DE3005164A1

DE3005164A1 - Antibiotisch wirksame beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE3005164A1
Application number: DE19803005164
Authority: DE
Inventors: Welf Von Dr Rer Nat Daehne; Wagn Ole Dr Phil Godtfredsen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1979-02-13
Filing date: 1980-02-12
Publication date: 1980-08-21
Also published as: SG43783G; IE832654L; IE49880B1; ATA61580A; SE8404462D0; GR74091B; PH16326A; DK160943C; HK5684A; IT1147306B; ES8101596A1; AU5546280A; LU82164A1; DD149529A5; DE3005164C2; FI73220C; HU182604B; IL59203A0; AR230286A1; MY8500006A

Description

Dr. Ing. F. Wuesthoff Q Π Π ζ * £ /

Dr.E.V. Pedunann - Dr. Ing. D. Behrens - u U U ü I Ό Μ·

Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens kemiske Fabrik

Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dänemark.

Antitoiotisch wirksame ß-Latamverbindungen, Verfahren zur Herstellung und sie enthaltendes Arzneimittel«

Die Erfindung bezieht sich auf neue ß-Lactamverbindungen und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren und Basen, auf Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, auf pharmazeutische Mischungen, welche diese neuen Verbindungen enthalten, auf Dosiseinheiten solcher Mischungen und auf Methoden zur Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, unter Verwendung der gegenständlichen Verbindungen·

Durch die vorliegende Erfindung werden neue Verbindungen, die für die Behandlung von durch Bakterien verursachtenlnfekbioncn brauchbar sind, zur Verfügung gestellt. Insbesondere sind die neuen Verbindungen stark wirksam gegen Bakterien, die ß-Lactamase produzieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die wertvolle Antibiotika für die Human- und Veterinärpraxis darstellen, haben die allgemeine Formel

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IL -CH-CO-NH, ^H ¹ I V

O=

,CD

in der H^ für eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 1,4-Cyclohexadienyl- oder 3-Thienylgruppe steht, R₂ eine primäre Amino- oder eine Carboxygruppe darstellt, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe, bedeutet und A für den Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors, der einen ß-Lactamring und auch eine Carboxygruppe enthält, steht, wobei A über die Carboxygruppe gebunden ist. Insbesondere wird A durch eine der Formeln

⁰K 9

R,

H H

-Rr

O\ )
H C-O-

(ID,

(HI)

(IV)

wiedergegeben, in denen R^ für Wasserstoff oder ein Halogen steht, Rc ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Acylaminogruppe ist, wobei aber zumindest einer der Substituenten R^ und R,- Wasserstoff bedeutet, Rg ein Halogenatom darstellt und R„ für eine Hydroxylgruppe oder einen Rest von bekannten Clavulansäurederivaten mit ß-Lactamase-Hemmwirkung steht.

Im allgemeinen ist unter der Bezeichnung "Niederalkyl" eine

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gerade oder verzweigte C^-Cg-Alkylgruppe zu verstehen, die Bezeichnung "Aryl" 'bedeutet eine monocyclische oder bicyclische, carbocyclische Gruppe, und der Terminus "Acylamino" steht für eine Gruppe, die in der Seitenkette von bekannten Penicillinen vorhanden ist. Das Sternchen in der Seitenkette, und in dem Fall, wenn R-* eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, das Kreuz in dem Esterrest bedeuten chirale Zentren, die das Vorliegen von diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel I bewirken. Die Erfindung umfaßt alle solche Diastereomere und auch deren Mischungen.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Abhängigkeit davon, ob Rp eine primäre Aminogruppe oder eine Carboxygruppe bedeutet, Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren oder Basen.

Als geeignete Säuren können Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Citronen-, V/ein-, Malein-, Pamoin- und p-(Dipropylsulfamyl)-benzoesäure (Probeneeid) genannt werden. Als geeignete Salze mit Basen können Alkali- oder Erdalkalisalze erwähnt werden, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Oalciumsalze, und auch Salze mit Ammoniak oder nicht-toxischen Aminen, wie Niederalkylaminen, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylaminen, beispielsweise 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl-amin} Cycloalkylaminen, z.B. Dicyclohexylamin, oder Benzylaminen, wie N,N'-Dibenzyläthylendiamin oder Dibenzylamin, wobei diese Beispiele jedoch keineswegs als einschränkend für die Erfindung zu betrachten sind. Ferner fallen in den Rahmen der Erfindung auch Salze mit sauren oder basischen Antibiotika. In manchen Fällen ist es .vorzuziehen,

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leicht lösliche Salze zu verwenden, wogegen es für andere Zwecke günstig sein kann, ein nur schwerlösliches Salz.zu benutzen, beispielsweise um eine verlängerte Wirkung zu erreichen. Eine längere Wirkung kann insbesondere bei Verwendung eines Salzes mit Probeneeid, das die tubuläre Ausscheidung von ß-Lactamverbindungen blockiert, erhalten werden.

Bei der klinischen Behandlung von bakteriellen Infektionen ist es ein ernstes Problem, daß ß-Lactamase-produzierende Bakterien in ständig höherem Umfang vorkommen. Diese Enzyme inaktivie- ■ ren die meisten Penicilline und Cephalosporine, und es ist gut bekannt, daß ß-Lactamasen sowohl von grampositiven als auch von gramnegativen Bakterien in bedeutendem Umfang zur Resistenz von Bakterien gegen ß-Lactam-Antibiotika beitragen.

Es sind bereits verschiedene natürlich vorkommende ß-Lactamase-Inhibitoren, einschließlich von Clavulansäure und den Olivansäuren, beschrieben worden. In neuerer Zeit ist festgestellt worden, daß eine Anzahl von halbsynthetischen- ß-Lactamverbindungen,

ι i

wie Penicillansäure-iti-dioxid, 6tt-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid, eine Reihe von Clavulansäurederivaten, 6ß-Brompenicillansäure, Methicillinsulfon und Chinacillinsulfon, ähnliche biologische Eigenschaften haben. Mit wenigen Ausnahmen entfalten diese Verbindungen nur eine schwache antibakterielle Aktivität Gegen die meisten grampositiven und gramnegativen Organismen, sind jedoch starke Inhibitoren einer umfangreichen Reihe von ß-Lactamaoen. In Kombination mit ausgewählten Penicillinen und Cephalosporinen wirken diese Verbindungen Synergistisch gegen eine Vielzahl von ß-Lactamase-produzierenden Bakterien, weil sie die Penicilline und Cephalosporine gegen eine Inaktivierung schützen.

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" Wie bereits oben erwähnt wurde, werden durch die vorliegende Erfindung neue Verbindungen zur Verfügung gestellt, die insbesondere für eine enterale Verwendung vorgesehen sind und in vivo eine hohe antibakterielle Wirkung haben. Die vorteilhafte Wirkung gegen Bakterien, die ß-Lactamase produzieren, wird auf Grund des Umstandes erreicht, daß die Verbindungen in ein und demselben Molekül sowohl den Rest eines antibakteriell hochaktiven Penicilline als auch den Rest eines starken ß-Lactamase-Inhibitors enthalten. Es sind jedoch zwei Voraussetzungen erforderlich, um diese Eigenschaft bzw. dieses Merkmal der gegenständlichen neuen Verbindungen ausnutzen zu können. Die Verbindungen müssen im Stande sein, vom Magen-Darm-Trakt absorbiert zu werden, und .sie müssen während oder nach der Absorption unter Freisetzung des Penicillins und des ß-Lactamase-Inhibitors hydrolysiert werden. Es hat sich herausgestellt, daß beide diese Voraussetzungen erfüllt werden, und aus diesem Grunde sind die gegenständlichen Verbindungen wertvolle Vordrogen sowohl der Penicilline als auch der ß-Lactamase-Inhibitoren.

An Tieren und an freiwilligen Versuchspersonen durchgeführte Versuche haben ergeben, daß die gegenständlichen neuen Verbindungen vom Magen-Darm-Trakt leicht absorbiert werden. Während oder nach der Absorption werden sie unter Freisetzung äquirnolarer Mengen der beiden in Frage stehenden Verbindungen, nämlich dos Penicillins und des ß-Lactamase-Inhibitors, hydrolysiert und haben gleichzeitig hohe Blut- und Gewebespiegel an diesen beiden Verbindungen zur Folge. Dabei werden die Penicilline gegen eines Inaktivierung durch die ß-Lactamasen geschützt.

Die wirksame Absorption und in vivo erfolgende Hydrolyse

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, _K ßAD ORIGINAL

der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch, die Ergebnisse einer Studie an freiwilligen Versuchspersonen gezeigt, bei der diesen Personen oral eine der neuen Verbindungen, nämlich das Hydrochlorid von 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-CD-a-amino-aphenylacetamido)-penicillanat, im folgenden als VD-1827 bezeichnet, verabreicht wurde. Zum Vergleich wurden der gleichen Gruppe von Freiwilligen äquimolare Mangen der oral wirksamen Ampicillin-Vordroge, Pivampicillin bzw. Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid,verabreicht« Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den folgenden Tabellen I und II wiedergegeben.

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Tabelle I

Serumkon, ζ ent rat ion. und Urinaus scheidung von Ampicillin "bei fastenden Versuchspersonen im
Anschluß an eine orale Verabreichung von'

A, 125 mg Pivampicillin (freie Base) in Form von Tabletten,.

B. 170 mg VD-1827-Hydrochlorid (entsprechend 125 mg freier Pivampicillinbase) in
- . wässeriger Lösung.

Serumkonzentrationen (^ug/ml)

Verh nach der Verabreichung

Urinausscheidung (% der

Dosis)

OUUJU.Ö— person	i	0,25	.I I	0	A	,5	B	>	A	I ^!	2	A	B	4	A	B	A	0-6	B	A	0-24	)	61
	ί Mittel	_A !	ί B "	2,2	2,1	,3,7	B	1,2	0,48	0,13	0,09	78		57	79		66
GK	0,22	1,6 ■	1,1	3,3		1,8	1,5	0,52	0,17	0,06	,76		60	76	B	57 :
MK	< 0,03	2,7 j	2,3	3,3	' 2,3	1,7 : I	1,1	0,52	0,17	0,09	.⁵°		65	52	58	I⁷⁰ ι I
PJ	0,13	1,2 ;	3,1	2,9	,3,7		1,7	0,63	0,27	, 0,13	NS⁺		54	NS⁺		"62
MM	0,34	1,9	3,1	4,0	3,4	i ; ²i3 .	1,2	1,0	! 0,23	0,25	^:64		66	66 I
1,7	1,4	2,36	3,12	3,36	^{; 2}'⁶ · i ;	1,34	0,63	0,19	.0,12	67		60	68
.(0,48)	1,76	2,16'

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Tabelle II

Urinaus Scheidung von Penicillansäure-1,1-dioxid in" O-Vis 6 h bei fastenden freiwilligen Versuchspersonen nach oraler Verabreichung von ' ■' " '■""■ ""^{; :}

A. 73 mg Kaliumpenicillanat-I,1-dioxid (entsprechend 63 mg Penicillansäure-1_i1~dioxid) in wässeriger Lösung,

B. 170 mg VD-1827-Hydrochlorid (entsprechend-63 mg Penicillansäure-1,1-dioxid) in wässeriger Lösung.'

Versuchs person	Urinausscheidung (% der Dosis)	B
GK MK FJ MM LA	A	60 ,76 77 63 79 1
Mittelwert	2,5 4,0 9,5 5,5 4,5	71
5,2

Aus der Tabelle I ist zu ersehen, daß die orale Verabreichung von VD-1827 ähnliche Serumspiegel von Ampicillin zur Folge hat wie sie nach einer äquimolaren Dosis von Pivampicillin erhalten werden. Ferner ist aus Tabelle I zu erkennen, daß die Zurückgewinnuag von Ampicillin aus dem Urin nach Verabreichung von VD-1827 der nach einer Verabfolgung von Pivampicillin ver-

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. BAD ORIGINAL : ' nnPY

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gleichbar ist.

Wie in Tabelle II gezeigt ist, wurden nur 5,2 % Penicillansäure-1,1-dioxid nach oraler Verabreichung des entsprechenden Kaliumsalzes im Urin ausgeschieden. Im Gegensatz dazu ergab eine Verabfolgung einer äquimolaren Menge VD-1827 71 % Rückgewinnung von Penicillansäure-1,1-dioxid aus dem Urin, wodurch gleichfalls die wirksame orale Absorption von VD-1827 belegt wird.

