DE2629892A1 - 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
T50 388
Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
No. 3,4-chome Doshomachi, Higashi-ku
Osaka / Japan
Λ ,4-Dihydr©pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung "betrifft neue 1,4~Dihydropyridinderivate,
sie betrifft insbesondere solche 1,4-Dihydropyridinderivate,
die eine vasodilatorische und antihypertensive Aktivität
6Ü9884/1 154
(Y/irksamkeit) aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel (pharmazeutische Präparate, die für die Behandlung von cardiovascularen Erkran
kungen und Bluthochdruck beim Menschen verwendet werden können.
Ziel der Erfindung ist es, neue, brauchbare 1,4—Dihydropyridinderivate
anzugeben.. Ziel der Erfindung ist es ferner, Verfahren zur Herstellung dieser 1,4—Dihydropyridinderivate
anzugeben. Ziel der Erfindung ist es schließlich, brauchbare Arzneimittel (pharmazeutische Präparate) anzugeben,
die als vasodilatorisch und antihypertensiv wirksame Verbindung
mindestens eines dieser 1,4—Dihydropyridinderivate
enthalten, die für die therapeutische Behandlung von Cardiovascular
er krankungen, wie z.B. der Coronarinsuffizienz,
der Angina pactoris oder des Myocardinfarkts und von Bluthochdruck,
verwendet werden können.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen 1,4—Dihydropyridinderivate
können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:
Rl
(ι)
worin bedeuten:
609804/ 1 154
R. Aryl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten
aufweisen kann, oder eine heterocyclische Gruppe,
IU und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können,
jeweils verestertes Carboxy und
E^ und Rr jeweils Wasserstoff, Cyano, niederes Alkyl oder
substituiertes niederes Alkyl, das substituiert ist dureh Cyano, Hydroxy, Acyloxy, Hydroxyimino, Hydrazono,
niederes Alkoxyimino, Hydroxy(niedrig)alkylimino, Η"*- oder N1 ,N'--Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylimino,
Hydrazino, Hydroxy(niedrig)alkylamino, N1- oder
N',K1-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylamino, ein
5- oder 6-gliedriges gesättigtes N-enthaltendes Keterocyclisches-1-yT,
das Hydroxy, niederes Alkyl oder Hydroxy(niedrig)alkyl aufweisen kann, oder Oxo, wobei
das so gebildete Carbonyl durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein kann, mit der Maßgabe, daß
dann, wenn einer der Reste R^ und R,- Wasserstoff oder
niederes Alkyl bedeutet, der andere stets Cyano oder das oben genannte substituierte niedere Alkyl darstellt,
und daß dann, wenn R^ und Rc- nicht Wasserstoff
oder niederes Alkyl bedeuten, beide einen Rest aus der Gruppe Cyano und des oben genannten substituierten
niederen Alkyls darstellen,
oder R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R, und
Rr 6emeinsam eine Gruppe der Formel bilden
worin R6 Wasserstoff oder Methyl und R7 2-(N,IT-Diäthylamino)äthyl
oder 2-Hydroxyäthyl bedeuten.
Die für die Definitionen der Symbole in den in der Beschreibung und in den Ansprüchen angegebenen allgemeinen
Formeln haben die folgenden Bedeutungen:
Der hier in Verbindung mit Alkylen, Alkyl und Alkenyl verwendete Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" bezeichnet
eine Gruppe mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Unter den hier verwendeten Ausdrücken "Aryl" und "Arylrest"
sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Xylyl, Tolyl,
Mesityl, Cumenyl und dgl. zu verstehen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen. Bevorzugte Beispiele
für geeignete Substituenten sind Halogen, Nitro, Hydroxy, Halogen(niedrig)alkyl, niederes Alkoxy und niederes
Alkenyloxy. Unter "Halogen" oder "Halogenrest" ist hier Fluor,« Ghlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Bei dem hier verwendeten Ausdruck "niederes Alkylen" kann es sich um eine unverzweigte oder verzweigte und gesättigte
bivalente Kohlenwasserstoffkette, wie Methylen, Äthylen,
Methylmethylen, Trimethylen, Propylen oder Tetramethylen,
handeln.
Bei den hier verwendeten Ausdrücken "niederes Alkyl" und
"niederer Alkylrest" kann es sich um Reste mit einer unverzweigten oder verzweigten und gesättigten Kohlenwasserstoffkette,
wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl
oder Octyl, handeln.
Bei den hier verwendeten Ausdrücken "niederes Alkoxy" und
"niederer Alkorcyrest" kann es sich im !.-lethoxy, Äthoxy,
Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t—^utoxy und Fentyloxy han-
deln· 6 !JL^J 4 / 1 1 5 4
2623892
Bei dem hier verwendeten Ausdruck "Halogen(niedrig)alkyl"
kann es sich um Monohalogen(niedrig)alkyl, wie Chlormethyl, Brommethyl oder Chlorpropyl, Dihalogen(niedrig)alkyl, wie
1,2-Dichloräthyl, 1,2-Dibromäthyl oder 2,2-Dichloräthyl,
und Trihalogen(niedrig)alkyl, wie Trifluormethyl oder 1,2,2-Trichloräthyl,
handeln.
Bei den hier verwendeten Ausdrücken "niederes Alkenyl"
und "niederer Alkenylrest" kann es sich um Gruppen mit einer unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette
handeln, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, wie z.B. Vinyl, Allyl, Butenyl, Buta-dienyl oder
Penta-2,4-dienyl.
Bei den hier verwendeten Ausdrücken "Acyl" und "Acylrest"
kann es sich um niederes Alkanoyl,wie Formyl,Acetyl,Propionyl,
Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl; substituiertes
niederes Alkanoyl, wie z.B. Carboxy(niedrig)-alkanoyl,
verestertes Carboxy(niedrig)alkanoyl, wie niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkanoyl, N- oder N,N-disubstituiertes
Amino(niedrig)alkanoyl, wie N- oder N,N-Bi(niedrig)-alkylamino(niedrig)alkanoyl
(z.B. N-Methyl(oder N,N-Dimethyl)-aminoacetyl, 1(oder 2)-[N-Äthyl(oder N,N-Diäthyl)amino]-propionyl
oder 1-(oder 2)-[N-Methyl-N-äthylamino]propionyl) oder N-Niedrigalkyl-N-ar(nie drig)alkylamino(niedrig)alkanoyl
(wie 1-(oder 2)-[N-Hethyl-N-benzylamino]propionyl) oder
Aryloxy(niedrig)alkanoyl, wie Phenoxy acetyl, Tolyloxyacetyl,
2(oder3- oder 4)-Chlorphenoxyacetyl, 2-C2(oder 3-
oder 4)-Chlorphenoxy]propionyl, 2(oder 3- oder 4)-Nitrophenoxyacetyl
oder 2(oder 3— oder 4-)-Methoxyphenoxyacetyl);
Aroyl, wie z.B. Benzoyl, Naphthoyl oder Toluoyl und dgl.,
handeln. Bei einer heterocyclischen Gruppe, die durch Rx,
repräsentiert wird, kann es sich um eine aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome,
ausgewählt aus der Gruppe der Stickstoff-, Schwefel- und
6 C 1J j O 4 / 1 1 5 4
Sauerstoffatome, enthält, wie z.B. Thienyl, Furyl, Pyrro-IyI,
Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Indolyl oder Purinyl, handeln.
Bei dem veresterten Carboxy, das durch R~ und R^ repräsentiert
wird, kann es sich um niederes Alkoxycarbonyl, wie
Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,
t-Butoxycarbonyl; Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl,
wie z.B. die Halogenanaloga des oben erwähnten niederen Alkoxycarbonyls (z.B. 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Ohloräthoxycarbonyl,
2(oder3)-Chlorpropoxycarbonyl, 2(oder 3)-Brompropoxycarbonyl,
2,2-Dichlorätho:<ycarbonyl oder 2,2,2-iDrichloräthoxycarbonyl)
; Hydroxy(niedrig)alkoxycarbonyl, wie 2-Hydroxyäthoxycarbonyl oder 2(oder 3)-Hydroxypropoxycarbonyl;
niederes Alkoxy(niedrig)alkoxycarbonyl, wie 2-Methoxyäthoxycarbonyl,
2-lthoxyäthoxycarbonyl oder 2(oder 3)·
Methoxy(oder äthoxy)propoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl, wie Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl oder
p—Chlorphenoxycarbonyl; Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, wie
Benzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, o-Methoxybenzyloxycarbonyl
oder Phenäthyloxycarbonyl; Ar (niedrig) alkoxy(niedrig)alkoxycarbonyl,
wie 2-Benzyloxy)äthoxycarbonyl oder 2(oder 3)-^Benzyloxy)propoxycarbonyl; Aryloxy(niedrig)alkoxycarbonyl,
wie 2-(Phenoxy)äthoxycarbonyl oder 2(oder 3)-(Phenoxy)propoxycarbonyl; IT- oder ΕΓ,ΪΤ-Cdi)-substituiertes
Amino(niedrig)alkoxycarbonyl, wie F- oder
N,N-(Di)(niedrig)alkylamino(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B.
1(oder 2)-^-Methyl (oder IT,lir-Dimethyl)aminop.thoxycarbonyl,
1(oder 2)-^-Äthyl( oder H",H-Diäthyl)amin^äthoxycarbonyl
oder 1(oder 2)-^-Methyl-li-äthylamino-äthoxycarbonyl) oder
N-Medrigalkyl-U-ar(niedrig)alkylamino(niedrig)alkoxycarbonyl
(wie 2-(lT-Hethyl-N-benzylamino)-äthoxycarbonyl)
und dgl. handeln, und außerdem können R~ und S, gleich
609884/1 1 54
oder voneinander verschieden sein.
Beispiele für durch Oxo substituiertes niederes Alkyl sind niederes Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Pivaloyl,
und niederes Alkanoyl(niedrig)alkyl, wie Formylmethyl,
Acetonyl, 2-Formyläthyl, 3-3Ormylpropyl oder Butyrylmethyl.
Seine Carbonylgruppe kann durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein und unter einer geschützten
Carbonylgruppe ist hier eine Gruppe zu verstehen, in der das Carbonyl durch eine üblicherweise zum Schützen einer
Oarbonylgruppe verwendete Schutzgrupp.e geschützt ist. Geeignete Beispiele für solche geschützten Carbonylgruppen
sind Acetal, cyclisches Acetal, Thioacetal, cyclisches
Thioacetal, cyclisches Monothioacetal oder Gruppen vom Acylal-Typ. Beispiele für niederes Alkyl, das eine solche
geschützte Carbonylgruppe enthält, sind gem-Di(niedrig)-alkoxy(niedrig)alkyl
(wie Dimethoxymethyl, 1,1-Dimethoxyäthyl,
Diäthoxymethyl, Dipropoxymethyl, 2,2-Diäthoxyäthyl
oder 2,2-Diäthoxypropyl); gem-(Niedrig)alkylendioxy(niedrig)-alkyl
(wie 1,3-Dioxolan-2-yl, 2-Methyl-1^-dioxolan-^-yl,
4-Methyl-1^-dioxolan-^-yl, 4,5-Dimetnyl-1,3-dioxolan-2-yl,
1,3-Dioxan-2-yl, 2-Methyl-1,3-dioxan-2-yl, 1,3-Dioxolan-2-ylmethyl,
2-Methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl oder 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl);
gem-Di(niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl (wie Dimethylthiomethyl, 1,1-Dimethylthioäthyl,
Diättiylthiomethyl oder 2,2-Diäthylthioäthyl); gem-(Eiedrig)-alkylendithio(niedrig)alkyl
(wie 1,3-Dithiolan-2-yl, 2-Methyl-1,3-dithiolan-2-yl,
4-Methyl-1,3-dithiolan-2-yl,
^,^Dimethyl-i^-dithiolan^-yl, 1,3-Dithian-2-yl, 2-Methyl-1,3-dithian-2-yl,
1 ^-Dithiolan^-ylmethyl, 2-Methyl-1,3-dithiolan-2-ylmethyl
oder 3-(1,3-Dithiolan-2-yl)propyl); und gem-Di(niedrig)alkanoyloxy(niedrig)alkyl (wie Diacetoxymethyl,
1,I-Diacetnxyäthyl, Dipropionyloxymethyl oder
609Ü B A/1154
2623892
2,2-Dipropionyloxyäthyl); 5- oder 6-gliedriges gesättigtes
1-Oxa-3-thioheterocyclisches-1-yl-(niedrig)alkyl (wie
1,3-Oxathiolan-2~yl, 2-Methyl-1,3-oxathiolan-2-yl, 4-Methyl-1,3-oxathiolan-2-yl,
4-,5-Dimethyl-1,3-oxathiolan-2-ylf
1,3-0xothian-2-yl, 2-Methyl-1,3-oxothiaii»-2-ylt 1,3-Oxathiolan-2-ylmethyl,
2-Methyl-1,3-oxatb.iolan-2-ylmetb.yl
oder 3-(1,3-0xathiolan-2-yl)propyl).
Bei einer 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, Ή enthaltenden
Heterocyclischen-i-yl-Gruppe kann es sich um eine solche
handeln, die zusätzlich noch ein oder mehrere weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff
enthalten kann, wie z.B. Pyrrolidin-1-yl, Piperidino,
Imidazolidin-1-yl, Morpholino oder Thiomorpholino, und sie
kann gegebenenfalls substituiert sein durch Hydroxy, niederes Alkyl oder Hydroxy(niedrig)alkyl, wie Hydroxymethyl,
2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxyprop7l.
Die übrigen hier verwendeten Ausdrücke "niederes Alkoxyimino",
"Ή*- oder ΪΓ1,N'-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylimino",
"Hydroxy(niedrig)alkylimino", "IT1- oder IT ,N1 -Di-(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylamino"
und "Hydroxy(niedrig)alkylamino"
ergeben sich in ihrer Bedeutung bei Anwendung der vorstehend angegebenen-beispielhaften Erklärungen
der Ausdrücke auf diese Gruppen·
Die 1,4-Dihydropyridinderivate der oben angegebenen IOrmel I
können erfindungsgemäß nach verschiedenen Verfahren hergestellt
werden, die wie folgt klassifiziert werden können:
(I. Aufbau der Grundstruktur)
1. Ringbildung des 1,4—Dihydropyridin-Kerns (-Rings)
(II. Umwandlung "der Punktionen)
6 ü 9 .· ·:.: /: / 1 1 5 A
2623992 — j —
2. Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppe an der geschützten Carbonylgruppe,
3. Kondensation unter Bildung der Iminofunktion,
4·. Dehydratation,
5. Reduktion der Oxo- oder Imino funkt ion, '
6. Acylierung der Hydroxyfunktion,
7. Oxydation des Alkohols zur Carbonylverbindung,
8. pyrolytischer Ringschluß,
9· andere Umwandlungen.
9· andere Umwandlungen.
Jedes dieser Verfahren wird nachfolgend näher erläutert.
des I,f}
Einige Verbindungen der Formel (I), die durch die folgende
Formel dargestellt werden können:
(1-1)
worin R,,, R^, und R-, jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und Ra und Rn. jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl
oder durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeuten, wobei die so gebildete Carbonylgruppe durch eine geeignete
Schutzgruppe geschützt ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R^_a und R1- durch Oxo substituiertes niederes
Alkyl bedeutet, wobei die so gebildete Carbonylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist,
können hergestellt werden, indem man eine der Reaktionen der nachfolgend angegebenen Verfahren durchführt, die darin
6Ü088A/ 1 1 54
besteht, daß man
1· eine Verbindung der allgemeinen Formel f
E. - CH = C - CO - B- ' (II)
ι ι pä
worin E^, E, und Rr jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel umsetzt
mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel umsetzt
- C = CH - E2 (III)
worin E2 und E^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben J
2. eine Mischung aus einer Aldehydverbindung der allgemeinen Formel
E1 - CHO (II1)
worin E1 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
und einem Ester einer ß-Ketonsäüre der allgemeinen Formel
Ec - COCH0 -B, (H")
J?a cp
worin E^ und En- jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
und einer Aminoverbindung der oben angegebenen Formel (III) miteinander umsetzt oder
3· Eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel
6üSÜ34/ 1 1 54
- σ = σ - R4a (in·)
worin R2 vai^i E4a ü'eweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz und einer Verbindung
der Formel (II) umsetzte
Die in den Reaktionen (1) und (3) verwendete Ausgangsverbindung der formel (II) kann neu sein und sie kann hergestellt
werden durch Umsetzung des Aldehyds der Formel (II1) mit dem ß-Ketosäureester der Formel (II") auf an sich bekannte
Weise,und bei dem in der Reaktion (3) verwendeten Ammoniumsalz kann es sich um ein anorganisches Ammoniumsalz,
wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat, oder ein organisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat, handeln.
In den obigen Reaktionen (1), (2) und (3) können Ausgangsverbindungen
der Formeln (II),(II"), (III) und (III1) verwendet werden, in denen die Symbole R^, und Rn- gelegentlich
gegeneinander ausgetauscht sein können, auch wenn beide Symbole nicht die gleichen Gruppen bedeuten, und in einem
solchen Falle kann praktisch die gleiche erfindungsgemäße
Verbindung der Formel (1-1) erhalten werden, nicht nur dann,
wenn R^, und Era die gleichen Gruppen bedeuten, unabhängig
davon, ob R2 und R, die gleichen Gruppen bedeuten oder nicht,
sondern auch dann, wenn R^& und R- nicht die gleichen Gruppen
bedeuten und Rp und R^ die gleichen Gruppen darstellen.
In der Reaktion (1) und (3) umfaßt die Ausgangsverbindung der Formel
(H) auch die geometrischen Isomeren, wie z.B. die cis-trans-Isomeren, da diese Verbindung eine Doppelbindung
in ihrem Molekül aufweist. Diese cis-trans-Isomeren können äquilibriert sein und deshalb kann jedes einzelne
Isomere oder eine Mischung der Isomeren der Formel (II) als Ausgangsmaterial zur Herstellung der gleichen erfin-
609C3A/1154
262S892
dungsgemäßen Verbindung der Formel (1-1) verwendet werden.
Die Reaktionen (1), (2) und 0) können bei Umgebungstemperatur
oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol,
Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Methanol, Propanol, Butanol, Wasser oder
andere konventionelle Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reaktionen können in der Regel in Gegenwart eines Agens,
z.B. einer Säure (wie Essigsäure), einer Base (wie Pyridin oder Piccolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung
gefördert werden. Diese Agentien können als Reaktionspromotor wirken und sie können auch als Lösungsmittel fungieren,
wenn sie flüssig sind. Die Reaktionen können auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen
können je nach Art der verwendeten Reaktanten variieren.
2. Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppe an der ge- ^schützten Carbcmylgruppe
Die Verbindung der allgemeinen Formel
(1-2)
worin R1, R? und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R1,-. und R^-u jeweils Wasserstoff, niederes
Alkyl oder durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste
R1,, und Rc-u durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeutet,
kann hergestellt werden durch HVdrol~"°° -1O^ ^-.-^-,-,-^.,-,^p. (j
6üt?l?ü4/ 1 1 54
die in dem oben angegebenen Ringbildungsverfahren erhalten werden kann. In diesem Verfahren wird (werden) die Schutzgruppe
(n) der Carbonylgruppe an der Alkylgruppe, die durch
R^, und/oder Re- in der Verbindung der Formel (1-1) repräsentiert
wird, durch Hydrolyse entfernt.
Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden und die Entfernung der Schutzgruppen vom Acetal-
und cyclischen Acetal-Typ wird vorzugsweise durch saure
Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Ghlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure)
oder einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure)
durchgeführt; die Entfernung der Schutzgruppen vom Thioacetal-,
cyclischen Thioacetal- und cyclischen Monothioacetal-Typ
erfolgt vorzugsweise durch Hydrolyse in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, wie Quecksilber(Il)chlorid
oder Kupferchlorid; und die Entfernung der Schutzgruppe vom Acylal-Typ erfolgt vorzugsweise unter Anwendung der vorstehend
beschriebenen sauren Hydrolyse oder einer basischen Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen
Base (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonat) oder einer organischen Base (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat,
Kaliumäthylat, Pyridin oder Picolin). Diese Hydrolysereaktionen können in einem geeigneten konventionellen.Lösungsmittel,
wie Wasser, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan,
Äthanol,- Methanol, Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Methylmorpholin
oder Dimethylsulfoxid, einer beliebigen Mischung mit Wasser
oder einer Pufferlösung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und
die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchführt.
6 ü 13 0 Ü 4 / 1 1 54
3·__ Eondens ation_zur_Bildung_der_Iminftinktion
Die Verbindung der allgemeinen Formel
R1
worin E^, E~ und E, jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R2, und E- jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl
oder substituiertes niederes Alkyl bedeuten, wobei der Substituent Hydroxyimino, Hydrazono, niederes Alkoxyimino,
Hydroxy(niedrig)alkylimino oder H1- oder N,N-Di(niedrig)-alkylamino(niedrig)alkylimino
ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Eeste R1, und E1- das oben genannte
substituierte niedere Alkyl bedeutet,
kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4b
worin E^, E~, E-,, E^ und E„ jeweils die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
E8 - MH2 (IV)
worin Eg Hydroxy, Amino, niederes Alkoixy, Hydroxy(niedrig)-alkyl
oder H"- oder If, Ii-Di (niedrig) alkylamino (niedrig) alkyl
bedeutet«
6 0 9084/1154
Bei diesem Verfahren wird die Oxogruppe in R^, und/oder
R1-, der Aus gangs Verbindung der Formel (E-2) durch die
Iminogruppe =N-Rg (worin Rq die oben angegebenen Bedeutungen
hat) ersetzt»
Die Ausgangsverbindung, der Formel (1-2) kann unter Anwendung
des vorstehend beschriebenen Hydrolyseverfahrens hergestellt werden.
Die Umsetzung wird auf übliche Weise, beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. einer Säure (wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid,
Siliciumtetrachlorid oder Titantetrachlorid); unter basischen Bedingungen unter Verwendung der freien Aminoverbindungen
der Formel (XV); oder in einer sauren oder basischen konventionellen Pufferlösung und in der Regel in einem
geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder einer
beliebigen Mischung desselben mit Wasser durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen
und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
Das Amin der Formel (IV), das als Reaktant verwendet wird, ist z.B. ein N1- oder N1,N'-Di(niedrig)alkyl-•
amino (niedrig) alkyl amin, wie TT1 -Methyl- oder H1 ,N'-Dimethylaminoäthylendiamin,
N-i-Äthyl- oder N1 ,N'-Diäthyläthylendiamin,
N1-Methyl- oder N1,N'-Dimethylaminotrimethylendiamin
oder N1-Äthyl- oder N1,N'-Diäthylaminotrimethylendiamin;
ein Hydroxy(niedrig)alkylamin, wie Äthanolamin oder Propanolamin; Hydroxylamin; Hydrazin und ein niederes Alkoxyamin,
wie z.B. O-Methyl-, O-Äthyl-, 0-Propyl- oder O-Isopropy!hydroxylamin.
Diese Amine können in I7OrHi eines Salzes
6 G U ., c ι, I 1 1 5 U
mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen
Säure (wie Essigsäure) verwendet werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel
worin R^, Rp und R, jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R^. und R1-. jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl,
Cyano oder Oo -Cyano(niedrig)alkyl bedeuten, mit der Maßgabe,
daß dann, wenn einer der Reste R^ und R1-^ Wasserstoff
oder niederes Alkyl bedeutet, der andere stets Cyano oder CO -Cyano(niedrig)alkyl darstellt, und daß dann, wenn R1,-,
und R1-^ nicht Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
beide einen Rest aus der Gruppe Cyano oder uj -Cyano(niedrig)-alkyl
darstellen, oder R^,-, Wasserstoff oder niederes Alkyl
bedeutet und R, und R1-. gemeinsam eine Gruppe der Formel
bilden 0
kann hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel
(1-3')
ϋΰΰ84/1154
worin R^, R2 und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R%c und E' jeweils Wasserstoff, niederes
Alkyl oder tu -Hydroxyimino(niedrig)alkyl bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R\G
und Ή.Ι 10-Hydroxyimino(niedrig)alkyl bedeutet, mit einem
Dehydratisierungsmittele
Die Ausgangsverbindung der Formel (1-3') kann unter Anwendung
des vorstehend beschriebenen Kondensationsverfahrens hergestellt werden.
Geeignete Beispiele für das Dehydratisierungsmittel sind organische oder anorganische konventionelle Agentien,
wie z.B. eine Säure (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Ithansulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure), ein Säureanhydrid (wie Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder Phthalsäureanhydrid),
ein Säurehalogenid (wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid,
Trichloracetylchlorid, Mesylchlorid, Tosylchlorid, Xthylchlorformiat oder Phenylchlorformiat), eine anorganische
Halogenverbindung (wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Zinn-(IV)chlorid
oder Titantetrachlorid), ein Carbodiimid (wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder K-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid),
N^'-Garbonyldiimidazol, Pentamethylenketen-F-cyclohexylimin,
Äthoxyacetylen, 2-Äthyl-7-hydroxyisoxazoliumsalz,
eine andere Phosphorverbindung (wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsaureathylester, Triäthylphosphat
oder Phenylphosphat) oder dgl. Wenn eine Säure als Dehydratisierungsmittel verwendet v/ird, kann die Umsetzung
zweckmäßig in Gegenwart ihres Alkalimetallsalzes (z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes) oder dgl. durchgeführt
werden.
ß ΰ '■■ J C 4 / 1 1 5 4
2623892
Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dimethylformamid, Pyridin,
Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan
und dgl., und in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt, wobei jedoch die Reaktionstemperatur keinen Beschränkungen unterliegt„
Bei diesem Verfahren wird die endständige-CH=F-OH-Funktion, in
und/fec3er R'cc der Ausgangsverbindung der Formel (I-31) in eine
Cyanofunktion in der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (1-4) umgewandelt und außerdem besteht die Neigung zur
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(1-4■)
worin Ry, und Rp jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R"^.c Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
wenn eine Ausgangsverbindung der Formel (I-31), worin SV
Hydro xyiminomethyl bedeutet, beispielsv/eise unter stark sauren Bedingungen behandelt wird. Die Verbindungen der
Formel (I-41) und das Verfahren zu ihrer Herstellung fallen.
ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Dieses Dehydratationsverfahren kann auch anschließend an das vorstehend beschriebene Kondensationsverfahren durchgeführt
werden, ohne daß die Verbindung der Formel (1-3) isoliert wird. Dieser Fall fällt ebenfalls in den Rahmen
der vorliegenden Erfindung.
6GU884/1154
^•— Reduktion der Ox£-__oder Imino.-Funkticm
Die Verbindung der allgemeinen Formel
worin R^,, Rp und R-* jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R^ und R,- jeweils Wasserstoff, niederes
Alkyl oder substituiertes niederes Alkyl bedeuten, wobei der Substituent Hydroxy, Hydrazino, Hydroxy(niedrig)-alkylamino
oder N1- oder N1,N'-Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkylamino
ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2^ und R1- das oben angegebene substituierte
niedere Alkyl bedeutet oder R7. Wasserstoff oder
niederes Alkyl bedeutet und R^ und R,- gemeinsam eine Gruppe
der Formel ,jL· , 0 '
j04 >
EL- und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben)
bilden,
kann hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel
Rl
(1-2')
worin R^,, R^ und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und E1,, und R'n-u jeweils Y/asserstoff, niederes
Alkyl oder substituiertes niederes Alkyl bedeuten, worin der Substituent Oxo, Hydrazono, Hydroxy-(niedrig)alkylimino
oder N'- oder N1,N'-Di(niedrig)-alkylanino(niedrig)alkylimino
ist, mit der I.Iaßgar-e, da3
609884/ 1 1 54
mindestens einer der Reste EL, und EV,- das oben angegebene
substituierte niedere Alkyl darstellt.
Die Ausgangsverbindung der Formel (I-21) kann entweder
nach, dem vorstehend beschriebenen Hydrolyseverfahren oder durch die vorstehend beschriebene Kondensation hergestellt werden.
Die Reduktion kann auf eine für die Reduktion von Oxo oder Imino zu Hydroxy bzw. Amino konventionelle Weise
durchgeführt werden, z.B. durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetallhydrid (wie Lithiumborhydrid,
Hatriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Fatriumcyanoborhydrid)
oder durch katalytisch^ Reduktion, bei der als Katalysator Palladiumkohle, Palladiumchlorid oder Rhodiumkohle und dgl.
in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet werden kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol,
Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid und dgl. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die
Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Das
Reduktionsverfahren kann gewünschtenfalls in Abhängigkeit
von der Art der verwendeten Ausgangs verbindung der Formel
(1-2') ausgewählt werden.
Bei diesem Verfahren wird jede Oxo- oder Iminofunktion in
der Ausgangsverbindung der Formel (1-2') in eine Hydroxy-
bzw. Aminofunktion in der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (1-5) umgewandelt und außerdem können die Verbindung
der allgemeinen Formel
(1-5-1)
G ΰ 0 S -3 4 / 1 1 5
26^:3892
worin Rg wie oben definiert ist und
oder niederes Alkyl bedeuten,
und die Verbindung der allgemeinen Formel
Wasserstoff
R,
N-R,
(1-5-2)
worin R17 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R^
Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, gleichzeitig über die Verbindung der Formel (1-5) hergestellt
werden, worin Rj- Hydroxymethyl (wenn Rg Wasserstoff
bedeutet), 1-Hydroxyäthyl (wenn Rg Methyl bedeutet),
2-(N1,N'-Diäthylamino)äthylaminomethyl (wenn R7 2-(N,N-Diäthylamino)äthyl
bedeutet) bzw. 2-Hydroxyäthylaminomethyl (wenn Rr7 2-Hydroxyäthyl bedeutet) darstellt.
Diese Fälle fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
6.__ Acy_lierung_d<er_Hydroxyf unkti£n__
Die Verbindung der allgemeinen Formel
(1-6)
worin Rx., Rp und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeu
tungen haben und R^f und R^ jeweils Y/asserstoff, niederes
Alkyl oder Acyloxy(niedrig)alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1,^ und R^
6 ü C
/: / 1 1 5 4
2623892
- 22 -
Acyloxy(niedrig)alkyl darstellt,
kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
(1-5 υ
worin R^, Rp un<i R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R\e und R'c:e jeweils Wasserstoff, niederes
Alkyl oder Hydroxy(niedrig)alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1^8 und R',- Hydroxy-(niedrig)alkyl
darstellt,
mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
R9 - OH (V)
worin Rq Acyl darstellt, oder seinem reaktionsfähigen Derivat.
Die Ausgangsverbindung der Formel (I-51) kann nach dem
vorstehend beschriebenen Reduktionsverfahren hergestellt
werden.
Geeignete Beispiele für Acyl, das durch Rg repräsentiert
wird, sind niederes Alkanoyl, das substituiert sein kann durch Carboxy, verestertes Carboxy, Ή- oder i^IT-disubstituiertes
Amino oder Aryloxy, Aroyl und dgl.
Beispiele für geeignete Acylierungsmittel der Formel (V) sind eine niedere Alkansäure, wie Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure,
Isovaleriansäure. oder Pivalinsäure; eine Carboxy(niedrig)-
609884/1154
alkansäure, d.h. eine di- oder polybasische Carbonsäure, wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Glutarsäure,
Pimelinsäure oder Suberinsäure; eine veresterte Carboxy(niedrig)alkansäure,
d.h. ein Halbester der vorstehend angegebenen di- oder polybasischen Carbonsäure,
a.Β» der jeweilige Halbniedrigalkylester (wie Methylester,
Äthylester oder Propylester); eine N- oder N,N-disubstituierte
Amino(niedrig)alkansäure, z.B. eine N- oder N,N~Di(rdedrig)alkylamino(niedrig)alkansäure (wie
IT-Methyl (oder 1T,]!T-Dimethyl)aminoessigsäure, 1(oder 2-)-[N-iithyl(oder
N, N-Mät hy l) amino !propionsäure oder "!(oder 2)·
[N-Methyl-N-äthylamino] propionsäure), oder eine N-Niedrigalkyl-N-ar(niedrig)alkylamino(niedrig)alkansäure
(wie 1(oder 2)-[N-Methyl-N-benzylamino]propionsäure); eine
Aryloxy (niedrig)alkansäure, wie Phenoxyessigsäure,
Tolyloxyessigsäure, 2(oder 3- oder 4-)-Chlorphenoxyessigsäure,
2-[2(oder 3- oder 4)-Chlorphenoxy]propionsäure,
2-(oder 3- oder 4)-Nitrophenoxyessigsäure oder 2-(oder 3-
oder 4)-Methoxyphenoxyessigsäure); und eine aromatische Carbonsäure, wie Benzoesäure, Naphthoesäure, Toluylsäure
und dgl.
Bei dem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe der Verbindungen der Formel (V) kann es sich um ihr Siurehalogenid,z.B.
ihr Säurechlorid,ihrSäureanhydrid,ihr:Siäureamid,
ihr Azid oder einen reaktionsfähigen Ester davon, wie z.B. den Methylester, Äthylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester
oder Pyranylester handeln.
Die IMsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer Base,
wie z.B. einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonat) oder einer organischen Base (wie N-Methy!piperidin, Triäthylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin
oder Ν,Ν-Dimethylanilin) und in einem ge-
6 ü S ■:■'.. '-Λ I 1 1 B U
2628892
eigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, Äther, Aceton, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Benzol oder Wasser, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen
und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur
durchgeführt. Erforderlichenfalls kann ein konventionelles Kondensationsmittel, wie z.B. Phosphoroxychlorid,
Thionylchlorid, NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, W-Cyclohexyl-IT1
-morpholinoäthylcarbodiimid, Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin,
Alkoxyacetylen, 2-Äthyl-7-hydroxyisoxazoliumsalz,
2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid oder 6-Chlor-i-tosyloxybenzotriazol, verwendet werden.
2·— ^^S^^i0^ ile.£ A Iko^i o^. s ζ ix £inem Aldehyd
Die Verbindung der allgemeinen Formel
(1-7)
worin R^,, Rp und R, jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R^ und Rn. jeweils Wasserstoff, niederes
Alkyl, Formyl oder UJ-Formyl(niedrig)alkyl bedeuten,
mit der Maßgabe, daß dann,wenn einer der Reste R^ und R,-Wasserstoff
oder niederes Alkyl darstellt, der andere stets für Formyl oder w-Formyl(niedrig)alkyl steht, und dann, wenn
R. und Rc_ nicht Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen,
beide ausgewählt sind aus der Gruppe Formyl und o>-Formyl
(niedrig)alkyl, kann auch hergestellt werden durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel
(1-5") .■'.'" 1 1 54
2 C;"') 3 9 2
worin IL,, Rp und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R%e und R"ce jeweils Wasserstoff, niederes
Alkyl oder lc -Hydroxy(niedrig)alkyl bedeuten, mit
der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R%e und R"ce
CO -Hydroxy(niedrig)alkyl bedeutet.
Die Ausgangsverbindung der Formel (1-5") kann nach dem
vorstehend beschriebenen Reduktionsverfahren hergestellt
werden.
Die Oxydation kann unter Anwendung irgendeines konventionellen Verfahrens durchgeführt werden, bei dem eine primäre
Alkoholfunktion zu der entsprechenden Formylfunktion selektiv
oxydiert wird, ohne daß dadurch die anderen Teile der Verbindung der Formel (1-5") nachteilig beeinflußt werden.
Eine geeignete Oxydation wird in der Weise durchgeführt,
daß man die Ausgangsverbindung der Formel (1-5") mit einer
organischen Sulfonsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, vorzugsweise unter Erwärmen und in Gegenwart einer
Base mit oder ohne ein Lösungsmittel durchführt. Diese Umsetzung
kann über den organischen Sulfonsäureester der Verbindung der Formel (1-5") als Zwischenprodukt ablaufen,
das während der Umsetzung gebildet wird.
Zu geeigneten organischen Sulfonsäuren gehören Methansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, p-Nitrophenylsiilfonsäure und
dgl. und ihre reaktionsfähigen Derivate uni als Base können solche Verbindungen der Formel (V) verwendet werden, wie
sie in dem weiter oben beschriebenen Acylierungsverfahren angegeben sind.
Die Verbindung der allgemeinen Fornel
609884/ 1 1 5A ORIGINAL INSPKJTED
Beschränkungen und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
1.) Die Verbindung der Formel (I), worin R^, Rp und R7,
jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^, und
Rr jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkyl,
substituiert durch ein 5- oder 6-gliedriges gesättigtes
N-enthaltendes Heterocyclisches-1-yl, das Hydroxy, niederes
Alkyl oder Hydroxy(niedrig)alkyl aufweisen kann, bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R^ und R^-
das oben genannte substituierte niedere Alkyl darstellt,
kann hergestellt v/erden durch Halogenierung der Hydroxyfunktion
der Verbindung der Formel (1-5') unter Bildung einer Halogenvorbindung und anschließende Durchführung oinor
Substitutionsreaktion mit einer 5- oder B-gliedrigsn gesättigten,
Imino enthaltenden heterocyclischen Verbindung.
Die erste Halogenierungsreaktion kann in der Weise durchgeführt werden, daß man ein Halogenierungsrnittel, wie z.B.
ein konventionelles Halogenierungsmittel (wie Thionylchlorid,
Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen) oder ein anderes Halogenierungsmittel, bei' dem es sich um eine
Kombination aus einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin oder Tri(niedrig)alkylphosphit (z.B. Trimethylphosphit
oder Triäthylphosphit)handelt und ein Polyhalogenjiiedrig)-alkan,
wie Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromid in einem geeigneten Lösungsmittel miteinander umsetzt.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Me^hylenchlorid, Benzol und dgl.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei etwa neutralen Bedingungen durchgeführt, deshalb ist das zuletzt genannte
60 0 804/1154
BAD ORIGINAL COPY
26.29392
(1-7)
worin R^ und R~ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben, R2,. Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R, und Rj-r^ gemeinsam eine Gruppe der Formel bilden
Ο oder ΐί
"6
worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, ·
kann hergestellt werden durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (1-5), worin R2, Wasserstoff oder niederes Alkyl
und Rj- Hydroxymethyl bedeuten, bzw. einer Verbindung
pe
der Formel (1-3), worin R2, Wasserstoff oder niederes Alkyl
und Rn. Hydrazonomethyl bedeuten, ohne ein Lösungsmittel
oder in einem konventionellen Lösungsmittel.
