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CH618176A5 - - Google Patents

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Publication number
CH618176A5
CH618176A5 CH1383775A CH1383775A CH618176A5 CH 618176 A5 CH618176 A5 CH 618176A5 CH 1383775 A CH1383775 A CH 1383775A CH 1383775 A CH1383775 A CH 1383775A CH 618176 A5 CH618176 A5 CH 618176A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
hydroxy
ureido
quinolyl
benzylpenicillin
oxazolo
Prior art date
Application number
CH1383775A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Dr Gottschlich
Werner Dr Rogalski
Rolf Dr Bergmann
Rosmarie Steinigeweg-Kartmann
Helmut Dr Wahlig
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19742450668 external-priority patent/DE2450668A1/de
Priority claimed from DE19752535655 external-priority patent/DE2535655A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CH618176A5 publication Critical patent/CH618176A5/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Breitstellung der Penicilline der Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, dass die genannten Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen beispielsweise in vitro und in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, z. B. grampositive und gramnegative Bakterien, eine gute Wirkung und zeichnen sich insbesondere durch ein breites Wirkungsspektrum aus. Vor allem gegen Mikroorganismen der Gattungen Pseudomonas, z. B. Pseudomonas aeruginosa, und Proteus, z. B. Proteus vulgaris und Proteus mirabilis, sind die Verbindungen ausserordentlich gut wirksam. Weiterhin wurden sehr gute Wirkungen, z. B. gegen Escherichia coli und gegen Klebsiella pneumoniae beobachtet. Diese Wirkungen lassen sich z. B. in der üblichen Weise an Bakterienkulturen in vitro zeigen. Auch Wirkungen gegen Keime, die gegenüber anderen Penicillinen resistent sind, treten auf.
Die chemotherapeutische Wirksamkeit in vivo wird vorzugsweise an Mäusen ermittelt. Pharmakokinetische Untersuchungen, z. B. Bestimmungen der Konzentrationen der Wirkstoffe im Serum aus denen die biologischen Halbwertszeiten errechnet werden können, werden darüber hinaus zweckmässig an Hunden vorgenommen. Auch Versuche an Ratten oder anderen Säugetieren sind möglich, aber in der Regel nicht erforderlich.
Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden, insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Allgemein besitzen die Alkyl- und Alkoxygruppen in den Verbindungen der Formel 11 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atome. Alkyl steht dementsprechend bevorzugt für Methyl, in zweiter Linie für Äthyl, ferner für n-Propyl, Isopro-pyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, in zweiter Linie Äthoxy, ferner n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy. Dialkylamino steht bevorzugt für Dimethyl-amino, ferner z. B. für Methyläthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-n-butylamino. Halogen ist bevorzugt Cl, in zweiter Linie Br, ferner F oder J.
Die Verbindungen der Formel I können eingeteilt werden in Derivate des Ampicillins (Z = Phenyl), des Amoxycillins (Z = p-Hydroxyphenyl) und des Epicillins (Z = 1,4-Cyclo-hexadienyl). Die erstgenannten sind bevorzugt; dementsprechend bedeutet der Rest R1 vorzugsweise H, der Rest Y ist bevorzugt H. Die Reste R2 und R3 sind vorzugsweise H, ferner bevorzugt zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann. Sie bilden also zusam-
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men mit dem Pyridinring ein Pyridin-, Chinolin-, 1,5-, 1,6-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridin-System, das vorzugsweise ausser der substituierten Ureidogruppe in 3-Stellung und der Hy-droxygruppe in 4-Stellung keine weiteren Substituenten besitzt. Der Rest R4 ist vorzugsweise CH3, OCH3, N(CH3)2 oder Cl; der Rest R5 ist vorzugsweise CH3 oder Cl. Falls R4 und Rs zusammen -CH=CH-CH=CH- bedeuten, liegt ein Benzo[f]chinolin-, Benzo[g]chinolin- oder Benzo[h]chino-linsystem vor. Falls diese Reste zusammen eine Aza-l,3-buta-dienylgruppe bedeuten, liegt ein Phenanthrolin- oder ein Py-rido-naphthyridin-system vor; unter den Phenanthrolinen sind die 1,10-Phenanthroline bevorzugt.