Durch Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindimg wird das antibakterielle Spektrum des in Frage stehenden Penicillins weit ausgedehnt, da auch ß-Lactamase-preduzierende Stämme der Behandlung zugänglich sind. Wie bereits oben erwähnt wurde, werden solche ß-Lactamase-produzierende Stämme mit steigender Häufigkeit gefunden und stellen in der klinischen Therapie ein ernstes Problem dar. l'ür solche Zwecke sind die erfindungsgemäßen Verbindungen von außerordentlichem Wert.

In therapeutischer Hinsicht haben die neuen Verbindungen gegenüber bloßen Kombinationen von Penicillinen und den ß-Lactamase-Inhibitoren, zu welchen sie hydrolysiert werden, oder gegenüber Kombinationen von oral wirksamen Estern dieser Verbindungen eindeutige Vorteile.

Beispielsweise werden viele ß-Lactamase-Inhibitoren einschließlich Penicillansäure-1,1-dioxid vom Magen-Darm-Trakt nur schlecht oder unregelmäßig absorbiert (vgl. Tabelle II). Ferner werden auch viele Penicilline, einschließlich Ampicillin und Carbenicillin, unvollständig absorbiert. Schließlich können individuelle Schwankungen der Absorptionsgeschwindigkeit der verschiedenen Penicilline und ß-Lactamase-Inhibitoren in vielen Fällen zu einer Situation führen, in der die wirksamen Komponenten nicht

COPY ORIGINAL

gleichzeitig oder nicht im optimalen Verhältnis vorhanden sind, und zwar selbst dann nicht, wenn die beiden Drogen gleichzeitig verabreicht werden.

Bestimmte leicht hydrolysierbare Ester von Penicillinen und ß-Lactamase-Inhibitoren werden vom Magen-Darm-Trakt besser absorbiert als die entsprechenden freien Säuren. Eine Hydrolyse solcher Ester im Organismus bewirkt jedoch die Bildung von inaktiven Nebenprodukten, und obgleich diese Nebenprodukte verhältnismäßig ungiftig sind, ist es nicht wünschenswert, den Organismus der Einwirkung unnötiger Stoffwechselprodukte auszusetzen. Ein anderer Nachteil der Verwendung von Kombinationen leicht hydrolysierbarer Ester von Penicillinen und der ß-Lactamase-Inhibitoren liegt darin, daß die Esterreste das Molekulargewicht der Verbindungen und in Folge davon die Größe der Dosiseinheit erhöhen. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Größe der Dosiseinhoiten beträchtlich vermindert werden.

Ferner wird die Absorption solcher Ester normalerweise nicht gleichzeitig erfolgen, selbst wenn die Verbindungen dem Pationben gleichzeitig verabfolgt werden. Z.B. wird der Pivaloyloxyniebhylester von Ampicillin sehr rasch absorbiert, wogegen der schwerlösliche Pivaloyloxymethylester des ß-Lactamase-Inhibitors Penicillansäure-1,1-dioxid viel langsamer absorbiert wird.

Alle diese Nachteile werden bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen vermieden.

Es ist festgestellt worden, daß die Synergie zwischen den verschiedenen ß-Lactamase-Inhibitoren und zahlreichen Penicillinen in vitro besonders dann ausgeprägt ist, wenn das Verhältnis zwischen den beiden Komponenten 3:1 bis 1:3 beträgt. Da die verschie-

Ο3Ο~Ο3°47θ744

RAD ORIGINAL

denen Penicilline geringfügig unterschiedliche biologische Halbwertszeiten, und Verteilungscharakteristika haben, kann das Verhältnis zwischen den freigesetzten Komponenten der neuen Verbindungen in den Organen und Geweben in gewissem Umfang schwanken, wird jedoch normalerweise innerhalb der oben angeführten bevorzugten Grenzen liegen·

Die Erfindung betrifft ferner auch Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen.

Gemäß einer Methode der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-OH-CO-N" ^H

I I '

" ^NC-O-CH-A 0 R₅

in der R₁, R, und A wie oben definiert sind, B für eine Azidogruppe, eine geschützte Aminogruppe, z.B. eine Benzyloxycarbonylamino-, Triphenylmethylamino-, 1-Methoxycarbonylpropen-i-yl-araino- oder 1-N,N-Dimethylaminocarbonylpropen-2-yl-aminogruppe, eine geschützte Garboxygruppe, wie eine Benzyloxycarbonyl- oder Cyonomethoxycarbonylgruppe, oder ähnliche bekannte geschützte Amino- oder Garboxygruppen steht, einer Hydrogenolyse oder Hydrolyse unterworfen, je nachdem, welche Bedeutungen A und B haben.

■^ie Umsetzungen werden in Mischungen, die aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat oder Tetrahydrofuran, und Wasser in einem Verhältnis von 3:1 bis 1:3, vorzugsweise 1:1, bestehen,und bei Temperaturen von 0 bis 30⁰G durchgeführt. Wenn B eine Azidogruppe oder eine andere Gruppe, die durch

Hydrogenolyse in eine Imino- oder Carboxygruppe übergeführt werden kann, ist, kann z.B. Palladium auf Kohle als Katalysator verwendet werden, und wenn B eine durch. Hydrolyse angreifbare Gruppe ist, kann die Umsetzung durch eine Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder p-Toluolsulfonsäure, katalysiert werden.

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

,(VI)

■Ν -^Λ

H* 'C-O-CH-X Ii I 0 R,

in der R^, R, und B wie oben definiert sind und X für eine entfernbare Gruppe, wie ein Halogenatom, steht, mit einer Verbindung der Formel A-M, in der A die oben angeführte Bedeutung hat und 11 ein Kation, wie Na⁺, K⁺, ein Ammoniumion, ein Tri- oder Tetrnalkylammoniumion, z.B. ein Tetrabutylammoniumion, ist, umsetzt.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Äthylacetat, Dichlormethan, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, über einen ausreichenden Zeitraum und bei einer zur vollständigen Durchführung der gewünschten Reaktion angemessenen Temperatur, üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 60⁰C, durchgeführt.

Eine andere Methode zur Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V umfaßt eine erste Stufe, in der eine Verbindung der Formel A-M mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

- 12 -

_t COPY

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Al

VII zwecks Erhalt einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

VIII umgesetzt wird:

Y-CH-X A-CH-X

I I

(VII) ,(VIII)

wobei in diesen Formeln R, und X wie oben definiert sind und Y ein Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Chlorsulfonyloxy- oder a-Halogenalkoxysulfonyloxygruppe darstellt und eine besser abspaltbare bzw. sich entfernende Gruppe ist als X.

Die Umsetzung wird auf die gleiche Weise wie dies für die Herstellung der bekannten Verbindungen der Formel VI beschrieben ist, durchgeführt und erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Äthylacetat, Dichlormethan, Aceton oder Hexnmethylphosphorsäuretriamid, gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 60⁰C.

In einer zweiten Verfahrenestufe wird die Zwischenverbiiidung der allgemeinen Formel VIII mit einem Penicillinderivat der allge-

meinen	Formel	H	H	!
	R₁-CH-CO-NH.			H^V C-O-M
	0 =
			—r

,(IX) . -0-M

in der R^, B und M wie oben definiert sind, umgesetzt, um die Zwischenverbindung der Formel V zu erhalten. Gevünschtenfalls kann der Substituent X in der Verbindung der Formel VIII vorher durch eine besser entfernbare Gruppe ersetzt werden.

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Eine andere Ausführungsform dieser Verfahrensweise umfaßt eine erste Stufe, in der eine Verbindung der Formel A-M mit einem 6-Aminopenicillansäureester der allgemeinen Formel X oder einem Derivat desselben mit einer geschützten Aminogruppe, z.B. einem Trialkj .derivat, unter Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI umgesetzt wird:

^{H H} s

H C-O-CH-A O R_$

(X) ,(XI)

wobei in diesen Formeln R,, A und X wie oben definiert sind. Die Umsetzung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von 0 bis 30 C durchgeführt.

Die Zwischenverbindungen der Formel XI können anderseits auch durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure oder einem Balz oder einem Amino-geschützten Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel VIII hergestellt werden.

In einer zweiten Verfahrensstufe wird eine Verbindung der Formel XI oder ein Trialkylsilylderivat dieser Verbindung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel

R₁-CH-COOH

i »(XU)

in der R^ und B die oben angeführte Bedeutung haben, umgesetzt. B kann ferner auch die Bedeutung NH^⁺, Hai*" haben. Die reaktionsfähigen Derivate können beispielsweise ein Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid oder Säurebromidj ein Säureanhydrid; ein gemischtes Anhydrid mit einer Alky!kohlensäure, einer Garbonsäure, einer anorganischen Säure oder einer SuIfonsäure} oder ein Rest, der durch Umsetzung der freien Säure der Formel XII mit einem Carbodiimid, einem N,N'-Carbonyl-diimidazol oder einer ähnlich wirkenden Verbindung erhalten wird, sein. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung eines solchen mit Wasser bei niedriger oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt v/erden. Geeignete Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äther, Dioxan und andere inerte Lösungsmittel.

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen der Formeln V, VIII und XI sind neue Verbindungen und fallen gleichfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Method ο, bei der die Verbindungen der Formel I, in welchen Rp eino primäre Aminogruppe darstellt, direkt in einem einstufigen Verfahren he zugestellt' werden können, besteht darin, daß ein Salz einer, Aininopenicillins, z.B. Ampicillin oder Amoxycillin, das der allgemeinen Formel

IL -OH-CO-NH. P Ϊ

NH.

H^ ^G-O-;

(XIII)

■M Il

entspricht, mit einer Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird,

BAD: ORIGINAL

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wobei in diesen Formeln R^, R₅-, M, A und X wie oben definiert sind und X vorzugsweise für ein Jodatom steht. Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von 0 bis 40⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln VI, VII, IX und X sind bekannt oder können mit Hilfe von Verfahren erhalten werden, die jenen für die Herstellung von ähnlichen bekannten Verbindungen analog sind.

Die meisten Ausgangsverbindungen der Formel A-M oder die entsprechenden Säuren sind gleichfalls bekannte Verbindungen. Neue Verbindungen sind Säuren und Salze, in welchen A ein Rest der Formel II ist, in der R,- für bestimmte Acylaminogruppen steht. Die.se zuletzt erwähnten Verbindungen sind Penicillinsulfone, die mit Hilfe bekannter Methoden gewonnen werden können.

Die Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise gereinigt und isoliert und entweder als solche oder in Form eines Salzes erhalten werden.

In manchen Fällen können die Verbindungen in Form von diastereomeren Mischungen, die gewünschtenfalls durch Anwendung bekannter Verfahren, z.B. durch Chromatographieren, getrennt werden können, gewonnen werden.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeutische Mischungen zu schaffen, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärpraxis brauchbar und für eine enterale, parenterale oder topische Anwendung geeignet sind.

Zur Erreichung dieses Zieles enthalten die erfindungsgemäßen Mischungen als Wirkstoff mindestens eine Verbindung ausgewählt aus

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der Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren oben definierten Salzen, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

In diesen Mischungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Stoff zum Träger variieren und der Gehalt an Wirkstoff 1 bis 95 Gew.-% betragen, ^ie Mischungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoff abgabe, Suspensionen u.dgl., welche die Verbindungen der Formel I oder deren nicht-toxische Salze der oben definierten Art, gemischt mit Trägern und/oder Zusatzstoffen, enthalten, verarbeitet werden.

Zur Fertigstellung der Mischungen können pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische, organische oder anorganische, feste odor flüssige Träger und/oder Hilfsstoffe verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle, Gummen, Polyalkylenglykol, Puffer und ander« bekannte Träger, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel für Medikamente sind samt und sonders geeignet.

Ferner können die Mischungen auch andere therapeutische Wirkstoffe, die zweckmäßig zusammen mit den gegenständlichen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere antibakteriell wirkende Stoffe, AnUitussiva, schmerzstillende Drogen, Probeneeid u.a., enthalten. Insbesondere sind antibakterielle Stoffe, die Synergistisch mit einer oder beiden aktiven Komponenten, die bei einer in vivo-Kydrolyr.e der erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden, wirken, geeignet.

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Die Verbindungen der Formel I können entweder als solche oder in Form eines Salzes verwendet werden. Die Verbindungen als solche sind in Wasser nur schwach löslich, wogegen viele ihrer Salze, z.B. die Hydrochloride und Natriumsalze, in Wasser leicht löslich sind. Wie oben erwähnt, können die gegenständlichen Verbindungen zu pharmazeutischen Verabreichungsformen einschließlich von Suspensionen und nicht-wässerigen Salben verarbeitet werden. Eine pharmazeutische Zubereitung für eine orale Behandlung kann in Form einer Suspension einer der gegenständlichen Verbindungen vorliegen und dabei 10 bis 100 mg/ml des Trägers enthalten.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen und einer Dosiseinheit der erfindungsgemäßen Mischungen, wobei diese Dosis und Dosiseinheit so verabreicht werden können, daß die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird. In der Humantherapie werden die gegenständlichen Verbindungen (Erwachsenen) zweckmäßig in Form von Dosiseinheiten von Mischungen bzw. Zusammensetzungen verabreicht, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 2500 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg, berechnet als Verbindung der Formel I, enthalten.

Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit¹¹ ist eine einheitliche, d.h. einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung desselben mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern, Lösungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthält.

In Form einer Dosiseinheit kann eine Verbindung der gegen-

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ständlichen Art einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und entsprechend der Anordnung des behandelnden Arztes, verabreicht werden.

Demnach wird eine tägliche Dosis vorzugsweise von einer Menge von 0,25 bis 15 g einer Verbindung der Formel I oder von einer äquivalenten Menge eines Salzes derselben der oben definierten Art gebildet sein, wobei eine solche Dosis zweckmäßig in mehrere Einzelriosen geteilt sein kann.

Für eine kontinuierliche Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, stellen Tabletten oder Kapseln, gewünschtenfalls in Form von Mischungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die geeignete Form einer pharmazeutischen Verabreichung dar.

In der Veterinärpraxis können die oben erwähnten pharmazeutischen Mischungen, vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten mit einem Gehalt von 50 mg °is zu 25 g einer Verbindung der Formel I oder einer entsprechenden Menge eines Salzes einer solchen Verbindung, gleichfalls verwendet werden.

Für die Behandlung von Erkrankungen der Brustdrüsen, inr/ber.ondere Rindermastitis, kann der antibakterielle Wirkstoff auf inbramammalem Weg in flüssiger oder halbflüssiger Form, z.B. alo Salbe, oder zusammen mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen und ölunlöslichen Bindemittel in Form von Granalien verabreicht v/erden.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Schaffung einer Methode zur Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, wobei diese Methode darin besteht, daß erwachsenen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I entweder als solche oder in Form eines Salzes der oben definierten

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Art und vorzugsweise in Form der oben erwähnten Dosiseinheiten verabreicht wird. Die Verbindungen der Formel I werden typischerweise in Mengen von 3 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag verabreicht, was bei erwachsenen menschlichen Patienten einer Menge von 0,25 bis 15 g pro Tag oder einer äquivalenten Menge eines Salzes der oben definierten Art einer Verbindung der Formel I entspricht.

Bei der Behandlung von Patienten können die gegenständlichen Verbindungen allein oder zusammen mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen, z.B. Probeneeid, die bei der Bekämpfung der Bakterieninfektion helfen, verwendet werden. Eine solche kombinierte Behandlung kann mit Mischungen, die mehrere oder alle der therapeutischen wirkstoffe enthalten, durchgeführt werden, oder die Wirkstoffe können in Form von getrennten Mischungen verabfolgt werden, wobei diese gleichzeitig oder in geeigneten Intervallen gegeben werden können.

Bei der Behandlung von Patienten wird die tägliche Dosis entweder auf einmal oder in getrennten Dosierungen, z.B. zweimal, dreimal oder viermal täglich, verabfolgt.

Im folgenden sind unter der Bezeichnung "Herstellung" Verfahren für die Herstellung der neuen Ausgangsstoffe und Zwischenverbindungen im einzelnen beschrieben.

Herstellung 1: 6a-Brompenicillansäure-1,1-dioxid:

Einer Lösung von 1,90 g (12 mmol) Kaliumpermanganat in 35 ml Wasser und 1,36 ml (24 mmol) Essigsäure wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5°G tropfenweise eine eiskalte Lösung von 1,91 g (6 mmol) Kalium-eoc-brompenicillanat in 25 ml Wasser zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes (etwa 15 min) wurde die

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Mischung noch 20 min lang "bei dieser niedrigen Temperatur gerührt. Dann wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung mit 1,52 g (8 mmol) festem Natriumpyrosulfit versetzt, um überschüssiges Oxidationsmittel zu reduzieren. Die ausgefallenen Manganoxide wurden abfiltriert, und das Piltrat (etwa 60 ml) wurde mit 20 g festem Natriumchlorid und 50 ml Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert der Mischung wurde durch Zusatz von 4 η Chlorwasserstoff säure unter Rühren auf 1,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit 25 ml Äthylacetat neuerlich extrahiert, die vereinigten organischen Auszüge wurden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene amorphe Rückstand wurde aus Äther-Diisopropyläther kristallisiert und lieferte dabei 6a-Brompenicillansäure-1,1-dioxid mit Pp. 124 - 127°C.

Durch Zusatz von 1 m Kalium-2-äthylhexanoat in 3,6 ml Aceton zu einer Lösung von 0,94· g (3 mmol) öa-Brompenicillansäure-i ,1-dioxid in 12 ml Aceton unter Rühren wurde ein kristallines Kaliurasalz dieser Verbindung erhalten.

Das NMR-Spektrum von Kalium-öct-brompenicillanat-i ,1-dioxid (CD₅OD) zeigte Signale bei '=1,48 (s, 3H} 2-CH₅), 1,59 (n, 3Hj 2^CH₅), 4,48 (s, 1Hi 3-H), 5,10 (d, J=2Hz, 1Hj 6-H) und 5,55 (d, J*2Hz, 1Hj 5-H) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 2: 6a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid:

Bei Verwendung von Kalium-öa-chlorpenicillanat an Stelle von Kalium-6a-brompenicillanat bei dem Verfahren gemäß Herstellung 1 wurde 6a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid aus Diisopropyläther in kristallisierter Porm erhalten. Pp. 134 - 137°C

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Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte Signale bei -'=1,50 (s, 3H; 2-CH₃), 1,64 (s, 3H; 2-CH₅), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,70 (d, J=1,5Hz, 1Hj 6-H) und 5,18 (d, J=1,5Hz, 1H; 5-H) ppm. Tetramethylsilan (TMS) wurde als innerer Standard verwendet.

Ein kristallines Kaliumsalz dieser Verbindung wurde durch Zusatz einer äquimolaren Menge von 0,8 m Kalium-2-äthylhexanoat in Aceton zu einer Lösung von 6a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid in Aceton unter Rühren erhalten.

Herstellung 3: Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid:

Einer Lösung von 1,17 S (5 mmol) Penicillansäure-1,1-dioxid in 7»5 ml Dimethylformamid wurden 0,98 ml (7 mmol) Triäthylamin und 2,18 ml (30 mmol) Ghlorjodmethan zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Nach Verdünnung mit 30 ml Äthylacetat wurde die Mischung dreimal mit jeweils 10 ml Wasser und hierauf mit 5 nil einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Öls, das aus Ä'ther-Petroläther kristallisierte, zurückblieb. Fp. 94 - 96⁰C.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei <>·» 1,47 (s, 3H; 2-CH₃), 1,66 (s, 3H; 2-CH₃), 3,53 (d, J=3Hz, 2H; 6ct-H und 6ß-H), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,68 (t, J=3Hz, 1H; 5-H) und 5,85 (ABq, J=6Hz, 2H} OCH₂Cl) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 4: 1-Chloräthylpenicillanat-i,1-dioxid:

Bei Anwendung der in Herstellung 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 1-Chlor-i-jodäthan statt Chlorjodmethan und Erhöhung der Reaktionszeit auf 16 h, wurde rohes 1-Chloräthylpenicillanat-1,1-dioxid in Form eines gelben Öls er-

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halten, das durch Trockensäulenchromatographieren auf Silicagel (Äthylacetat-Petroläther, 7*3) gereinigt werden konnte.

Herstellung 5: Chlormethyl-öoc-brompenicillanat-i ,1-dioxid:

Wenn bei dem Verfahren gemäß Herstellung 3 statt Penicillan-

säure-1,1-dioxid die Verbindung öoc-Brompenicillansäure-i, 1-dioxid benutzt wurde, wurde Chlormethyl-öa-brompenicillanat-i ,1-dioxid

in Form eines gelblichen Öls erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei <·= 1,48 (s, 3Hj

2-CH,), 1,64 (s, 3H; 2-CH₅), 4,46 (s, 1H} 3-H), 4,71 (d, J=1,5 Hz,

1H; 6-H), 5,17 (d, J-1,5 Hz, 1H; 5-H) und 5,80 (ABq, J=6 Hz, 2H;

OCHpCl) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 6: Chlormethyl-öß-brompenicillanat:

Es wurde Kalium-öß-brompenicillanat statt Penicillansäure-1,1-dioxid und Triethylamin bei dem Verfahren von Herstellung 3 verwendet und dabei Chlormethyl-öß-brompenicillanat als viskoses Öl gewonnen.

Herstellung 7$ Chlormethylclavulanat:

Beim Nacharbeiten des in Herstellung 3 beschriebenen Verfahrens unter Ersatz von Penicillansäure-1,1-dioxid und Triäthylamin durch Natriumclavulanat wurde Chlormethylclavulanat erhalten.

Herstellung 8: Chlormethylpenicillanat-I,1-dioxid:

Einer Suspension von 1,08 g Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid in 12 ml Dimethylformamid wurden 1,6 g Bis-chlormethylsulfat zugesetzt, und die Mischung wurde 45 min lang bei Raumtemperatur ßerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Äthylacetat wurde sie mit Wasser und anschließend mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,

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getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurde als Rückstand ein öl erhalten, das durch Chromatographieren auf Silicagel gereinigt wurde und dabei die gewünschte Verbindung, die sich mit der in Herstellung 3 beschriebenen Verbindung als identisch erwies, ergab.

Herstellung 9* Chlormethyl-öoc-chlorpenicillanat-i,1-dioxid:

Wenn bei dem Verfahren von Herstellung 3 öoc-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid statt Penicillansäure-1,1-dioxid verwendet wurde, wurde Chlormethyl-öa-chlorpenicillanat-i,1-dioxid als viskoses öl erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei t'- 1,4-8 (s, 3H} 2-CH_$), 1,64- (s, 3H; 2-CH,), 4,47 (s, 1H; 3-H), 4,68 (d, J=1,5Hz, 1H; 6-H), 5,17 (d, J=1,5 Hz, 1H} 5-H) und 5,81 (ABq, J=6 Hz, 2H; ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 10: Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid:

Zu einer Lösung von 5>6 g (20 mmol) Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid in 45 ml Aceton wurden 9 S Natriumiodid zugesetzt, und die Fiischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt, 1,15 S ausgefallenes Natriumchlorid wurden abfiltriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit Äthylacetat-Äther (1:1) behandelt. 6 g unlösliches Natriumjodid wurden abfiltriert, und das üfiltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft.

Das als Rückstand verbleibende öl wurde durch Säulenchromatographieren auf Silicagel (Äthylacetat- n-Hexan, 4:6) gereinigt und ergab dabei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen aus Äther. Fp. 101 - 102⁰C.

Herstellung 11: oB-Aminopenicillansaure-iji-dioxid-hydrat:

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A. öß-Benzyloxycarbonylaminopenicillansäure-i ,1-dioxid:

Einer Lösung von 63»5 S oß-Benzyloxycarbonylaminopenicillansäure und 18,1 g Kai iumhydro gene art» onat in 1125 ml Wasser wurde unter Rühren langsam im Verlauf von etwa 4-5 min bei einer Temperatur von O⁰C eine Lösung von 38 g Kaliumpermanganat in 915 nil Wasser zugesetzt. Während der Oxidation wurde in der Reaktionsmischung durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure ein pH-Wert von 6,5 aufrechterhalten. Unlösliches Material wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit Ithyläther extrahiert. Die gebildete wässerige Phase wurde neuerlich filtriert und dann nach Zusatz von 600 ml Äthylacetat unter Rühren auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 300 ml zusätzlichem athylacetat ausgezogen. Nach Trocknen wurden die vereinigten Äthylacetatauszuge im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat (250 ml)-Petroläther (500 ml) umkristallisiert und ergab die reine Verbindung mib ϊρ. 153 - 154°C CvJ^i +146,9° (c-1,96 % C₂H₅OH).

B. eß-Aminopenicillansäure-i,1-dioxld-hydrat:

Eine filtrierte Lösung von 15»3 g öß-Benzyloxycarbonylnminopenieillansäure-1,1-dioxid und 4 g Kaliumhydrogencarbonat in 160 ml Wasser wurde über 5 g 10 % Pd/BaSO^ 4- h lang unter schwach erhöhtem Druck hydriert. Nach Filtrieren und Extraktion mil; 100 ml Äthyläther wurde der pH-Wert der eisgekühlten, wässerigen Lösung auf 2,5 eingestellt. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet;. Durch Umkristallisieren aus Dirnethylformamid-Wasser wurde das reine Monohydrat erhalten. Fp. I99 - 200⁰C (Zers.). /α7^°: +252,9° (c=1, Dimethylformamid).