Beispiele für geeignete konventionelle Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, But^anol, Dioxan,
Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder eine konventionelle Pufferlösung und dgl. Die Umsetzung
kann durch Zugabe einer katalytischen oder größeren Menge einer organischen oder anorganischen Base, v/ie eines Trialkylamins
(z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin), von Pyridin, einer Alkalimetallverbindung (wie z.B. Natriumhydroxid,
Kaiiumhydroxid, Ratriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat)
und dgl. oder einer organischen oder anorganischen Säure, wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Bortrifluorid, Siliciumtetrachlorid,
TitantetrachloridUnd dgl., beschleunigt v/erden.
Die Ri-aktionstenr.eratur uvr:.or] i «,·.·,; λδΐΐ-οϋ sta:ii;\;ii
•609884/1.1 5 A
BAD ORIGINAL COPY --
2ß23992
im Falle des zuerst genannten konventionellen Agens die Halogenierung in der Eegel in der Weise durchgeführt werden,
daß man das Eeaktionsmedium neutral hält, beispielsweise durch Neutralisation mit einer Base oder durch Entfernen
(Abfangen) der aus dem Halogenierungsmittel während der durchgeführten TTmsetzung gebildeten sauren Substanzen.
Die Eeaktionstemperatur wird in der Eegel entsprechend der Art des Halogenierungsmittels variiert und deshalb wird
die Umsetzung vorzugsweise bei etwas erhöhter Temperatur (z.B. unter Erwärmen oder unter Erhitzen) im Falle des zuletzt
genannten Kombinationsmittels und bei viel milderen Temperaturen (z.B. unter Kühlen oder unter Erwärmen) im
Falle des zuerst genannten konventionellen Mittels und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
Die zweite Substitutionsreaktion wird im wesentlichen auf ähnliche Weise wie das weiter oben beschriebene Acylierungsverfahren
in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Aceton, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol
oder Propanol, durchgeführt werden. Die Eeaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung
wird in der Eegel bei Eaumtemperatur oder bei erhöhter
Temperatur (z.B. unter Erwärmen oder Erhitzen) durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird die Hydroxy(niedrig)alkylgruppe,
die durch R'^e und/oder R' e der Verbindung
der Formel (1-5') repräsentiert wird, zuerst in eine
Halogen(niedrig)alkylgruppe und dann in eine niedere Al-■kylgruppe
umgewandelt, die durch eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte N-enthaltende Heterocyclische-1-yl-Gruppe substituiert ist, in R^ und/oder R,- der Verbindung der Formel (I)
.29- 26 ;. 1892
2.) Die Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der Reste E0 und R-, N- oder N,N-disubstituiertes
Amino(niedrig)alkoxycarbοnyl bedeutet, kann hergestellt
werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der Reste Rp und
R, Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl bedeutet, mit einem
Ή- oder Ν,Ν-disubstituierten Amin auf im wesentlichen die
gleiche Art und Weise wie für die weiter oben unter (1) "beschriebene Substitutionreaktion angegeben.
3.) Die Verbindung der Formel (I), worin mindestens einer der Reste R^ und R^ Hydroxy(niedrig)alkoxycarbonyl
bedeutet, kann in der Weise hergestellt werden, daß man die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin mindestens
einer der Reste R^ und R^ Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl
bedeutet, unter Anwendung praktisch des gleichen Verfahrens wie es in dem weiter oben' beschriebenen Hydrolyseverfahren
angegeben worden ist, einer Hydrolyse unterwirft .
4-.) Die Verbindung der Formel (I), worin R^, R^ und R^
jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^ und
Rt- jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder substituiertes
niederes Alkyl bedeuten, das ausgewählt v/ird aus der Gruppe gem-Di(niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, gem-(Niedrig)alkylendioxy(niedrig)alkyl,
gem-Di(niedrig)alkylthio(niedrig)-alkyl
oder gem-(Niedrig)alkylen-dithio(niedrig)alkyl,
wobei mindestens einer der Reste R^, und R1- das oben
genannte substituierte niedere Alkyl darstellt, kann auch hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden
Verbindung der Formel (1-2) mit einer Hydroxyverbindung,
wie z.B. einem niederen Alkanol (wie Methanol, Äthanol oder
6 ü ΊϊHL j 1 1 5 A
Propanol) oder einem niederen Alkandiol (wie lthylenglykol,
Propylenglykol, 2,3-Butandiol oder 1,3-JBropandiol),
einer Thio!verbindung, wie z.B. einem niederen
Alkanthiol (wie Methanthiol oder Athanthiol) oder einem
niederen AlkandithioXwie Äthandithiol, 1,2-Propandithiol,
2,3-Butandithiol oder 1,3-Propandithiol).
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer
katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen
Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
Bortrifluorid, Zinkchlorid oder p-Toluolsulfonsäure,
durchgeführt.
5·) Die Verbindung der Formel (I), worin R^,, Rp und R^ jeweils
die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^ und R1-ijeweils
Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cyano(niedrig)-alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der
Reste R^ und R,- Cyano(niedrig)alkyl darstellt, kann hergestellt
werden durch Umsetzung der bei der obigen Umwandlung (1) erhaltenen Halogenverbindung mit einer Verbindung
der Formel R^q-CIT, worin R^q Wasserstoff oder ein Metall
bedeutet.
Geeignete Metalle für R^q sind ein Alkalimetall, wie Natrium
oder Kalium, ein Erdalkalimetall, wie Magnesium oder Calcium, ein Schwermetall, wie Quecksilber oder Silber, und
dgl.
Die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder
unter Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Butanol, Chloroform, Benzol, Toluol,
N, N-Dime thy !formamid, Dime thy lsulf oxid, IT-Me thy lmorphol in,
Pyridin oder in irgendeinem anderen konventionellen Lösungsmittel durchgeführt.
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Erfindungsgemäß wird das während der Umsetzung erhaltene Produkt unter Anwendung von Verfahren, wie sie üblicherweise
für diesen Zweck angewendet werden, abgetrennt und von der Reaktionsmischung isoliert und es kann routinemäßig
angewendeten Reinigungsverfahren, z.B. durch Umkristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, unterworfen werden.
Die dabei erhaltene Verbindung der Formel (I), worin mindestens einer der Reste R2 und R- oder R^ und R,- nicht gerade
gleich sind, umfaßt auch die Stereoisomeren aufgrund der Anwesenheit mindestens eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms
in der Stellung 4 des 1,4-Dihydropyridin-Kerns
(-Ringes) und sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Außerdem
können einige Verbindungen der Formel (I), die nicht weniger als 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrem Molekül
aufweisen, in Form jedes Diastereoisomeren oder in Form der Mischung davon vorliegen. Die Mischung der Diastereoisomeren
kann unter Anwendung konventioneller Auftrennungsverfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder durch
fraktionierte Umkristallisation und dgl., in jede racemische Verbindung aufgetrennt werden, und die racemische Verbindung
kann nach einem konventionellen Verfahren für die racemische Aufspaltung (in die optischen Antipoden), beispielsweise
durch Aufspaltung durch fraktionierte Umkristallisation eines Salzes der racemischen Verbindung mit einer
optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfonsäure) in die geweiligen optischen Isomeren· aufgetrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) v/eisen eine vasodilatorische Aktivität (Wirksamkeit) auf und
eignen sich für die therapeutische Behandlung von Hochdruck (Hypertension) und cardiovasculären Erkrankungen,
wie z.B. der Coronarinsuff izienz, von -."-^i r .r>is oaor
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des Myocaxdinfarkts.
Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Arzneimittel (pharmazeutischen Präparate) sind dadurch
gekennzeichnet, da3 sie als Wirkstoff (aktiven Bestandteil)
mindestens ein 1 ,^--Dihydropyridinderivat der Formel
(I) in einer Menge von etwa 5 bis etv;a 500, vorzugsweise
von etwa 25 bis etwa 250 mg pro Dosierungseinheit, gegebenenfalls
in Kombination mit einem üblichen Träger- oder Hilf sstoff., enthalten.
Es ist natürlich klar, daß zur Bestimmung der Menge des
Wirkstoffes (des aktiven Bestandteils) in der Dosierungseinheitsform
die Aktivität (Wirksamkeit) des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) sowie die Größe des behandelten
Patienten (Tieres) berücksichtigt werden müssen. Das heißt, die Menge des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) in den
Arzneimitteln (pharmazeutischen Präparaten) beträgt etwa 1 Mg/kg bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 ng/kg bis
etwa 5 rag/kg. Für die Verabreichung des Wirkstoffes (des aktiven Bestandteils) kann die pharmazeutische Zubereitung
in der Regel in Form von Tabletten, Körnchen, in Form eines Pulvers, in Form von Kapseln, Suppositorien,
Suspensionen, Lösungen und dgl. vorliegen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel
sind feste oder flüssige nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche'Substanzen. Zu Beispielen für feste oder
flüssige Träger oder Verdünnungsmittel gehören Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk,
Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Erdnußöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter oder dgl. Der
Träger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Abgabeverzögerungsmittel, wie z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat
allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.
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Es können die -verschiedensten pharmazeutischen Formen
verwendet werden. Wenn "beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat zu Tabletten gepreßt,
in eine harte Gelatinekapsel eingebettet oder in Form von Plätzchen oder Pastillen vorliegen.
Die pharmazeutische Aktivität (Wirksamkeit) der 1 ,^--Dihydropyridine
der Formel (i) kann durch Standardverfahren gezeigt werden, d.h. durch intravenöse Verabreichung der
nachfolgend angegebenen Test-1 ,4—dihydropyridine an mit
Pentobarbital anästhesierte Hunde und Aufzeichnung der
Coronarblutdurchflußmenge. Die dabei erhaltenen Testergebnisse sind nachfolgend angegeben:
H3COOC
H5C2OOC-
H1-C9OOC
'— NO,
HrC9OOC
CH?C,HC
L· D 5
H3C
COOC2H5
Cl
[D]
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Erhöhung der Goronarblutdurchflußmenge (%)
Die V/er te geben die Prozentsätze im Vergleich zu der Kontrollprobe [29,5 + 5,5 ml/Min.] an.
| ^"""^JDosis yg/kg unt er such^--^^ te Verbindung**--*^ |
64 | 250 | 1000 |
| A | 169 | 118 | dead |
| B | 19.0 | 174 | 155 |
| Lr | 214 | 168 | 175 |
| D | 171 | 195 | 179 |
| E | 185 | 215 | 144 |
Die Verbindung A ist unter dem Handelsnamen "ITifedipine"
bekannt und als Coronarvasodilator bereits auf dem Markt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen die Synthese einiger spezifischer erfindungsgemäßer Verbindungen
beschrieben wird, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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(1) Eine Lösung von 1,054-3 g 2-Chlorbenzaldehyd, 1,6477 g
Äthyl^^-diäthoxyacetoacetat und 1 bis 2 Tropfen Piperidin
in 30 ml Benzol wurde 4,5 Stunden lang unter azeotroper
Dehydratation unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die dabei erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet-
Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, wobei man 2,7196 g Äthyl-2-(2-chlorbenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat
in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Eine Mischung aus der vorstehend hergestellten Verbindung und 1,6580
g Äthyl-3-amino~4,4-diäthoxycrotonat wurde 1,5 Stunden lang
unter Rühren auf etwa 1OO°C und 8 Stunden lang auf etwa 1200C
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und
getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel aus der Lösung entfernt, wobei man 4,21 g Diäthyl-2,6-bis-(diäthoxyniethyl)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von
Benzοl/Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei
man das reine Produkt erhielt.
IR-Spektrum (Film): ϊ>
(cm"1): 3430, 1695, 1610, 1487, 1472,
1368, 1273, 1200, 1093, 1059, 755
NMR-Spektrum (^ , CDCl,) ppm: 1,22 (18H, t, J=7Hz), 3,3 bis
3,9 (8H, m), 4,08 (4H, q, J= 7Hz), 5,55 (1H, s), 6,14 (2H,
s), 6,9 bis 7,5 (4H, m), 7,90 (1H, breit s)
(2)-f1) Eine Lösung von 14,0570 g 2-Chlorbenzaldehyd,
21,8240 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 1 ml Piperidin
in 100 ml Benzol wurde 4 Stunden lang unter
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-pb -
azeotroper Dehyöratatbn unter Rückfluß erhitzt. Die dabei erhaltene
Lösung wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man Äthyl-2-(2-chlorbenzyliden)-4,4-diätho^acetoacetat
in Form eines Öls erhielt.. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 12,92 g Äthyl-3-aminocrotonat
wurde 8 Stunden lang in einem ölbad (von etwa 1000C)
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel
entfernt, wobei man 52,4- g eines rohen Öls erhielt.
Das öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit
Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eiuierungsmittel gereinigt, wobei man Diäthyl-2-ir.ethyl~4- (2-chlorphenyl)-6-diäthoxyaethyl-1,4-dihydropyridin-3»5-clicarboxylat
erhielt, das aus n-Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung von 20,2445 g der reinen
Kristalle, F. 75 bis 770C
-(2) Eine Lösung von 1,4057 S 2-Chlorbeiizaldehyä, 1,3014
g Äthylacetat und 5 Tropfen Piperidin in 10 al Benzol wurde 5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter
Rückfluß erhitzt. Nach dera Abkühlen wurde zu der dabei erhaltenen
Lösung Benzol zugegeben und die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
aus der dabei erhaltenen Lösung-entfernt und man erhielt
2,7351 g Äthyl-2-(2-chlorbenzyliden)acetoacetat in Form eines
gelblichen Öls. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 2,17 g Äthyl-3-aiaino-4,4-diäthoxycrotonat wurde 4
Stunden lang unter Rühren auf etwa 1200C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde das dabei erhaltene Öl in Diäthyläther gelöst, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen
Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Lösung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,5^33 S eines rötlichen Öls erhielt. Das Produkt wurde durch
Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat
äthyl-2-Eethyl-4-(2-chlorphenyl)-6"diäthoxynethyl-1,4-
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dihydropyridin^^-dicarboxylat in Form eines gelblichen Öls
erhielt. Das Produkt wurde in η-Hexan kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit der
authentischen Probe identifiziert.
(3) Eine Mischung aus 2,81 g 2-Chlorbenzaldehyd, 3,81 g
Methyl-4,4--äimethoxy-3--oxovalerat und 0,2 ml Piperidin
in 20 ml Benzol wurde 7*5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation
unter Rückfluß erhitzt. Zu der dabei erhaltenen Reaktionsmischung wurde eine geringe Menge Benzol zugegeben
und die dabei erhaltene Lösung \\Turde mit Wasser gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus
der Lösung entfernt und man erhielt 7*04 g Methyl-2~(2~chlorbenzyliden)-4-,4~dimethoxy-3-oxovalerat
in Form eines rötlichen Öls. Eine Mischung aus 6,39 g des oben erhaltenen öligen
Produkts und 2,33 g Methyl-3-aminocrotonat wurde 3*5 Stunden
lang auf 1320C erhitzt, stehengelassen und dann in Äthylacetat
gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und einer wässrigen Hatriumchloridlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 8,28 g
eines viskosen und braunen Öls erhielt. Dieses öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagnl mit einer Mischung aus 20
Volumenteileii Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsffiittel
unterworfen, wobei man 5*26 g einer öligen Substanz erhielt.
Diese Substanz wurde in einem Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther
gelöst und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,0625 g eines farblosen
Pulvers erhielt. Dieses Pulver wurde aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch
umkristallisiert und man erhielt schwach gelbe Körnchen von Dime'thyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-1,1-dimothoxyäthyl-1
,^-dihydropyridin-^^-dicarooxylat, F. 145 bis
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(4")-(Ί) Eine Lösung von 9,0672 g 2-lTitrobenzaldehyd, 13,0944
g Äthyl-4,4— diäthoxyacetoacetat und 1 ml Piperidin
in 45 ml Benzol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluß erhitzt. Zu der dabei erhaltenen
Lösung wurde Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal rait Wasser
gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man Äthyl-2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-diätho:>:yacetoacetat
erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 7,7^-96 g Äthyl-3-aminocrotonat
wurde 8 Stunden lang in einem Ölbad (95 bis 1000C) erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Diäthyläther
extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt
entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an
Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 19,3 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-1^-dihydropyridine,5-äicarboxylat
in Form eines Öls erhielt. Das Produkt wurde in n~Hexan kristallisiert
und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und dann aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert,
wobei man die reine· Verbindung, P. 80 bis 81,5°C,
erhielt.
NMR-Spektrum (^, CDCl5) ppm: 1,16 (3H, t, J=7Hz), 1,18 (3H,
t, J=7Hz), 1,25 (6H, t, J=7Hz),
2,37 (3H, s), 3,4 bis 4,4 (8H, m), 5,92 (1H, s), 6,20 (1H, s),
6,67 (1H, breit s), 7,0 bis 7,8 (4H, m)
(4)-(2) Eine Lösung von 3,0224 g 2-Nitrobenzaldehyd, 4,3650
g Äthyi-4,4-diäthoxyacetoacetat und 240 mg Piperidin
in ""2 ml Benzol wurde 60 Minuten Ifng unter azeotroper ":X·-
hydratation unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde zum Abkühlen stehengelassen und es wurde Äthylacetat
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zugegeben. Die Mischung vrurde zweimal mit Wasser gewaschen
•und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 6,88 g eines orangegelben Öls erhielt. Das Öl wurde über
Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt
und man erhielt 3,3690 g schwachgelber Kristalle, die aus Diisopropylather
umkristallisiert wurden, wobei man 2,2479 g Äthyl-2-(2-nitrobenzyliden)-4,4~diäthoxyacetoacetat in Form
von farblosen Körnchen erhielt, F. 66 bis 67»5°C. Bei diesen· Produkt handelte es sich um eines der beiden Isomeren von
Äthyl-2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat und es
wies ein Signal bei 523 ppm (Methin-Proton) und 8,31 ppm
(olefinisches Proton) im NMR-Spektrum (έ, CDCl,) auf. Das
Filtrat wurde kondensiert und das dabei erhaltene braune Öl, das aus den beiden Isomeren von Äthyl-2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat
in einem Verhältnis von etwa 1:1 bestand, wies Signale bei 4,93 und 5»23 ppm (Methin-Proton) sowie
8,1? und 8,31 ppm (olefinisches Proton) in dem NMR-Spektrum
(cS, CDCl,) auf.
Eine Mischung aus 2,4497 g der oben erhaltenen Kristalle und 1,3508 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde unter Rühren und unter
schwach vermindertem Druck 4 Stunden lang auf 75 bis 820C erhitzt
und 5 Stunden lang auf 105 bis 1080C weiter erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und kristallisierte. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem Diisopropyläther/n-Hexan-Gemisch
umkristallisiert und man erhielt 0,5128 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-1^-dihydropyridine,
5-dicarboxylat in Form von Kristallen, die mit dem Produkt des oben angegebenen Beispiels 1 (4-1) identifiziert
wurden.
(5) Eine Lösung von 2,27 g 3-Nitrobenzaldehyd, 3,28 g Äthyl-
4,4-diäthoxyacetoacetat und 0,2 ml Pi-ne-rirHn in 15 ml
Benzol v/urde 3 Stunden lang mater azeoüi'oper jJ^iaö aratation
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unter Rückfluß erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionslösung entfernt, wobei man 6,0 g Äthyl-2-(3--nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat
in Form eines Öls erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 1,94- 6 Äthyl-3-aminocrotonat
wurde unter Rühren 7 Stunden lang auf etwa 95 bis
etwa 1000C und dann 1,5 Stunden lang auf etwa 120°C erhitzt.
Nach, dem Abkühlen wurde das dabei erhaltene Öl mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt, wobei man 7,8 g eines Öls erhielt. Das
Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit
Benζοl/Äthylacetat (20/1) als Eluierungssittel gereinigt, wobei
man 4,65 6 äes reinen Produkts Diäthyl-2-inethyl-4-(3-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt.