Dementsprechend werden erfindungsgemäss bevorzugt diejenigen Verbindungen der Formel I, hergestellt, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige der bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Io ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben,
worin jedoch in Ib Z Phenyl bedeutet;
25 in le Y H bedeutet;
in Id R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH—, —N=CH-CH=CH—, -CH=N-CH=CH-, 30 -CH=CH-N=CH- oder
—CH=CH—CH=N— bedeuten;
in le Y H und
R2 und R3 jeweils H oder zusammen
-CH=CH—CH = CH- bedeuten;
35 in If R4 CH3, OCH3, N(CH3)2 oder Cl,
R5 CH3 oder Cl oder
R4 und R5 zusammen -CH=CH-CH=N- bedeuten;
in Ig Y H,
io Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl,
R2 und R3 jeweils H oder zusammen
—CH=CH—CH=CH—, worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 ersetzt sein kann, und 45 R4 CH3, C2Hs, OCH3, OC2Hs, Cl oder Br bedeuten;
in Ih Y H,
Z Phenyl,
R2 und R3 jeweils H oder zusammen so -CH=CH—CH=CH—, worin eine
CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 ersetzt sein kann, und R4 CH3, C2Hs, OCH3, OC2Hs, Cl oder Br bedeuten;
55 in Ii Y H,
Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl und
R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, 60 -CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH— oder —CH=CH-CH=N- bedeuten;
in Ij Y, R2 und R3 jeweils H und
Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl bedeuten;
65 in Ik Y H,
Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl und
R2 und R3 zusammen -CH=CH-CH=CH-bedeuten;
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in II Y H,
Z Phenyl und
R2 und R3 jeweils H oder zusammen —CH=CH-CH=CH—, -CH=CH—N=CH- oder -CH=CH-CH=N- bedeuten;
in Im Y, R2 und R3 jeweils H und
Z Phenyl bedeuten;
in In Y H und
R2 und R3 jeweils H oder zusammen
-CH=CH-CH=CH-bedeuten;
sowie die in vivo leicht spaltbaren Ester, insbesondere die Piv-aloyloxymethylester, und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mehrere Asymmetriezentren, darunter ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Phenyl- oder Cyclohexadienylacetylrest. Die Bezeichnungen D, L und DL beziehen sich auf dieses Asymmetriezentrum. Dementsprechend umschliesst die Formel I sowohl die «Racemate» als auch die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen. Die vom Ampicillin, Pivampicillin, Amoxycilün und Epicillin abgeleiteten D-Formen der Verbindungen der Formeln I sowie la bis Io sind bevorzugt.
Eine erhaltene Carbonsäure einer Verbindung der Formel I kann durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Umsetzung der Ausgangsstoffe II und III oder ihrer funktionellen Derivate ist neuartig; bisher ist eine Synthese von Harnstoffen aus den entsprechenden Aminoverbin-dungen und Carbaminsäurederivaten vom Typ III in der Literatur nicht bekannt.
Alle Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Das gilt insbesondere für die instabilen Carbamin-säuren III und deren Lactone.
Als in vivo leicht spaltbare Ester der Penicilline der Formel I eignen sich die üblichen aus der Penicillin-Literatur bekannten in vivo leicht spaltbaren Ester von Penicillinen. Bevorzugt sind Acyloxymethylester, insbesondere Alkanoyloxy-methylester, worin die Alkanoylgruppe bis zu 6 C-Atome besitzt, vorzugsweise die Pivaloyloxymethylester.
Die Carbonsäuren II können auch in Form ihrer Salze, z. B. in Form ihrer Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsalze, oder in Form ihrer leicht spaltbaren Ester, z. B. ihrer Trialkyl-silylester, worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt, verwendet werden. Weiterhin können die Verbindungen II und APS in Form ihrer N-Trialkylsilylderivate, worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt, verwendet werden, die Carbaminsäuren III in Form ihrer Lactone (2,3-Dihydro-oxazoIo[4,5-c]pyridin-2-one).
