DE2311005A1

DE2311005A1 - Beta-lactamderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2311005A1
Application number: DE19732311005
Authority: DE
Inventors: Berlil Ake Ekstroem; Oedoen Kalman Jozsef Kovacs; Berndt Olof Harald Sjoberg
Original assignee: Astra Lakemedel AB
Current assignee: Astra Lakemedel AB
Priority date: 1972-03-13
Filing date: 1973-03-06
Publication date: 1973-10-31
Also published as: FR2181813B1; AT330955B; GB1425571A; AU5321073A; FR2181813A1; JPS4924988A; NL7303484A; ATA213773A

Description

Dr. rians-Heinrich Willrath

Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiffert

PATENTANWÄLTE

D-62 WIESBADEN ,2.Märzl973 Po'tiadi 1327 ύύ/α\ 3u$t v-Freytag-StTiS« 25 S (06121) 372720 Telegramm*!««·. WILLPATENT

LA - 339-1

Astra Läkemedel Aktiebolag

Kvarnbergagatan 16 S-151 85 Södertälje, Schweden

ß-Lactamderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Dharmazeutische Mittel

Priorität: vom 13. März 1972 in Großbritannien,

Anmelde-Nummer 11 686/72

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ß-Lactame mit antibiotischen Eigenschaften sowie Verfahren zu deren Herstellung. Auch betrifft die Erfindung pharmazeutische Mittel, die diese Antibiotika enthalten.

Speziell betrifft die Erfindung neue Ester von ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formel

CO-N-R- COOR"

Poststf.eA: Frankfurt/Main 4765

R-CO- NH - C - CH -S

309844/1 1 17

Bank: Dresdner Bank AG. Wiesbaden. Konto-Nr. 276 807

sowie pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, wobei^ κι· der^ Formal I

H einen organischen Rest bedeutet, wie beispielsweise den Rest

R¹¹ - (X¹) -

CH , worin

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R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, wie den Phenylrest oder Naphthylrest, eine heterocyclische Gruppe, wie die Thienyl-, Furyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Sydnonyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, Halogenatomen, wie Chlor-> Brom-, Jod- oder Fluoratomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Nitri!gruppen, Azidogruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen, Carboxygruppen, Carboxymethylgruppen oder Carboxamidomethylgruppen substituiert sein können,

X 0 oder S bedeutet,

Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe, wie die Methoxycarbonylgruppe, ein Halogenatoin, wie ein Brom-, Chlor-, Fluor- oder Jodatom, eine Azidogruppe, eine Aniinogruppe, eine sub-30984Λ/ 1117

ORIGINAL INSPECTED

stituierte Aminogruppe, wie die Methylamine)-, Diäthylaraino oder Acetamido-, Benzylsulfonylamino-, Methoxy-(hydroxy)-phosphinylaminogruppe, eine Carboxygruppe

3 3

oder die Gruppe -COOR , worin R wie nachfolgend definiert ist, oder eine Nitrilgruppe bedeutet,,

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ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxygruppe, wie die Acetoxy- oder Propionyloxygruppe, eine Carbonyloxygruppe, wie die Methylaminocarbonyloxygruppe, oder den 1-Pyridinium-Rest bedeutet, wobei die Alkanoyloxy-, Carbonyloxygruppe und der 1-Pyridinium-Rest gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, Halogenatomen, wie dem Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, Hydroxylgruppen, Nitrilgruppen, Hydroxymethylgruppen, Alkoxycarbony!gruppen oder Aminocarbonylgruppen substituiert sein können, oder R die Gruppe S-R , worin R eine Methy1gruppe, eine Äthylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, wie eine Imidazolyl-, Benzoimidazolyl-, Benzo-

309844/1117

thiazolyl-/ Benzoxazolyl- oder Thiadiazolylgruppe ist, eine Xanthatgruppe, eine Dithiocarbamatgruppe, wie eine Dimethyl-, Piperidyl-, 4-Alkylpiperazido- oder 4-Dialkylpiperazoniumdithiocarbamatgruppe, eine Thiouroniumgruppe, eine Azidogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, sec-Butoxy- oder tert-

Butoxygruppe, bedeutet,

3 8

R den Rest R O bedeutet, worin

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-CH -X-C-O-R

R eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder 2-Äthylhexylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, einen Arylrest, wie den Phenyl- oder Naphthylrest, eine Aralkylgruppe, wie den Benzyl- oder Naphthylmethylrest, oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Aminogruppen, substituierten Aminogruppen, wie Methylamino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogenatomen, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppen, substituiert sein können,

R -H, -CH₃ oder -C₂H₅, vorzugsweise "CH₃, bedeutet und

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X NH oder O, vorzugsweise 0 bedeutet und

R eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkyloxygruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise eine Alkoxygruppe, bedeutet.

Erläuternde Beispiele für Reste in den obigen Definitionen und innerhalb der Definitionen für die gesamte Erfindung sind folgende:

Alkyl: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Bütyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Äthylhexyl.

Cycloalkyl: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.

Alkoxy: Methoxy, Athoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Isobutoxy.

Halogen: F, Cl, Br.

Aryl: Phenyl, Naphthyl, Naphthylmethyl, Indanyl.

Aralkyl: Benzyl, Naphthylmethyl.

Keterocyclische Gruppen:

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Die obigen Beispiele erläutern, wo anwendbar, alle die Reste

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R bis R sowie andere Reste, die nachfolgend in der Beschreibung auftauchen, und zwar für den Umfang der für jeden Rest angegebe-

30984W 1117

den Definition und innerhalb der Grenzen bezüglich der Kohlenstoff atomzahl, die für den jeweiligen Rest vorgeschrieben sein kann.

Nach einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung chemische Zwischenprodukte/ die neu und bei der Herstellung der Verbindungen nach der Formel I brauchbar sind.

Die Verbindungen.rach der Erfindung sind von Wert bei der Behandlung von infektiösen Krankheiten bei Menschen und Tieren, die durch Bakterien verursacht werden. Die Verbindungen können isoliert und als solche verwendet werden, doch je nach der Anwesenheit basischer oder saurer Gruppen im Molekül, können sie auch in der Form vonSalzen mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren oder Basen isoliert und benutzt werden. Beispiele geeigneter Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Ammoniumhydroxid, nichtgiftige Amine, wie Trialkylamine einschließlich Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenetylamin, 1-Ephenamin, N,N -Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabie-t-ylamin, N,N Bis-dahydroabiet-yl-äthylendiamin, N-Niederalky!piperidin (wie beispielsweise N-Äthylpiperidin), und andere Basen, die zur Herstellung von Salzen mit Cephalosporinen oder Penicillinen auch bisher schon verwendet wurden.

Die Seitenkette (R ) der Verbindungen mit der Formel I kann ein asymmetrisches Zentrum enthalten. Je nach der Konfiguration um dieses Zentrum herum, kommt die Verbindung in unterschiedlichen

309844/1117

-Jf-

diastereoisomeren Formen vor, die alle biologisch aktiv sind. In gleicher Weise kann die Estergruppe asymmetrische Atome enthalten, wie beispielsweise, wenn R die Gruppe CH, O C_OH_C O

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-CH -X-C-O-R oder -CH -X-C-O- r'

bedeutet, so daß unterschiedliche diastereoisomere Formen auftreten, die auch alle biologisch aktiv sind. Somit umfaßt die Erfindung die reinen Diastereoisomeren sowie Gemische derselben.

Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁴
R¹ - CO - NH - C - CH - S II

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CO - N-- R - COOH

12 4
worin R , R und R die obige Bedeutung haben, besitzen wertvolle antibakterielle Eigenschaften und sind daher brauchbar bei der Behandlung infektiöser Krankheiten bei Menschen und Tieren, die durch Bakterien verursacht werden. Eine große Zahl von Verbindungen dieses Typs sind in der belgischen Patentschrift 768 528 und der belgischen Patentschrift 768 529 beschrieben. Die Verbindungen der Formel II können synthetisch aus Penicillansäure oder Cephalosporansäure oder teilweise aus 7-(D-5'-Amino-5'-carboxyvaleramido)-3-acetoxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder dem entsprechenden 3 -C arbamoyl oxy methyl derivat, das durch Fermen-tation erhältlich ist, hergestellt werden.

Bei der Bekämpfung infektiöser Krankheiten ist es erwünscht, antibakterielle Mittel zu haben, die oral gut absorbiert werden

3 0984A/ 1 1 17

und somit eine leichte, bequeme und sichere Behandlung der Infektion gestatten. Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu bekommen, die oral gut absorbiert und dann im Körper hydrolysiert werden, um einen Blut- und Organspiegel der Verbindungen der Formel II zu ergeben, der für die Behandlung infektiöser Krankheiten ausreicht, welche durch Bakterien verursacht werden, die gegenüber den Verbindungen der Formel II empfindlich sind. Um die volle antibakterielle Aktivität der letzteren zu erreichen, ist es erforderlich, solche Estergruppen auszuwählen, die in vivo schnell unter Freisetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II hydrolysiert werden. Es ist ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, solche Estergruppen zu nehmen, die im Körper nach oraler Absorption schnell hydrolysiert werden.

Die Verbindungen der Formel I werden gut vertragen, ergeben eine niedrige Frequenz von Nebenwirkungen und können leicht in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, und zwar entweder als solche oder in der Form ihrer Salze, und sie können mit festen Trägern oder Hilfsstoffen oder beiden» vermischt werden. In solchen Präparaten kann das Verhältnis zwischen der therapeutischen Substanz und den Trägern und Hilfsstoffen zwischen 1% und 95% variieren. Die Präparate können entweder beispielsweise zu Tabletten, Pillen oder Dragees verarbeitet oder in medizinische Behältnisse, wie Kapseln, eingeschlossen oder als Gemische auf Flaschen abgefüllt werden. Bei der Herstellung der Präparate können pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger verwendet werden, und zwar zweckmäßig

30984A/1117

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für orale oder enterale Verabreichung oder für örtliche Aufbringung. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Pflanzengummi und PoIyalkylenglykol sowie andere bekannte Träger für Pharmazeutika sind alle zur Herstellung von Präparaten dieser Verbindungen geeignet. Außerdem kann das Präparat noch andere pharmazeutisch aktive Verbindungen enthalten, die zweckmäßig zusammen mit den Verbindungen nach der Erfindung zur Behandlung infektiöser Krankheiten verabreicht werden, wie beispielsweise andere geeignete antibiotische Substanzen, wie Gentamycin und Polymyxin.

Bei der Behandlung bakterieller Infektionen von Menschen werden die Verbindungen nach der Erfindung beispielsweise in Mengen entsprechend 5 bis 200 mg je kg je Tag, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 1OO mg je kg je Tag in einzelnen Dosen, wie beispielsweise zweimal, dreimal oder viermal pro Tag, verabreicht. Sie werden in Dosierungseinheiten verabreicht, dLe beispielsweise 175, 350, 500 oder 1000 mg der Verbindungen enthalten.

Beispiele bevorzugter Verbindungen nach der Erfindung sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

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Die Verbindungen nach der Erfindung werden nach unterschiedli-^v chen Methoden hergestellt.

Methode A

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Nach dieser Methode wird eine Verbindung der Formel III, vorzugsweise in der Form ihres Salzes, wie beispielsweise des Natrium-, Kalium-, Calcium-, Trialkylammonium- oder Tetraalkyl-

1' 2' 4 ammoniumsalzes, wobei die Gruppen R , R und R die Gruppen

12 4
R , R bzw. R in der obigen Bedeutung sind bzw. an den Amino- oder Carboxygruppen geschützte Derivate dieser Gruppen bedeu-

3 3 ten, mit einer Verbindung R Y, worin R die obige Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom, oder eine funktionell hiermit äquivalente Gruppe, wie eine organische Sulfonsäuregruppe, bedeutet, umgesetzt, um Verbindungen der Formel IV zu ergeben.

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Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton/ Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, oder in einem Gemisch von Wasser und eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise in wässrigem Dioxan oder Aceton , durchgeführt.

Die oben beschriebene Verwendung von Tetraalkylammoniumsalzen eines Penicillins oder Cephalosporins wurde bisher nicht beschrieben, so daß diese Verwendung eine neue Methode zur Herstellung von Penicillin- und Cephalosporinestern ist. Das bevorzugte Tetraalkylammoniumsalz bei dieser Methode ist das Tetrabutylammoniumsalz, und die bevorzugten Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid und Aceton.

1 · 2' 1 2

Wenn R und R die Gruppen R bzw. R sind, gehören die Verbindungen der Formel IV zu den Verbindungen nach der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel I. Wenn sie mit Schutzgruppen versehene Amino- oder Carboxylgruppen enthalten, können die Schutzgruppen in wenigstens einer zusätzlichen Stufe entfernt werden und ergeben dabei Verbindungen der allgemeinen Formel I. Als Schutzgruppen können solche verwendet werden, die ohne Zerstörung des ß-Lactamringsystems entfernt werden können. Solche Schutzgruppen sind in der Technik bekannt und sind beispielsweise Benzyloxycarbonylgruppen, der o-Nitrophenylsulphenylrest, der 2-p-Tolylsulphonyläthoxycarbonylrest, der ß-Trichloräthoxycarbonylrest und der 1-Methoxycarbony!propen-2-ylrest als Schutzgrup-

309844/1 117

pen für Aminogruppen und beispielsweise der Benzylrest, der ß-Trichloräthylrest oder der 2 ,G-^Dichlorbenzylrest für den Schutz von Carboxygruppen. Um aminosubstituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, können die entsprechenden Azido- oder Nitroverbindungen, die ebenfalls zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören, reduziert werden, wie beispielsweise durch katalytische Hydrierung.

Methode B

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Nach dieser Methode v/ird ein aktiviertes Carbonsäurederivat V, worin R wie in der Methode A definiert ist und -CO-Z eine reaktive Gruppe bedeutet, die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, wie beispielsweise ein Säurechlorid oder dessen funktionelles Äquivalent, mit einer

2 · 3 4 Verbindung der Formel VI umgesetzt, worin R , R" und R wie

30984W 1117

oben definiert sind. Dabei erhält man den Ester IV. Wie oben im Zusammenhang mit der Methode A ausgeführt wurde, ist dieser Ester entweder eine Verbindung nach der Erfindung der allgemeinen Formel I oder kann in eine solche Verbindung durch Entfernung der Schutzgruppen umgewandelt werden.