IR-Spektrum (Film) yicnf"1): 3400, 1690, 1615, 1530, 1480,
1350, 1280, 1200, 1090, 920,
BMR-Spektrum Q, CDCl3) ppm: 1,23, 1,26 (12H, t, t, J=7Hz),
2,4 (3H, s), 3,5 bis 3,86 (4H,
m), 4,11 (4H, q, J=7Hz), 5,16 (1H, s), 6,82 (1H, breit),
7,25 bis 8,16 (4H, m)
(6) Eine Mischung aus 7,48 g Äthyl-2-(2-trifluormethyl-
benzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat und 2,582 g Äthyl-3-aminocrotonat
wurde 5 Stunden lang auf 1300C erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in Äthylacetat gelöst und die
Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei
man 9,8 g eines roten Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 20 VoIu-Lienteilon.
Benzol und 1 Volu^er;LGxl J^iät,hy lather als
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Eluierungsmittel unterworfen, wobei man eine ölige Substanz
erhielt. Diese Substanz wandelte sich in Kristalle um, die aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert wurden,
wobei man Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormet
hy lphenyl )-6-diäthoxy methyl--1,4—dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
Ϊ. 82 bis 83°C, erhielt.
(7) Eine Lösung von 2,7228 g 2-Methoxybenzaldehyd, 4,3648 g
Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 4 oder 5 Tropfen Piperidin
in 20 ml Benzol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluß erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung
wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde aus dem Extrakt entfernt und man erhielt öliges Äthyl-2-(2-methoxybenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat. Eine
Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 2,5832 g
Äthyl~3-aminocrotonat wurde 7 Stunden lang in einem Ölbad
(etwa 1OO°C) erhitzt. Nach dom Abkühlen wurde die Reaktionsmischung
mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde zweimal mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man ein rotes Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an
Silicagel mit Benzοl/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 5»O779 g Diäthyl-2-methyl~4-(2-methoxy~
phenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt. Das Produkt wurde aus η-Hexan umkristallisiert und man erhielt blaßgelbliche Prismen, P. 105 bis 107°C.
(8) Ein Gemisch aus 3,73 g 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd, 4,365
g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 272,5 mg Piperidin
in 10 ml Benzol wurde 1,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation
unter Rückfluß erhitzt. Zu der Mischung wurde Äthylacetate und die dabei erhaltene Mischung wurde dreimal
mit Wasser und d-ann mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid
^evaschen und über Kaf^nesiTüsulfat g-etreoVT.et. Pr-"
Lösungsmittel wurde unter verhindertem Druck eingeengt und
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man erhielt 7,87 g Äthyl-2-(2-chlor-5-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat
in Form eines rötlichbraunen Öls. Eine Mischung aus dem so erhaltenen rötlichbraunen Öl und 3»4-8 g
Äthyl-3-aminocrotonat wurde 4,5 Stunden lang unter Rühren in einem Ölbad auf 105 "bis 1070C erhitzt. Die dabei erhaltene
Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde dreimal mit Wasser und dann mit einer wässrigen
Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungεmittels aus dem Extrakt
wurde der dabei erhaltene Rückstand (10,87 g) einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 20
Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Äthylacetat als
Eluierungsmittel unterworfen. Die Fraktionen wurden durch
Dünnschichtchromatographie geprüft und nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus der die angegebene Substanz enthaltenden
Fraktion erhielt man 6,02 g Kristalle. Die Kristalle wurden aus einem Diäthylather/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei
man Kristalle von Diäthyl-2-inethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-äihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
F. 117 bis 118°C, erhielt.
(9) Eine Lösung von 2,24-30 g Thiophen-2-carboxaldehyd,
4,3648 g Äthyl-4,4-diätho2:yacetoacetat und 4 Tropfen Piperidin
in 20 ml Benzol wurde 4,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde zu der dabei erhaltenen Lösung Diäthyläther zugegeben und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung entfernt, wobei man Äthyl-2-(2-thienyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form
eines Öls erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 2,6 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 7»5 Stunden
lang in einem Ölbad (etwa 1000C) erhitzt. Die dabei erhaltene
Mischung wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösiiügsmittel wurde entfernt, wobei rcn
9,0 g eines braunen Öls erhielt. Das Öl wurde durch Säulen-
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Chromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1)
als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt. Das Produkt wurde aus η-Hexan umkristallisiert und man erhielt 2,2056 g gelbliche Kristalle, F. 77
bis 77,5°C
(10) Zu einer Mischung aus 2,88 g 2-Furaldehyd und 6,55 g
Äthyl-4-,4~diätho:xyacetoacetat in 15 ml Benzol wurde in
Zeitabständen von 15 Hinuten unter Kochen unter Rückfluß mit
azeotroper Dehydratation jeweils ein .Anteil von 1/4 von 408
mg Piperidin zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde weitere $0 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Reaktlonsdischung
wurde Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde dreimal mit Wasser und dann mit einer
wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei
man 9,47 g Äthyl-2-(2-furfuryliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat
in Form eines rötlichbraunen Öls erhielt. Dann wurde eine Mischung aus dem oben erhaltenen öl und Äthyl-3-aminocrotonat 7
Stunden lang unter Rühren auf 1O5°C erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt
wurde mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
der Entfernung des Lösungsmittels wurde das dabei erhaltene öl durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch
aus 20 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt und aus 3 ral η-Hexan umkristallisiert.
Die dabei erhaltenen Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen, wobei 7»05 g Kristalle erhalten wurden. Die
dabei erhaltenen Kristalle (500 mg) wurden aus η-Hexan umkristallisiert und man erhielt 450 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-furyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
P. 59 bis 600C, iii Form von Kristallen.
6 Ü»0 ΰ G L I 1 1 5 U
26.-392
(11) Eine Mischung aus 3,02 g 2-Nitrobenzaldehyd, 3,48 g 2-Äthoxyäthylacetoacetat
und 272,5 mg Piperidin in 10 ml
Benzol wurde 1,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dreimal mit V/asser
und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem dabei erhaltenen öl von 2-Äthoxyäthyl-2-(2-nitrobensyliden)acetoacetat
wurden 4,77 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat zugegeben
und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rühren auf 110 C erhitzt. Die Reaktionsniischung wurde mit Äthylacetat extrahiert
und der Extrakt wurde dreimal mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
wurde das dabei ei'haltene braune öl durch Säulenchromatographie
mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Ithylacetat als Eluierungsmittel gereinigt,
wobei man 3,18 g 2-lthoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitro~ phenyl)-5-äthoxycarbonyl~6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) ν(cm"1): 34-20, 1730, 1695, 1650, 1610,
1530, 1480, 1355, 1275, 1210,
1100, 860, 830, 785, 752, 715
NMR-Spektrum (<ξ, CDCl3) ppm: 1 bis 1,37 O2H, m), 2,37
(3H1 s), 3,28 bis 4,3 (12H, m), 5,93 (1H, s), 6,2 (1H, s),
. · 6,78 (1H, m), 7,23 bis 7,83
(4H, m)
(12) Eine Mischung aus 4,536 g 2-Nitrobenzaldehyd, 4,94 g 2-Chloräthylacetoacetat und 110 mg Piperidin in 18 ml
Benzol und 360 mg Essigsäure wurde unter azeotroper Deyhdratation
1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, wobei msn ein rötliches öl von 2-Chloräthyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat erhielt und
G»'"-- '- Λ / 1 15 4
ORIGINAL INSPECTED
2F -.-892
das dabei erhaltene öl wurde mit 7)Ί g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat
behandelt, wobei man gelbe Körnchen von 2-Cb.loräthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,^-dihydropyridin-J-carboxylat,
F. 82 bis 840C (nach der Umkristallisation aus Diisopropyläther), erhielt.
(13) Eine Mischung aus 3,023 g 2-Nitrobenzaldehyd, 3,802 g
Benzylacetoacetat und 272,5 mg Piperidin in 10 ml Benzol
wurde auf praktisch die gleiche V/eise wie in Beispiel 1 - (11) behandelt, wobei man 6,94 g Benzyl-2-(2-nitrobenzyliden)-acetoacetat
in Form eines braunen Öls erhielt, das mit 4,34 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat weiterbehandelt wurde unter
Bildung von 10,3 g eines dunkelbraunen Öls. Dieses öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und
das dabei erhaltene Öl (358 g) wurde kristallisiert, wobei
man 1,65 S Benzyl-2-raethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1^-dihydropyridin-^-carboxylat
in Form von Kristallen erhielt, F. 103 bis 1O3,5°C (nach der Umkristallisation
aus einem Diisopropyläther/n-Hexan-Gemisch).
(14) Auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1 -(11) angegeben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt
:
Ausgehend von einer Mischung aus 3,02 g 2-Nitrobenzaldehyd,
4,72 g 2-Benzyloxyäthylacetoacetat, 272,5 mg Piperidin in
10,8 ml Benzol erhielt man 2-Benzyloxyäthyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat, das mit Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat
weiterbehandelt wurde unter Bildung von 4,80 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines Öls.
IR-Spektrum (Film) V (cm"1): 3400, I7OO, 1650, 1610, 1530,
1480, 13ςε, 127*. "1^?, 1090,
1055, 750, 700
6 ü 9 C 8 Λ/ 1 1 54 ORIGINAL INSPECTH)
NMR-Spektrum (έ, CDCl,) ppm: 1,1 bis 1,3 (9H, m),
2.32 OH, s), 3,45 bis 4,32
(1OH, m), 4,46 (2H, s), 5,94 (1H, s), 6,2 (1Ii, s), 6,82 (1H, s), 7,16 bis 7,?4
(9H, m)
(15) Auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(11)
angegeben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
Ausgehend von einer Mischung aus 3,02 g 2-Nitrobenzaldehyd,
4,44 g 2-Phenoxjäthyle.ceto8cetat, 272,5 mg Piperidin in 10,8
ml Benzol erhielt man 8,0 g 2-Phencxyäthyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat,
in Form eines Öls. Das dabei erhaltene Öl wurde mit 4,34 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxvcrotonat behandelt,
wobei man 2-Pheno3^>räthyl-2-iriethyl-4-(2-nitrophenyl)"5-äthox3!carbon7l-6-diäthoxymethyl-1,4~dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) >· (cm"1): 3410, I7OO, 1602, 1535, ""480,
1356, 1277, I25O, 1210, 1100,
1060, 755, 695
NMR-Spektrum G, CDCl5) ppm: 1,13 (3H, t, J=7Hz),
1,23 (6H, t, J=7Hz),
2.33 OH, s), 3,41 bis 4,47 (1OH, m), 5,91 OH, s),
6,17 (1H, s), 6,71 bis 7,71 (9H, m)
(16) Eine Mischung aus 4,54 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,23 g 2-Äthoxyäthylacetoacetat
und 85,2 mg Piperidin in I5 ml
Benzol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation
unter Rückfluß erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Viißoer, einer vä^orige:: i-ccät-tirv:-:: ; ^ ·.::■: : :rialc^;:; ;
und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt,
G ü O ü O 4 / 1 154
2023892
wobei man 2-Äthoxyäthyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat in
Form eines Öls erhielt. Zu diesem öligen Produkt wurden 6,5 4,^—diäthoxycrotonat zugegeben. Die Mischung
wurde etwa 3 Stunden lang auf 11O0C erhitzt.,Die Reaktionsmischung
wurde in Äthylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Mischung
entfernt, wobei man 15,58 g eines Öls erhielt. Dieses
öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 10 VoIumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat
als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 8,09 g einer öligen Substanz erhielt. Diese ölige Substanz (0,93 g)
wurde mit einer Mischung aus η-Hexan.und Diäthylather behandelt,
wobei man Kristalle erhielt, die aus einem n-Hexan/Diäthyläther-G-emisch
weiter umkristallisiert wurden unter Bildung von 565*2 mg 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4— (3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl~1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form von gelben Körnchen, F. 99 bis 1OO°C.
(17) Eine Mischung aus 16 g 2-Chloräthyl-2-(3-nitrobenzyli-
den)acetoacetat und 10,85 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat
wurde 3 Stunden lang auf 1000C erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die dabei auftretenden
Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 7,02 g gelbe Kristalle erhielt, dann wurde das Filtrat einer
Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel
unterworfen, wobei man 7*4- g eines Öls erhielt.
Das öl wurde stehengelassen, wobei man 3»6 g Kristalle erhielt
und diese wurden mit den oben erhaltenen 7»02 g Kristallen
vereinigt. Diese Kristalle wurden aus einem n-Hexan/-Diäthyläther-Gemisch
umkristallisiert, wobei man 2-Chloräthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-i^-dihydropyridin^-carboxylat,
F. 96 bis 97°C, erhielt .
609884/ 1 154
2h ;9892
(18) Eine Mischung aus 2,1 g Äthyl-2-(3-hydroxybensyliden)-acetoacetat
und 1,95 g Äthyl-3-amino-4,4-diätlioxycroto-
nat in 1,5 ml n-Propylalkohol wurde 4,5 Stunden lang auf
105°C erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde zu dem Rückstand
Äthylacetat zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde zweimal mit Wasser und danach mit einer wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, wobei
man 4,2 g eines roten Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 10
Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Diäthyläther als EIuierungsmittel
unterworfen, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die aus η-Hexan umkristallisiert wurde, unter Bildung
von 1,5 S Kristallen. Diese Kristalle (280 mg) wurden aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert und man
erhielt 106,2 mg Diäthyl-2-methyl~4-(3-hydroxyphenyl)-6-diäthox5rmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form von Kristallen, F. 107 bis 108°C.
(19) Eine Lösung von 351 >4· mg 2-Chlorbenzaldehyd, 54-5>6 mg
Äthyl~4,4-diäthoxyacetoacetat und 322,9 mg Äthyl-3-
aminocrotonat in 2 ml n-Propanol wurde 10 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Äther gelöst und dann zweimal mit
Wasser 'gewaschen. flach dem Trocknen des Extrakts über Magnesiumsulfat
wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt entfernt, wobei man 1,1765 g eines orangefarbenen Öls erhielt. Das Öl
wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/-Äthylacetat
(20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 374,6 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form eines Öls erhielt. Das Produkt wurde in η-Hexan gelöst und in einem Kühlschrank
ctehenrolasner, die nvr-ofrllcr-cn Kristalle v-uricn.
durch Filtrieren gesammelt und mit η-Hexan gewaschen, wobei
GUÜC84/1154
26 ν 9892
man reine Kristalle erhielt, F. 75 bis 77°C.
(20) Eine Mischung aus 2,42 g 2-(2-Chlorbenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat,
1 g Ammoniumacetat und 1 ml Methyl-
propiolat in 1 ml Essigsäure wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Eeaktionsmischung wurde in eine wässrige
Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit Äthylacetat
extrahiert. Die Ithylacetatschicht wurde mit Wasser
und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet und weiter eingeengt. Das dabei erhaltene rote öl wurde in Diäthyläther gelöst und die dabei auftretenden
Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und man erhielt 2,57 g eines braunen Öls. Dieses öl
wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat
als Eluierungsmittel gereinigt. Die die angegebene Substanz enthaltende Fraktion wurde eingeengt, wobei man 1,05
g Methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines gelben Öls erhielt .
IR-Spektrum (Film) y (cm"1): 3350, 1700, 1590, 760
Nl-m-Spektruui (4, CDCl*) ppm:" 5,45 (1H, s), 6,20 (1H, s)
(21) Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(F-Benzyl-N-methylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxyinethyl-1,4-dihydropyridin-5-carboxylat
ΙΕ-Spektrum (Film) V (cm"1): 3400, 1700, 1690, 1610,
1523, 1475, 1350, 1275,
1197, 1092, 1055, 755, 698
!■JMR-Spektrurn (6: CDCl, + D^O) ppm:
1,21 (9H, t, J=7Hz),
6 C 3 ί ü 4 / 1 1 5 A
2,21 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=6Hz),
3,5 (2H, s) 3,65 (2H, q, J=7Hz), 3,66 (2H, q, J=7Hz),
4.1 (2H, q), 4,18 (2H1 t,
J=OHz)1 5,18 (1H, s),
6.2 (1H, s), 6,86 (1H, s),
7,16 bis 8,16 (4H, m)
(2) 2-(N,ir-DiäthylaminQathyl-2-metbyl-4-(3-nitPopheiiyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl--1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
(ein braunes öl)
(3) 2-Hydro3£yätnyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diätho:xymethyl-1,
4-dihydropyridin-<3-carboxylat,
F. 98 bis 100°C
(4) 2-Hydroxyäthyl-2-metnyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxyinetnyl-1,4-dinydropyridin-3-carboxylat
IR-Spektrum (Film) V^cnf1): 3530, 3410, 3360 (Schulter),
1706 (Schulter), 1697, 1690 (Schulter), 1532, 1480, 1356, 1275, 1208, 1100,
1105, 860, 832, 785
NMK-Spektrum («i, CDCl^) ppm: 1,0 bis 1,45 (9H, m),
2,39 (3H, s), 2,2 bis 2,73 (1H, breit), 3,4 bis 4,5 (10H, m)
(5) Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-äthylendioxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbo2iylat,
F. 152 bis 153,5°C
ü 9 >i 8 4 / 1 1 54
_ 2623892
(1) Zu einer Lösung von 1,7 g Diäthyl-2,6-bis-(diäthoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-
carboxylat in 17 ^l Aceton wurden 1,5 nil 6n Chlorwasserstoffsäure
zugegeben und es wurde 3 Stunden lang "bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der
Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
aus dem Extrakt entfernt, wobei man 1,35 g Diäthyl-2,6-diformyl-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt. Das Produkt wurde aus Diäthyläther umkristallisiert und man erhielt reine gelbliche Körnchen, F. 85 bis 86°C.
(2) Zu einer Lösung von 4-52 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,^--dihydropyridine,5-dicarboxy-
lat in 5 ml Aceton wurden 0,2 bis 0,3 ml 6n Chlorwasserstoffsäure
zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons wurde der Rückstand
mit Äthylacetat zweimal extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus
dem Extrakt entfernt, wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt. Das Produkt wurde aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert,
wobei man das reine Produkt erhielt, P. 87 bis 880C.
(3) Zu einer Lösung von 409,9 mg Dimethyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-(1-dimethoxyäthyl)-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarboxylat in 5 ml Aceton wurden 0,5 ml 6n Chlorwasserstoff
säure zugegeben und es wurde 17 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert
und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die
6 C 9 0 8 4 / 1 1 5 U
2b 3892
Mischling wurde stehengelassen, wobei Kristalle erhalten wurden,
die durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurden unter Bildung von 350,2 mg Kristallen. Die Kristalle wurden aus
einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei man
gelbe Körnchen von Dimethyl-2-methyl-4--(2-chlorphenyl)-6-acetyl-1,4--dihydropyridin-3,5~dicarboxylat,
F. 161 bis 1620C, erhielt.
(4-) Zu einer Lösung von 1,1563 g Diäthyl-2-methyl-4~(2-
nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4~dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in 10 ml Aceton wurden 2,5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt. Räch der Entfernung des Acetonß wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und es wurde mit einer wässrigen
Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,94-07 g Diäthyl-2-methyl~4—
(2-nitrophenyl)-6-forniyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form eines gelblichen Pulvers erhielt. Das Produkt wurde
aus einem Äthanol/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 101 bis 103°C.
Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,94-07 g Diäthyl-2-methyl~4—
(2-nitrophenyl)-6-forniyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form eines gelblichen Pulvers erhielt. Das Produkt wurde
aus einem Äthanol/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 101 bis 103°C.
(5) Zu einer Lösung von 4-62^5 mg Diäthyl-2-methyl-4~(3-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4—dihydropyridin-3,5-di-
carboxylat in 4- ml Aceton wurden 0,4- ml 6n Chlorwasserstoffsäure
zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus der
dabei erhaltenen Lösung entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und der Rückstand wurde pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit WassEr gewaschen
und getrocknet, wobei man 360 mg Diäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-1,4—dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, F. 130 bis 133°C
dabei erhaltenen Lösung entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und der Rückstand wurde pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit WassEr gewaschen
und getrocknet, wobei man 360 mg Diäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-1,4—dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, F. 130 bis 133°C
(6) Zu einer Lösung von 5,2 g Diäthyl-2-methyl-4—(2-tri-
6UÜ0Ö4/ 1 1 54
26Γ.9892
fluormethylphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in 5 ml Aceton wurden 5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure
zugegeben und es wurde etwa 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nach der Entfernung des Acetons wurde
Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene wässrige Lös\mg wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde daraus entfernt, wobei man 4,2 g Diäthyl-2-met
hyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form eines rötlichen Öls erhielt.
IR-Spektrum (Nuool) V (cnT1): 3350, 1700, 1640, 1605, 1480,
1370, I3O8, 1200, 1100, 1035,
950, 763
HMR-Spektrum (S: CDCl5 + D2O) ppm: 1,2 (6H, t, J=7Hz),
2,4 (3H, s), 3,92 bis 4,38 (4H, m), 5,72 (1H, s),
7,06 (1H, s), 7,24 bis 7,62 tn)
(7) Zu einer Lösung von 447,5 mg Diäthyl-2-methyl-4~(2-methoxyphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-
dicarboxylat in 7,5 ml Aceton wurden 0,2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure
zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 2-(4) behandelt, wobei man 373,2 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form von rötlich-gelben Kristallen erhielt. Das Produkt wurde aus einem Diätliyläther/n-Hexan-Gemisch
umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, P. 111 bis 1120C.
(8) Zu einer Lösung von 5,4-5 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlor-
5-nitropher,yl)-6-diätho>-yirethyl~1,4-d?.:h^-^-~-™* Ήη-5, 5-dicarboxylat
in 54-, 5 ml Aceton wurden 5 ml 6n Chlorwasser-
6 Π 0 Q η /i / 1 1 5 4
BAD ORIGINAL
2623892
stoffsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung
des Acetons aus der Reaktionsmischung wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang
stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit V/asser gewaschen und getrocknet,
wobei man 4,2 g Kristalle erhielt. Die dabei erhaltenen Kristalle (500 mg) wurden aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch
umkristallisiert, wobei man 347 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-6~formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form von Kristallen, F. I72 bis 173°C, erhielt.
(9) Zu einer Lösung von 424 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di-
carboxylat in I5 ^l Aceton wurden 0,2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure
zugegeben und diese Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde eingeengt
und der Rückstand wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und
dann wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-^,5-dicarboxylat
in Form eines gelblichen Öls erhielt, das schnell kristallisierte. Das Produkt wurde aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch
umkristallisiert, wobei man 247,7 mg des reinen
Produkts erhielt, F. 67 bis 68,50C.
(10) Zu einer Lösung von 6,6 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-furyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in
66 ml Aceton wurden 6,6 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben
und die dabei erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 3/4- Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Acetons aus
der Reaktionsmischung wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Das dabei erhalt one C j. v0, · ^/ ·<- ~<- einer
Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 20
60 9 884/1154
Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Das Konzentrat (öl, 2,4 g) der
Fraktion des Eluats, die einen Fleck bei der DünnschichtChromatographie ergab, lieferte 1,79 g Kristalle und das Konzentrat
(700 mg) des Eluierungsmittels, das eine Vielzahl von Flecken bei der DünnschichtChromatographie ergab, lieferte
410 mg Kristalle. Diese Kristalle wurden miteinander vereinigt und aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man 400 mg Diät
hy l-2-methyl-4-( 2-furyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form von Nadeln erhielt, F. 78 bis 79,5°C.
(11) Ausgehend von einer Mischung aus 1,9 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxy-
methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 19 ml Aceton und
1,9 ml 6n Chlorwasserstoffsäure wurden auf praktisch die
gleiche Weise wie in Beispiel 2-(1) Kristalle von 2-Äthoxyäthyl-2-iaethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
F, 107 bis 1080C (umkristallisiert
aus Diisopropylather), erhalten.
(12) Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ätho3jycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-di-
hydropyridin-3-carboxylat in 30 ml Aceton wurde 1 ml 6n
Chlorwasserstoffsäure zugegeben und auf praktisch die gleiche
Weise wie in Beispiel 2-(6) behandelt, wobei 2,10 g eines viskosen Öls von 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyi-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
erhalten wurden. *
NMR-Spektrum (£, CDCl3) ppm: 6,07 (1H, s), 10,43 (1H, s)
(13) Auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(6) wurde eine Mischung aus 1,5 g Benzyl-2-methyl-4-(2-
nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diätho3qymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in I5 ml Aceton nn<3 1,5 mi 6n Chlorwasserstoff
säure behandelt, wobei man ein rotbraunes oi erhielt,
6 Ü3 884/1154
-56_ 2t:9892
das kristallisierte und mit η-Hexan gewaschen wurde unter Bildung von 1,30 g Benzyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4—dihydropyridin-3-carboxylat
in Form von Kristallen.
IR-Spektrum (Nujol) y(cm""1): 3400, 1699, 1673, 1608, 1530,
1490, 1380, 1355, 1220, 1110, 1030, 835, 795
NMR-Spektrum (5, CDCl5) ppm: 1,21 (3H, t, J=7Hz),
2,38 (3H, s), 4- bis 4,4 (2H, m),
5,07 (2H, s), 6,01 (IH, s), 6,9 (1H, breit s), 7,25 bis 7,8
(9H, m), 10,33 (1H, s)
(14) Ausgehend von einer Mischung aus 2,5 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(2-nit
rophenyl) -5-äthoxyc arbonyl-6-di-
äthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines
Öls in 25 ml Aceton und 2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure erhielt
man 2,05 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carbo3q7lat
in Form eines rötlichen Öls auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(6).
IR-Spektrum (Film) V (cm""1):· 3380, 1695, ^532, 1485, 1277,
1210, 1100, 1040, 860, 750
NMR-Spektrum (6, CDCl5) ppm: 2,40 (3H, s), 4,48 (2H, s),
6,08 (1H, s), 10,40 (1H, s)
(15) Ausgehend von einer Mischung aus 1,24 g 2-Phenoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ätho2:ycarbonyl-6-di-
äthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 12 ml Aceton
und 1,2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure erhielt man auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(6) 1,1 g 2-Phenoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines Öle.
G υ 9 3 C L I 1 1 5 k
2 b.':·, 8 92
IR-Spektrum (Film) M (cm"1): 34-00, I7OO, 1640, 1600, 1530,
1480, 1350, 1240, 1200, 1100,
860, 785, 755, 692
NMR-Spektrum (A, CDCl5) ppm: 1,2 (3H, t, J=THz), 2,4- (3H, s),
3,98 bis 4,4-6 (6H, m), 6,03 (1H, s), 6,71 bis 7,76
(9H, m), 10,4 (1H, s)
(16) Zu einer Lösung von 5,85 g 2-Ätho:xyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-
dihydropyridin-3-carboxylat in 60 ml Aceton wurden 3 ml 6n
Chlorwasserstoffsaure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung
wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 5,7 g eines rötlichen Öls erhielt, das sich in Kristalle umwandelte. Diese Kristalle wurden mit einem n-Hexan/-Diäthyläther-G-emisch
pulverisiert und das dabei erhaltene Pulver (4,81 g) wurde durch .Filtrieren gesammelt. Das Pulver
(1,81 g) wurde aus einem Diäthyläther/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert
und man erhielt 1,2 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-ni.trophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form von orangegelben Körnchen, F. 100 bis 1010C.
(17) Zu einer Lösung von 7,25 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-di-
äthoxymethyl-1 ^-dihydropyridin^-carboxylat in 70 ml Aceton
wurden 7 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die dabei
erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, wobei
6UU08A/1154
2613892
eine ölige Substanz erhalten wurde. Die wässrige Mischung
wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonatpulver alkalisch gemacht und dann mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 5,8 g
2-(N-Methyl-N-benzylamino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1
,^--dihydropyridin-^-carboxylat in
Form eines rötlichen Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) tf (cm"1): 3350, 1735, 1700, 1690, 1635,
1600, 1525, 1480, 1350, 1279,
1215, 1100, 1030, 735
NMR-Spektrum ($ : CDCl5 + D2O) ppm: 1,29 (3H, t, J=7Hz),
2,21 (3H, s), 2,^-5 (3H, s),
2,63 (2H, t, J=6Hz), 3,51 (2H, s), 3,95 bis 4,42 (2H, t),
3,95 bis 4,42 (2H, q), 5,28 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,28 bis 8,12 (4H, m),
10,54 (1H, s)
(18) Zu einer Mischung aus 2,46 g 2-(N,H-Diäthylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines braunen Öls in 24,6 ml Aceton wurden 2,46 ml 6n Chlorwasserstoffsäure
zugegeben und diese Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen
Lösung von Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt und das Aceton wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit
Ithylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingeengt, wobei man 1,81 g 2-(M",N-Diäthylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines Öls erhielt.
6Ü9384/1 1 54
NMR-Spektrum (J, CDCIU) ppm: 2,03 (3H, s), 5,3 (1H, s),
10,47 (1H, s)
(19) Zu einer Mischung von 1,16 g Diäthyl-2-methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-
dicarboxylat in 10 ml Aceton wurde 1 ml 6n Chlorwasserstoffsäure
zugegeben und diese Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und er wurde pulverisiert. Die dabei erhaltene Suspension
wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther behandelt, wobei man
0,8 g Kristalle erhielt. Die Kristalle (200 mg) wurden aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei
man I30 mg Diäth5rl-2-methyl''/!~(3~hydroiq7phervl)-5-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form von reinen Kristallen erhielt, F. 141,5 bis 142,5°C.
(20) Zu einer Mischung aus 360 mg Methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-
carboxylat in Form eines gelben Öls in 10 ml Aceton wurden 0,3 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die dabei erhaltene
Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Aceton wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurde
Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingeengt. 0,26 g des dabei erhaltenen orangefarbenen Öls wurden kristallisiert und die Kristalle wurden
mit η-Hexan gewaschen, wobei man 80,7 mg Methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines gelblich-orangenen Pulvers erhielt.
6 ι- ' i ο 8 k I 1 1 5 4
IR-Spektrum (NuJoI) v (cm"1): 3300, 1690, 1675, 1491, 144-2,
1376, 1303, 1221, 1186, 1090, 1060, 831, 737
NMR-Spektrum (^, CDCI3) ppm: 1,0 (3H, t, J=7Hz), 3,68
(3H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz),
5,56 (1H, s), 7 bis 7,6 (6H, m), 10,44 (1H, s)
(1) Eine Lösung von 377,8 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-f
ormyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
83,4 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 63,6 mg Natriumcarbonat in 1 ml Äthanol wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben. Nachdem die Mischung mit
Äthylacetat extrahiert worden war, wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde
eingeengt, wobei man 476 mg eines gelblichen Öls erhielt. Das öl wurde in η-Hexan kristallisiert, wobei man 318,8 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt, das durch Umwandlung in die entsprechende 6-Cyano-Verbindung, E1. 136 bis 137°C,
identifiziert wurde.
(2) Eine Mischung aus 756 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)
-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in
2 ml Äthanol und 141 mg 85%igem Hydrazinhydrat in 1 ml Wasser
wurde 1 Stunde lang "bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem. Druck eingeengt, wobei i^ii ^uG ^0 „JL..ot>
öls erhielt· Das öl wurde einer Säuleaclirociatograpliie an Silicagel
G ü L-:: 3 k ! 1 1 5 4
mit einem Gemisch aus 1 Volumenteil Benzol und 1 Volumenteil Diäthyläther als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 720
mg einer öligen Substanz erhielt, die 14 Tage lang in einem Kühlschrank stehengelassen wurde, wonach man 120 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydrazonmethyl-1,4-dihydropyridin-3»5-clicarboxylat
in Form von Nadeln erhielt, F. 107 bis
1100C.
(3) Zu einer Mischung von 525,3 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicejboxy-
lat und 139,34 mg O-Methylhydroxyaminhydrochlorid in 6 ml
99%igeifl Äthanol wurde eine Lösung von 88,5 rag Natriumcarbonat
in 1 ml Wasser über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Die Mischung wurde weitere
10 Minuten lang gerührt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben.
Die wässrige Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einer gesättigten
wässrigen Nafcriumchloridlosung gewaschen, getrocknet und
dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein gelbes öl erhielt. Das Öl wandelte sich in Kristalle um und diese
wurden mit η-Hexan gewaschen, wobei man 504,6 mg eines gelben Pulvers erhielt. Dieses Pulver wurde aus einem Gemisch aus
Volumenteilen η-Hexan und 1 Volumenteil Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 301,5 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-methoxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form von gelben Körnchen erhielt, F. 110 bis 1120C.
(4) Eine Mischung aus 1,1651 g Diäthyl-2-mett;yl-4-(2-nitrophenyl)
-6-f ormyl-1,4-dihydropyridin-3,5-clicarboxylat,
306,6 mg Ν,Ν-Dimethyltrimethylendiamin und p-Tοluolsulfonsäure
(in einer katalytischen Menge) in 20 ml getrocknetem Benzol wurde 4,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation
unter Püokfluß erhitzt. Die d*"bei erh"1+:ere τ"-^- v'urdo 1^1+"
Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmxtfcei wurde aus
6Ü9Ö34/1154
der Lösung entfernt, wobei man 1,4748 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-£3-(N,N-dimethylamino)propyl]iminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form eines braunen Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) V (cm"1): 3550, I710, 1695, 1534, 1487,
1280, 1200, 1100, 1043, 860, 828, 785, 753, 715, 680
NMR-Spektrum (<?\, CDCl5) ppm: 1,18 (3H, t), 1,2 (3H, t),
2,25 (6H, s), 2,41 (3H, s), 3,67 (2H, breit t), 3,8 bis 4,3
(8H, m), 5,97 (1H, s), 7,2 bis
7,8 (4H, m), 7,8 (1H, breit s), 8,97 (1H, t, J=IHz)
(5) Eine Mischung aus 970,9 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitro~
phenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
290,5 mg N,N-Diäthyläthylendi8.min und p-Toluolsulfonsäure (in
einer katalytischen Menge) in 20 ml getrocknetem Benzol wurde 4 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluß
erhitzt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Diäthyläther zugegeben und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 1,1711
g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophehyl)-6-[2-(N,N-d iäthylamino)-äthyl}
iminomethyl-1 ^-dihydropyridine,5-dicarboxylat in Form
eines roten Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) y (cm~1): 3350, I7OO, I685, I528, 1475,
1273, 1090, 852, 821, 788,
7^6, 708
KMR-Spektrum (^, CDCl3) ppm: 2,48 (3H, s), 5,99 (1H, s),
8,96 (1H, t, J=IHz)
(6) Eine Mischung aus 1,1651 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl
)-6-f ortnyl-1,4-dihydropyriäin-5,5-dicaroby;>rli;.t,
185 mg 2-Aminoäthanol und υ-Toluolsulfonsäure (in einer
π -
-65 - 2623892
katalytischen Menge) in 20 ml getrocknetem Benzol wurde 1,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zu der dabei erhaltenen Lösung Wasser zugegeben. Die Mischung wurde
zweimal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde mit der Benzollösung
vereinigt. Die gemischte Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel aus der Lösung
entfernt, wobei man 1,2397 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-(2-hydroxyäthyl)iminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form eines viskosen Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) y(cm""1): 3500, 3360, 1694-, 1536, 1484,
1280, 1220, 1101, 762, 753
NMR-Spektrum (J, CDCl5) ppm: 1,13 (3H, t, J=7Hz),
1,20 (3H1 t, J=7Hz), 2 (1H,
breit s), 2,38 (3H, s),
3,8 bis 4,3 (4H, m),
3,87 (4H, breit s), 5,96 (1H, s),
7,2 bis 7,8 (4H, m), 7,8 (1H,
breit s), 9,0 (1H, breit s)
(7)-(1) Eine Mischung aus 87O mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
112,1 mg Natriumcarbonat und 147 &g Hydroxylaminhydrochlorid
in 5 ml Äthanol wurde 30 Minuten lang bei
Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,992 g eines pastenförmigen Öls erhielt. Das öl wurde
durch Säulenc.hromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 0,52
g Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxy imino-
6 Ü 3 .33 4/1154
2 6 :~ 3 8 9 2
methyl-1 ^-dihydropyridine, 5-dicarboxylat in Form eines gelben
Pulvers erhielt.
IR-Spektrum (MuJöl) y (cm"1): 3410, 1695, 1680, 1655, 1483,
1445, 1370, 1309, 1221, 1106,
1090, 1057, 1034, 1010, 985,
772
NMR-Spektrum (£: CDCl3) ppm: 1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,20
(3H, t, J=7Hz), 2,35 (3H, s),
3,8 bis 4,4 (4H, m), 5,64 (1H, breit s), 6,91 (1H, breit
s), 7,2 bis 7,7 (4H, m), 8,4
(1H, breit s), 8,8 (1H, s)
(7)-(2) Zu einer Lösung von 1,23 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-
trifluormethylphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
und 250,2 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 5 ml Äthanol wurde eine Lösung von 190,8 mg Natriumcarbonat in
1,5 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang
bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt.
Zu dein Rückstand wurde V/asser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
mit einer gesättigten wässrigen Natriucichloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein öl erhielt. Das Öl wurde in
η-Hexan kristallisiert, wobei man 1,09 g rohe Kristalle von Diathyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt.
(8) Zu einer Mischung aus 1,015 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-
äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
und 116,8 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 3 ml Äthanol wurde eine Lösung von 127,2
mg natriumcarbonat in 1 ml Wasser langsam zugetropft und die
dabei erhaltene Mischung wurde 50 Minuten lang bei
6 C f, j S 4 / 1 1 5 4
Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben
und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,01 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)äthyl-2--methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines gelben Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) y (cm"1): 3350, 1690, 1460, 1375, 1348,
1205, 1098, 1044, 738, 720, 700
NIIR-Spektrum (<!>, CDCl3) ppm: 1,22 (3H, t, J=7Hz),
2,26 (3H, s), 2,36 (3H, s),
2,70 (2H, t, J=6Hz),
3,58 (2H, s), 4,09 (2H, q, J=7Hz),
4,18 (2H, t, J=6Hz), 5,14 (1H, s),
7,1 bis 8,1 (1OH, m),
8,97 OH, s)
(9) Auf ähnliche V/eise wie in dem obigen Beispiel 3-(1) bis
(8) angegeben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(1) Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
(2) Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
(3) Diäthyl-2-methyl-4-(2-furyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
(4) 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
(5) 2-(N,N-Diäthylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-
äthoxycarbonyl-o-hydroxyirdnometh-l-i,4-clih;-i rcpyridin-3-carboxylat·
609084/1154
2523892
Diese Verbindungen wurden aus den entsprechenden 6-Formyl-Verbindungen
auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 3-O) bis (8) hergestellt und sie wurden durch Überführung in die
entsprechenden 6-Cyano-Verbindungen identifiziert.