Die Ausgangsstoffe der Formel II wie Ampicillin, Amoxycillin und Epicillin sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester wie Pivampicillin und die entsprechenden Racemate und optisch-aktiven Isomeren sind bekannt. Die Ausgangsstoffe der Formel III und ihre oben näher definierten Lactone, sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Die Lactone sind leicht zugänglich durch Umsetzung der entsprechenden 3-Amino-4-hydroxy-pyridine, 3-Amino-4-hydroxy-chinoline, 3-Amino-4-hydroxy-naphthyridine oder der entsprechend substituierten Benzochinoline, Phenanthroline oder Pyrido-naphthyridine mit Phosgen in Pyridin.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III oder ihrer funktionellen Derivate erfolgt zwecksmässig in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa—20 und etwa +35°C, vorzugsweise zwischen 0 und 25° C. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Di-chlormethan, aber auch Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Tri-chloräthylen, Tetrachlormethan; ferner Äther wie Tetrahydro-furan oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Amide wie Dime-thylformamid (DMF), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Nitrile wie Acetonitril. Falls die Ausgangsstoffe der Formel II in Form ihrer Salze eingesetzt werden, ist es zweckmässig, das Salz in situ mit der entsprechenden Base, z. B. Triäthylamin, Pyridin oder wässriger Natronlauge, zu erzeugen. In diesem Fall kann ein Überschuss der Base auch als Lösungsmittel dienen.
Eine erhaltene Carbonsäure der Formel I kann, falls erwünscht, durch Reaktion mit einem Veresterungsmittel in einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester umgewandelt werden. Beispielsweise ist es möglich, ein Salz, z. B. ein Triäthylamin-salz, einer Carbonsäure der Formel I mit einem Acyloxyme-thylhalogenid (worin die Acylgruppe bis zu 6 C-Atome besitzen kann), z. B. mit Pivaloyloxymethylchlorid, in den entsprechenden Acyloxymethylester umzuwandeln. Diese Veresterung gelingt zweckmässig in Gegenwart eines oder mehrerer inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 30° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Besonders geeignet ist die Verwendung eines Gemisches aus einem halo-genierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan und DMF.
Eine erhaltene Verbindung der Formel I kann ferner durch Behandeln mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz umgewandelt werden. Hierfür eignen sich vorzugsweise starke Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder starke organische Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Methan-, Äthan-, Benzol-, p-Toluol- oder 2-HydroxyäthansuIfonsäure.
Erhaltene Säuren der Formel I können ferner durch Behandeln mit einer Base in die zugehörigen Metall- bzw. Ammoniumsalze umgewandelt werden. Die Natrium- und Kaliumsalze der neuen Penicilline werden z. B. erhalten, indem man das Penicillin der Formel I in der berechneten Menge verdünnter Natron- oder Kalilauge löst und die Lösung anschliessend eindampft. Salze mit organischen Basen wie Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Äthyl-di-äthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, l-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin, Morpholin, Procain, Benzyl-amin, Dibenzylamin, l-Phenylpropyl-2-amin sind z. B. erhältlich durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan. Alkalimetallsalze der Penicilline der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine alkoholische, vorzugsweise methanolische Lösung der Penicilline mit einem Alkalimetallsalz (z. B. K-Salz) der Diäthylessigsäure versetzt und das gewünschte Salz durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels wie Äther ausfällt.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale, parenterale oder to-pikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Ben-zylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppo-
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sitorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Diese Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druk-kes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Die Zubereitungen können, falls erwünscht, auch weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. weitere Antibiotika (wie Phenoxymethylpenicillin, Cloxacillin; Aminoglykosidan-tibiotica wie Gentamycin, Tobramycin oder Amikacin) zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums, Antiphlogistika, An-timykotika und/oder Vitamine. Intramuskulär applizierte Lösungen können z. B. zusammen mit Analgetika verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu den bekannten Wirkstoffen Ampicillin, Carbenicillin oder Pivampicillin appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 5000, insbesondere zwischen 100 und 1000 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,2 und 100 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindungen, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungs-zeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Infrarot-Spektren («IR») in KBr angegeben. Die RrWerte wurden an Kieselgel mit Dioxan-Wasser 85:15 ermittelt; die Flecke werden nach Besprühen mit Jodplateat hell. DMF = Dimethyl-formamid, DMSO = Dimethylsulfoxid. Die Verbindungen mit freier COOH-Gruppe werden in der Regel in hydratisierter Form erhalten, meist als Dihydrate, seltener als Trihydrate.
