^ voorstellen waterstof of een rechtec£ vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

27. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat R voorstelt waterstof en Rj voorstelt waterstof of een 25 rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder methyl of ethyl.

28. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat Ar fenyl voorstelt.

29. Werkwijze volgens conclusie 27, met het ken-30 merk, dat Ar voorstelt fenyl, monogesubstitueerd door Xj.

30. Werkwijze volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat Xj voorstelt een rechte of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een rechte of vertakte lagere alkylthiogroep met 4-4 koolstofatomen.

34. Werkwijze volgens conclusie 30, met het ken merk, dat Xj zich op de para-plaats bevindt. 8003498

32. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat Xj methoxy en Rj methyl voorstellen.

33. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat Xj methylthio en Rj methyl voorstellen.

34. Werkwijze volgens conclusie 27, met het ken merk, dat Ar voorstelt digesubstitueerd fenyl, gesubstitueerd op de para-plaats door en op de ortho- of meta-plaats door X^.

35. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat X^ zich op de meta-plaats bevindt.

36. Werkwijze volgens conclusie 35, met het kenmerk, dat X2 en X^ voorstellen rechte of vertakte lagere alkoxygroepen met 1-4 koolstofatomen of X^ en X^ samen voorstellen methyleendioxy, eventueel gesubstitueerd door êën of twee methylgroepen.

37. Werkwijze volgens conclusie 36, met het ken-15 merk, dat R^ methyl en X£ en X^ methoxy voorstellen.

38. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat Rj methyl en X^ en ^3 samen methyleendioxy voorstellen.

39. Een farmaceutisch preparaat, bevattende een verbinding met de algemene formule 1, waarin Ar voorstelt 2-furyl, 20 2-thienyl, fenyl, fenyl, monogesubstitueerd op de ortho-, meta- of para-plaats door X^, of digesubstitueerd fenyl, gesubstitueerd op de para-plaats door X^ en op de ortho- of meta-plaats door X^> Χ^ voorstelt halogeen, hydroxy, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere 25 alkoxygroep met 3-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, trifluormethyl, -SC^N^^j NR^R^, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino of N'-alkylpiperazino, X^ en X^ voorstellen halogeen, hydroxy, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 3-4 koolstofatomen, een rechte 30 of vertakte lagere alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, of, wanneer X^ zich op de meta-plaats bevindt, X^ en X^ samen kunnen voorstellen methyleendioxy, eventueel gesubstitueerd door één of twee methylgroepen, R voorstelt waterstof, een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 3-4 koolstofatomen, een rechte of vertakte lagere 35 alkylcarbonylgroep met 3-4 koolstofatomen, of een benzoylgroep, elke van de groepen R^, R£, R^ en R^ voorstellen waterstof of een 800 34 9? rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbaar dragermateriaal.

40. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 39, 5 met het kenmerk, dat R voorstelt waterstof en Rj voorstelt waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen in het bijzonder methyl of ethyl.

41. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 40, met het kenmerk, dat Ar fenyl voorstelt. IQ 42. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 40, met het kenmerk, dat Ar voorstelt fenyl, monogesubstitueerd door V

43. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 42, met het kenmerk, dat Xj een rechte of vertakte lagere alkoxygroep 15 met 1-4 koolstofatomen of een rechte of vertakte lagere alkyl-thiogroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt.

44. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 43, met het kenmerk, dat X^ zich op de para-plaats bevindt.

45. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 44, 20 met het kenmerk, dat methoxy en Rj methyl voorstellen.

46. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat methylthio en Rj methyl voorstellen.

47. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 40, met het kenmerk, dat Ar voorstelt digesubstitueerd fenyl, gesub- 25 stitueerd op de para-plaats door X£ en op de ortho- of meta-plaats door X^.

48. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 47, met het kenmerk, dat X^ zich op de meta-plaats bevindt.

49. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 48, 30 met het kenmerk, dat X£ en X^ voorstellen rechte of vertakte lagere alkoxygroepen met 1-4 koolstof atomen of en X^ samen voorstellen methyleendioxy, eventueel gesubstitueerd door ëën of twee methylgroepen.

50. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 49, 35 met het kenmerk, dat R^ methyl en X2 en X^ methoxy voorstellen.

51. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 49, 800 3 4 98 met het kenmerk, dat Rj methyl en en ^ samen methyl eendioxy voorstellen.

52. Werkwijze ter bereiding van de aroylimidazol-2-onen als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat men 5 een Friedel-Crafts-acylering bewerkstelligt van een verbinding met de algemene formule 4, waarin Rj de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezit, met ongeveer 3 tot ongeveer 10 molequi-valenten van een 2-furoylhalogenide, 2-thionylhalogenide,een benzoylhalogenide, monogesubstitueerd op de ortho-, meta- of 10 para-plaats door X^, waarin Xj de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezit, of een digesubstitueerd benzoylhalogenide, gesubstitueerd op de para-plaats door en op de ortho- of meta-plaats door X^, waarin X2 en X^ de in conclusie 3 aangegeven betekenissen bezitten, in tegenwoordigheid van. ongeveer J tot J5 ongeveer 30 molequivalenten van een Lewiszuur-katalysator in een geschikt oplosmiddel bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C gedurende ongeveer 3 tot ongeveer 30 uren en, indien het wenselijk is dat R een andere betekenis bezit dan waterstof, het resulterende aroylimidazol-2-on acyleert of alkyleert 20 met een geschikt acylhalogenide of alkyleermiddel, of anderzijds (a) wanneer X^ voorstelt pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino of N'-alkylpiperazino, de aldus gevormde verbinding, waarin X^ voorstelt fluor, behandelt met ongeveer 1 tot ongeveer 30 molequivalenten pyrrolidine, piperidine, morfo- 25 line, piperazine of N'-alkylpiperazine in een geschikt oplosmiddel gedurende ongeveer 0,5 uur tot ongeveer 48 uren bij ongeveer 0°C tot ongeveer 150°C, (b) wanneer X^ een aminogroep is met de formule NR^R^, een verbinding met de algemene formule 7 reduceert onder 30 toepassing van een willekeurige geschikte methode onder vorming van het overeenkomstige aminobenzoylimidazol-2-on, dat vervolgens kan worden gealkyleerd onder toepassing van een willekeurige geschikte methode, of (c) wanneer X^ of X^ en X^ hydroxy voorstellen, 35 de aldus gevormde verbinding, waarin Xj of X2 en methoxy voorstellen, splitst, en, indien een farmaceutisch aanvaardbaar 800 3 4 98 zout wenselijk is, het aldus gevormde aroylimidazol-2-on in reactie brengt met een geschikt metaal- of basisch ammoniumzout.

53. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 39-51 in de vorm van farmaceutische voorwerpen, zoals tabletten 5 of dergelijke.

54. Verbindingen, preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 10 800 3 4 98 βΎ R·" 'γ' 1 Ο R’ Ar R,wAr RWAr M ^ -=- Ν Ν -ο— / \ 2 Η^Ύ ^ Υ ''Π Υ ΧΗ ΟΗ Ο ΟΗ Ύ χ" _ "’χ4Γ - "μ" Υ|Υ Nj^ Χμ Μ ^ ΝΗ Ο Μ Ο Ο Ο Μ 3 R, ' Η y=( .Ν Ν. . ηχ Νγ Χ Η 4 0 Λ® γ-, 5 ςΐ 5 b 5c »/yVF Η\§^

0. R^ Y R 7 ο 800 3 4 98 t RfCHARDSON-MERRELL INC.# te Wilton# Connecticut# Ver.St.v.Amerika