O)-O) Eine Mischung aus 0,6135 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-
chlorphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-äicarboxylat
und 804,6 mg Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid
in 3 ml Pyridin wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Die dabei erhaltene Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
Das unlösliche Produkt wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknefc und
unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Äthyläther zugegeben und die Mischung wurde filtriert. Das
Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei men
703,7 nag eines roten Öls erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung von Benzol/-Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel gereinigt und in n-Hexan
kristallisiert. Die Kristalle wurden aus einem n-HexanA Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 417,1 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-cyano-i,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form von gelben Kristallen erhielt, F. 136 bis 137°C.
O)-(2) Ein Gemisch aus 377,8 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-
chlorphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
125 mg Eatriumformiat und 79»93 mg Hydroxylaminhydrochlorid
in 1,5 ml Ameisensäure wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben
und die Mischung wurde mit Äthi'±co3tz.t c::rx-?-hiert. JDer
Extrakt wurde filtriert und das Filtrat wurde nacheinander
609884/1154
-67 - 2623892
mit Wasser, einer wässrigen Nat riumb ic arb onat lösung, mit V/asser
und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel
aus der Lösung abdestilliert worden war, wurde Äther zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde filtriert
und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 210 mg öl erhielt. Das öl wurde aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch
kristallisiert und man erhielt 154,1 mg Diäthyl-2-methyl-4~(2-chlorphenyl)-6-cyano-i,4-dihydropyridin-3,5-äicarboxylat
in Form von Kristallen, die mit einer authentischen Probe identifiziert wurden. Bei dem unlöslichen
gelben Pulver (110 mg), das beim Filtrieren vorstehend gesammelt wurde, handelte es sich um das Produkt Äthyl-1-oxo-6-methyl-8-(2-chlorphenyl)-5,8-dihydro-1H-pyridof2,3-d][1,2]-oxazin-7-carboxylat.
IR-Spektrum (Nu^ol) ν (cm"1): 3340, 3250, 1730, 1693, 1686,
(Schulter), 1670, 1504, 1374,
1235, 1169, 1094, 972, 834,
778, 755
NMR-Spektrum Ci, DMS0-d6) ppm: 0,98 (3H, t, J=7Hz), 2,37
(3H, s), 3,90 (2H, q, J=7Hz), 5,35 (1H, s), 7,1 bis 7,5
(4H, m), 10,02 (1H, s), 10,35 OH, s).
(1)-(3) Ein Gemisch aus 377,8 mg Diäthyl-2~methyl-4-(2-
chlorphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
125 mg Natriumformiat, 79,93 mg Bydroxylaminhydrochlorid
in 1,5 ml Ameisensäure wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und zu der Lösung wurden 0,2 ml Essigsäureanhydrid
zugegeben· Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde lang unter Rückfluß
erhitzt. Nach der Zugabe von Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der
6GM3B4/ 1 1 54
Π " O Q Q 1J
U L ?3 O D Δ
Extrakt wurde nacheinander axt einer wässrigen Natrrumbicar-"bonatlösiing,
mit Wasser -und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,41 g eines braunen Öls erhielt. Das Öl wurde aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch
umkristailisiert, wobei man 207 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3,5-äiearboxylat
in Form eines gelben Pulvers erhielt, das mit der authentischen Probe identifiziert wurde.
Ein Gemisch aus 377,8 mg Biäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-formyl-1^-dihydropyridine,5-dicarboxylat,
164 mg Natriumacetat und 80 mg Hydroxylaminhydrochlorid
in 1,5 ml Essigsäure wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nachdem 0,2 ml Essigsäureanhydrid zu der Lösung zugegeben worden waren, wurde die Lösung 1 Stunde lang
bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben,
die Lösung wurde mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt
wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck
eingeengt, wobei man 410 mg eines gelben Öls erhielt. Das Öl wurde mit η-Hexan kristallisiert und man erhielt 34-2,4 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarboxylat in Form von Kristallen, die durch die
authentische Probe identifiziert wurden.
(2) Eine Mischung aus 2,03 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-formyl-1,4-äihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
417 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 861,4 mg Natriumacetat in I5
ml Essigsäure wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
Es wurde 1 ml Essigsäureanhydrid zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde 90 Minuten lang bei
Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß
609384/ 1 1 54
erhitzt. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abdestilliert
und zu dem dabei erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wässrige Mischung wurde mit Natriumbicarbonat
auf pH 7 bis 8 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein öl erhielt. Dieses Öl wurde einer Säulenchromatographie
an Silicagel mit einem Gemisch aus 4- Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel
unterworfen. Die dabei erhaltene ölige Substanz (1,7 g) wurde durch Behandeln mit 1,5 S eines Diäthyläther/—
n-Hexan-Gemisches kristallisiert. Diese Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei
man 1,23 g reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4--(2-nitrophenyl)-6-cyano-1,4—dihydropyridin-3,5-dicarbonat,
F. 126 bis 127,50C, erhielt.
(3)-(1) Eine Lösung von 0,4-9 g des Pulvers Diäthyl-2-methyl-4~
(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4—
dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und 1,5 ml Thionylchlorid in 1,5 nil trockenem Diäthyläther wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung bis zur Trockne eingedampft worden war, wurde Wasser zu dem Rückstand
zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,39 g eines braunen Öls erhielt. Das öl wurde
durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (5/1) als Eluierungsmittel gereinigt und durch Behandlung
mit η-Hexan kristallisiert, wobei man 50 mg eines gelben
Pulvers erhielt. Das Pulver wurde aus einem Diäthyläther/-n-Hexan-Gemisch
umkristallisiert, wobei man Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-i,
4~dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
F. 140 bis 14-30C, erhielt.
6 ü Ö884/1154
2623392
(3)-(2) Eine Mischung-von Kristallen von 1,09 g Diäthyl-2-
methy1-4-(2-trifluormethylphenyl) -6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicart!Oxylat
und 1,319 g Ν,Ν1-Dicyclohexylcarbodiimid
in 5 nil Pyridin v;urde 6,5 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Pyridine wurde zu dem Rückstand verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben
und die Mischung "wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und das unlösliche
Produkt wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei man 1,09 g eines braunen Öls erhielt. Das öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit
Benzol/Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 720 mg eines Öls erhielt. Das Öl wurde durch Behandeln
mit η-Hexan kristallisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit η-Hexan gewaschen, wobei
man 610 mg eines gelben Pulvers erhielt. Das Pulver wurde aus einem Äther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man reines
Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethy!phenyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin^^-dicarboxylat,
F. 140 bis 143°C, erhielt, das mit einer authentischen Probe identifiziert wurde.
(3)-(3) Eine Mischung aus 205,7 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-
trifluormethylphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
82 mg Natriumacetat und 40 mg Hydroxylaminhydrochlorid
in 1,5 ml Essigsäure wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 0,1 ml Essigsäureanhydrid
wurde die Lösung 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.
Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt
wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man
609084/1154
2623892 - 71 -
201 mg Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (5/1) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 172,4 mg reines öl erhielt. Das Öl
wurde durch Behandeln mit η-Hexan kristallisiert und man erhielt 118 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3,5-diearboxylat
in Form eines Pulvers.
(4) Eine Mischung aus 3,70 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlor-5-nii?rophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
695 nig Hydroxylaminhydrochlorid, 1,4-36 g Natriumacetat
in 36 ml Essigsäure wurde 2,5 Stunden lang bei Kaumtemperatur
gerührt und dann wurden 2 ml Essigsäureanhydrid zugegeben.
Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung
der Essigsäure wurden Wasser und Äthylacetat der Reaktionsmischung zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde
zweimal mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diäthyläther
gewaschen, wobei man 2,5 g eines Pulvers erhielt. Das Pulver wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch
aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Die Fraktion des
Eluats, die bei der Dünnschichtchromatographie nur einen
Fleck ergab, wurde eingeengt, wobei man 4-50 mg rohe Kristalle erhielt, und die Fraktion des Eluats, die bei der Dünnschichtchromatographie
mehrere Flecke ergab, wurde ebenfalls eingeengt, wobei man 1,0 g rohe Kristalle erhielt. Die dabei
erhaltenen rohen Kristalle wurden miteinander vereinigt und aus einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei
man 657 mg reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-6-cyano-1,4-dihyäropyriäiii-3,5-^c?rboxylat,
F. 204,5 bis 2O5,5°C, erhielt.
609884/1154
(5) Eine Mischung aus 1,6g Diäthyl-2-methyl-4-(2-furyl)-6-
formyl-i^-dihydropyridin-J^-dicarboxylat, 383,6 mg
Hydroxylaminhydrochlorid ttnd 787,6 mg Natriumacetat in 14 ml
Essigsäure wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
Zu der Mischung wurde 1 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und es wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde
lang unter Rückfluß gerührt. Nach der Entfernung der Essigsäure aus der Reaktionsmischung wurde zu dem Rückstand
Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das dabei erhaltene braune Öl (1,8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 15 Volumenteilen
Chloroform und 1 Volumenteil Äthylacetat als EIuierungsmittel gereinigt. Das Konzentrat (920 mg) der Fraktion
des Eluats, die bei der Dünnschichtchromatographie nur einen Fleck ergab, und das Konzentrat einer Fraktion (450 mg), die
bei der DünnschichtChromatographie mehrere Fleckeiergab, lieferten
jeweils Kristalle (insgesamt 875 mg) und diese wurden
aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 818 mg reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-furyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
F. 139 bis 1410C, erhielt.
(6)-(1) Eine Mischung von 0,91 g 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxyiminomethyl-1
^-dihydropyridin^-carboxylat und 0,987 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Pyridin wurde 3 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Pyridins unter vermindertem Druck wurde zu dem Rückwand Wasser
zugegeben. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das unlösliche Produkt wurde abfiltriert und das Filtrat wurde
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und.
unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,6 g eines
6 Ü 0 ε 0 4/1154
2623892
roten Öls erhielt. Das öl wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (2/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 0,68 g 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthyl-2~meth7l-4-(3-nitrophenyl)-5-ätho3q7car'bonyl-6-cyano-1
,^--dihydropyridin-J-carboxylat in Form eines rötlichen Öls
erhielt.
IR-Spektrum (Nujol) y (cm"1)
NMR-Spektrum
ppm
$320, 3250 (Schulter), 2240,
1708, 1685, 1525, 1500, 1345,
1293, 1210, 1100, 1030, 780,
735, 700
1.25 (3H, t, J=7Hz),
2,15 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,62 (2H, t, J=7Hz),
3,48 (2H, s), 3,9 bis 4,3 (4H, q (CH2CH3), t (COOCH2CH2N))
5.26 (1H, s), 7,1 Ms 8,2
(1OH, m)
Das oben erhaltene Produkt wurde in Diäthyläther gelöst. Nach
der Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung wurde die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde mit η-Hexan pulverisiert und das ausgefallene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt. Das Pulver wurde aus wässrigem
Äthanol umkristallisiert und man erhielt 460,8 mg reine Kristalle des. Hydrochloride der gewünschten Verbindung, F.
228 bis 229°C.
(6)-(2) Eine Mischung aus 253,8 mg 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4—dihydropyridin-3-carboxylat,
82 mg Natriumacetat und 40 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 1 ml Essigsäure wurde 30 Hinuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der Zugabe von 0,1 ml Essigsäureanhydrid wurde die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur geruiirt; unu aann
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1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde V/asser zugegeben und die Lösung wurde mit
Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und danach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt,
wobei man 250 mg (quantitativ) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)^-äthoxycarbonyl-öcyano-1
^-dihydropyridin^-carboxylat in Form eines Öls erhielt,
das mit der authentischen Probe identifiziert wurde.
(7) Ausgehend von einer Mischung aus 1,66 g 2-(N,N-Diäthylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-athoxyc
arbonyl-
6-formyl-1,4—dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls,
0,302 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,593 g Natriumacetat in
12 ml Essigsäure und 1,8 ml Essigsäureanhydrid wurden ähnlich
wie in Beispiel 4-(2) 700 mg Kristalle erhalten. Diese Kristalle
wurden aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 420 mg reine Kristalle von 2-(N,N-Diäthylamino)äthyl-2-methyl-4—(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1,4—dihydro
pyridin-3-carb oxy lat, i1. 150 bis 1520C.
(8) Eine Mischung von 5,00 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-nit
rophenyl) -5-äthoxycax>bonyl-6-f ormyl-1,4-dihydropyri-
din-3-carboxylat, 0,5547 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,1382 g
Natriumacetat in 10 ml Essigsäure wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden 1,4 ml
Essigsäureanhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde
lang unter Rückfluß erhitzt. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser
zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und zweimal
mit Äthylacetat extrahiert. Der- Extr'-.-rt >mr->
- wasser und danach mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung
6C9884/ 1 154
-75 - 2623892
gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die dabei erhaltene viskose ölige Substanz (3 »19 g)
wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 5 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat
als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man aus der die
gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktion 1,74- g eines gelben
Öls erhielt. Das Öl wandelte sich in Kristalle um (1,56 g). Diese Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert und
man erhielt 1,5 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1,4—
dihydropyridin-3-carboxylat»1/3 Benzol, If. 89 bis 910C, in Form eines gelben Pulvers. Das dabei
erhaltene gelbe Pulver wurde aus.einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch
weiter umkristallisiert und man erhielt Kristalle von 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4~ (3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1
,A—dihydropyridin^-carboxylat, F. 115 bis
(9) Eine Mischung von 1,94-18 g Diäthyl-2-methyl-4-(3-nitro-
phenyl) -6-f ormyl-1, A--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
399j6 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 820 mg Natriumacetat in
7,5 ml Essigsäure wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nach der Zugabe von 1 ml Essigsäureanhydrid wurde die dabei erhaltene Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt und danach 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Essigsäure wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde
Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene wässrige Mischung wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert. Die ausfallende ölige Substanz wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen
Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei
man 2,0103 g eines orangegelben Öls erhielt. Dieses Öl wandelte sich in Kristalle um und "diese Kristalle wurden aus
einem Diäthy läthe r/Äthylacet at/n-Hexsn-Geini sch n^kristallisiert,
wobei man O,9'1'19 g eines gelben iruivuis ernielt.
609884/1 154
2Cl3892
Dieses Pulver wurde in einem Gemisch aus 5 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat gelöst und durch Silicagel
filtriert, wobei man 1,02gKristalle erhielt. Diese Kristalle wurden aus einem Benzol/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert
und man erhielt 0,8479 g Diäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-e-cyano-i^-dihydropyridin-J^-dicarboxylat,
F. 174· bis 177°C,
in Form von gelben Körnchen.
(10) Ausgehend von einer Mischung aus 2,0 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methy1-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxyc
exbonyl-6-
formyl-1,4-dihydropyridin-3-carbo2ylat, in Form eines rötlichen
Öls, 336,9 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 662,9 mg Natriumacetat in I5 ml Essigsäure und 1,5 ml Essigsäureanhydrid
erhielt man auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4-(2) 767 mg Kristalle. Diese Kristalle wurden aus einem Benzol/Diäthyläther-Gemisch
umkristallisiert, wobei man 450 mg 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3-carbo2q5Tlat
in Form von blaßgelben Kristallen erhielt, F. 139 bis 140°C (nach der weiteren Umkristallisation
aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch).
(11) Ausgehend von einer Mischung aus 1,03 g 2-Phenoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-
1,4-dihydropyridin-3-carboxylat, 178,6 mg Hydroxylaminhydrochlorid
und 352, mg Natriuniacetat in 8 ml Essigsäure und 1 ml
Essigsäureanhydrid erhielt man auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4-(2) 420 mg 2-Phenoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxyc
arbonyl-6-cyano-i,4-dihydropyridin-3-carboxylat in
Form eines Öls.
IR-Spektrum (KBr) y (cm"1): 3330, 2250, I710, 1600, 1530,
.1500, 1300, 1216, 1110, 757
NMR-Spektrum (δ, CDCl,) ppm: 1,2 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (3H,s),
4 tjs 4,ü C6H, r\. -,05 (111, .0,
6,73 (1H, m), 6,83 bis 7,66 (9H, m)
6ODtUA/ 1154
6ODtUA/ 1154
(12) Ausgehend von einer Mischung aus 900 mg 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxyc
arbonyl-6-formyl-
1,4- dihydropyridin-3-carboxylat, 167 mg Hydroxylaminhydrochlorid
und 341 mg Natriumacetat in 7 ml Essigsäure und 1 ml
Essigsäureanhydrid erhielt man auf praktisch die gleiche Weise
wie in Beispiel 4-(2) 420 mg Kristalle von 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
F. 129 Ms 130,5°C (nach der Umkristallisation
aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch).
(13) Ausgehend von einer Mischung von Diäthyl-2-methyl-4-(2-nii?rophenyl)
-6-f ormylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di-
carboxylat, Hydroxylaminhydrochiorid und Natriumacetat in Essigsäure
und Essigsäureanhydrid erhielt man praktisch auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4-(2) Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-cyanomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-clicarboxylat
in Form eines Öls.
IR-Spektrum (Flüssigkeit) V(Cm"1): 2210
NMR-Spektrum (A, CDCl3) ppm: 1,17 (6H, t, J=?Hz),
2,32 (3H, s), 3,9 bis 4,3 (4H, m), 4,78 (2H, s),
5,89 (1H, s), 7,14 (1H, breit s),
' 7,2 bis 7,85 (4H, m)
(1) Zu einer Lösung von 272,7 mg Diät-hyl-2,6-diformyl-4-(2-
chlorphenyl)-1 ^-dihydropyridine,5-dicarboxylat in 7 ml
99%igem Äthanol wurden 52,7 mg Natriumborhydrid bei etwa 5°C unter Rühren zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde
10 Minuten lang bei 5°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und
das Äthanol wurde bei Räumt eint) er at ur unter vermindertem Druck
115 4
entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Fiederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet,
wobei man 261,0 mg rohes Diäthyl-2,6-dihydroxymethyl-4-(2-chlorphenyl)-1^-dihydropyridine
,5-dicarboxylat in Form von blaßgelben Kristallen erhielt. Die rohen Kristalle
wurden aus einem Äthanol/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert und man erhielt reine blaßgelbe Nadeln, F. 190 bis
(2) Zu einer Lösung von 1,5 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)~6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in
30 ml Äthanol wurden 155 mg Natriumborhydrid unter Rühren zugegeben
und diese Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben
und die Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt mit V/asser gewaschen und getrocknet
worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Extrakt entfernt und man erhielt 1,3525 g eines
roten Öls. Das öl wurde in Diäthyläther gelöst und bei Raumtemperatur
stehengelassen. Nachdem das unlösliche Produkt durch Filtrieren entfernt worden war, wurde das Filtrat stehengelassen.
Die langsam ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch
umkristallisiert, wobei man 92,0 mg reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4- (2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt, F. 14-30C.Das oben erhaltene
unlösliche Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 24-1,5 mg
Äthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-oxo-1,4-,5,7-tetrahydrofuran-[3,4-b]pyridin-3-carboxylat,
F. 211 bis 212°C, in Form von farblosen Prismen erhielt.
(3) Zu einer Mischung von 4-50 mg Dimethyl-2-methyl-4— (2-
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chlorphenyl)-6-acetyl-1^-dihydropyridine,5-dicarboxylat in
15 ml Methanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren langsam
46,8 mg Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde weitere 35 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Lösung
wurde mit 2n Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung neutralisiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
bei einer Temperatur unterhalb 30°C auf einem Wasserbad abdestilliert.