Beispiel 1
a) Man löst 3,5 g Ampicillin (Rf 0,35) in 50 ml Dichlormethan und 10 ml Triäthylamin und fügt anschliessend 1,13 g rohes 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on (erhältlich durch Umsetzung von 3-Amino-4-hydroxy-pyridin mit Phosgen in Pyridin) hinzu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20° C gerührt und darauf mit 65 ml Wasser extrahiert. Man wäscht mehrfach mit Dichlormethan und gibt verdünnte Salzsäure bis pH 2 hinzu. Das rohe, ausgefallene D-a-(4-Hydroxy-3-pyri-dyl-3-ureido)-benzylpenicillin-(3,3-Dimethyl-6-[l,4,6-triaza-2,5-dioxo-3-phenyl-6-(4-hydroxy-3-pyridyl)-hexyI]-7-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure) wird abgesaugt und an der Luft getrocknet. IR 3350, 3000,1785, 1738 und 1678 cm-1; Rf 0,38.
Analog erhält man mit 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on (erhältlich aus
3-Amino-4-hydroxy-chinolin und Phosgen) 4-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 4-n-Butyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
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9-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
8-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-cjchinolin-2-on
8-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
8-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
8-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
8-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
8-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
8-Dimethylamino-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
8-Diäthylamino-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
7-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
7-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
7-Isobutyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
7-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
7 -Äthoxy-2,3 -dihydro-oxazolo [4,5 -c] chino Jin-2-on
7-Fluor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
7-Chlor-2,3 -dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
7-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
7-Jod-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-clchinolin-2-on
6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
6-Äthyl-2,3-dihydro-oxazt>lo[4,5-c]chinolin-2-on
6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
6-Äthoxy-2,3 -dihy dro -oxazolo [4,5 -c]chinolin-2 -on
6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7,8-Dimethyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7,8-Dichlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
7-Chlor-8-methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,5-naphthyridin-2-on (erhältlich aus 3-Amino-4-hydroxy-l,5-naphthyridin und Phosgen)
6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,5-naphthyridin-2-on
6-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,5-naphthyridin-2-on
6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,5-naphthyridin-2-on
6-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,5-naphthyridin-2-on
2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,6-naphthyridin-2-on
6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,6-naphthyridin-2-on
6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,6-naphthyridin-2-on
6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,6-naphthyridin-2-on
6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,6-naphthyridin-2-on
2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,7-naphthyridin-2-on
6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,7-naphthyridin-2-on
6-Brom-2,3 -dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,7-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,8-naphthyridin-2-on
7-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,8-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-benzo[g]chinolin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-l,10-phenanthrolin-2-on durch Umsetzung mit Ampicillin die folgenden Verbindungen:
D-a-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin,
IR: 3350, 3000,1780,1738 und 1670 cnT1; Rf: 0,52 D-a-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin,
IR: 3300, 2990,1778, 1730,1655 cnT1; Rf 0,44 D -a - (2 -n-B utyl-4 -hydroxy-3 -chinolyl-3 -ureido) -benzylpeni-cillin
D-a-(4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin
D-a-(4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin
D -a -(4-Hydroxy-5-methoxy-3 -chinolyl-3 -ureido)-benzyl-penicillin
D-a-(4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin
D-a-(4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenici-Uin