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen V und VI ist eine Acylierung und kann in der für die Acylierung von Estern der 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure beschriebenen Weise durchgeführt werden. Die acylierende Gruppe -CO-Z in der Formel V kann eine Säurebromidgruppe, eine Säureazidgruppe, eine Säureanhydridgruppe, eine mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure, wie einer Alky!carbonsäure, beispielsweise Isobuty!carbonsäure, einer Carbonsäure, einer SuI-phonsäure und speziell einer Alkoxyameisensäure, gebildete Mischanhydridgruppe oder aber ein Rest sein, den man durch Umsetzung der <>--substituierten Phenylessigsäure und eines Carbodiimids oder N,N -Carbonyldiimidazols oder einer anderen in ähnlicher Weise reagierenden Verbindung erhält.

Die Umsetzung kann in organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie beispielsweise in Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Aceton, Äthylacetät, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dirne thy lsulf oxid oder Hexamethylphosphoramid, sie kann aber auch in Wasser oder in wässrigen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart organischer oder anorganischer Basen, wie Triäthylamin, Chinolin, Pyridin, N-Methylmorpholin, Natriumhydroxid, llatriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, durchgeführt wer-

^den' 309844/1117

Die Ester der allgemeinen Formel VI können durch Behandlung
von Salzen der entsprechenden Säuren der Formel

v.-f-f :f₂.

CO - N — R - COOH VII

mit R Y hergestellt werden, wobei R und Y die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln durchgeführt, wie in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Hexamethylphosphoramid.

1 ·

Andere Verbindungen der Formel IV, worin R - COr eine Acyl-

gruppe bedeutet, die ohne Zerstörung des ß-Lactamringsystems
entfernt werden kann, werden in Verbindungen der Formel VI
überführt. Eine bevorzugte Acylgruppe ist die Phenylacetylgruppe, die nach der in der niederländischen Patentschrift 6 401 4 oder der südafrikanischen Patentanmeldung 67/2927 beschriebenen Methode durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart einer tertiären organischen Base unter Bildung eines Iminochlorids entfernt wird, welches seinerseits durch Zugabe von Wasser hydrolysiert oder durch Zugabe von Alkohol alkoholysiert wird, um den Ester VI zu ergeben. Stattdessen kann die Phenylacetylseitenkette durch enzymatische Hydrolyse unter Verwendung von
E. Coli-^Acylase in Analogie zu der in der französischen Patentschrift 1 576 027 beschriebenen Methode entfernt werden.

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Bei noch einer anderen Methode werden N-geschiitzte Derivate der Säuren der allgemeinen Formel VIII

R⁹ - HN - C - CH - S .

CH

I I₂' CO-N — R - COOH

VIII

2' 4 9

worin R und R wie oben definiert sind und R eine Schutzgrup pe ist, die ohne Zerstörung des ß-Lactamringsystems entfernt werden kann, mit R Y nach der Methode A unter Bildung entsprechender Ester umgesetzt, von denen die Schutzgruppen unter Bildung der Verbindungen der Formel VI entfernt werden.

Beispiele von Schutzgruppen, die verwendet werden können, sind die Benzyloxycarbonylgruppe, die durch katalytische Hydrierung entfernt wird, die o-Nitrophenylsulphenylgruppe, die durch Behandlung mit nukleophilen Mitteln bei saurem pH-Wert (Japanische Patentschrift 505 176) entfernt werden kann, sowie die Trity!gruppe, die durch milde saure Hydrolyse entfernt werden kann. Andere Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI sind die Umwandlungen der entsprechenden 6-Aminopenicillansäure und von Verbindungen der Formel

H₂M - CH - CH CH₂

- CH₂ - R₅

COOH 309844/ 1117

über die Qiazoderivate der Formel

- CH - S

R² - COOR¹⁰

IX

worin R die obige Bedeutung hat und R R oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeutet, welche ohne Zerstörung des ß-Lactamringsystems entfernt werden kann, wie beispielsweise eine Methyl-, Benzyl-, Trimethylsilyl oder Trialkylzinngruppe. Solche Methoden sind an sich bekannt. Wenn R in der Formel IX R bedeutet, wobei R wie oben definiert ist, sind die Verbindungen der Formel IX neu.

Bei einer Aus führ ungs form der Methode B wird die Verbindung der Formel IX mit einem Halogenazid, wie einem Brom-, Chlor- oder Jodazid, zv/eckmäßig in Gegenwart eines Tertiäraminoazids unter Bildung einer Verbindung der Formel

Hal

- CH - S

- R - CCOR¹

XI

umgesetzt, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und

2 10

R die Gruppe R in der obigen Definition bedeutet, wonach die Verbindung der Formel XI durch Umsetzung mit einen geeigneten nucleophilen Mittel, wie beispielsweise einem Alkohol, in eine

3 0 9 8 L k ! 1 1 1 ⁿ

Verbindung der allgemeinen Formel XII

R⁴ - C - CH - S

CO Λ -R² -COOR¹⁰

XII

umgewandelt wird, in welcher R , R und R die obige Bedeutung haben, wonach die Verbindung der Formel XII zu einer Verbindung der Formel Vl reduziert oder durch Durchführung der Reduktion in Gegenwart eines geeigneten Acylierungsmittels in eine Verbindung der Formel I umgewandelt wird.

Als geeignetes Ausgangsmaterial können die folgenden durch Fer-r mentation erhältlichen Verbindungen (französische Patentanmeldung 2 104 768) verwendet werden:

OCH,

³ · S

HOOC - CH ν (CH₉), - CO - NH -C-CH CH₀ I Il I

I
CH-

- CH₂R¹²

COOH

12

worin R eine Acetoxygruppe, Carbamoyloxygruppe oder die Gruppe -) OH '. bedeutet.

icii, ^'

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Nach an sich bekannten Methoden kann die 4 -Adipoylseitenkette entfernt oder durch Gruppen R -CO- ers-etzt werden, wobei man Verbindungen erhält, die nach den oben beschriebenen Methoden in Verbindungen der Formel I nach der Erfindung umgewandelt werden können.

Das.Ausgangsmaterial der Formel X kann ebenfalls in einer Form verwendet werden, in der die Ringcarboxylgruppe mit einer Gruppe R in der obigen Definition verestert ist.

Methode C

Nach dieser Methode wird ein natürliches Penicillin oder Cephalosporin der allgemeinen Formel

R⁴
R-CO-NH-C-CH-S ^N Ϊ

ι ■ ι L - ■ ■

CO-N- R - COOM j

■ f f

XIII '

2' 4

worin R und R die obige Bedeutung haben und RCO- die Acylgruppe in der Seitenkette des natürlichen Penicillins oder Cephalosporins ist und M ein Wasserstoffatom oder beispielsweise ein Alkalimetallatom, v/ie Natrium oder Kalium, oder ein Erdalkalimetallatom, v/ie Calcium, bedeutet, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Y, worin R und Y die obige Bedeutung haben, umgesetzt, v;orauf der so gebildete Ester der Formal XIV

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R-CO-NH-C-- CH - S

CO - N — ΪΓ - COOR^

XIV

mit einem Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel und zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins unter Bildung einer Iminohalogenidverbindung umgesetzt wird, welche ihrerseits mit einem niedermolekularen Alkohol unter Bildung eines Iminoätherderivats umgesetzt wird, welches danach mit einer Verbin dung der allgemeinen Formel V

R¹ - CO - Z

worin R und 2 die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt mit Wasser oder einem Alko hol unter Bildung einer Verbindung der Formel IV

R¹ - CO - NH -C-C

H-

R² - COOR⁵

IV

behandelt wird. Diese Verbindung wird anschliessend in einer Ver-Dindung der Formel I nach dem oban unter der Methode A beschrie-

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benen Verfahren umgewandelt.