Zu dem Rückstand wurden Wasser und eine geringe Menge einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung zur Einstellung
des pH-Wertes auf 7 bis 8 zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde stehengelassen, wobei ein weißes Pulver erhalten
wurde, das durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurde unter Bildung von 395*0 mg Pulver. Zu diesem Pulver wurden
ml Diäthyläther zugegeben und die Mischung wurde etwa 30 Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche weiße Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther
gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde bei verhältnismäßig
tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man 100,5 g rohe Kristalle
von Dimethyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-(1-hydroxyäthyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
F. 145 "bis 147°C, erhielt.
Das oben erhaltene unlösliche weiße Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei
man 264,2 mg eines rohen weißen Pulvers von Methyl-2-methyl-4-(2-chbrphenyl)-5-oxo-7-methyl-1,4,5,7-tetrahydrofUrania, 4-b]pyridin-3-carboxylat, F. 228 bis 233°C, erhielt.
(4) Zu einer Lösung von 2,0881 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-
nitrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in 20 ml Äthanol wurden unter Rühren langsam 0,1892 g Natriumborhydrid· zugegeben und die dabei erhaltene Mischung
Ttfurde eine weitere Stunde lang bei Saumtempei'atur gerührt.
Die Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
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angesäuert und 30 Minuten lang bei Saumtemperatur gerührt.
Nachdem die dabei erhaltene Lösung filtriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel entfernt,
wobei man 1,8596 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-ö-hydroxymethyl-ij^-dihydropyridin^j^-dicarboxylat
in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Nachdem das Rohprodukt in Äthanol gelöst worden war, wurde die Lösung filtriert. Das
Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand wurde 3 Tage lang stehengelassen. Die dabei erhaltenen
Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert und man erhielt das reine Produkt, F. 112 bis 113°C.
Das durch Filtrieren der oben erhaltenen Lösung erhaltene unlösliche
Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 4-55 51 mg Äthyl-2-methyl-4— (2-nitrophenyl)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuran-i3,4-b]pyridin-3-carboxylat,
F. 220 bis 222°C, in Form von blaßgelben Flocken. Das Produkt wurde aus Äthylacetat weiter umkristallisiert und man erhielt das
reine Produkt, F. 221 bis 223°C.
(5) Zu einer suspendierten "Lösung von 233 mg Diäthyl-2-
methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
i*i ^O ml Äthanol wurden bä 0 bis 5°0 unter
Rühren 22,7 nig Natriumborhydrid zugegeben und diese Mischung
wurde dann 1 Stunde und 10 Minuten lang bei etwa 5°C gerührt«
Nach der Reaktion wurde die Mischung mit 0,1n Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt und dann wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
wurde durch Behandeln mit einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch
kristallisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden
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durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus einem Diäthyläther/n-Hexan-G-emisch
umkristallisiert, wobei man 152 mg Kristalle
von Diäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
F. 141 bis 142,5°C, erhielt.
(6) Zu einer Lösung von 1,0 g Diäthyl-2-methyl-4- (2-tri-
fluormethylphenyl)-6-formyl-1^-dihydropyridine ,5 ~dicarboxylat
in 20 ml Äthanol wurden unter Rühren und unter Eiskühlung langsam 92 mg Natriumborhydrid zugegeben und die
dabei erhaltene Mischung wurde weitere 25 Minuten lang gerührt.
Die erhaltene Mischung wurde mit 0,1n Chlorwasserstoff säure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Das Äthanol wurde unter
vermindertem Druck ohne zu starkes Erhitzen entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, wobei Kristalle erhalten
wurden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 1,2 g rohe Kristalle. Diese xvurden aus
einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei
man reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
F. 147 bis 148,50C, erhielt.
(7) Zu einer Lösung von 1,1320 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-
lat in 30 ml Äthanol wurden unter Rühren langsam 114 mg
Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
erhaltene Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach der Entfernung von Äthanol aus der Mischung
wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben, wobei dieser sich verfestigte. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt,
getrocknet und mit Diäthyläther gewaschen. Die Diäthylätherwaschwasser
wurden auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt und bei Raumtemperatur stehengelassen, "wobei 372.,5 ^g Diäthyl-2-methyl-»4-(2-iasthoxyphenyl)-6-hydro3Qnnetl3yl~1
,Λ-
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dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 125 "bis 126°C, in Form
von blassen gelblichen Körnchen erhalten wurden.
Andererseits wurde der oben erhaltene Feststoff, der durch
Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen worden war, zu einer Lösungsmittelmischung aus einer katalytischen
Menge p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Äthanol zugegeben und die
Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Fach der Entfernung des Äthanols wurde der Rückstand mit Diäthyläther
pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt. Das Pulver wurde aus einem Aceton/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei
man 114,8 mg Äthyl-2-methyl-4— (2-methoxyphenyl)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuran-['3,4-b]pyridin-3-carboxylat,
F. 219 bis 2200C, in Form von farblosen Körnchen erhielt.
(8) Zu einer Suspension von 600 mg Diäthyl-2-methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3
> 5-di-
carboxylat in 15 ml Äthanol wurden bei O0C unter Rühren 63,5
mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Die erhaltene
Mischung wurde mit einer 0,1n Chlorwasserstoffsäure unter
Eiskühlung auf pH 3 bis 4 eingestellt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde
mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und danach mit einer wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 600 mg Kristalle erhielt.
Diese wurden aus einem Äthylacetat/Diäthyläther-Gemisch
umkristallisiert, wobei man 350 mg reine Kristalle von
Diäthyl-2-methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
F. 161,5 bis 163°C, erhielt.
(9) Zu einer Lösung von 940,68 mg Diäthyl2-methyl-4-(2-
thienyl)-6-formyl-1 ^-dihydropyridine ,5-"dicarbc3q7lo.t in
30 ml 99^igea Äthanol vnirden unter Rühren längsaa 115,5 mg
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Natriumborhydrid zugegeben und es wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des
Äthanols wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man ein blaßgelbes öl erhielt. Das öl wurde mit n-Hexan
pulverisiert. Das Pulver wurde in Äthylacetat gelöst. Nach dem Sammeln des unlöslichen Produktes durch Filtrieren wurde
zu dem Filtrat η-Hexan zugegeben und die Mischung wurde in einem Kühlschrank stehengelassen. Die dabei auftretenden Kristalle
wurden durch. Filtrieren gesammelt, wobei man 857 j 2 mg
Diäth.yl-2-methyl-4-(2-thienyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
F. 125 bis 1260C, in Form von blaßgelben Körnchen erhielt. Das oben erhaltene unlösliche Produkt
wurde durch. Filtrieren gesammelt unter Bildung von 33,3 mg eines Pulvers von Äthyl-2-methyl-4— (2-thienyl)-5-oxo-1,4-,
5 ^-tetrahydrofuran-[3,5-bJpyridin-3-carboxylat, F.
2320C.
(10) Zu einer Lösung von 2,0 g 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in 40 ml Äthanol wurden unter Rühren bei 5°C portionsweise 113»5 mg Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung
wurde weitere 30 Minuten lang bei 5 C gerührt und mit
50%iger Essigsäure schwach angesäuert. Nach der Entfernung des Äthanols wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die
Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung schwach alkalisch gemacht, stehengelassen und dann filtriert,
wobei sie klar wurde. Der Niederschlag (1,58 g) wurde durch Filtrieren gesammelt und aus einem Äthanol/Diisopropyläther-Gemisch
umkristallisiert, wobei man 0,99 g 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxyc
arbonyl-6-hydroxymethy1-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
F. 167 bis 1690C, in Form von gelblich-orengefarbenen Körnchen erhielt.
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ο,:: :.-j 8 92
- 84 -
(11) Zu einer suspendierten Lösung von 1,2 g Benzyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)^-äthoxycarbonyl-G-formyl-1,4-
dihydropyridin-3-carboxylat in 20 ml Äthanol wurden unter
Eiskühlung und unter Rühren 60,6 mg Natriumborhydrid zugegeben und es wurde danach 1 Stunde lang bei 0 C und eine weitere
Stunde lang bei 3 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die dabei erhaltene Mischung wurde
mit 2n Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 bis 7 eingestellt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde
mit Äthylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das
dabei erhaltene Öl (1,3 g) durch Säulenchromatographie sn Silicagel mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1
Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man ein öl erhielt, das sofort kristallisiert. Die dabei erhaltenen
Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch
umkristallisiert und in Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde fünfmal einem azeotropen Verfahren unterworfen, wobei
man reine Kristalle von Benzyl-2-methyl—4- (2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-i,
4-dihydropyridin-3-carboxylat, P. 51 bis 570C, erhielt.
(12) Zu einer Suspension von 1,13 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-
(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-di-
hydropyridin-3-carboxylat in 15 ml Äthanol wurden unter Rühren
und unter Eiskühlung 80 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde lang
bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung
auf pH 6 eingestellt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die
wässrige Mischung wurde mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt T-Cr1
ein öl, das bei der Behandlung mit η-Hexan kristallisierte.
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Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/-n-Hexan-Gemisch
umkristallisiert, wobei man 900 mg reine Kristalle von 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-i,4—dihydropyridin-3-carboxylat,
F. 99 bis 1000C, erhielt.
(13) Zu einer Lösung von 1,5 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-
äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4~dihydropyridin-3-carboxylat
in 15 ^l Äthanol wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 112 mg Natriumborhydrid
zugegeben und die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
mit 0,1n Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 6 bis
7 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben und die
wässrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Der oben erhaltene Extrakt und die Waschwässer wurden vereinigt,
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,48 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)äthyl-2-methyl-4-(3nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-i,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) V (cm~1): 3390, 1730, 1680, 1650, 1600,
1520, 1460, 1345, 1200, 1100,
IO25, 900, 780, 740, 7OO
NMR-Spektrum («$ : CDCl, + D2O) ppm: 1,2 (3H, t, J=7Hz),
2,2 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, s), 3,97 bis 4,26
(4H, m), 5,14 (1H, s),
7,28 bis 8,15 (1OH, m)
Das dabei erhaltene öl wurde in Diäthyläther prelöst und zu
der Lösung wurden 225 ^g 21%ige äthanolische ohiorwasser-
stoffsäure zugegeben. Die ausfallende ölige Substanz wurde mehrere Kaie durch Dekantieren mit Diäthyläther gewaschen und
pulverisiert, wobei man 540 mg pulverförmiges 2-(N-Methyl-N-benzylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-1,^dihydropyridin-^-carboxylathydrochlorid
erhielt, das sich bei 89°C zu zersetzen begann und dabei braun wurde.
IR-Spektrum (Nujöl) V (cm"1): 3300, 2600, 1680, 1525, 1375,
1350, 1200, 1095, 740, 700
(14-) Zu einer pulverförmigen Mischung aus 329 mg Methyl-4-
(2-chlorphenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in 10 ml Äthanol wurden 25,11 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugegeben. Nach weiterem
50-minütigem Rühren wurde die Mischung mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Nach der Entfernung
des Äthanols wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und die dabei erhaltenen Kristalle (etwa 280 mg) wurden in einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch
gelöst und in einem Kühlschrank aufbewahrt, wobei 184 mg reine Kristalle von Methyl-4-(2-chlorphenyl)^-äthoxycarbonyl-ö-hydroxymethyl-i,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
F. 187 "bis 1880C, erhalten wurden.
(15) Zu einer Lösung von 1,1 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitro-
phenyl)-6-[2-(N,N-diäthylamino)äthylJ iminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in 20 ml 99%igem Äthanol wurden unter Rühren 115 ^g Natriumborhydrid zugegeben und die
Mischung wurde weitere 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach der Entfernung des Äthanols wurde Masser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung
"wurde mit Diäthyläther gewaschen. Die uä-^rige Schicht
wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung basisch
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gemacht -und mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 0,8087 g einer Mischung aus 1
Teil Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6- [2-(N,N-diäthylamino)äthyl]
aminomethyl-1,4~dihydropyridin-3j5-dicarboxylat
und 1 Teil Äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxo-6-[2-(N,N-diäthylamino)äthyl] -1 ,4,5,7-tetrahydropyrrolo-[3,4-b] pyridin-3-carboxylat
in Form eines grünlich-braunen Öls erhielt. Nach dem Auflösen der Mischung in Äthanol wurde die Lösung 5 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man Kristalle. Diese wurden aus Äthanol
umkristallisiert und man erhielt 729,9 mg Äthyl-2-methyl-4-(2-nil?rophenyl)-5-oxo-6-[;2-(N,N-diäthylamino)äthylj
-1,4,5,7-tetrahydropyrrolo-[3,4-b]pyridin-3-earboxylat,
Έ. 187 bis 188°C, in Form von gelben Nadeln.
(16) Zu einer Lösung von 1,2 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-(2-hydroxyäthy1)iminomethy1-1,4-dihydropyridin-3i5-dicarboxylat
in 15 ml 95%igem Äthanol wurden 115 mg
Natriumborhydrid zugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und das
Äthanol wurde aus der Mischung entfernt. Der Rückstand wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlosuag basisch gemacht
und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, wobei man ein öl von Diät hyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-6-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl-1
,^-dihydropyridin^^-dicarboxylat erhielt. Dieses öl
wurde in 15 ml 95%igem Äthanol gelöst und die Lösung wurde 3
Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der Lösung erhielt man ein rotes öl. Das öl wurde
pulverisiert und aus einem Äthanol/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 0,5998 g Xfhyl-?-r"^v7l-ä-(2-nitrophenyl)-5-oxo-6-(2-hydroxyäthyl)-1,4,5,7-tetrahydro-
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pyrrolo-[3 * 4—b]pyridin-3-carboxylat in Form von orangefarbenen
Kristallen erhielt. Das Produkt wurde aus einem Äthanol/— Diäthyläther-Gemisch weiter umkristallisiert, wobei man reine
blaßorange-farbene Körnchen, F. 210 bis 2110C, erhielt.
(1) Zu einer Lösung von 759,7 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-i,4-dihydropyridin-3,5-di-
carboxylat in getrocknetem Pyridin wurde eine Lösung von
313»5 mg Acetylchlorid in Methylenchlorid unter Kühlen und
Rühren zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde
Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Ghlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und dann
mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer
wässrigen gesättigten !Tatriumchloridlösung und danach mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 0,99 g eines viskosen Öls erhielt.
Das öl.wurde zum Pulverisieren stehengelassen und die
Kristalle wurden mit η-Hexan gewaschen und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,6931 g des Rohprodukts Diäthyl-2-methyl-4~
(2-chlorphenyl)-6-acetoxymethyl-1,4—dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt. Das Rohprodukt wurde aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch
umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 98°C.
(2) Eine gemischte Lösung von 0,3798 g Diäthyl-2-methyl-4~
(2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-
dicarboxylat, 0,791 g Pyridin und 0,1501 g Bernsteinsäureanhydrid in 5 ml Dioxan wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluß
erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde eingeengt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther
extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasser-
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stoffsäure und danach, mit Wasser gewaschen. Der Diäthylätherextrakt
wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung
rückextrahiert und die wässrige Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch. Filtrieren gesammelt,
mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 419»3 mg
Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-(3-carboxypropionyl)oxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5~äicarboxylat
erhielt, F. I30 bis 131OC.
(3) Zu einer Lösung von 0,7050 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di-
carboxylat in I5 ml Pyridin wurde eine Lösung von 0,7706 g
Äthyl-5-chloroformylpentanoat in Methylenchlorid unter Eiskühlung
zugetropft und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach, der Entfernung des Pyridins
wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben und die Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
verdünnter Chlorwasserstoffsäure, danach mit einer wässrigen
Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt
entfernt, wobei man 1,0996 g eines gelben Öls erhielt. Das öl wurde pulverisiert und aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Lösungsmittelgemisch
umkristallisiert, wobei man 0,7311 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-(5-äthoxycarbonylvaleryl)-oxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in Form von farblosen Flocken erhielt, F. 91 bis 92°C.
(4) Zu einer Mischung von 2,0 g lTatrium-3-(N-methyl-N-benzylamino)propionat
in 40 ml Diäthyläther wurden unter
Rühren und unter Eiskühlung 10 ml Thionylchlorid zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt, 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Feststoff
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erhielt, der 3-(N-Methyl-N-benzylamino)propionylchlorid enthielt.
Eine Suspension des so erhaltenen Feststoffes in 5 ml
Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 0,76 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydro2q7methyl-'1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in 5 ml Pyridin unter Rühren und unter Eiskühlung
zugegeben. Me Mischung wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt,
dann wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die wässrige Mischung wurde mit Äthyl'acetat extrahiert und der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,55 S eines braunen Öls erhielt.
Das öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus 2 Volumenteilen Benzol und 1
Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man eine ölige Substanz erhielt. Die ölige Substanz wurde
über Nacht stehengelassen, wobei man Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden mit η-Hexan gewaschen und aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch
umkristallisiert, wobei man reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-chbrphenyl)-6-{3-(N-methyl-N-benzylamino)propionyioxy]
methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt, F. 86 bis 87°C.
(5) Zu einer Mischung aus 2,35 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-
nitrophenyl)-6-hydroxymethyl-1,4—dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in 30 ml Pyridin wurde eine Lösung von 94-2 mg
Acetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid unter Rühren und unter
Eiskühlung über einen Zeitraum von 7 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde weitere 70 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben. Die
dabei erhaltene Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 4- eingestellt, dann wurde
sie mit einer wässrigen Uatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet
und unter vermindert··"·:1. Druck ei T)PTe r' . « "-.obex man
eine ölige Substanz erhielt. Diese ölige Substanz wurde durch
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Behandlung mit einem Gemisch aus Diäthyläther und einer geringen Menge η-Hexan kristallisiert und die gesammelten rohen
Kristalle (2,5 g) wurden mit η-Hexan gewaschen und die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus Diäthyläther umkristallisiert,
wobei man 1,78 g reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-acetoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3i5-dicarboxylat
erhielt, F. 89 "bis 900C.
(6) Zu einer Lösung von 1,95 g Diäthyl-2-methyl-4~(3-nitrophenyl)-6-hydroxymethyl-1^-dihydropyridine,5-dicarbo-
xylat in 25 ml getrocknetem Pyridin wurde eine Lösung von 785
mg Acetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung und
unter Rühren über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde weitere 50 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Der Extrakt wurde fünfmal
mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 2,47 g eines
roten Öls erhielt. Das öl wurde durch Behandeln mit Diäthyläther kristallisiert und die Kristalle wurden mit η-Hexan gewaschen
und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2 g rohe Kristalle erhielt. Diese Kristalle wurden in Diäthyläther gelöst
und die Mischung wurde über Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der kristalline
Rückstand wurde aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch
umkristalEsiert, wobei man 1,4-5 g reine Kristalle von
Diäthyl^-methyl-^-- ( 3-nitrophenyl) -6-acet oxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt, F. 133 bis 135°C.
(7) Zu einer Mischung von 630 mg 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-äthyl-2-methyl-4~
(3-nitrophenyl)-5-äthoxyc arbonyl-6-
hydroxymethyl-1-,ή—dihydropyridin-3-carboxylat in 10 ml Pyridin
wurde eine Lösung von 146 mg Acetylchlorid in 3 ml
Methylenchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben.