D-a-(4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin,
5
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35
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45
50
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60
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IR: 3400, 2980, 1765, 1725, 1660 cm-1; Rt 0,52 D-a-(4-Hydroxy-6-äthyI-3-chinolyI-3-ureido)-benzylpenicil-lin
D-a-(4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl-penicillin
D-a-(4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin
D-a-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicil-lin,
IR: 3300, 2950, 1779, 1722, 1660 cm"1; R, 0,55 D -a - (4-Hy droxy-6-brom-3 -chinolyl-3 -ureido) -benzylpeni-cillin,
IR: 3300, 2980, 1780, 1735, 1660 cm"1; Rf 0,57 D-a-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-ureido)-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-diâthylamîno-3-chinolyl-3-ureido)-ben-zylpenicillin
D-a -(4-Hydroxy-7 -methyl-3 -chinolyl-3 -ureido)-benzylpeni-cillin,
IR: 3300, 3000, 1780, 1730, 1670 cnT1; Rf 0,50 D-a-(4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicil-lin,
IR: 3300, 2980, 1778, 1740, 1660 cnT1; Rf 0,55 D-a-(4-Hydroxy-7-isobutyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl-penicillin
D-a-(4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl-penicillin,
IR: 3350, 3020, 1782, 1730, 1660 cm"1; Rf 0,52 D-a - (4-Hydroxy-7-äthoxy-3 -chinolyl-3 -ureido) -benzyl-penicillin,
IR: 3300, 2970,1776, 1728, 1660 cm"1; R( 0,53 D-a-(4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin,
IR: 3270, 2960, 1775, 1721,1658 cm"1; R, 0,54 D-a-(4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin
D-a-(4-Hydroxy-7-jod-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin
D-a-(4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicil-lin
D-a-(4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl-penicillin
D-a-(4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin
D-a-(4-Hydroxy-8-n-butOxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl-penicillin
D-a-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeniciI-lin,
IR: 3320, 2990,1774,1722,1660 cnT1; Rf 0,57 D-a-(4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicil-lin
D-a-(4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl-. penicillin,
IR: 3320, 2980, 1750, 1720, 1660 cm-1; Rf 0,53 D-a-(4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyI-3-ureido)-benzyl-penicillin,
IR: 3350, 2980, 1770, 1718, 1640 cm"1; Rf 0,56 D-«-(4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin,
IR: 3400, 2970, 1785, 1735, 1665 cnT1; R, 0,56 D-«-[4-Hydroxy-3-(l,5-naphthyridyI)-3-ureido]-benzyl-benicillin,
IR: 3300, 2980, 1777, 1660 cm"1; Rf 0,60 (in Dioxan-Wasser 70:30) D-r/.-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin
D-a-|4-Hydroxy-8-äthyl-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido}-
benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-n-butyl-3-(l,5-naphthyridyI)-3-ureido]-
benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3-(l,6-naphthyridyI)-3-ureido]-benzyl-penicillin,
IR: 3330, 2970, 1780, 1724, 1645 cm-1; R, 0,43 D-a-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin D -a-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin D-a - [4-Hy droxy-8 -brom-3 - ( 1,6-naphthyridyl) -3 -ureido]-
benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzyl-penicillin,
IR: 3350, 2960, 1775, 1730,1658 cm"1; Rf 0,45 D-a-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-brom-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3-(l,8-naphthyridyl)-3-ureido]-benzyl-penicillin,
IR: 3300, 2950, 1780, 1728,1660 cm"1; Rf 0,48 D-a-[4-Hydroxy-7-methyl-3-(l,8-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3-(benzo[g]chinolyl)-3-ureido]-benzyl-penicillin
D-a - [4-Hy droxy-3 -(1,10-phenanthrolyl) -3 -ureido]-benzyl-penicillin,
IR: 3320, 2960, 1775, 1725,1663 cm"1; R( 0,50.
b) Man löst 1 g D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Triäthylamin, dampft bei 20 bis 25° C ein und erhält das entsprechende Triäthylaminsalz.
Beispiel 2
Man löst 5 g Pivampicillinhydrochlorid (Rt 0,72) in einem Gemisch aus 100 ml Dichlormethan und 3 ml Triäthylamin und gibt eine Lösung von 1,72 g 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyri-din-2-on in 40 ml DMF und 40 ml DMSO hinzu. Nach lstün-digem Rühren bei 20° C filtriert man, wäscht die Lösung mit stark verdünnter Salzsäure (pH 2 bis 3) und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, F. 161 bis 164° C; IR: 3280, 3000, 1785, 1760 und 1675 cur1; Rf: 0,66.