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Herstellung 12: Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat:

Eine Mischung von 2,7 g (10 mmol) Kalium-1,1-dioxopenicillanat, 6,0 g (60 mmol) Kaliumhydrogencarbonat und 0,34 g (1 mmol) Tetra-"butylammoniumhydrogensulfat in 10 ml Wasser und 15 ml Dichlormethan wurde mit 1,5 ml Chlormethylchlorsulfat versetzt. Die Mischung wurde 1 h lang bei 30⁰C gerührt und dann filtriert, worauf die organische Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet wurde. Nach Verdünnen mit 25 ml Propanol-2 wurde die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt und 1 h lang bei einer Temperatur von 5 C stehengelassen. Dann wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit kaltem Propanol-2 gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit Fp. 94 - 96⁰C erhalten wurde.

Herstellung 13: 1-Chloräthyl-i,1-dioxopenicillanat:

Einer Mischung von 40,7 g (0,15 mol) Kalium-1,1-dioxopenicillanat, 25,5 g (0,15 mol) Silbernitrat und 7,5 g Silberoxid in 75O ml Acetonitril wurden 42 ml 1-Chlor-i-jodäthan zugesetzb. Nach Rühren über einen Zeitraum von 48 h bei Raumtemperatur wurden die Silbersalze abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacebat gelöst und die Lösung mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, filtriert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatograph!eren des Rückstandes auf Silicagel (Hexan-Äthylacetat, 3:2) ergab die Titelverbindung in Form einer kristallinen Mischung der beiden Diastereomeren mit Fp. I30 - 132°C.

Herstellung 14: 1-Jodäthyl-i,1-dioxopenicillanat:

Eine Lösung von 30 g (etwa 0,1 mol) 1-Chloräthyl-i,1-dixo-

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penicillanat in 100 ml Aceton wurde mit 30 g (0,2 mol) Natriumiodid versetzt und die Mischung bei der Temperatur der Umgebung 3 Tage lang gerührt. Dann wurde eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugesetzt und das Aceton im Vakuum entfernt. Das abgeschiedene öl wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende öl wurde auf Silicagel chromatographiert (Hexan-Äthylacetat, 3^) und ergab eine kristalline Mischung (Fp. 134· - 136 C) der diastereomeren 1-Jodäthyl- und 1-Chloräthylester, die gemäß den Ergebnissen einer mikroanalytischen Jodbestimmung 40 % der Jodverbindung enthielt.

Herstellung 15t Chlormethyl-eß-brompenicillanati

Einer Lösung von 0,96 g (3 mmol) Kalium-eß-brompenicillanat und 1,80 g (18 mmol) Kaliumbicarbonat in 9 ml Wasser und 9 ml Äthylacetat wurden 0,10 g (0,3 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und anschließend 0,4-5 ml (A-,5 mmol) Chlormethylchlorsulfonat zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang gerührt. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase neuerlich mit 9 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wurde einer Trockensäulenchromatographie auf Silicagel (Petroläther-Äthylacetat, 9:1) unterworfen und ergab reines Chlormethyl-6ß-brompenicillanat in Form eines fast farblosen Öls.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Signale bei Jm 1,54 (s, 3H} 2-CH₃), 1,70 (s, 3H₅ 2-CH₃), 4,5A- (s, IH5 3-H), 5,35 und 5,59 (2d, J=A-Hz, 2H$ 5-H und 6-H) und 5,77 (ABq, J=5Hz, 2Hj OCH₂Cl)

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ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 16: Jodmethyl-öß-brompenicillanat:

Eine Lösung von 0,82 g (2,5 mmol) Chlormethyl-6ß-brompenicillanat in 5 ml Aceton wurde mit 0,75 g (5,0 mmol) festem Natriumiodid versetzt, und nach Schutz gegen Lichteinwirkung wurde die Mischung 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefallenes Natriumchlorid wurde abfiltriert und zweimal mit je 1 ml Aceton gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der in 20 ml Äthylacetat wieder gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit ^e 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Einengen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 5 ml einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Petroläther-A'thylacetat (9:1) als Elutionsmittel unterworfen. Fraktionen, welche, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, die reine Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Dabei wurde 6ß~Brompenicillanat in Form eines schwach gelblichen Öls erhalten.

Das NMR-Spektrum zeigte Signale bei /= 1,55 (s, 3H; 2-CH,), 1,69 (s, 3H; 2-CH₅), 4,50 (s, 1H} 3-H)₁ 5,34 und 5,57 (2d, J=4Hz, 2H5 5-H und 6-H) und 5,97 (ABq, J=5Hz, 2Hj OCH₂J) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 17: Chlormethyl-1,1-dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanat:

1,8 ml (18 mmol) Chlormethylchlorsulfat wurden im Verlauf von 20 min bei Raumtemperatur einer Mischung von 6,2 g (15 mmol) 1,1-Dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillansäure (Methicillinsulfon), 8,7 S (87 mmol) Kaliumhydrogencarbonat und 0,51 g

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or

(1,5 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 15 ml Wasser und 15 ml Dichlormethan zugesetzt.

Nach Rühren über weitere I5 min wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab ein öl, das aus 96 %igem Äthanol kristallisierte und dabei farblose Kristalle mit Fp. 142 - 14-3°C (Zers.) lieferte. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton-Wasser wurde eine analytisch reine Probe mit Fp. 154 - 155°G (Zers.) erhalten. focJ^P: + 195° (c«1,

CHGl-.).
t>

Herstellung 18: Jodmethyl-1,1-dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanat:

3 g (20 mmol) Natriumiodid wurden einer Lösung von 2,31 S (5 mmol) Chlormethyl-1,1-dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanat in 10 ml Aceton zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zusatz von Wasser wurde die Titelverbindung in kristalliner Form ausgefällt, und die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Fp. 153 156⁰C (Zers.).

Das Produkt wurde in einer Mischung von Aceton und 96 v'oi^em Äthanol gelöst, das Aceton im Vakuum entfernt und die gewünschte Verbindung kristallisiert. Durch Wiederholung dieser Vorpjangsweise konnte der Fp. auf 169 - 1?0°C (Zers.) erhöht werden. /q/^°: + 197° (0-1, CHCl₅).

Herstellung 19: Chlormethyl-1 ,i-dioxo-öoc-chlorpenicillanat:

chlor Bei Verwendung von Kalium-1,1-dioxo~6a-^?enicillanat an Ütelle

von Kalium-6ß-brompenicillanat bei dem Verfahren gemäß Hernt-ellung 15 wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen aus

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3?

Ither-Diisopropyläther erhalten. Pp. 111 - 113°0. ftt/ψ ι + 210° (c=0,5, CHCl₃).

Herstellung 20: Jodmethyl-1,i-dioxo-öcc-chlorpenicillanat:

Wenn Chlormethyl-1 ,i-dioxo-öoc-chlorpenicillanat statt Chlormethyl-6ß-brompenicillanat bei dem Verfahren gemäß Herstellung verwendet wurde, wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums gewonnen.

Das NMR-Spektrum (CDCl^) zeigte Signale bei c'= 1,49 (s, 3H} 2-OH,), 1,62 (s, 3Hj 2-CH,), 4,41 (s, 1H{ 3-H), 4,66 und 5,16 (2d, J-1,5 Hz, 2H; 5-H und 6-H) und 6,01 (ABq, J=5 Hz, 2Hj J) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 21: Chlormethyl-1 ,i-dioxo-öoc-brompenicillanat:

Es wurde Kalium-1, i-dioxo-öa-brompenicillaiiat statt Kalium-6ß-brompenicillanat bei dem Verfahren von Herstellung 15 benutzt und dabei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen aus Äther-Diisopropyläther erhalten. Fp. 92 - 95°C. /ö/^⁰: + 185° (c=0,5, CHCl₃).

Herstellung 22: Jodmethyl-1,i-dioxo-öa-brompenicillanat:

Bei Anwendung des in Herstellung 16 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Chlormethyl-1,i-dioxo-öa-brompenicillanat statt Chlormethyl-eß-brompenicillanat wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums gewonnen, der nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Signale bei f» 1,49 (s, 3H{ 2-CH₃), 1,63 (s, 3H; 2-CH₃), 4,41 (s, 1H; 3-H), 4,70 und 5,16 (2d, J-1,5 Hz, 2Hj 5-H und 6-H) und 6,01 (ABq, J=5 Hz, 2Hj OCH₂J) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

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BAD ORIGINAL

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Herstellung 23: Chlormethyl-oB-jodpenicillanat:

Bei Verwendung von Kalium--6ß-oodpenicillanat an Stelle von Kalium-öß-brompenicillanat bei dem Verfahren von Herstellung 15 wurde die Titelverbindung in Form eines schwach gelblichen Öls erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDGl,) zeigte Signale bei '= 1,52 (s, 3H; 2-GH₅), 1,71 (s, 3H} 2-GH₃), 4,55 (s, 1H} 3-H), 5,40 und 5,63 (2d, J=»3,5 Hz, 2Hj 5-H und 6-H) und 5,78 (ABq, J=5,5 Hz, 2H-, OCHpGl) ppm. TWS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 24: Jodmethyl-öß-jodpenicillanat:

Wenn Chlormethyl-öß-jodpenicillanat statt Chlormethyl-6ßbrompenicillanat bei dem Verfahren gemäß Herstellung 16 benutzt wurde, wurde die Titelverbindung als gelbliches öl gewonnen.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei <= 1,53 (s, 3H{ 2-CH₅), 1,70 (s, 3H{ 2-CH₅), A-,53 (s, 1H} 3-H), 5,39 und 5,61 (2d, J=3,5 Hz, 2H-, 5-H und 6-H) und 6,00 (ABq, J=5,5 Hz, 2H; OCH₂J) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 25: Chlormethyl-eß-chlorpenicillanat:

Es wurde Kalium-öß-chlorpenicillanat statt Kalium-6ß-brompenicillanat bei dem Verfahren von Herstellung 15 benutzt und dabei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei c?'= 1,53 (s, 3H} 2-CH₅), 1,69 (s, 3H; 2-CH₅), 4,54 (s, 1H} 3-H), 5,24 und 5,62 (2d, J=4 Hz, 2H', 5-H und 6-H) und 5,80 (ABq, J=5 Hz, 2Hj OCH₂Cl) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 26: Jodmethyl-eß-chlorpenicillanat:

Bei Anwendung des in Herstellung 16 dargelegten Verfahrens

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unter Verwendung von Ghlormethyl-öß-chlorpenicillanat statt Chlormethyl--6ß-brompenicillanat konnte die Titelverbindung in Form eines schwach gelblichen Öls gewonnen werden.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei /=1,52 (s, 3H; 2-CH₃), 1,69 (s, 3H} 2-CH₃), 4,52 (s, 1H₅ 3-H), 5,22 und 5,58 (2d, J =4 Hz, 2H{ 5-H und 6-H) und 5,99 (ABq, J=5 Hz, 2H; OCH₂J) ppm. THS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 27: Ohlormethyl-öß-brompenicillanat: A. Chlormethyl-öjö-dibrompenicillanat:

Bei Verwendung von Kalium-6,6-dibrompen.icillanat statt Kalium-6ß-brompenicilla.aat bei dem in Herstellung 15 angeführten Verfahren wurde die Titelverbindung als schwach gelbliches ül, das aus Ä'ther-Diisopropyläther kristallisierte, erhalten. Fp. 105 - 107°C. /07^°: + 206° (c=0,5, CHCl₃).

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei r'= 1,54 (s, 3H; 2-CH₅), 1,66 (s, 3H; 2-CH₃), 4,60 (s, 1H{ 3-H), 5,80 (ABq, J-5 Hz, 2H; OCH₂Cl) und 5,83 (s, 1Hj 5-H) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.
B. Chlormethyl-öß-brompenicillanat:

Einer Lösung von 1,63 g (4 mmol) Chlormethyl-ojo-dibrompenicillanat in 40 ml trockenem Benzol wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei O⁰C unter Rühren 1,16 g (4 mmol) Tri-n-butylzinnhydrid zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 18 h wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende öl wurde durch Trockensäulenchromatographieren auf Silicagel (Petroläther-Athylacetat, 85·Ί5) gereinigt und ergab reines Chlormethyl-öß-brompenicillanat als schwach gelbliches öl.