Bei dieser Methode wird da? Zwischenprodukt, die Iminoätherverbindung, direkt ohne Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte acy- liert. Die Gruppe RCO- in der Verbindung der Formel XI-II ist eine organische Acylgruppe, die in bekannten natürlichen Penicillinen und Cephalosporinen enthalten ist. Somit kann die Gruppe R eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylgruppe, Aralkyl-

gruppe oder eine heterocyclische Gruppe oder ein Derivat dieser Gruppen sein. Beispiele geeigneter Phosphorhalogenide sind Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid usw. Phosphorpentachlorid ist bevorzugt. Beispiele geeigneter Alkohole, mit denen das Iminohalogenid behandelt werden kann, sind Niederalkylalkohole, wie Methanol, Äthanol und n-Propanol.

Wie oben beschrieben wurde, kann das Ausgangsmaterial in der Form eines Salzes, wie beispielsweise eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Trialkylammoniumsalzes, auf verschiedenen Wegen zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung benutzt werden.

Außerdem können Tetraalkylammoniumsalze und andere analoge Sal ze verwendet werden, worin das Kation die Formel

A¹A²A³A⁴N S

besitzt, worin A¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen , einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder eine substituierte oder unsubsti-

2 3 4 tuierte Aralkylgruppe bedeutet und A , A und A gleich oder

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verschieden sein können und geradkettige oder verzweigtkettige

Alkylgruppen mit 1 to!« 6 Kohsatomen bedeuten, wobei A²,

4
A und A Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind» wenn

A eine Alky!gruppe ist.

12

Erläuternde Beispiele geeigneter Kombinationen von A , A , A und A in dem quaternären Ammoniumion AAAAN folgend zusammengestellt:

sind nach

Tabelle I Beispiele geeftgafister Ttombi«etionen der Reste A JsIs A in dem

Ion A¹A²A³A⁴N

n-Propyl	n-Propyl
i-Propyl	i-Propyl
n-Butyl	n-Butyl
i-Butyl	i-Butyl
n-Pentyl	n-Pentyl
n-Kexyl	n-Hexyl
Phenyl	Methyl
Phenyl	Äthyl
p-Tolyl	Äthyl
p-Chlorphenyl	Äthyl

n-Propyl

i-Propyl

n-Butyl

i-Butyl

Λ-Pentyl

n-Hexyl

Methyl

Äthyl

n-Propyl i-Propyl n-Butyl i-Butyl n-Pentyl n-flexyl Methyl Äthyl Äthyl Äthyl

1 4

Wenn die Reste A bis A alle verschieden sind, enthält das resultierende Ion ein asymmetrisches Zentrum und kann in zwei enan-

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tiomsren Formen vorliegen. Epimere Formen können auftreten, wenn

12 3 4

A , A _r A und/oder A ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff ato:::e enthalten.

Beispiele quaternärer Ammoniumionen, die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt:

Tabelle II

Beispiele quaternärer Ammoniumionen AAAAN^, die ein asymmetrisches Zentrum enthalten

Benzyl	n-Propyl	i-Propyl	n-Butyl
Benzyl	n-Propyl	i-Propyl	sec-Butyl
Benzyl	n-Propyl	n-Butyl	sec-Butyl
n-Propyl	n-Propyl	n-Butyl	se c-Butyl
n-Propyl	n-Propyl	n-Propyl	sec-Butyl
n-Propyl	n-Propyl	n-Propyl	sec-Pentyl
n-Propyl	n-Propyl	n-Propyl	sec-Hexyl
n-Propyl	n-Propyl	n-Butyl	sec-Hexyl

Die oben beschriebene Verwendung eines quaternären Salzes des Ausgangsmaterials für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung wurde bisher in der Literatur, die dieses technische Gebiet betrifft, nicht beschrieben. Bei dieser Methode ist das bevorzugte Kation das Tetraalkylammoniumion, besonders das Tetra-

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butylamirioniumion. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid und Aceton.

Das quaternäre Ammoniumsalz des oben beschriebenen Ausgangsmaterials kann durch Umsetzung des fraglichen Ausgangsmaterials mit einem quaternären Ammoniumsalζ der Formel

A¹A²A³A⁴N ⁺ B G

12 3 4 hergestellt werden, worin A , A , A und A' die obige Bedeutung haben und B ein geeignetes Anion ist, wie HSO. , Cl ^ oder CH₃COO ^ , das zur Bildung eines quaternären Salzes des Ausgangsmaterials in der Lage ist.

Die Salze der obigen Formel, die B als das Anion enthalten, können in an sich bekannter, zu den Angaben in der belgischen Patentschrift 751 791 analoger Weise hergestellt werden. Das Anion B ^ ist beider bevorzugten Ausführungsform HSO. ^

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von eß-Phenylacetamido-eo^-methoxypenicillansäure-3-(1 -äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester

3t/-Chlordiäthylcarbonat (304 mg, 2 mMol) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten Suspension von 6 ß-Phenylacetamido-6 o^-methoxypenicillansäure-natriumsalz (773 mg, 2 mMol) und Kaliumjodid (50 mg) in

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trockenem Dimethylformamid (1,5 ml) zugesetzt. Das Rühren wurde bei +4⁰C 48 Stunden fortgesetzt.

Äthylacetat (25 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde nacheinander mit gesättigter Matriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die organische Phase eingedampft und der Rückstand (455 mg) auf einer Silicagelsäule (15 g) mit einem Gemisch von Isopropyläther und Aceton (9:1) chromatographiert. Die,Fraktionen wurden mit dem gleichen Lösungsmittelsystem auf TLC untersucht. Die erwünschte Verbindung wurde als weißer Schaum (177 mg, 18,4%) aus einer der Hittelfraktionen des Eluats isoliert.

Diese Substanz war nach TLC gleichförmig. _Das Infrarotspektrum (KBr-Tablette) besaß ein Absorptionsmaximum (cm ) bei 1.780 bis 1.755 (ß-Lactam und Ester) und bei 1.670 (Amid)τ Das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) in Deuterochloroform zeigte Absorptionen (ppm (<>^r ) von Tetramethylsilan) bei 7,35 (s, CgH,-); 6,80 (q, OCH(CH^)O); 5,58 (s, 5-H) ; 4,35 (s, 3-H) ; 4,22 (q, OCH-CH₃J; 3,63 (s, CgH₅CH₂O); 3,38 (s, OCH₃J; 1,58 (s, gem. CH₃); 1,45 (d, OCH(CH₃)O); 1,25 (t, OCH₂CH₃).

Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₈N₃O₈S (480,55): C 54,99; H 5,87; N 5,83; 0 26,64; S 6,67%
Gefunden: C 55,12; H 5,96; N 5,73; 0 26,42; S 6,52%.

Der Hydrolysegrad aller Penicillin- und Cephalosporinester, die hier beschrieben sind, wurde in Sörensen-Pufferlösung (B), in

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50%igem menschlichem Serum (H) und in 5^igem Rattenserum (R) in Gegenwart von 10% Dimethylsulfoxid bestimmt, wobei der pH-Wert jedes Gemisches auf 6,8 eingestellt wurde. Die Gemische wurden bei 37 C inkubiert, wobei in unterschiedlichen Zeitabständen Proben abgenommen wurden. Die Konzentration des freigesetzten freien Penicillins bzw. Cephalosporins wurde nach der mikrobiologischen Becher-Plattenmethode gemessen, und die Vierte in % nach 3 Stunden ( B3 und H3) und 1 Stunde (Rl) sind aufgeführt. Der Hydrolysegrad der in. diesem Beispiel beschriebenen Substanz betrug: B3 = 6,8%; H3 = 39,5%; Rl = 102%.

Auf die gleiche Weise wurden auch die folgenden Ester hergestellt: 6ß -Phenylacetamido-6 o^ -methoxypenicillansäure-3-(1'-cyclopentyloxycarbonyloxyäthylester) und -3-(äthoxycarbonylaminomethyl)-ester sowie außerdem 7ß-Phenylacetamido-72^- methoxydesacetoxycephalosporansäure-S-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester.

Beispiel 2

Herstellung von eß-Phenylacetamido-e'y^-'-methoxypenicillansäure-3- (2-azido-äthoxycarbonyloxymathyl) -ester

Chlormethyl-2-azidoäthylcarbonat (540 mg, 3 mflol) in trockenem Dimethylsulfoxid (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten Suspension von öß-Phenylacetamido-e.^-methoxypenicillansäure-kaliumsalz (1,2 g, 3 mMol) in trockenem Dimethylsulfoxid (1 ml) zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden fortgesetzt.

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Ivthylacetat (30 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und auf Silicagel (25 g) chromatographiert. Der erwünschte Ester wurde als ein Schaum (750 mg, 49,5%) aus einer der Mittelfraktionen des Eluats isoliert.

Diese Substanz war nach TLC gleichförmig. IR-Spektrum: 2150 <Azido); 1775-1745 (ß-Lactam und Ester); 1675 (Amid ); NMRs 7,35 (s, C₆H₅); 5,82 (s, OCH₂O); 5,52 (s, 5-H); 4,40-4,32 (a, 3-H, OCH₂CH₂N₃ ); 3,64 (s, C₆H₅CH₂CO); 3,50 (t, OCH 3,40 (s, OCH₃); 1,55 (s, gem. CH₃).

Analyse: Berechnet für ^C ₂1^H25^N5°8^S ^⁵⁰⁷*⁵⁴)^{1 c} 49,70; H 4,96; N 13,8O; O 25,22; S 6,32.
Gefunden: C 49,86; H 5,15; N 13,62; 0 25,18; S 6,15.

Hydrolysegrad: B3 = 13,5%; H3 = 48,3%; Rl = 99,2%.

Auf gleiche Weise wurden eß-Phenylacetamido-eo^-methoxypenicillansäure-3-t:is-2-methyl-l, S-dioxanyl-S-oxycarbonyloxymethyl) -ester und 7ß-Phenylacetamido-7^;9^—methoxydesacetoxycephalosporansäure-3-(äthoxycarbonyloxymethyI)-ester hergestellt.

Beispiel 3

Herstellung von 7ß-(D-oO- Aminoxyphenylacet—amido)-7O^-methoxydesacetoxycephalosporansäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-esterhydrochlorid

(a) Zu einer gerührten und eisgekühlten Suspension von 7ß-(D-cO-

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Azidophenylacetainido) -7OC -methoxydesacetoxycephalosporansäurenatriumsalz (951 mg, 2 rtiMol) und Uatriumhydrogencarbonat (0,5 g, 6 miiol) in 50%igem Dioxan (4 ml) wurde fcC-Chlordiäthylcarbonat (912 mg, 6 mMol) in einem Anteil zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden fortgesetzt.

Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff (2 mal 5 ml) gewaschen, abgetrennt, und die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rest (385 mg) auf einer Silicagelsäule (15 g) mit einem Lösungsmittelgemisch (4:6) von Tetrachlorkohlenstoff und trockenem Chloroform chromatographiert. Der erwünschte Ester wurde als ein schweres öl (210 mg, 20,2%) aus einer der Mittelfraktionen des Eluats isoliert.

Die Substanz war nach TLC gleichförmig. IR: 2070 (Azido), 1780 bis 1755 (ß-Lactam und Ester); 1665 (Amid).

(b) Der Azidoester (200 mg) wurde in Äthylacetat (12 ml) aufgelöst und über Palladiumkohle (200 mg, Palladiumgehalt 10%) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2,5 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert, Wasser (5 ml) wurde zu dem Filtrat bei +3⁰C zugesetzt, der pH-Wert wurde mit 1 η Salzsäure auf 2,0 eingestellt, die beiden Schichten wurden getrennt, die Wasserphase mit Isopropyläther extrahiert und die Isopropyläther-freie Wasserphase ge friergetrocknet.

Das getrocknete Produkt (134 mg, 6 3,5%) war gemäß TLC unter Ver-

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wandung eines Lösungsmittelsystems von Butanon, Pyridin, Wasser und Essigsäure (70 : 15 : 15 : 2) gleichförmig. IR: 177O bis 1760 (ß-Lactam und Ester); 1690 (Amid). NMR: 7,35 (s, CgH₅); .6,75 (q, OCH(CH₃)O); 5,10 - 5,05 (m, C₆H₅CHCO, 6-H) ; 4,15 (q, OCH₂CH₃); 3,45 (s, OCH₃); 3,25 (d, SCH₂O; 2,10 (s, CCH₃); 1,45 (d, OCH(CH₃)O); 1,20 (t, OCH₂CH₃). Analyse: berechnet für C₂₂H₂₈N₃OgSCL (530,01) : C 49,86;

H 5,32; N 7,93; 0 24;15; S 6,05; Cl 6,69.

gefunden: C 49,98; H 5,44; ίί 7,86; 0 24,30; S 6,02;

Cl 6,8-8.

Hydrolysegrad: B3 = 9,8%; H3 = 42,5%; Rl = 112%.

Auf gleiche Weise wurden 6ß-(D-oL-Amino-phenylacetamido)-6 ^O methoxy-penicillansäureS-(1' -isopropoxycarbonyloxyäthyl) -esterhydrochlorid und 7ß- (D-c^-Amino-phenylacetamido) -7o^-methoxydesacetoxycephalosporansäure-3-(1 '-cyclopentyloxycarbonyloxyäthyl)-ester-hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 4

6ß- (2-Thienylacetamido) -Gc^ -methoxypenicillansäure-S- (1' -äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester

(a) Zu einem Gemisch von Methylenchlorid (200 ml) , zerstoßenem Eis (200 g) und Matriuronitrit (1,72 g, 25 mMol) wurde innerhalb von 5 Minuten unter heftigem Rühren 6-Aminopenicillansäure-3-

(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester-p-toluolsulfonsäuresalz (2,52 g, 5 inMol) zugesetzt. Sodann wurde zu dem Reaktionsgemisch p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,95 g, 5 ml-lol) in Portionen v/ährend 10 Minuten zugegeben. Das Rühren wurde bei +5⁰C 30 Minuten fort-

3098iU/ 1117

gesetzt. Die beiden Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem kleineren Volumen (15 ml) eingedampft.