Analog erhält man aus Pivampicillin-hydrochlorid und den entsprechenden, in Beispiel 1 genannten cyclischen Carbama-ten:
D-a-(4-Hydroxy-3-chinolyI-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3300, 2980,1784, 1760, 1662 cnT1; Rf 0,77 D-a-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3300, 2980, 1780, 1760, 1660 cm"1; Rf 0,74 D-a-(4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin-pivaloyloxymethylester
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
D-«-(4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyI-3-ureido)-benzylpeni-cillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3300, 2980, 1780, 1760, 1662 cm-1; Rf 0,80 D-a-(4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl-
penicillin-pivaloyloxymethylester D -a-(4-Hydroxy-6-äthoxy-3 -chinolyl-3 -ureido)-benzylpeni-
cillin -pi valoyloxymethy lester D-a-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3330, 3005, 1780, 1760, 1660 cm"1; Rf 0,79 D-a-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-ureido)-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a -(4-Hydroxy-7 -methyl-3 -chinolyl-3 -ureido)-benzylpeni-cillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3380, 3000, 1788, 1763, 1682 cnT1; Rf 0,77 D-a-(4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin-pivalyloxymethylester,
IR: 3300, 2980, 1785,1760, 1678 cm"1; Rf 0,80 D-a-(4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl-penicillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3350, 3020, 1790, 1762, 1670 cnT1; Rf 0,78 D-a -(4-Hydroxy-7-äthoxy-3 -chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3300, 2970,1780,1756, 1680 cnT1; Rf 0,78 D-a-(4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzyIpeni-cillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3280, 2970, 1782,1756,1666 cm"1; Rt 0,79 D-a-(4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-cillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3310, 2980, 1782,1761, 1672 cm"1; Rf 0,82 D-a-(4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpeni-
cillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl-penicillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3300, 2990,1780,1762,1663 cm"1; Rf 0,80 D-a-(4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl-penicillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3320, 2990, 1775, 1765,1650 cnT1; Rf 0,83 D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-ben-zylpenicillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3310, 2990, 1780,1762, 1665 cnT1; Rf 0,83 D-a-[4-Hydroxy-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzyl-penicillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3350, 2960, 1780, 1760, 1670 cm-1; Rf 0,64 D-a-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-[4-Hydroxy-8-äthyl-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(l,5-naphthyridyI)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester
618 176
D-a-[4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-[4-Hydroxy-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzyl-penicillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3300, 2990, 1770, 1760, 1660 cnT1; Rf 0,66 (in Dioxan-Wasser 70:30) D-a-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-[4-Hydroxy-8-brom-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-[4-Hydroxy-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzyl-penicillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3320, 2990,1780,1758,1660 cm"1; Rf 0,71 D-a-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-[4-Hydroxy-8-brom-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-[4-Hydroxy-3-(l,8-naphthyridyl)-3-ureido]-benzyl-penicillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3300, 2980, 1780, 1760,1665 cm"1; Rf 0,75 D-a-[4-Hydroxy-7-methyl-3-(l,8-naphthyridyl)-3-ureido]-
benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-[4-Hydroxy-3-(l,10-phenanthrolyl)-3-ureido]-benzyl-penicillin-pivaloyloxymethylester,
IR: 3330, 2990, 1782, 1760, 1670 cm"1; Rt 0,77.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man aus Amoxycillin und 2,3-Di-hydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on das D-a-(4-Hydroxy-3-py-ridyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpeniciIlin. Kaliumsalz IR: 3270, 3000, 1770, 1665, 1600 cnT1; R( 0,41.