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■.,v-OOPY

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Das NMR-Spektrum der Verbindung war identisch mit dem der in Herstellung 15 beschriebenen Verbindung.

Herstellung 28: Brommethyl-1,1-dioxo-penicillanat:

Eine Lösung von 1,0 g Natriumbromid in 10 ml N,N-Dimefchylformamid wurde mit 0,28 g (1 mmol) Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Ithylacetat wurde die Mischung viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographieren auf Silicagel gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Öls.

Das NMR-Spektrum (CDClO zeigte Signale bei /= 1,49 (s, 3H; 2-CH₅), 1,64 (s, 3H; 2-CH₃), 3,52 (m, 2H; 6-H, 4,47 (s, 1H; 5-Π), 4,75 (m, 1H; 5-H) und 5,98 (ABq, J=4,5 Hz, 2H{ OCH₂Br) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend _aufzufassen sind, näher erläutert.

Beispiel 1: 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-iD-a-amino-oc-phenyl-

acetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

A. 1 ,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-iD-a-azido-nr-phenylncet-

amido)-penicillanat:

Einer Lösung von 2,54 g (6 mmol) Chlormethyl-6-(D-a-azido-aphenylacetamido)-penicillanat in 35 ml Dimethylformamid wurden 1,63 g (6 mmol) Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt. Nach Verdünnen mit 140 ml Äthylacetat wurde sie viermal mit je 35 ml Was-

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τ und anschließend mit 20 ml wasserxger Natriumchloridlösung gewaschen, und dann wurde die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene gelbe, ölige Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographieren auf Silicagel (Cyclohexan-lthylacetat, 1:1) gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Öls.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Signale bei <-'» 1,43 (s, 3H; 2-CH₅), 1,52 (s, 3H; 2-CH₃), 1,59 (s, 3H; 2-OH₃), 1,66 (s, 3Hj 2-CH₅), 3,48 (d, J=3Hz, 2H; 6a-H und 6ß-H), 4,44 (s, 1H; 3-H)₁ 4,51 (s, 1H₅ 3-H), 4,63 (t, J=3Hz, 1H} 5-H), 5,13 (s, 1H; GIM₃), 5,65 (m, 2H{ 5-H und 6-H), 5,92 (s, 2H; OCH₂O) und 7,48 (s, 5II; arom. CH) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet. B. 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-CD-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Eine Lösung von 1,77 g (2,85 mmol) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-azido-a-phenylacetamido)-penicillanat in 25 ml Ithylacetat wurde in einen Dreihals-Kolben, der mit einem Gaseinlaß- und Gasauslaßrohr, einer Glas-Kalomel-Kombinationselektrode und einer von einer automatischen Titriereinrichtung gesteuerten Bürette ausgestattet war, eingebracht. Dann wurden 20 ml Wasser und 1,77 g eines 10 % Palladium auf Kohle-Katalysators zugesetzt, und das System wurde mit Stickstoff gespült. Hierauf wurde unter Rühren durch die Suspension ein Wasserstoffstrom durchgeleitet, wobei in der wässerigen Phase durch Zusatz von 0,5 η wässeriger Chlorwasserstoffsäure mit Hilfe der automatischen Titriereinrichtung ein pH-Wert von 2,5 aufrechterhalten wurde. Sobald der Verbrauch an Säure aufgehört hatte, wurde der Kolben mit Stickstoff gespült, bis der gesamte Wasserstoff entfernt war, und der Katalysa-

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1A-53 220

tor wurde abfiltriert. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Schaums,

Das NMR-Spektrum (D^O) zeigte Signale bei /= 1,38 (s, 6Hj 2-GH₃), -1,46 (s, 3H} 2-CH₃), 1,58 (s, 3H-, 2-CH₃), 3,56 (m, 2H; 6(X-H und 6ß-H), 4,60 (s, 1H; 3-H)₁ 4-,63 (s, 1H; 3-H), 5,03 (m, 1H₅ 5-H), 5,27 (s, 1H; OH-NH₂), 5,53 (s, 2H; 5-H und 6-H), 5,97 (bs, 1H| 00H₂O) und 7,53 (s, 5H; arom. CH) ppm. TMS wurde als äußerer Standard verwendet.

Beispiel 2: 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/D-a-amino-a-(phydroxyphenyl)-acetamidq/-penicillanat-hydrochlorid:

A. 1,1~Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/IT-(benzyloxycarbonyl)-D-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamidq/-penicillanatί

Einer Lösung von 1,4-1 g (5 mmol) Chlormethylpenicillanat-I,1-dioxid in 25 nil Dimethylformamid wurden 2,46 g (5 mmol) Kalium-6-/R-(benzyloxycarbonyl)-D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido/-penicillanat zugesetzt und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Äthylacetat wurde die Mischung viermal mit je 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde durch Trockensäulenchromatographieren auf Silicagel (Ithylacetat-Petroläther, 8:2) gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Öls.

Als Ausgangsmaterial kann statt des Ohlormethylesters auch der entsprechende Jodmethylester in äquivalenter Menge verwendet werden, wobei dann die erforderliche Reaktionszeit wesentlich kürzer ist.

B. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/D-a-amino-a-(p-hydroxy-

1A-53 220

phenyl)-acetamidoZ-penicillanat-hydrochlorids

Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe der gemäß Beispiel 2 A hergestellten Verbindung wurde durch Hydrieren bei Atmosphärendruck unter Anwendung der in Beispiel 1 B beschriebenen Methode entfernt, und dadurch konnte die Titelverbindung als farbloses, amorphes Produkt gewonnen werden.

Beispiel 3* 1-(1, 1-Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-(D-a-amino-ocphenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Bei Verwendung von a-Chloräthyl-6-(D-a-azido-a-phenylacetamido)-penicillanat statt des entsprechenden Chlormethylesters bei dem Verfahren gemäß Beispiel 1 A wurde 1-(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-(D-a-azido~a-phenylacetamido)-penicillanat erhalten.

Es wurde die in Beispiel 1 B beschriebene Verfahrensweise angewandt, dabei jedoch 1-(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-(D-a-azido-a-phenylacetamido)-penicillanat statt 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-oc-"azido-a-phenylacet amido )-penicillanat verwendet und Ί-(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-(D-a-amino-aphenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid als amorphes Produkt erhalten.

Beispiel M-: 1 ,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-CDjL-a-carboxy-aphenyl acet amido )-penicillanat-li atriumsalz:

A. 1 ,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-CD^-oc-benzyloxycarbonyla-phenylacetamido)-penicillanat:

Wenn nach dem in Beispiel 2 A beschriebenen Verfahren Natrium-6-(D,L-a-benzyloxycarbonyl-a-phenylacetamido)-penicillanat statt Kalium-ö-^-benzyloxycarbonyl-D-a-amino-a-Cp-hydroxyphenyl)-acetamidq7-penicillanat benutzt wurde, wurde die gewünschte Verbindung erhalten·

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03GQ34/Q744

1A-53 220

B. 1 ,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-CDjL-a-carboxy-oc-phenylacetamido^penicillanat-N atriumsalz:

Einer Lösung von 1,4-3 S (2 mmol) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D,L-a-benzyloxycarbonyl-a-phenylacetamido)-penicillanat in 20 ml Äthanol wurde ein 10 % Palladium auf Kohle-Katalysator zugesetzt und die Mischung "bei Atmosphärendruck hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wurde in 15 ml Äthylacetat gelöst, mit 15 ml Wasser versetzt und der scheinbare pH-Wert in der wässerigen Phase unter Rühren durch Zusatz von 0,2 η wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 7,0 eingestellt. Dann wurde die wässerige Phase abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Schaums gewonnen wurde.

Beispiel 5: Clavulanoyloxymethyl-G-CD-a-amino-nr.-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Beim Arbeiten nach dem in Beispiel 1 A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Natriumclavulanat statt Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid wurde Clavulanoyloxymethyl-e-CD-oc-azido-rt-phenylacetamido)-penicillanat als gelbliches öl erhalten.

Durch katalytische Hydrierung dieser Zwischenverbindung gemäß der in Beispiel 1 B beschriebenen Methode wurde die Titelverbindung in Form eines amorphen Pulvers gewonnen.

Beispiel 6: 1,i-Dioxo-Ga-chlorpenicillanoyloxymethyl-ö-CD-a-aminoa-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Wenn gemäß dem in Beispiel 2 A beschriebenen Verfahren

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1A-53 220

gearbeitet wurde, jedoch Ghlormethyl-ea-chlorpenicillanat-i,1-dioxid statt Chlormethylpenicillanat-I,1-dioxid und Triäthylammonium-6-^Si-(1-lT,N-dimethylaminocart)onylpropen-2-yl)-D~a-aminoa-phenylacetamido7-penicillanat an Stelle von Kalium-6-/Ti-(benzyloxycarbonyl)-D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamidq7-penicillanat verwendet wurden, wurde 1 ,i-Dioxo-öa-chloiTpenicillanoyloxymethyl 6-_/^T-(1-lT,N~dimethylaminocarbonylpropen~2-yl)-I)-n:--amino-a-phenylacetamidq/-penicillanat erhalten.

^ie Schutzgruppe bei der zuletzt erwähnten Zwischenverbindung wurde durch eine säurekatalysierte Hydrolyse (pH-Wert etwa 3) in einer 1:1—Mischung von Äthylacetat und Wasser entfernt, und nach Abtrennen und Gefriertrocknen der erhaltenen wässerigen Phase wurde die Titelverbindung als amorphes Produkt gewonnen.

Beispiel 7: Gß-Brompenicillanoyloxymethyl-G-CD-a-amino-oc-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Bei Anwendung der in Beispiel 2 A beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Chlormethyl-öß-brompenicillanat statt Chlormethylpenicillanat-iii-dioxid und Triäthylammonium-6-/N-(1-N,N-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-D-a-amino-a-phenylacetamidq/-penicillanat für das Kalium-6-/R-(benzyloxycarbonyl)-D-aamino-a-(p-Hydroxyphenyl)-acetamidq7-penicillanat, wurde 6ß-Brompenicillanoyloxymethyl-6-/K"-(1-N,N-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-D-a-amino-a-phenylacetamidq/-penicillanat erhalten.

Die Schutzgruppe des oben angeführten Zwischenproduktes wurde durch eine säurekatalysierte Hydrolyse bei einem pH-Wert

■*t;wa 3 in einer 1:1-Mischung von Äthylacetat und Wasser entfernt, und nach Abtrennung und Gefriertrocknung der gebildeten wässerigen Phase konnte die Titelverbindung als amorphes

- 38 -030034/0744

1A-53 220 (Vy

Produkt gewonnen werden.

Beispiel 8: 1 ,1~Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

A. Tetrabutylammonium-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat:

Einer gekühlten (5°0) Mischung von 8,08 g 6-(D-a-Amino-ocphenylacetamido)-penicillansäure-trihydrat und 6,9 g Tetrabutylammoniumhydrogensulf at in 20 ml Wasser und 4-0 ml Dichlormethan wurden unter Rühren langsam 20 ml einer 2 η wässerigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben ein viskoses öl. Dieses öl wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst, und restliches Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Stehenlassen über Nacht bei einer Temperatur von 5°^c wurden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in Form von farblosen, schwach hygroskopischen Kristallen mit Fp. 125 130⁰C (Zers.) gewonnen·

B. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl~6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Einer Suspension von 2,95 g Tetrabutylammonium-6-(D-a-aminoa-phenylacetamido)-penicillanat in 20 ml Äthylacetat und 5 ml Dichlormethan wurde unter Rühren eine Lösung von 1,9 g Jodmethyl-1,1-dioxopenicillanat in 10 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach einigen Minuten wurde eine fast klare Lösung erhalten. Das Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt und ausgefallenes Tetra-

- 39 030 034/0744

fcr

butylammoniumjodid abfiltriert. Aus dem Filtrat vrurde die Titelver bindung mit η wässeriger Chlorwasserstoff säure (pH-Wert 3,0, 5⁰C) in 25 ml einer wässerigen Phase übergeführt und aus dieser wässeri gen Phase mit Hilfe von 0,5 m wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (pH-Wert 7»0, 5°C) wieder in eine organische Phase (Äthylacetat, 25 nil) zurückgeführt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und die gewünschte Verbindung neuerlich auf die oben beschriebene Weise in eine wässerige Phase eingebracht. Die wässerige Phase wurde mit n-JButanol versetzt und das Wasser durch azeotrope Destillation im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit Fp. 175 - 177°C (Zers.) erhalten wurde. /a/^°: + 201° (c«1, H₂O).