(b) Zu dieser Lösung wurden Nitromethan (15 mil und Triäthylammoniumazid (etwa 4,30 g, 3O mMol) in Methylenchlorid (23,8ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O⁰C gekühlt, und Bromazid (etwa 1,22 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (17,2 ml) wurde tropfenweise während 1 Minute zugegeb'en. Nach 5 Minuten wurde O,2 η Natriumthiosulfatlösung (etwa 20 ml) und nach weiteren 3 Hinuten Natriumbicarbonat im überschuss zu dem heftig gerührten Gemisch zugesetzt. Die beiden Phasen wurden getrennt, die Wasserphase wurde mit Methylenchlorid ( 2 mal 15 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit kalter 1,O η Kaliumbicarbonatlösung (2 mal 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO*), und die uneingedampfte Lösung wurde auf eine KieeeIgelsäule (12Ο g) aufgegeben und mit einem Lösungsmittelgemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Isopropylather (9:1) Chromatographiert. Die erwünschte Azidoverbindung wurde als ein Ol (O,282 g) aus einer der Mittelfraktionen des EIuats isoliert.

IR: 215Ο (Azido); 179Ο - 1760 (ß-Lactam und Ester).

(c) Der isolierte 6ß-Azido-6 Cl· -brompenicillansäureester (0,265g, 0,61 mMol) wurde in Methanol (22 ml) aufgelöst, und nach Zugabe Von Silbertetrafluorborat (150 mg, 0,77 mMol) wurde das Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Sodann wurde die Suspension im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Methylen-

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Chlorid (3 mal 20 ml) extrahiert, durch Hyflo-Filterhilfsmittel filtriert und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO-) wurde die Lösung eingedampft und wiederum auf einer Kieselgelsäule (40 g) mit dem gleichen Lösungsmittelsystem wie zuvor chromatographiert.

Der reine eß-Azido-eoo-methoxypenicillansäureester wurde aus einer der Mittelfraktionen des Eluafrs isoliert (268 mg) und anhand seiner Spektren identifiziert. IR: 2145 (Azido); 1795 1760 (ß-Lactam und Ester). NMR: 6,75 (q, OCH(CH₃)O) ;5,40 (s, 5-H) ; 4,53 (s, 3-H) ; 4,15 (q, OCH₂CH₃); 3,65 (s, OCH₃); L50 - 1,45 (m, gem. CH,, OCH (CH,) 0).; 1,30 (t, OCH₀CH.,).

(d) 6ß-AzidOT6 &* -methoxypenicillansäure-S-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester (0,77 g, 2 mMol) wurde in Äthylacetat (50 ml) über Palladiumkohle (0,8 g, Palladiumgehalt 10%) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 3 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (0,72 g) wurde in kaltem, trockenem Methylenchlorid (60 ml), das Pyridin (1,2 ml) enthielt, aufgelöst,und unter wirksamem Rühren wurde während 5 Minuten 2-Thienylacetylchlorid (0,8 g, 5 mMol) in trocknen Methylenchlorid (5 ml) zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde kalte 0,5 η Natriumbicarbonatlösung (16 ml) zugesetzt, die beiden Phasen wurden getrennt, und die Wasserphase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer

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Kieselgelsäule (40 g) irrit einem Gemisch von Benzol,Isopropyläther und Aceton (5:4:1 chromatographiert.

Aus einer der Mittelfraktionen wurde das erwünschte Produkt
(0,52 g, 53%) isoliert, und dieses war gemäß TLC unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches von Isopropylather und Aceton (7 : 3) gleichförmig.

IR: 1785-1750 (ß-Lactam und Ester);, 1690 (Amid ) . ·
NMR: 7,20 (s, Thienyl); 6,75 (q, OCH(CH₃)O); 5,55 (s, 5-H);
4,32 (s, 3-H); 4,15 (q, OCH₂CH₃); 3,90 (5,(C₄H₃S)CH₂O); 3,42
(s, OCH₃); 1,60 (s, gem. CH₃); 1,45 (d, OCH(CH₃)O); 1,30 (t,
OCH₂CH₃).

Analyse: berechnet für C₂₀H₂₆N₂O₉S₂ (486,58): C 49,37;

H 5,33; N 5,76; 0 26,31; S 13,18.

gefunden: C 49,46; H 5,64; N 5,38; 0 26,28; S 13,02.

Hydrolysegrad: B3 = 2,8%; H 3 = 29.6%; Rl = 87,4%.

Auf die gleiche Weise wurden 6ß-(2-Thienylacetamido)-6/^-methoxypenicillansäure-3-(1'-phenoxycarbonyloxyäthyl)-ester und 7ß-(2-Thienylacetamido) -6 cc- -methoxydes acetoxycephalosp-oransäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester hergestellt.

6ß- (D- rf* -Aminophenylacetamido) -e/^-methoxypenicillansäure-S-(1' -phenoxycarbonyloxyäthyl)-esterhydrochlorid

(a) 6ß-Azido-6 Cl·· -methoxypenicillansäure-3-(1'-phenoxycarbonyloxyathyl)-ester (1,2g, 3 rnMol ; hergestellt in ähnlicher Weise wie

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in Eeispiel 4 beschrieben) wurde in Äthylacetat (85 ml) über Palladiumkohle (1,0 g, Palladiumgehalt 10%) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 3,5 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel ohne Verdampfen (kontinuierliche Zugabe und Verdampfen von Methylenchlorid im Vakuum bei +20⁰C) auf Methylenchlorid gewechselt und auf das erforderliche Volumen (100 ml) eingestellt.

(b) Die Lösung wurde gekühlt, und während 5 Minuten wurde Pyridin (1,8 ml) und unter heftigem Rühren D-^-Azidophenylacetylchlorid (1_#6 g, 8 mMol) in trockenem Methylenchlorid (8 ml) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde kalte 0,5 η Natriumbicarbonatlösung (24 ml) zugesetzt, die beiden Phasen wurden getrennt, und die Wasserphase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden in kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,55 g) wurde auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Isopropyläther und Aceton (8 : 2) chromatographiert. In einer der Mittelfraktionen des Eluats wurde eine gleichförmige neutrale Substanz (1,18 g, 69,1 %) isoliert. IR: 2150 (Azido); 1785-1760 (ß-Lactam und Ester); 16 85 (Amid).

(c) Diese Substanz wurde in Sthylacetat (55 ml) über Palladiumkohie (0,7 g, Palladiuir.gehalt 10%) ohne Rühren hydriert. Nach zwei-stündiger Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert,

zu dem Filtrat wurde Wasser (30 ml) bei +3⁰C zugesetzt, der pH-Wert wurde mit 1 η Salzsäure auf 2,7 eingestellt, die beiden

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Schichten wurden getrennt, die Wasserphase wurde mit Isopropyläther extrahiert, und die Isopropyläther-freie Viasserphase wurde gefriergetrocknet.