Analog erhält man aus Amoxycillin und den entsprechenden in Beispiel 1 genannten cyclischen Carbamaten: D-a-(4-Hydroxy-3-chinoIyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpeni-cillin,
IR: 3300, 2980, 1770, 1722,1660 cnT1; Rf 0,54 D-a-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3280, 2980,1762, 1730,1640 cnT1; Rf 0,41 D-a-(4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3300, 2990, 1775, 1720, 1660 cnT1; Rf 0,53 D-a-(4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3300, 2970, 1774, 1722, 1658 cm"1; Rf 0,52
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
618 176
8
D-a-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3300, 2990, 1776, 1725, 1660 cm-1; R( 0,55 D-a-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-ureido)-p-
hydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3330, 3000,1776,1725,1660 cnT1; Rf 0,54 D-a-(4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3300, 2980, 1780, 1732, 1658 cm"1; Rf 0,56 D-a - (4-Hy droxy-7 -methoxy-3 -chinolyl-3 -ureido) -p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3340, 3020, 1785, 1730, 1665 cnT1; R{ 0,51 D-a-(4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3300, 2960, 1777, 1725,1658 cm"1; Rf 0,52 D-a -(4-Hydroxy-7-chlor-3 -chinolyl-3 -ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3280, 2980,1776, 1725, 1655 cnT1; Rf 0,56 D-a-(4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3320, 2980, 1772, 1722, 1660 cnrx;Rf 0,55 D-a-(4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-
benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3300, 2990, 1770, 1720,1640 cm"1; Rf 0,52 D-a-(4-Hydroxy-6,7-dichIor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3320, 2980, 1778, 1722, 1660 cm"1; Rf 0,56 D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin,
IR: 3380, 2980, 1775, 1722, 1660 cm"1; Rf 0,56 D-a - [4-Hydroxy-3 -(1,5 -naphthyridyl) -3 -ureido] -p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3290, 2960, 1775,1723, 1655 cnT1; Rf 0,64 (in Dioxan-Wasser 70:30) D-a-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-
p-hydroxybenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-äthyl-3-(l,5-naphthyridyI)-3-ureido]-p-
hydroxybenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-
p-hydroxybenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-
p-hydroxybenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3-(l,6-naphthyridyI)-3-ureido]-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3270, 2960, 1765, 1730, 1640 cm"1; Rf 0,66 (in Dioxan-Wasser 70:30) D-a-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-
p-hydrobenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-
p-hydroxybenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-p-
hydroxybenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-brom-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin
D-a-[4-Hydroxy-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3300, 2970, 1780, 1740, 1663 cm"1; Rf 0,44 D-a-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-p-
hydroxybenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-brom-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-p-
hydroxybenzylpenicillin D -a - [4-Hydroxy-3 -(1,8 -naphthyridyl) -3 -ureido ] -p-hydroxy-benzylpenicillin,
IR: 3300, 2950, 1768,1735,1658 cm"1; Rf 0,46 D-a-[4-Hydroxy-7-methyl-3-(l,8-naphthyridyl)-3-ureido]-
p-hydroxybenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3 -(1,10-phenanthrolyl)-3 -ureido]-p-hy-droxybenzylpenicillin,
IR: 3330, 2980, 1780, 1735,1660 cm"1; Rf 0,44 Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man aus Epicillin und 2,3-Di-hydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on das D-a-(4-Hydroxy-3-py-ridyl-3-ureido)-l,4-cyclohexadienylmethylpenicillin,
IR: 3360, 2990, 1780, 1725, 1660 cm"1; Rf 0,37.
Analog erhält man aus Epicillin und den entsprechenden in Beispiel 1 genannten cyclischen Carbamaten: D -a-(4-Hydroxy-3 -chinolyl-3 -ureido) -1,4-cycIohexadienyl-methylpenicillin,
IR: 3320, 2970,1780, 1740, 1665 cnT1; Rf 0,54 D-a-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinoIyl-3-ureido)-l,4-cyclo-hexadienylmethylpenicillin,
IR: 3300, 2960,1781,1725,1660 cnT1; Rf 0,45 D -a-(4-Hy droxy-5 -methyl-3 -chinolyl-3 -ureido) -1,4-cy clo-
hexadienylmethylpenicillin D-a - (4-Hydroxy-5 -äthyl-3 -chinolyl-3 -ureido) -1,4-cyclohexa-
dienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-3-üreido)-l,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a -(4-Hydroxy-5 -chlor-3 -chinolyl-3 -ureido) -1,4-cyclohexa-
dienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclohexa-
dienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclo-hexadienylmethylpenicillin,
IR: 3300, 2970, 1780, 1725, 1658 cnT1; Rf 0,56 D-a-(4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclohexa-
dienylmethylpenicillin D -a -(4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-3 -ureido)-l ,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclo-hexadienylmethylpenicillin,