Beispiel 9 J 1 ,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-iD-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat:

Einer kalten Lösung (5°C) von 631 mg der gemäß Beispiel 8 erhaltenen Verbindung in 10 ml Wasser wurden 10 ml Äthylacetat zugesetzt, und der pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 0,5 m wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit V/asser gewaschen, über Kagnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen, festen Stoffes erhalten wurde.

Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1780 und 1690 cm"¹.

Beispiel 10: 1, 1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/D-(χ-amino-rί.-(phydroxyphenyl)-acetamidoJ⁷-penicillanat-hydrochlorid: A. Tetrabutylammonium-6-/D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acet-

amido7-penicillanat t

- IAQ -

030034/0744

1Δ-53 220 I '·

Eine gekühlte Lösung (5°C) von 3,57 g (10»5 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 10 ml Wasser wurde mit einer Mischung von 20 ml Dichlormethan und n-Butanol (9ίΌ und anschließend zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa 3 mit 2 η Natriumhydroxid versetzt. Dann wurden 4,2 g (10 mmol) Amoxycillin-trihydrafc (6-/D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamidq7-penicillansäure) zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit 2 η NatriumhydroxidlÖGung auf 9 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit Portionen von 10 ml Dichlormethann-Butanol (9*·1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum bis zum Erhalt eines viskosen Öls eingeengt, und der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst. Durch Kratzen wurde eine Kristallisation eingeleitet, und nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 2 h bei 5° C wurden die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergaben die Titelverbindung mit Fp. 148 151⁰O (Zers.).

B. 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-o-ZD-a-amino-oc-ip-hydroxyphenyl)-acetamidoy-penicillanat-hydrochlorid:

Einer gekühlten Lösung (5⁰C) von 606 mg (1 mmol) Tetrobutylammonium-6-/D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamidq/~penicillnnat in 5 ml Acetonitril wurden 373 mg (1 mmol) Jodmethyl-1,1-dioxopenicillanat, gelöst in 2 ml Acetonitril, zugesetzt. Nach Rühren über 10 min bei 5 0 erfolgte ein Zusatz von 50 ml Äthylacetat, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst und auskristallisiertes G'etrabutylammonium;)odid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit 10 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit η Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt

- 41 03 0034/0744

1A-53 220 Cf)

•und gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung als farbloses Pulver.

Das NMR-Spektrum /(CD^)₂SO/ zeigte Signale bei rL 1,37 (s, 6H; 2-CH^), 1,50 (s, 6H; 2-CH^), 3,46 (m, 2H, 6a-H und 6ß-H), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,57 (s, 1H; 3-H), 5,04 (bs, 1H{ CMH₂), 5,27 (m, 111; 5-H), 5,58 (m, 2H; 5-H und 6-H), 5,96 (bs, 2H, OCH₂O), 6,8? und 7,37 (2d, J=8,5 Hz, 4H; arom. CH) ppm. TWS wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 11: 1-(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-(D-a-amino-aphenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Eine Lösung von 5,9 S (10 mmol) Tetrabutylammonium-6-(D-aamino-rx-phenylacetamido)-penicillanat in 10 ml Dichlormethan und 40 ml Äthylacetat wurde mit 10,55 g 1-Jodäthyl-i,1-dioxoptmicillanat (Reinheit 40 %, entsprechend 4,22 g, 10,9 mmol), gelöst in 30 ml Äthylacetat, versetzt. Die klare Lösung wurde unverzüglich mit Tetrabutylammonium j odid angeimpft, worauf Dichlormethan. im Vakuum entfernt und abgeschiedenes Tetrabutylammoniumjodid abfiltriert wurde. Aus dem Eiltrat wurde die Titelverbindung mit η Chlorwasserstoffsäure (pH-Wert 3,0, 5°C) in 50 ml einer wässerigen Phase übergeführt und aus der wässerigen Phase mit Natriumhydro gene arb on at (pH-Wert 7,0, 5°C) in· 50 ml einer organischen Phase (Äthylacetat) eingebracht. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und die Titelverbindung auf die oben beschriebene Weise neuerlich in eine wässerige Phase eingeführt. Durch Gefriertrocknen der wässerigen Phase wurde die Titelverbindung dann als farbloses Pulver gewonnen.

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei <"= 1,38 (s, 6H; 2-CH₅), 1,43 (s, 3H; 2-CH₅), 1,55 (s, 3H; 2-CH₅), 1,56 (d, 3H; CHCH₅), 3,50 (m, 2H; 6a-H und 6ß-H), 4,53 (s, 1H; 3-H), 4,55

03003(4/-07AA

und 4,59 (2s, 1H; 3-H), 4,96 (m, 1H; 5-H), 5,26 (s, 1H-, CHNH₂), 5,51 (s, 2H; 5-H und 6-H), 6,95 (m, 1H; CHCH₅) und 7,51 (s, 5H; arom. CH) ppm.

Beispiel 12: öß-Brompenicillanoyloxymethyl-ö-CD-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Einer Lösung von 0,82 g (1,4 mmol) Tetrabutylammonium-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat in einer Mischung von 2,8 ml Äthylacetat und 1,4 ml Dichlormethan wurde unter Rühren eine Lösung von 0,60 g (1,4 mmol) Jodmethyl-eß-brompenicillanat in 5,6 ml Äthylacetat zugesetzt. Nachdem bei Raumtemperatur einige Minuten gerührt worden war, begann kristallines Tetrabutylammoniunijodid auszufallen. Das Dichlormethan wurde aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt, und die Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit je 2,5 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 5 nil Wasser gewaschen, die organische Phase mit 10 ml frischem Wasser versetzt und der pH-Wert der wässerigen Phase durch Zusatz von η Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf 3,1 eingestellt. Die wässerige Phase wurde dann abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab dabei die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Schaums.

Das NMR-Spektrum (DpO) zeigte Signale bei ('= 1,34 (s, 31I; 2-CH₅), 1,36 (s, 3H; 2-CH₅), 1,43 (s, 3H₅ 2-CH₅), 1,58 (a, 3H₅ 2-CH₃), 4,54 (s, 1Hj 3-H), 4,75 (s, 1Hj 3-H), 5,24 (s, 1H; 5,46-5,62 (m, 4H; 5-H und 6-H), 5,88 (bs, 2Hj OCH₂O) und 7,47 (s, 5H; arom. CH) ppm.

Beispiel 13ί 1,i-Dioxo-öa-chlorpenicillanoyloxymethyl-ö-CD-aamino-a-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

- 43 O3CO3A/O744

1A-53 220

Wenn bei dem in Beispiel 12 "beschriebenen Verfahren Jodmethyl-6ß-brompenicillanat durch Jodmethyl-1 ,i-dioxo-ea-chlorpenicillanat ersetzt wurde, wurde die Tit el verbindung in Form eines farblosen Schaums gewonnen.

Das NKR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei /= 1,35 (s, 6H, 2-GH₃), 1,41 (s, 3H} 2-CH₃), 1,53 (s, 3H₅ 2-CH_$), 4,57 (s, 1H; 3-H), 4,73 (s, 1H; 3-H), 5,08 (s, 1H; 5-H oder 6-H), 5,26 (s, 1H₅ OHNH₂), 5,34 (s, 1H; 5-H oder 6-H), 5,4-9 (s, 2H; 5-H und 6-H),

5.94 (b, 2H{ OCH₂O) und 7,4-9 (s, 5H{ arom. CH) ppm.

Beispiel 14: 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-aphenylacetamido)-penieillanat-hydrochloridi

A. 1,i-Dioxo-öa-brompenicillanoyloxymethyl-e-CD-a-amino-aphenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Bei Verwendung von Jodmethyl-1,i-dioxo-öa-brompenicillanat statt Jodmethyl-öß-brompenicillanat bei der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise wurde die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Schaums erhalten.

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei /= 1,36 (s, 611 j 2-CH₃), 1,41 (s, 3H5 2-CH₃), 1,54 (s, 3H} 2-CH₃), 4,57 (s, 1H; 3-H), 4,71 (s, 1H, 3-H), 5,09 (s, IH5 5-H oder 6-H), 5,27 (s, 1H, CHNH₂), 5,35 (s, 1H; 5-H oder 6-H), 5,50 (s, 2H; 5-H und 6-H),

5.95 (b, 2H; OCH₂O) und 7,50 (s, 5Hj arom. CH) ppm.

B. 1 ,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-iD-a-amino-oc-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Eine Lösung von iji-Dioxo-öa-brompenicillanoyloxymethyl-e-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat (erhalten aus 1,36 g des entsprechenden Hydrochloride) in 50 ml Äthylacetat wurde mit 25 ml Wasser und 0,7 g eines 10 % Palladium auf Kohle-Kataly-

- 44 -030034/0744

1A-53 220 ρ,

sators versetzt und die Mischung 40 min lang in einer Wasserstoff atmosphäre geschüttelt. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde der pH-Wert der wässerigen Phase mit η Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Aus der abgetrennten wässerigen Phase wurde die Titelverbindung mit wässeriger Kaliumbicarbonatlösung (pH-Wert 7,0, 5°C) in eine organische Phase (Äthylacetat, 25 ml) übergeführt und dann mit η Chlorwasserstoffsäure (pH-Wert 2,7) wieder in eine frische wässerige Phase eingebracht. Die wässerige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab dabei die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.

Das NMR-Spektrum dieser Verbindung erwies sich als identisch mit dem NMR-Spektrum der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.

Beispiel 15: öß-Jodpenicillanoyloxymethyl-G-iD-a-amino-rx-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Bei Anwendung der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch Jodmethyl-ofi-jodpenicillanat statt Jodmethyl-6ßbrompenicillanat verwendet wurde, konnte die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums gewonnen werden.

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei <-= 1,33 (s, 3H; 2-CH₃) 1,38 (s, 3H} 2-CH₃) 1,4-5 (s, 3H} 2-CH₃), 1,60 (s, 3Hi 2-CH₃), 4,56 (s, 1Hj 3-H), 4,74 (s, 1H; 3-H), 5,22 (s, 1H; CHNH₂), 5,3-5,7 (m, 4H; 5-H und 6-H), 5,92 (bs, 2H} OCHgO) und 7,49 (s, 5H{ arom. CH) ppm.

Beispiel 16: öß-Chlorpenicillanoyloxymethyl-e-iD-a-amino-aphenylacetamido)-penicillaiiat-hydrochlorid:

Es wurde die in Beispiel 12 dargelegte Verfahrensweise angewandt, jedoch Jodmethyl-öß-brompenißillanat durch Jodmethyl-6ß-

- 45 03003A/0744

1Λ-55 ?.?.

chlorpenicillanat ersetzt und dabei die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums gewonnen.

Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1790 bis 1770 und 1690 cm"¹.

Beispiel 17: Clavulanoyloxymethyl-G-CD-a-amino-a-phenylacetamido)-

penicillanat-hydrochlorid:

A. Jodmethyl-6-(D-a-azido-a-phenylacetamido)-penicillanat:

Eine Lösung von 1,32 g (3 mmol) Chlormethyl-6-(D-a-azido-aphenylacetamido)-penicillanat in 25 ml Aceton wurde mit 1,80 g (12 mmol) Natriumiodid versetzt und die Mischung 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit ml Äthylacetat extrahiert, der Auszug auf ein Volumen von etwa 3 ml eingeengt und einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei als Elutionsmittel Hexan-Äthylacetat (1:1) verwendet wurde. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft und ergaben als Rückstand die Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei c4 1,58 (s, 3H; 2-CH₃), 1,67 (s, 3H{ 2-,CH₃), 4,47 (s, 1Hj 3-H), 5,13 (s, 1H{ CHN₃), 5,52-5,82 (m, 2H5 5-H und 6-H), 6,00 (ABq, 2H} OCH₂J), 7,4- (s, 5Hj arom. CH) und 7,0-7,4 (m, 1Hj CONH) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

B . Clavulanoyloxymethyl-6- (D-oc-azido-cc-phenylace t amido ) penicillanat:

Einer Lösung von 378 mg (0,73 mmol) Jodmethyl-6-(D-a-azidoa-phenylacetamido)-penicillanat in 3,8 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden 90 mg (0,44 mmol) Lithiumclavulanat zugesetzt,

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und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie mit 90 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit je 20 ml Wasser und anschließend mit 10 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, hierauf getrocknet und im Vakuum einge-

gelbe dampft. Das auf diese Weise erhaltene/öl wurde durch Säulenchromatographieren auf Silicagel unter Verwendung von Hexan-Äthylacetat (1:4) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines schwach gelblichen Schaums.