Das trockene Produkt (680 mg, 58,5%) war gemäß TLC-Analyse gleichförmig.

IR; 1790-1765 (ß-Lactam und Ester); 1700 (Amid). NMR: 7,32 (s, 2 CgK₅); 6,84 (q, OCH(GH₃)O);' 5,15-5,10 (m, C₆H₅CHCO, 5-H); 4,35 (s, 3-H); 3,40 (s, OCH₃); 1,50-1,45 (m, gem. CH₃, OCH(CH₃)O).

Analyse: berechnet für C₂₆H₃₀N₃O₃SCl (580,10): C 53,83; H 5,21; N 7,25; O 22,06; S 5,53; Cl 6,11.

gefunden: C 53,72; H 5,42; N 7,18; 0 22,14; S 5,42; Cl 6,20.
Hydrolysegrad: B3 - 9,6%; H3 = 39,8%; Rl = 91,1%.

Auf ähnliche Weise wurden 6ß-{D-c^-Amino-phenylacetamido)-6c7C-methoxypenicillansäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-esterhydro-Chlorid und 7ß- (D-o^-Amino-phenylacetamido) ^oC'-inethoxydesacetoxycephalosporansäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-esterhydrochlorid hergestellt.

Beispiel 6

6ß- (D-.TC-Acetylureido-phenylacetaraido) -6<*- -methoxypenicillansäure-3-(1'-phenoxycarbonyloxyäthyl)-ester

Zu einer geschüttelten und eisgekühlten Suspension von 6ß Aminophenylacetamido) -6 c^-rnethoxypenicillansäure-3- (1' -phenoxy-

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carbonyloxyäthyl)-esterhydrochlorid (435 mg, 0,75 mMol) und trockenem Triethylamin (75 mg, 0,75 mMol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) wurde Acetylisocyanat (65 mg, 0,75 mKol) in trockenem Methylenchlorid (1 ml) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde Wasser (5 ml) zugegeben, die beiden Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit kaltem Wasser (2,5 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand (290 mg) auf einer kurzen Kieselgelsäule (9g) mit einem Gemisch von Isbpropylather und Aceton (8 : '2) .chromatographiert. Das erwünschte Produkt wurde als ein schweres öl (185 mg, 39,4%) isoliert.

Die Substanz zeigte nur einen Fleck bei der TLC-Analyse. IR: 1780-1760 (β-Lactam und Ester); 1700-1680 (Amid). NMR: 7,32 (s, 2CgH₅); 6,84 (q, OCH(CH₃)OJ; 5,9O (d, C₆H₅CHO); 5,05 (s, 5-H); 4_f33 (s, 3-H); 3,45 (s, OCH₃); 2>10 (s, NHCOCH₃); X,55 (s, gem. CH₃); 1,45 (d, OCH(CH₃)O). Analyse: berechnet für ^C ₂9^H32^N4°1O^S ^⁶²⁸'⁶⁸)^{: c} 55,40; H 5,13; N 8,91; 0 25,45; S 5,10.

gefunden: C 55,56; H 5,18; N 8,80; 0 25,58; S 5,12.

Hydrolysegrad: B3 = 6,5%; H3 = 36,5%; Rl = 90,4%.

Auf gleiche Weise wurden 6ß-(D-^C-2'-Furylureido-phenylacetamido)- 6 oo-rttethoxypenicillansäure-3-(1'-äfchoxycarbonyloxyäthyl)-ester und 70- (D-ciC-Acetylureido-phenylacetamido) -7CS'-methoxydesacetoxycephalosporansäure-3-(1'-athoxycarbonyloxyäthyl)-ester hergestellt.

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Beispiel 7

73-(^-Carboxyphenylacetamido)-^^o-methoxydesacetoxycephalosporansäure-.T^-äthoxycarbonyloxymethyl-S-(1 '-äthoxycarbonyloxyäthyl) diester

(a) Zu einer gerührten und eisgekühlten Suspension von Kaliumphenylacetat (43,5 g, 0,25 mMol) in trockenem Dimethylsulfoxid (80 ml) wurde tropfenweise Chlormethyläthylcarbonat (27,7 g, 0,20 mMol) zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur.18 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde in eine eisgekühlte 0,5 η Natriumbicarbonatlösung (500 ml) gegossen, und nach 20minütigeitt Rühren wurde das Gemisch mit Äthylacetat (3 mal 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Öl (44,9 g, 94%) wurde in der nächsten Stufe verwendet.

(b) Zu einer gerührten Lösung von N-Isopropyl-cyclohexylamin (13,0 g, 60 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) wurde eine 1,5 η Lösung von n-Butyllithium in Hexan (40 ml, 60 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre und bei -78 C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung des oben erhaltenen Äthoxycarbonyloxyrcathylphenylacetats (13,0 g, 54,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) tropfenweise während 1 Stunde zugegeben, und dann wurde ein überschuss an gepulvertem Trockenais zugesetzt und das Rühren 13 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise zu eisgekühlter 2n Salzsäure (100ml) zugesetzt, und nach 15minütigern Rühren wurde dieses Gemisch mit Chloroform ( 3 mal 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wur-

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den mit kaltem Wasser gewaschen, Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit In Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen mit Chloroform wurden die vereinigten Wasserphasen zu Diäthyläther zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit 2n Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die Wasserphase wurde mit Äther gewaschen, die vereinigten organischen Phasen wurden mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab einen kristallinen Rückstand (9,7g, 63%), der als -Pheny !malonsäure methoxycarbonyloxymethylmonoester identifiziert wurde. IR: 3700-2150 (Carboxyl); 1755 (Ester); 1690 (Carbonyl). NMR: 9,50 (s, COOH); 4,19 (q, OCH₂CH₃); 1,23 (t, OCH₂CH₃).

(c) Der Phenylmalonsäureäthoxycarbonyloxymethylmonoester (1,13 g, 4 mMol) wurde mit Thionylchlorid (1,67 g, 14 mMol) bei 65 C 1 Stunde gerührt und dann zusammen mit trockenem Benzol (4 mal 25 ml) destilliert. Das rohe Säurechlorid (1,20 g, 4 mMol) wurde in trockenem Methylenchlorid (5 ml) gelöst und tropfenweise zu einem gerührten und eisgekühlten Gemisch von 7ß-Amino-7;rC methoxydesacetoxycephalosporansäure-S-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester, hergestellt aus öß-Azido-ec^-methoxydesacetoxycephalosporansäure (1,3 g, 3 mMol) in ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 4 und 5 beschrieben, und trockenem Triäthylamin (0,50 g, 5 mMol) in trockenem Methylenchlorid (35 ml) zugesetzt. Das Rühren wurde 90 Minuten fortgesetzt, dann wurde kaltes Wasser (40 ml) zugegeben, und der pH-Wert wurde mit 2n Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Natriurn-

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chloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen vmrde der Rückstand (1,4 g) auf einer Kieselgelsäule (40 g), hergestellt in trockenem Benzol, chromatographiert. Der Rückstand, gelöst in der kleinsten Benzolmenge, wurde aufgebracht und nach der Stufenmethode eluiert, wobei als zweites Lösungsmittel Isopropyläther/Aceton (8:2) verwendet wurde. Die gesammelten Fraktionen wurden durch TLC-Analyse auf Kieselgel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelgemisches untersucht.