IR: 3300, 2980, 1780, 1725, 1660 cm"1; Rf 0,56 D-a-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclohexa-
dienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-ureido)-
1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a -(4-Hydroxy-7-methyl-3 -chinolyl-3 -ureido)-1,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinoIyl-3-ureido)-l,4-cyclohexa-dienylmethylpenicillin,
IR: 3290, 2980,1780, 1725, 1660 cm"1; Rf 0,55 D-a -(4-Hydroxy-7 -methoxy-3 -chinolyl-3 -ureido)-1,4-cy-
clohexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclo-hexadienylmethylpenicillin,
IR: 3330, 2980, 1783, 1735, 1665 cm-1; Rf 0,53
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
D-a-(4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexa-
dienylmethylpenicillin D -a -(4-Hydroxy-7-brom-3 -chinolyl-3 -ureido)-1,4-cyclohexa-
dienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclohexa-
dienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cy-clohexadienylmethylpenicillin,
IR: 3300, 2980, 1778, 1725, 1660 cm"1; Rf 0,54 D-a -(4-Hydroxy-6,7-dichlor-3 -chinolyl-3 -ureido)-1,4-cyclo-hexadienylmethylpenicillin,
IR: 3300, 2980, 1780, 1720, 1659 cm"1; R( 0,58 D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin,
IR: 3330, 2990, 1782,1725, 1660 cm"1; Rf 0,56 D-a-[4-Hydroxy-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-l,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin
9 618 176
D-a-[4-Hydroxy-8-äthyl-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido|-
1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin 5 D-a-[4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-l,4-cyclo-
hexadienylmethylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-îo 1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin
D-a-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(l,6-naphthyridyI)-3-ureido]-
1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin 15 D-a-[4-Hydroxy-8-brom-3-(l,6-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-l,4-cyclo-hexadienylmethylpenicillin,
IR: 3300, 2980, 1779,1725, 1660 cm"1; Rf 0,49 20 D-a-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-brom-3-(l,7-naphthyridyl)-3-ureido]-
1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3-(l,8-naphthyridyl)-3-ureido]-l,4-cyclo-25 hexadienylmethylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-7-methyl-3-(l,8-naphthyridyl)-3-ureido]-
1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a -[4-Hydroxy-3 -(1,10-phenanthrolyl)-3-ureido]-l ,4-cy-clohexadienylmethylpenicillin,
30 IR: 3320, 2975, 1782, 1735, 1665 cm"1; Rf 0,47.

Claims (3)

  1. 618 176
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure der Formel I durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester umwandelt.
    II
    COOK
    worin
    Z die oben angegebene Bedeutung hat oder ein Salz oder einen leicht spaltbaren Ester oder ein N-Trialkylsilylderivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen der allgemeinen Formel I
    OOH
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
    io
    15 Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I
    wonn
    Y H oder Alkyl,
    20
    Z-CH-CO-NHN.
    Z R
    /^' " öder
    R1 H oder OH und
    R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch R4 und R5 ersetzt sein können, und
    R4 und Rs jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogen oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, bedeuten, worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 bis 4 C-Atome besitzen,
    sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin der allgemeinen Formel II
    25
    30
    XOOH
    I,
    HO _// \
    35 worin
    Y H oder Alkyl,
    Z R1
    \
    oder
    II,
    'COOH
    worin
    Z die oben angegebene Bedeutung hat oder ein Salz oder einen leicht spaltbaren Ester oder ein N-Trialkylsilylderivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    NH-COOH ,Y
    III,
    R1 H oder OH und 45 R2 und R3 j eweils H oder zusammen —CH=CH-CH=CH—, worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch R4 und R5 ersetzt sein können, und
    R4 und Rs jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogen so oder zusammen -CH= CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, bedeuten, worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 bis 4 C-Atome besitzen sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekenn-55 zeichnet, dass man ein Penicillin der allgemeinen Formel II
    60
    worin
    Y, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem Lacton (2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on) einer solchen Verbindung umsetzt.
  3. 3
    NH-COOH
    io worin
    Y, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem Lacton (2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on) einer solchen Verbindung umsetzt. . 15
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