Das NMR-Spektrum (CDCl.,) zeigte Signale bei </*» 1,51 (s, 3H; 2-CH₅), 1,64· (s, 3H; 2-CH₅), 3,11 (d, J=17 Hz, 1H; 6-H), 3,51 (dd, J₁=I? Hz, J₂=3 Hz, 1H; 6-H), 4,25 (d, J=7 Hz, 2Hi CH₂OH), 4,51 (s, 1H; 3-H), 4,92 (m, 1H; =CH-), 5,13 (s, 1H₅ 5-H), 5,13 (s, 1H; 3-H), 5,5-5,8 (m, 3H; 5-H, 6-H und CHN₃), 5,89 (ABq, 211» OCH₂O), 7,16 (d, J=8,5 Hz, 1H; CONH) und 7,41 (m, 5H} arom. CH) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet. C. Clavulanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Eine Lösung von I30 mg (0,22 mmol) Clavulanoyloxymethyl-6-(D-a-azido-a-phenylacetamido)-penicillanat in 20 ml Äthylacetat wurde in einen Dreihals-Kolben, der mit einem Gaseinleitungsund Gasauslaßrohr, einer Glas-Kalomel-Elektrode und einer Bürette ausgestattet war, eingebracht. Dann wurden 20 ml Wasser und 130 mg eines 10 % Palladium auf Kohle-Katalysators zugesetzt, und durch das System wurde Stickstoff durchgeleitet. Hierauf wurde die Mischung gerührt und Wasserstoff durch sie strömen gelassen, wobei der pH-Wert durch gleichzeitigen Zusatz von 0,1 η wässeriger Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 gehalten wurde. Sobald der Säureverbrauch beendet war, wurde der Kolben mit Stickstoff gespült

- 4-7 030034/0744

1A-53 220 ^.

und der Katalysator abfiltriert. Dann wurde die wässerige Schicht abgetrennt, filtriert und gefriergetrocknet\ dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Pulvers erhalten.

Das NMR-Spektrum /XCD,)₂S07 zeigte Signale bei 0= 1,30 (s, 3H; 2-CH₅), 1,44 (s, 3H{ 2-CH₅), 3,12 (d, J=17 Hz, 1H; 6-H), 3,65 (dd, J^=1? Hz, J₂=3 Hz, 1Hi 6-H), 4,00 (m, 2H; CH₂OH), 4,42 (s, 1H; 3-H)₁ 4,75 (m, IH5 -CH=), 5,15 0>s, IH5 3-H), 5,40-5,75 (m, 3H; 5-H, 6-H und CHiJH₂), 5,85 (ABq, 2H} OCH₂O), 7,50 (m, 5Hj arom. CH) und 9,45 (d, J=7 Hz, 1Hj CONH) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 18: Clavulanoyloxymethyl-6-/D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido_/-penicillanat-hydrochlorid:

A. Chlormethyl-o-ZIT-benzyloxycarbonyl-D-a-amino-a- (p-hydroxyphenyl)-acetamidq/-penicillanat:

Eine Suspension von 2,46 g (5 mmol) Kalium-6-/N-benzyloxycarbonyl-D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido7-penicillanat in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 2,18 ml (30 mmol) Chlorjodmethan versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Äthylacetat wurde die Mischung viermal mit je 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographieren auf Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Hexan (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Öls.

B. Clavulanoyloxymethyl-6-/D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamidoy-penicillanat-hydrochlorid:

Bei Anwendung des in Beispiel 17 A, 17 B und I? C beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von Chlormethyl-6-^-

- 48 -03003^/0744

1A-53 220 _r onnrir

i U U O ! O

benzyloxycarbonyl-D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido_/-penicillanat statt Chlormetliyl-6-(D-a-azido-a-plieiiylacetamido)-penicillanat, wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen, gefriergetrockneten Pulvers gewonnen.

Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1775 und 1690 cm"¹.

Beispiel 19* 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D,L-a-carboxy-aphenylacetamido)-penicillanat-Natriuinsalz:

A. iji-Dioxopenicillanoyloxymethyl-G-CDiL-a-benzyloxycarbonyla-phenylacetamido)-penicillanat:

Einer Suspension von 0,98 g (2 mmol) Natrium-6-(D,L-a-benzyloxycarbonyl-a-phenylacetamido)-penicillanat in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,75 g (2 mmol) Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf erfolgte ein Zusatz von 50 ml Äthylacetat, und die Mischung wurde dreimal mit je 12 ml gesättigter, wässeriger CaI-ciumchloridlösung ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographieren auf Silicagel unter Verwendung von Hexan-Äthylacetat (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Öls.

Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte Signale bei 0= 1,4-1,6 (m, 12Hj 2-CH₃), 3,46 (m, 2H} 6-H), 4,4-4,5 (m, 2H; 3-H und CHCO), 4,56-4,65 (m, 2H; 3-H und 5-H), 5,19 (s, 2H; PhCH₂O), 5,4-5,75 (m, 2H; 5-H und 6-H), 5,9 (ABq, 2Hj OCH₂O), 7,3 (s, 5H} arom. CH), 7,35 (s, 5H; arom. CH) und 7,5-7,95 (m, 1H; CONH) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet·

B. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D_tL-a-carboxy-a-phenyl-

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1A-53 220

acetamido)-ρ enicillanat-ΕΓ atriumsalz:

Eine Lösung von 1,0 g (1,4- mmol) 1 ,I-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D,L-a-'benzyloxycarbonyl-a-phenylacetamido)-penicillana-t in 25 ml Äthylacetat wurde mit 25 ml Wasser und 1,0 g eines 10 % Palladium auf Kohle-Katalysators versetzt, und der pH-Wert der Mischung wurde auf 7»0 eingestellt. Dann wurde durch diese unter Rühren Wasserstoff durchgeleitet und der pH-Wert dabei durch Zusatz von 0,1 η wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 7»0 gehalten. Sobald der Verbrauch an Base aufgehört hatte, was nach etwa 1 h der Fall war, wurde der Katalysator abfiltriert und die wässerige Phase abgetrennt, filtriert und gefriergetrocknet. Dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Pulvers gewonnen.

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei </= 1,47 (s, 3H; 2-CH₃), 1,53 (s, 3H; 2-CH₃), 1,63 (s, 6H; 2-CH₃), 3,55 U, 2K\ 6-H), 4,12 (s, 1H; 3-H), 4,17 (s, IH5 3-H), 4,70 (s, 1H; CHCO), 5,00 (m, 1H; 5-H), 5,4-5,7 (m, 2H} 5-H und 6-H), 6,00 (bs, 2Hj OCH₂O) und 7,42 (s, 5H; arom. CH) ppm. TMS wurde als äußerer Standard verwendet.

Beispiel 20: 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-eß-aminopenicillanat-

hydrochlorid:

A. Tetrabutylammonium-öß-aminopenicillanat:

Einer eisgekühlten Mischung von 4,32 g (20 mmol) 6ß-Aminopenicillansäure, 6,8 g (20 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 50 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser wurde unter Rühren langsam eine Lösung von 1,60 g (40 mmol) Natriumhydroxid in 3,5 ^1 Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die " vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und im Vakuum

- 50 030034/0744

1A-53 220

eingedampft, wobei als Rückstand die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls erhalten wurde.

Das UR-Spektrum (CHCl^) zeigte starke Banden bei 1760 und 1610 cm"¹.

B. 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-öß-aminopenicillanat-hydrochlorid:

Einer Lösung von 5,1 6 (11 mmol) Tetrabutylammonium-6ßaminopenicillanat in 25 ml ithylacetat wurde eine Lösung von 3,73 g (10 mmol) Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid in 25 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 15 min bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographieren auf Sephadex LH 20 unter Verwendung von Chloroform-Hexan (65·35) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst und mit 25 ml Wasser versetzt, und der pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 2 η Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt.

Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.

Das NMR-Spektrum (D₂ ⁰) zeigte Signale bei <A 1,52 (s, 3H; 2-CH₃), 1,60 (s, 3H} 2-CH₃), 1,65 (s, 3H; 2-CH₃), 1,76 (s, 3H-, 2-CH₃), 3,52-3,8 (s, 2H; 6-H), 4,78 (s, IH5 3-H), 4,90 (s, 1H; 3-H), 5,05-5,25 (m, 1H; 5-H), 5,20 (d, J=4 Hz, 1H₅ 6-H) 5,78 (d, J=4 Hz, 1H$ 5-H) und 6,08 (bs, 2H; OCH₂O) ppm. TMS wurde als äußerer Standard verwendet.

Beispiel 21: 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-iD-a-amino-aphenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Einer Suspension von 1,98 g (10 mmol) D-oc-Phenylglycyl-

- 51 030034/0744

chlorid-hydrochlorid in 25 ml Dich.lormeth.an wurden unter Rühren bei O C 1,68 g (20 mmol) Natriumhydrogencarbonat und hierauf 3,98 g (8 mmol) 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-aminopenicillanat-hydrochlorid zugesetzt. Nachdem bei O⁰C 1,5 ii kräftig gerührt worden war, wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer eisgekühlten Mischung von 25 ml Äthylacetat und 25 ml einer gesättigten, wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 20 ml Wasser versetzt} dann wurde der pH-Wert der Mischung durch Zusatz von 2 η Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab ein amorphes Pulver, das aus Äthanol-Butanon-2 kristallisierte und dabei ein Produkt lieferte, das mit dem in Beispiel 8 beschriebenen identisch war.

Beispiel 22: 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-iD-oc-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

A. Kalium-6-,/Κ"- (1 -dime thy 1 aminoc arb onylprop en-2-yl) -D-α- amino-aphenylacetamidq7-penicillanat:

Eine Lösung von 27,3 g (4θ mmol) Triäthylammonium-6-/H'-(1-dime thyl amino c arb onylp r op en-2-yl) -D- a- amino - α-ρ henyl ac e t amidq/-penicillanat in 1 1 Aceton wurde tropfenweise mit 1 m Kalium-2-äthylhexanoat in 49 ml Aceton versetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 2 h bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert und ergab dabei die Titelverbindung mit Fp. 201 - 203⁰C (Zers.). /0/²J⁰: + 174° (0=1, V/asser).

B. 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-iD-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

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1A-53 220

Einer eisgekühlten Lösung von 5»4-9 S (11 mmol) Kalium-6-,/ϊί-(1-dime thylaminoc arb onylpropen-2-yl)-D-a-amino-a-phenyl ac e t amidq/-penicillanat in 25 ml ΪΓ,Κ-Dimethylformamid wurden 3,73 g (10 mmol) Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min lang bei 5 C gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Äthylacetat wurde die Mischung viermal mit je 25 ml Wasser und mit 25 ml wässeriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum auf die Hälfte ihres anfänglichen Volumens eingeengt. Dann wurden 25 ml Wasser zugesetzt, und der scheinbare pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 2 η Chlorwasserstoff säure unter Rühren auf 2,5 eingestellt. Während der Hydrolyse wurde dieser pH-Wert durch Zusatz von weiterer Chlorwasserstoff säure aufrechterhalten. Sobald der Säureverbrauch beendet war (nach etwa 30 min), wurde die wässerige Phase abgetrennt und gefriergetrocknet; dabei wurde eine Verbindung erhalten, die nach Kristallisieren aus Äthanol-Butanon-2 mit der in Beispiel 8 beschriebenen Verbindung identisch war.

Beispiel 23: 1,1-Dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat-hydrochlorid:

Einer eisgekühlten Lösung von 1,11 g (2 mmol) Jodmethyl-1,1-dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanat in 10 ml Dimethylformamid wurden 0,75 g (2 mmol) Natrium-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 30 min lang in einem Eisbad gehalten, dann mit 4-0 ml Ithylacetat versetzt und viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser gerührt, während Chlorwasserstoffsäure bis zum Vorliegen eines pH-Wertes von 2,5 zugefügt wurde. Die wässerige

- 53 030034/0744

1Λ-53 220

Phase vnirde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab die Titelverb indung in Form eines farblosen Pulvers.

Das NMR-Spektrum C CDJDD, TMS als innerer Standard) zeigte Signale bei o"=1,47 (s, 3H} 2-CH₃), 1,50 (s, 6H; 2-CH₃), 1,58 (s, 3H; 2-GH₃), 5,83 (s, 6H; OCH₃), 4,50 (s, 1H; 3-H), 4,69 (s, IH5 3-H)₁ 5,18 (s, 1H; CHIiH₂), 5,21 (d, J=4 Hz, 1H; 5-H), 5,4-5,8 Cm, 2H; 5-H und 6-H), 6,00 (m, 2H; OCH₂O), 6,27 Cd, J=4 Hz, 1H; 6-H), 6>73 (d, 2H; arom. 3-H und 5-H), 7,43 Ct, 1H; arom. 4-H) und 7,53 Cs, 5H, arom. CH) ppm.