Aus einer der Mittelfraktionen des Eluats wurde die Substanz als weißes Pulver (855 mg, 47,5%) isoliert. Sie ergab nur einen Fleck bei der TLC-Analyse.

IR: 1785-1735 (ß-Lactam und Ester); 1685 (Amid).

NMR: 7,25 (s, C₆H₅); 6,70 (q, OCH(CH₃)O); 5,78 (s, OCH₃O);

4,95 (s, 6-H); 4,65 (d, C₆H₅CHCO); 4,20-4,10 (m, OCH₂CH₃); 3,35 (s, OCH₃); 3,10 (d, SCH₂O; 2,05 (s, CCH₃); 1,40 (d,

OCH(CH₃)O); 1,30-1,20 (m, 2 OCH₂CH₃).

Analyse: berechnet für C₃₆H₃₂N₂O₁₃S (612,64): C 59,97; H 5,27;

:i 4,57; 0 33,95; S 5,23.

gefunden: C 60,08; H 5,42; N 4,52; 0 33,8O; S 5,22.

Kydrolysegrad: B3 = 1,3%; H3 - 24,8%; Rl = 87,5%.

Auf die gleiche Weise wurden 6ß- (oC-Carboxyphenylacetamido) methoxypenicillansäure-<70-(äthoxycarbonyloxymethyl) -3- (1 '-äthoxycarbonyloxyäthyl)-diester und -3-(1'-phenoxycarbonyloxyäthyl)-diester hergestellt.

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Beispiel 8 Pharmazeutische Präparate

Zur Herstellung von Tabletten wurden die fol genden Rezepturen angewendet:

a) eß-Phenylacetamido-eö^-methoxypenicillansäure-

3- (1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)rester 4OO mg

Stärke _m 1OO mg

Magnesiumstearat 10 mg

b) 7ß-(ö^-CarboxyphenylacetamidoJ-T.^-methoxydesacetoxycephalosporänsäure-^-äthoxycarbonyloxymethyl-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-

diester 35O mg

Calciumcarbonat 100 mg

Magnesiumstearat 10 mg

c) Tß-Phenylacetamido-T-ioC-methoxydesacetoxycejphalosporänsäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester 4OO mg

Lactose lOOmg

Magnesiumstearat 10 mg

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Claims

Patentansprüche

R ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxygruppe, wie die Acetoxygruppe oder Propionyloxygruppe, eine Carbonyloxygruppe, wie die Methylaminocarbonyloxygruppe, oder den 1-Pyridiniumrest bedeutet,wobei die Alkanoyloxygruppen, Carbonyloxygruppen und der 1-Pyridiniumrest mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Nitfilgruppen, Hydroxymethylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen oder Aminocarbonylgruppen substituiert sein können, oder R die Gruppe S-R , worin R eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Benzylgruppe oder heterocyclische Gruppe, wie eine Imidazolylgruppe, Benzoimidazolylgruppe, Benzothiazolylgruppe, Benzoxazolylgruppe oder ThiadiazoIylgruppe ist, 309844/ 1117

eine Xanthatgruppe, eine Dithiocarbamatgrupoe, wie eine Dimethyl-, Piperidyl-, 4-Alkylpiperazido- oder 4-Dialkylpiperazoniumdithiocarbamatgruppe, eine Thiouroniumgruppe, eine Azidogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bie 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

■j Q

R- die Gruppe R O

-CH -X-C-O-R⁷

bedeutet,worin

R eine Älkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder 2-Äthylhexylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, einen Arylrest, wie den Phenyl- oder Naphthylrest, eine Aralkylgruppe, wie die Eenzyl- oder Naphthylmethylgruppe, oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Aminogruppen, substituierten Aminogruppen, wie Methylamino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxygruppen, wie der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, substituiert sein können,

R⁸-H, -CH₃ oder -C₃H₅ bedeutet, X NH oder 0 bedeutet und

R eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

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2. ß-Lactain nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X -O- bedeutet.
3. ß-Lactam nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Äthylgruppe bedeutet.
4. ß-Lactam nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß

R eine Methylgruppe bedeutet.
5. ß-Lactam nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß

4
R eine Methoxygruppe bedeutet.
6. öß-Phenylacetamido-ö/jO-methoxypenicillansäure-S- (1 '-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester.und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
7. öß-Phenylacetamido-iJc^-rnethoxypenicillansäure-S- (2-azidoäthoxycarbonyloxymethyl)-ester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
8. 7ß- (D-M- -Aminoxyphenylacetamido) -7c*- -methoxydesacetoxycephalosporansäure-3-(l'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
9. 6ß-(2-Thienylacetamido)-6cC*-methoxypenicillansäure-3-(l ·- äthoxycarbonyloxyäthyl)-eater und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
10. 6ß-(D-O^ -Aminophenylacetamido)-eo^-

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(1'-phenoxycarbonyloxyäthyl)-ester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
11. 6ß- (D-O'-Acetylureido-phenylacetamido) -e-^C-methoxypenicillansäure-3-(1'-phenoxycarbonyloxyäthyl)-ester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
12. 7ß- (<?*—Carboxyphenylacetamido) -To^-methoxydesacetoxycephalosporansäure-o^ -äthoxycarbonyloxyntethyl-3- (1' -äthoxycarbonyloxyäthyl)-diester.und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
13. Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴

R^x - CO - NH - C - CH - S _T__

CO- N - R² - COOH

1' 2' 4 12 oder ein Salz derselben, worin R ,R und R R , R bzw.

4
R in der obigen Definition bedeuten oder gegebenenfalls Amino- oder Carboxy-geschützte Derivate dieser Gruppen sind,

3 3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RY, worin R die obige Bedeutung hat und Y ein Halogenatom oder einen organischen SuIfonsäurerest bedeutet, umsetzt oder

B) eins Verbindung der allgemeinen Formel

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2311

R¹ - CO - Z V

ι«

worin R die obiga Bedeutung hat und - CO-Z eine reaktive Gruppe bedeutet, die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, wie beispielsweise eine Säurechloridgruppe oder deren funktionelles Äquivalent, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴

K₀N - C - CH - S .,_

* ι I I VI

1 ' «2» 3 CO -N — R - COOR

2' 3 4
worin R , R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

C) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴

I
R-CO-NH-C-CH-S XIII

I I l₂i

CO -N - R - COOM

2» 4
worin R und R die obige Bedeutung haben und die Gruppe RCO- die Acylgruppe in der Seitenkette eines natürlichen Penicillins oder Cephalosporins ist und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -Y, worin R und Y wie oben definiert sind, umsetzt, den so erhaltenen Ester mit einem Phosphorhalogenid unter Bildung eines Iminohalogenide umsetzt, dieses mit einem niedermolekularen Alkohol unter Bildung eines Imi-

1» noäthers umsetzt, diesen mit einer Verbindung der Formel R -

I ·
CO-Z, worin R und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt, das

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dabei erhaltene Reaktionsprodukt mit Wasser oder einem Alkohol behandelt und danach die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in eine Verbindung der Formel I überführt und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
14. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12 in Verbindung mit einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfaßt.

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