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Die dabei erhaltene Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei 50 bis 60°C gerührt. Nach der Entfernung des Pyridine wurden
Wasser und Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben und die wässrige Schicht wurde auf pH.4 eingestellt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 800 mg einer
öligen Substanz erhielt. Diese ölige Substanz wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 2
Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel
unterworfen, wobei "man 620 mg 2-(K-Methyl-IT-benzylamino)äthy1-2-methyl-4-(3-nitropheny1)-5-äthoxycarbonyl-6-acetoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (FiIm) V (cm""1): 3370, 1747!, 1690, 1650, 1615,
1530, 1480, I35O, 1210, 1100,
1045, 740, 7OO
NMR-Spektrum (<J : CDCl5 + D2O) ppm: 1,18 (3H, t, J=7Hz),
2,18 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,6 (2H, t, J=6Hz), 3,5 (2H, s),
4.06 (2E, q, J=7Hz), 4,15 (2H, t, J=6Hz),
. 5,13 (1H, s), 5,31 (2H, s),
6.7 (1H, m), 7,23 bis 8,08
(9H, m)
Das dabei erhaltene öl (580 mg) wurde in Diäthyläther gelöst
und zu der dabei erhaltenen Lösung wurde portionsweise eine Diäthylätherlösung von Maleinsäure zugegeben, wobei ein Öl
ausfiel. Dieses Öl wurde zweimal durch Dekantieren mit Diäthyläther gewaschen und in η-Hexan pulverisiert, wobei man
405 mg pulverförmiges 2-(N-Methyl-N-benzylamino)äthyl~2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-acetoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylatmaleat
erhielt, F. 58 bis 650C
i*\ f\ s-\ r·- Λ «-ι Au
/ b / a 8 9 2
93 "
(8) Zu einer Lösung von 1,95 6 Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-hyäroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-
oxylat in 25 ml Pyridin wurde eine Lösung von 2,0 g Benzoylchlorid
in 5 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 5 Minuten
bei 5 bis 60C unter Rühren zugetropft. Die dabei erhaltene
Mischung wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur
und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und schließlich 1 1/2 Stunden lang bei 500C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion
wurde das Pyridin abdestilliert und zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht
wurde abgetrennt, zweimal mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure
und danach mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand kristallisierte
bei der Behandlung mit Diäthyläther schnell aus und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt.
Diese rohen Kristalle wurden mit einem Gemisch aus Diäthyläther und einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen, wobei
man Kristalle erhielt, die aus 25 ml Äthylacetat umkristallisiert wurden; dabei erhielt man pulverförmiges Diäthyl-2-methy1-4—(2-nitrophenyl)-6-benz
oylmethy1-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
P. 156 bis 157°C.
(9) Zu einer Lösung von 1,95 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-hydroxymethyl-1,
4—dihydropyridin-3,5-di-
carboxylat in 25 ml Pyridin wurde über einen Zeitraum von 5
Minuten eine Lösung von 3,07 g p-Chlorphenoxyacetylchlorid in
Methylenchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
unter Kühlen mit Wasser bei 200C gerührt. Nach der Entfernung
des Pyridins wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die ausgefallene ölige Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
auf pH 4 bis 5 eingestellt, jeweils dreimal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriutabicarbonatlösimg gewaschen
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und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende Öl (4,75 g) wurde
einer Säulenchromatograpiiie an Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel unterworfen,
wobei man 2,65 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-(4-chlorphenoxy)acetoxymethyl-1^-dihydropyridine,5-dicarboxy-
lat in Form eines Öls erhielt nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch aus Diisopropyläther und Äthanol, F.86 bis 88°C. HMR-Spektrum (CDCl5 +D2O) ppm: 1,13 (6H, t, J=7Hz),
2,2 (3H, s),
4,03, 4,08 (4-H, q, J=7Hz),
4-,73 (2H, s), 5,4-3 (2H, s),
5,88 (1H, s), 6,53 (1H, breit s),-6,76 bis 7,83 (8H, m)
Eine Lösung von 629,1 mg p-Toluolsulfonylcttlorid in 10 ml getrocknetem Pyridin wurde langsam zu einer gerührten Lösung
von 1,1395 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3»5-dicarboxylat
in 10 ml getrocknetem Pyridin bei Raumtemperatur zugetropft. Die dabei erhaltene
Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren 4,5 Stunden lang auf 80 C erhitzt.
Nach der Entfernung des Pyridins wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene wässrige Mischung
wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und
zweimal mit Äthylacetat extrahiert .-· Der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und danach mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das dabei erhaltene braune viskose öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung
von Benzοl/Diäthylather (1/1) als Eluierungsmittel gereinigt,
wobei man ein orangefarbenes Öl erhielt, das beim Behandeln mit Diäthylather kristallisierte. Die dabei erhaltenen
Kristalle vrorden durch Filtrieren gesammelt und 3ms
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einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristaiiisiert, wobei
man 0,1926 g Diätl^l-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyriäin-3,5-dicarboxylat
in Form von orange-gelblichen Prismen erhielt, F. 87 bis 880C, das mit einer authentischen
Probe identifiziert wurde.
(1) Eine Lösung von 0,9709 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-formyl-1
,^-dihydropyridin^^-dicarboxylat und
0,1252 g Hydrazinhydrat in 10 ml n-Propylalkohol wurde 30 Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung enthielt hauptsächlich Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-hydrazonmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Dann wurde die Mischung 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man die dabei erhaltene Lösung in einem Kühlschrank
über Nacht stehengelassen hatte, wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 263,9
mg Äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyrido-r2,3-d3pyridazin-3-carboxylat
erhielt. Das Produkt wurde aus einem Äthanol/ΪΓ, N-Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert,
wobei man das reine Produkt erhielt, F. 279 bis 2810C.
(2) Eine Lösung von 592,5 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure
in 6 ml Äthanol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung eingeengt worden war, wurde
zu dem Rückstand Diäthyläther zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 317*5
mg Äthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-0X0-1,4,5,7-tetrahydrofuran-'*3,4-bj
pyridin-3-carboxylat erhielt. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man
608 8 84/1 154
2Θ29892
210,3 mg farblose Körnchen erhielt, F. 211 Ms 2120C.
(3) Eine Lösung von 400 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-6-
hydroxymethyl-i^-dihydropyridin^^-dicarboxylat und
einer katalytisehen Menge p-Toluolsulfonsäure in 10 ml 99%igem
Äthanol wurde 2 Stunden lang unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung eingeengt worden
war, wurde der Rückstand pulverisiert. Das Pulver wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei'man 203,2 mg Äthyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydro
furan- \3,4-tfj pyridin-3-carboxylat
in Form von farblosen Prismen erhielt, F. 2320C.
(1) Eine Mischung von 379,8 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlor-
phenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
und 314,7 mg Triphenylphosphin in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff
wurde 3»5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der
Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-chlormethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-äicarboxylat
erhielt. Zu diesem Rückstand in 10 ml 99%igem Äthanol wurden 200 mg N-Methylpiperazin zugegeben
und die Lösung wurde 50 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Äthanol wurde aus der Reaktionsmischung entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung
wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Vaschen des Extrakts mit Wasser wurde der Extrakt mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure rückextrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Diäthyläther gewaschen, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
basisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet
und dann eingeengt, wobei man 115,2 mg rohe Kristalle von Di-
6Ü9684/1 1 54
äthyl-2-methyl-4-(2-chlorplienyl)-6-(N-methylpiperazin-1-y^-
methy1-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt. Die rohen
Kristalle wurden aus einem Äthanol/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, F. 179 bis
180°C.
(2) Eine Mischung von 1,1395 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-1
,^--dihydropyridine, 5-dicarb-
oxylat und 1,1803 g Tripheny!phosphin in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff
wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Druck wurde der Rückstand
in 20 ml 99%igem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurden 859 mg N-(2-Hydroxyäthyl)piperazin zugegeben und die Mischung
wurde 8 Stunden lang auf 70 bis 75°C erhitzt. Die dabei erhaltene
Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde
mit Wasser gewaschen und dann mit einer verdünnten wässrigen Chlorwasserstoffsäure rückextrahiert. Die wässrige Schicht
wurde mit Diäthyläther gewaschen, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man
560 mg rohe Kristalle erhielt. Diese Kristalle wurden aus einem Äthanol/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei
man 80 mg rohe Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-[N-(2-hydroxyäthyl)piperazin-1-yl]methyl-1^-dihydropyridine,
5-dicarboxylat erhielt, P. 145 "bis 147°C.
(3) Eine Mischung von 8,5 g 2-Chloräthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-di-
hydropyridin-3-carboxylat, 2,70 g N-Methylbenzylamin und 2,6
g. Triäthylamin in 40 ml Äthanol wurde 56 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt· Nach der Entfernung des Äthanols wurde der
Rückstand in einem iithylacetav'V/asse..-G-:.·;..i^:!.. V'zz. Die organische
Schicht iirurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen,
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über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 11g eines Öls erhielt. Das öl wurde
einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Diäthylather
als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 7,35 g 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)
-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-i,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) v(cm~1): 34-00, I700, 1690, 1610, 1523,
Ή75, 1350, 1275, 1197, 1092,
■ 1055, 755, 698
NMR-Spektrum (<h CDCl, + D5O) ppm: 1,21 (9H, t, J=THz),
2,21 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 3,5 (2H, s), 3,65 (2H, q,
J=7Hz), 3,66 (2H, q, J=7Hz),
4.1 (2H, q), 4,18 (2H, t, J=6Hz), 5,18 (1H, s),
6.2 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,16 bis 8,16 (4H, m)
(4) Eine Mischung von 2,0 g 2-Qhloräthyl-2-methyl-4-(3-
nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-2-carboxylat,
1,75 g Diäthylamin und 60,3 mg Natriumiodid in 4 ml n-Propylalkohol wurde I? Stunden lang
unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ithylacetat
zu dem Rückstand zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt, wobei man 2,46 g 2-(N,N-Diäthylamino)äthyl-2-methyl-4-(
3-nitrophenyl) ^-atho^carbonyl-o-diathoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines braunen Öls erhielt, das durch Überführung in die entsprechende S-Formjl-Verbindung
(öl) und danach in die entsprechende 6-Gyano-Ver-
6 09384/1154
_99 .
bindung, F. I50 bis 1520C, identifiziert wurde.
(5) Eine Mischung von 1,491 g 2-Chloräthyl-2-methyl-4-(3-
nitropheny^^-äthoxycarbonyl-ö-diäthoxymethyl-i,4~dihydropyridin-3-carboxylat
und 4-56,1 mg Kaliumcarbonat in ml Äthanol wurde 6,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Nach der Entfernung des Äthanols wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde zweimal
mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 1,47 g eines viskosen Öls erhielt.
Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und das zurückbleibende öl (0,82 g) wurde kristallisiert und
umkristallisiert aus Isopropylather, wobei man 0,60 g 2-Hydro3q5räthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)~5-ätho3qy-carbonyl-6-diätho3qymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
in Form von gelben Körnchen erhielt, F. 98 bis 1000C.
Eine Mischung aus den gemäß Beispiel 1(12) erhaltenen Körnchen i,46^Lind Kaliumcarbonat (0,4-1 g) in 20 ml 80%igem Äthanol wurde
6,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die
Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 1,54- g eines braunen Öls erhielt. Das dabei erhaltene Öl
wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen unter Verwendung einer Mischung aus 5 Volumenteilen Benzol
und 2 Volumenteilen Äthylacetat al&.Eluierungsmittel und die
die gewünschte Substanz enthaltende Fraktion wurde eingeengt, wobei man 1,31 g 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-i,
4—dihydropyridin-3-carboxylat
in Form eines rötlichen .Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) y (cm~1): 3530, 3410, 3360 (Schulter),
1706,(Schulter), 1697, 1690
Schulter, 1532, 1480, 1356,
6 09884/1154
2629392
1275, 1208, 1100, 1105, 860, 832, 785
HMR-Spektrum (^, CDCl3) ppm: 1,0 bis 1,45 (9H, m),
2,39 (3H, s), 2,2 bis 2,73
(1H, breit), 3,4 bis 4,5 (10H, m)
(6) Eine Mischung von 388,37 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
186,21 mg Äthylenglykol und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure
in 5 ml absolutem Benzol wurde 45 Minuten
lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde stehengelassen und zweimal mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach der
Entfernung des Lösungsmittels wandelte sich der Rückstand sofort
in Kristalle um. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem Äthanol/Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert,
wobei man 0,32 g gelbe reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-äthylendioxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
erhielt, F. I52 bis 153,5°C.
(7) Eine Mischung aus 1,9518 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-<licarb-
oxylat und 1,4425 g Triphenylphosphin in 20 ml !Tetrachlorkohlenstoff
wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Hach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand
zu Wasser zugegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet· Nach der
Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 3,63 g eines oragegelben
Öls. Dieses öl wurde einer Saulenchormatographie
mit Silicagel mit Benzo1/lthylacetat (5/2) als Eluierungsmittel
unterworfen, wobei man 517 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl).-:6-chlormethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxvlat
in Form eines Öls erhielt.
6 G 9 1K 8 4 / 1 1 5 4
2623892
(8) Zu einer Lösung von 517 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-
nitrophenyl)-6-chlormethyl-1,^--dihydropyridine,5-dicarboxylat
in Form eines Öls in 1 ml 95 tigern Äthanol
wurden 93 mg Natriumcyanid zugegeben und die dabei erhaltene
Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührte Bei Zugabe von Wasser zu der Reaktionsmischung1
fiel ein Öl aus. Das öl wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde zweimal mit
Wasser und mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Mach der Entfernung des Lösungsmittels
erhielt man 0,42 g eines schaumigen Öls, das einer Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat
(5/2) als Eluierungsmittel unterworfen wurde, wobei man 0,2783 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-cyanomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-d.icarboxylat
in Form eines rötlichorangen Öls erhielt.
IR-Spektrum-(Flüssigkeit) V (cnf1): 2210.
IR-Spektrum-(Flüssigkeit) V (cnf1): 2210.
(1) Zu einer Mischung von 8,11 g 2-Allyloxybenzaldehyd
und 12,00 g Äthyl-4-,4—diäthoxyacetoacetat in etwa
31 ml Benzol wurden 0,36 g Essigsäure zugegeben und zu der dabei erhaltenen Mischung wurden in einem Zeitabstand
von 20 Minuten jeweils 1/3-Portion Piperidin (0,51 g)
in etwa 4- ml Benzol zugegeben. Nach 2,5-stündigem Kochen
unter Rückfluß wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurden 50 ml Benzol zugegeben. Die dabei
erhaltene Mischung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des
Lösungsmittels erhielt man ein rotes öl und in diesem öl
wurden 8,56 g Äthyl-3-aminocrotonat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 6,5 Stunden lang unter Rühren
600884/1154
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auf 55 bis 60°C und weitere 2 Stunden lang auf 72 bis
75°C und schließlich 2,5 Stunden lang auf 105 bis 107°C
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Eluierungsmittel unterworfen,
wobei man 19,38 g eines Öls aus dem Eluat erhielt. Das öl (3,0 g) wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie
mit Benzol/lthylacetat (20/1) weiter gereinigt, wobei man 1,77 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyloxyphenyl)-6-diäthoxymeth~l-1,4~dihydropyridin-3,5-äicarboxylat
in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Flüssigkeit)
V(cm~1): 34-30, 1695, 1650, 1618, 1490, 1371,
IR-Spektrum (Flüssigkeit)
V(cm~1): 34-30, 1695, 1650, 1618, 1490, 1371,
1280, 1095, 930, 760 HMR-Spektrum ( 6,CDGl3)
ppm: 1,0 - 1,5 (12H, m), 2,28 (3H, s), 3,4 - 4,3 (8H, m),
5,35 OH, s), 6,17 OH, s), ca 4,5, ca 5-5,6,
ca 5,7 - 6,4 (5H1 m), 6,5 - 7,4 (5H, m)
(2) Zu einer Lösung von 1,5 S Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyl-
oxyphen7l)-6-diäthoxymethyl-1^-dihydropyridine,5-dicarboxylat
in 15 ml Aceton wurden 15 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure
unter Rühren zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde weitere 1 3/4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und bei Zugabe von Wasser zu dem Rückstand erhielt man eine gelbliche
Suspension, aus der ein öl ausfiel, das sich sofort verfestigte. Nach etwa 10-minütigem Stehenlassen wurden die
ausgefallenen Feststoffe durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen
rohen Kristalle wurden aus einem Düsopropyläther/Aceton-Gemisch uinkristallisiert, wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyloxyphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
F. 129-1310C, in Form von orangegelben
609884/ 1 1 54
2623892
Körnchen erhielt.
(3) Eine Mischung aus 4,53 g Diäthyl-2-methyl-4~(2-allyloxyphenyl
)-6-formy1-1^-dihydropyridine,5-dicarb-
o-xylat, 866,9 mg Hydroxylamiuhydrochlorid, 1,2093 g Natriumacetat
in Essigsäure wurde 1 Stunde lang "bei Raumtemperatur gerührt. Zu" der Mischung wurden 3»5 ml Essigsäureanhydrid
zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei 93 bis 98°C gerührt. Die Essigsäure
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert und zweimal mit Äthylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 6,42 g eines braunen Öls, das sofort
kristallisierte. Die Kristalle wurden mit Diisopropyläther pulverisiert und man erhielt 3*21 g eines gelben
Pulvers, das aus 90 %igem Methanol umkristallisiert wurde
unter Bildung von orangegelben Kristallen von Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyloxyphenyl)-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
P. 143 - 1450C.
(4) Zu einer Lösung von 4,70 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyloxyphenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
in 100 ml Äthanol wurden langsam bei 0°0 445,2 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung
wurde 1,5 Stunden lang unter Eiskühlung bei 4° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit ^O %iger Essigsäure
angesäuert und das Äthanol wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wäßrige Mischung
wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man
4,49 S rohe Kristalle erhielt, die aus Methanol umkristallisiert
wurden unter Bildung von gelben Kristallen von Diäthyl-2-methyl-4-(2-allyloxyphenyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
F. 124 - 1260C.
9 3 8
84/1154
Claims (1)
1) eine Verbindung der Formel (1-2) mit einer Hydroxyverbindung
umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (1-2), worin R^, R2 ^11^ E3 Jeweils die
oben angegebenen Bedeutungen haben und R1, und R1-Wasserstoff,
niederes Alkyl oder substituiertes niederes Alkyl, ausgewählt aus der Gruppe gem-M(niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl,
gem-Niedrigalkylendioxy-(niedrig)alkyl,
gem-Di(niedrig)alkylthio(niedrig)-alkyl,
gem-Niedrigalkylendithio(niedrig)alkyl, 5-
oder 6-gliedriges gesättigtes i-Oxa-3-thioheterocyclisches-1-yl(niedrig)alkyl
und gem-Di(niedrig)-alkanoyloxy(niedrig)alkyl
bedeuten,, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R^ und R,- das oben genannte
substituierte niedere Alkyl bedeutet, oder
m) die bei der Umsetzung (i) erhaltene Halogenverbindung
mit R^Q-ClT, worin R^0 Wasserstoff oder ein Metall
bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R^, R2 und R, jeweils die oben angegebenen
Bedeutungen haben und R^ und R^ Wasserstoff,
niederes Alkyl oder Cyano(niedrig)alkyl bedeuten, mit
der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1. und
En Cyano(niedrig)alkyl darstellt.
60988A/1154
99β Arzneimittel, gekennzeichnet dadurch, daß es als
Wirkstoff mindestens ein 1,4-Mhydropyridinderivat nach An
spruch 1-93 gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoff, enthält.
609884/ 1 1 54
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