Beispiel 24: 1-Ci,1-Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-/D-a-amino-a-Cp-hydroxyphenyl)-acetamido7-penicillanat-hydrochlorid:

Bei Anwendung der in Beispiel 10 B beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter "Verwendung von 1-Jodäthyl-1,1-dioxo-penicillanat statt Jodmethyl-1,1-dioxopenicillanat, wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers gewonnen.

Das US-Spektrum CKBr) zeigte starke Banden bei 1785, 1690 und 1655 cm .

Beispiel 25: eB-Brompenicillanoyloxymethyl-e-ZD-a-amino-a-Cphydroxyphenyl)-acetamidq/-penicil1anat-hydrοchlorid:

Wenn bei der in Beispiel 10 B beschriebenen Arbeitsweise Jodmethyl-6ß-brompenicillanat an Stelle von Jodmethyl-1,1-dioxopenicillanat benutzt wurde, wurde die Titelverbindung in Form eines schwach gelblichen Pulvers erhalten.

Das UR-Spektrum CKBr) zeigte starke Banden bei 1790, 1775 und 1690 cm"¹.

Beispiel 26: oB-Jodpenicillanoyloxymethyl-o-ZD-a-amino-a-Cphydroxyphenyl)-acetamidq7-penicillanat-hydrochlorid:

- 54 - . 030034/0744

CX)PY

1Λ-53 2'JO

Es wurde das in Beispiel 10 B dargelegte Verfahren unter Verwendung von Jodmethyl-eß-jodpenicillanat statt Jodmethyl-1,1-dioxopenicillanat durchgeführt. Dabei konnte die Titelverbindung in Form eines amorphen Pulvers gewonnen werden.

Das UH-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1790, 1775 und 1685 cm"¹.

- 55 -

030034/0744 . CX)PY

1A-53 220

Zusammenfassung :

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel · _;:

^E2

in der R,, für eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 1,4—Cyclohe:xndion7/1- oder 3-Thienylgruppe steht, E₂ eine primäre Amino- oder ed no Corboxygruppe darstellt, R, ein Wasserstoff atom oder eine Niocioralk;/!- Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet und A für den Rest eine:; ß-Lacoamase-Inhibitors, der einen ß-Lactamring und auch eino Gnvhnxygruppe enthält, steht, wobei A über die Carboxygruppe gebunden ist. Durch die Erfindung werden neue Verbindungen zur Verfügung gestellt, die für die Behandlung von bakteriellen Infektioacn brauchbar sdjid. Die neuen Verbindungen sind insbesondere gegen ß-Lactamase-produzierende Bakterien stark wirksam.

G30034/07U COPY

Claims

in der R^ für eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 1,4-Cyclohexadienyl- oder 3-Thienylgruppe steht, Rp eine primäre Amino- oder eine Carboxygruppe darstellt, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Aryl- oder Ar alley lgruppe bedeutet und A für den Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors, der einen ß-Lactamring und auch eine Carboxygruppe enthält, steht, wobei A über die Carboxygruppe gebunden ist, und Salze der Verbindung der Formel I mit pharmazeutisch, annehmbaren, nicht-toxischen Säuren oder Basen.

2. Die reinen JDiastereomeren der Formel I nach Anspruch 1, deren Mischungen, Salze der Diastereomeren und deren Mischungen.

$. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der Rp

eine primäre Aminogruppe darstellt und R_x, und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Salze dieser Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren.

4. . Verbindung der Formel I nach Anspruch Λ, in der R₀ eine Carboxygruppe bedeutet und R_x, und A wie in Anspruch 1 definiert sind, und Salze dieser Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren., nicht-toxischen Basen.

5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der A ein Rest ausgewählt aus einer der folgenden Gruppen ist:

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-r— ■■■;:/: :\. PQPY

BAD ORIGINAL

a) Ein Rest der allgemeinen Formel

0 0

OTT^ Vi f\

in der E. für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, Rj- ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet, wobei mindestens einer der Substituenten R^, und R₁- Wasserstoff ist, b) ein Rest der allgemeinen Formel

τ? ^{H E}
^ß6, - ^:

0' H* C-O-0

in der R^- für ein Halogenatom steht, und c) ein Rest der allgemeinen Formel

0 E"' Ö-0-ii

in der R„ eine Hydroxygruppe oder einen der Reste von "bekannten Clavulansäurederivaten mit ß-Lactamase-Kemmwirkung darstellt, und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxisclien Säuren oder Basen.

6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 5, in der A einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und beide Substituen-

- 2 630034/0744

ten R^, und R₁- ein Wasserstoffatom aarstellen, und deren Salze wie in Anspruch 5 definiert.

7. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 5» in der A für einen Rest der Formel III steht und R,- ein Halogenatom darstellt, und deren Salze wie in Ansuruch 5 definiert.

8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7> i^- der Rg für Brom oder Jod steht, und deren Salze mit pharmazeutisch aruaeh:, baren, nicht-toxischen Säuren oder Basen.

9. Verbindung der Formel I nach Anspruch 55 in der A einen Rest der Formel IV bedeutet und Rr₇ eine Hydroxygruppe darstellt, und deren Salze wie in Anspruch 5 definiert.

10. 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-o-CD-a-amino-a-piioriylacetamido)-peniclllanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren nach Anspruch 1.

11. 1-(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-(D-a-amino-aphenylacetamido)-penicillanat und dessen Salze mit pharaazcuJiscii annehmbaren, nicht-toxischen Säurennach Anspruch 1.

12. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/I)-a-amino-a:-(phydroxyphenyl)-acetamidp_7-penicillanat und dessen Salze iiii"c pliar^c zeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säurennach Anspruch 1.

13· 1,1-Dioxopenicillanoyloxyäthyl-6-/D-a-amino-(p-hjG._J?u;Q"-phenyl)-acetamidq/-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren nach Anspruch 1.

14-, 1,1-Dioxo-6a-chlorpenicillanoyloxymethyl-D-(D-a-ar.ir_J.o-uphenylacetamido)-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren nach Anspruch 1..

15. 1,1-Dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanoylo:q7-methyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat und de0son

- 3 -€30034/0744

BAD ORIGINAL

ι ·

Salze mit pharmazeutisch, annehmbaren, nicht-toxischen Säuren.

16. öß-Brompenicillsnoyloxymethyl-e-CD-a-amino-a-phenyiacetamido)-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren nach Anspruch 1.

17· öß-Jodpeniciilanoyioxymethyl-e-CD-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren nach Anspruch 1.

18. 6ß-Brompenicillanoyloxyiaethyl-6-/jD-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido/-penicillaaat und dessen Salze mit pharsiazeu- · tisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren nach Anspruch 1.

19- 6ß-Jodpeniciilanoyloxyinethyl-6-/I)-a-amino-a-(p-hj/dz-oxyphenyi)-acetamido/-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren nach Anspruch 1.

20. 1 ,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-CD^-a-carboxy-aphenylacetamido)-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Basen nach Anspruch 1.

21. Clavulanoyloxymethyl-o-CD-a-amino-a-phenylacetaEiido)-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch anneh^Garori-v nicht-toxischen Säuren nach Anspruch 1.

22. Clavulanoyloxymethyl-6-/D-a-amino-a-(p-hydroxypheiiyl)-acetamidq7-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säurennach Anspruch 1.

23. Verfahren zur Plerstellung der Verbindungen d.er Jormei 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

f ?

a: "^"V '^w

'-"-''-^-O-O-OH-A O R,

030034/0744

OBIGINAL

in der R^, R^ und A wie oben definiert sind, B für eine Asido^ruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte Carboxygruppe steht, in Abhängigkeit von der Bedeutung von A und B einer katalytischen Hydrogenolyse oder Hydrolyse unterworfen wird, oder b) ein 6-Aminopenicillansäureester der allgemeinen

HJST. ? ? S.

O=

-i I 'CXI)

H^v' C-O-GH-A 6

in der R, und A wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein i'rialkylsilylderivat dieses Esters mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel

H-CH-COOH

in der R^, die oben angeführte Bedeutung hat und B für 2O-Lv"_s Hai" steht, umgesetzt wird, oder

c) ein Aminopenicillin der allgemeinen Formel

H H ο

p-O-K

ii 0

mit einer Verbindung der Formel

A-GH-X ₄(VIII)

^ß3

in welchen R^, R-, und A wie oben definiert sind, M für ein Xation steht und X ein Halogenatom oder eine ähnliche, sich entfex-iiendc

- 5 €30034/0744

BAD ORIGINAL

Gruppe darstellt, umgesetzt wird,

und dann die Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als solche oder in Form eines Salzes der in Anspruch 1 definierten Art gewonnen wird.

2Pr. Verfahren nach Anspruch 23 a) , dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel XlI verwendet wird, in der B eine der folgenden Gruppen bedeutet: Benzyloxycarbonylamino, Triphenyllaethylamino, i-Methoxycarbonyl-propen-2-yl-amino, Ί-Η,ΪΓ-Dimethylaminocarbonylpropen-2-yl-amino, Benzyloxycarbonyl und Cyanomethoxycarbonyl.

25· Verfahren nach Anspruch 23 c), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, in der X für Jod steht.

26. Zwischenverbindungen der Formel VIII zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 23, bei der A die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen hat und R^ Wasserstoff oder Methyl darstellt.

27.2Äsdenverbindungen nach Anspruch 26, die ein Halogenide thyl-

penicillanat-1,1-dioxid ist.

28. Zwisctavorbindurgen nach Anspruch 26, die ein a-Halogcnäthylpenicillanat-1,1-dioxid ist.

29.ZsfldsclBnüerfcdniiigen nach Anspruch 26, die ein Halogenide thylclavulanat ist.

30. Zmsdienverbindan^i nach Anspruch 26, die ein Halogenraethyl-6ß-brompenicillanat ist.

31. Zwischenva±>indxgpi nach Anspruch 26, die ein Halogenxiethyi-6ß-jodpenicillanat ist.

32. . Pharmazeutisches Mittel in Form einer Dosiseinheit für die enterale, parenterale oder topische Behandlung von

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Patienten, einschließlich von Tieren, die an Infektionskrankheiten leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 0,025 bis 2,5 g einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

33. Pharmazeutisches Mittel in Form einer Dosiseinheit

nach Anspruch 32 für die orale Behandlung von Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,05 bis 1,5 g des Wirkstoffes enthält.

34-. Pharmazeutisches Mittel in Form einer Dosiseinheit

nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die Verbindung iji-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-CD-a-amino-rephenylacetamido)-penicillanat oder ein Salz derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure enthält.

35. Pharmazeutisches Mittel in Form einer Dosiseinheit nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß _es als Wirkstoff die Verbindung 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-_i/D-a-ainino--a:-(phydroxyphenyl)-acetamidc_7-penicillanat oder ein Salz derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure enthält.

36. . ■ Pharmazeutisches Mittel in Form einer Dosisuinlieiü nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß es _ais Wirkstoff die Verbindung eß-Brompenicillanoyloxymethyl-G-CD-oc-amino-aphenylacetamido)-penicillanat oder ein Salz derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure enthält.

37« Pharmazeutisches Mittel in Form einer Dosiseinheit

nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die Verbindung eß-Jodpenicillanoyloxymethyl-e-CD-a-amino-aphenylacetamido)-penicillanat oder ein Salz derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure enthält.

38. ' pharmazeutisches Mittel ^¹¹ Form einer Dosiseinheit

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BAD ORIGINAL

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nach einem der Ansprüche 34 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln vorliegt.

39· pharmazeutisches Mittel . mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1, zusammen mit Trägerstoffen und Hilfsbzw. Zusatzstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 bis 95 % der wirksamen Verbindung enthält.

40. Kombiniertes pharmazeutisches. Mittel nach Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff zusammen mit einem bekannten Amidinopenicillansäurederivat enthält, wobei das Verhältnis der aktiven Verbindungen zueinander 1:20 bis 20:1, vorzugsweise 1:5 bis 5if» beträgt.

41. Kombiniertes pharmazeutisches-Mittel nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß als "Wirkstoff 1,1-Dioxopenioillanoyloxymethy1-6-(D-α-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat vorhanden ist und das Amidinopenicillansäurederivat Pivaloyloxymethyl-6-/thexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat ist, wobei diese aktiven Verbindungen gewünschtenfalls in Form von Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren vorliegen.

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