NL8000775A - Beta-lactamverbindingen en geneesmiddelen op basis daarvan. - Google Patents

Description

f ^ t VO 0077 S-Lactamverbindingen en geneesmiddelen op basis daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 3-lac-tamverbindingen met inbegrip van de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische zuren of basen, op werkwijzen voor het bereiden van de genoemde nieuwe verbindingen, op genees-5 middelen, welke de nieuwe verbindingen bevatten, op doseringseen-heden van deze middelen en op methoden voor het behandelen van patiënten, die· aan infectieziekten lijden onder toepassing van de genoemde nieuwe verbindingen.

De onderhavige uitvinding' verschaft nieuwe ver-10 bindingen, die geschikt zijn voor de behandeling van bacteriële infecties; de nieuwe verbindingen vertonen in het bijzonder een sterke werking tegen bacteriën, die 3-lactamase vormen.

De verbindingen volgens de uitvinding, welke waardevolle antibiotica zijn voor de uitoefening van de mens- en 15 diergeneeskunde, kunnen worden voorgesteld door de algemene formule 1, waarin: R1 een fenyl-, ^-hydr oxyfeny 1-, 1,4-eyclohexadiënyl- of 3-thië-nylgroep;

Rg een primaire aminogroep of een carboxylgroep; 20 R^ een waterstofatoom of een laag alkylgroep, arylgroep of ar-alkylgroep, bij voorkeur een methyl-, fenyl- of benzylgroep; en A een rest van een g-laetamase-inhibitor, die zowel een S-lactamring als een carboxylgroep bevat en waarbij A via de 25 carboxylgroep gebonden is; voorstellen.

Meer in het bijzonder kan A worden voorgesteld door ëën van de algemene formules 2, 3 of waarin: R^ een waterstof- of halogeenatoom; 30 Rj. een waterstofatoom of een amino- of acylaminogroep; voorstellen, doch waarbij ten minste ëën van de symbolen R^ en R^ 800 0 7 75 2 waterstof -vertegenwoordigt; en -voorts Rg een halogeen at oom; en R^. een hydroxylgroep of een van de resten van bekende clavulan-zuur-derivaten met β-lactamase-remmende werking; 5 voorstellen.

In het algemeen wordt met "laag alkyl” een C-1 tot C-6 rechte of vertakte alkylhroep; met ”aryl" een monocycli-sche of hicyclische carbocyclische groep; en met "acylamino” een in de zijketen van bekende penicillinen aanwezige groep; 10 bedoeld.

Het sterretje in de zijketen van formule 1 en, voor het geval dat R^ geen waterstof voorstelt, het teken. Ί*- in het estergedeelte van deze formule duiden de chirale centra aan, ·'. die aanleiding geven tot diastereomere vormen van de verbindingen 15 met de formule 1. De uitvinding omvat al dergelijke diastereo-meren, alsmede mengsels daarvan.

De zouten van de. nieuwe verbindingen zijn zouten met farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische zuren of basen, afhankelijk van de omstandigheid of R^ een primaire aminogroep 20 of een carboxylgroep voorstelt.

Als voorbeelden van geschikte zuren kunnen worden gnoemd: chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstof-zuur, fosforzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, p—tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, mierezuur, azijnzuur, propionzuur, citroenzuur, 25 wijnsteenzuur, maleïnezuur, "pamoic acid” (k,!+-methyleen-bis [3-hydroxy-2-naffcaleencarbonzuur] en p-(dipropylsulfamyl)benzoë-zuur (probenecid). Als geschikte basische zouten kunnen worden genoemd alkalimetaalzouten of aardalkalimetaalzouten, zoals natrium-, kalium-, magnesium- of calciumzouten, alsmede zouten van 30 ammonia of geschikte niet-toxische aminen, zoals laag alkyl-amine, b.v. triethylamine, hydroxy-laag-alkylaminen, b.v, 2-hydroxyethyl-amine, bis-(2-hydroxyethyl)amine of trxs-(2-hydroxyethyl)amine, cycloalkylaminen, b.v. dicyclohexylamine of benzylaminen, b.v. HjiT’-dibenzylethyleendiamine of dibenzylamine, zonder dat deze 8 0 0 0 7 75 r * 3 voorbeelden voor de uitvinding een beperkende betekenis bezitten.

Ook behoren zouten met zure of basische antibiotica tot het gebied van de uitvinding. In een aantal gevallen verdient het de voorkeur gemakkelijk oplosbare zouten te gebruiken, terwijl voor 5 andere doeleinden het geschikt kan zijn een zout te gebruiken, dat slechts een geringe oplosbaarheid bezit, b.v. voor het verkrijgen van een langdurig effect.. In het bijzonder kan een langdurig effect worden verkregen door een zout met probenecid toe te passen, dat de tubulaire excretie van β-lactamverbindingen blok-10 keert.

Bij de klinische behandeling van bacteriële infecties, doet zich het ernstige probleem voor, dat 0-lactamase-vormende bacteriën steeds vaker voorkomen. Deze enzymen inactiveren. de meeste penicillinen en cefalosporinen en men is er zich 15 goed. van bewust, dat 0-lactamase van zowel gram-positieve als van gram-negatieve bacteriën in belangrijke mate bijdragen tot de resistentie van bacteriën ten opzichte van 0-lactam-antibiotica.

Een aantal in de natuur voorkomende 0-lactamase-inhibitoren, met inbegrip van clavulanzuur en de olivanzuren, 20 zijn beschreven. Meer recentelijk werd gevonden, dat een aantal halfsynthetische β-lactamverbindingen, b.v. penicillanzuur-1,1-dioxyde, 6a-chloorpenicillanzuur-1,1-dioxyde, een reeks clavulan-zuurderivaten, 60-broompenicillanzuur, methicillinesulfon en chinacillinesulfon, soortgelijke biologische eigenschappen bezit-25 ten. Op enkele uitzonderingen na vertonen deze verbindingen slechts een zwakke anti-bacteriële werking ten opzichte van de meeste gram-positieve en gram-negatieve organismen, doch het zijn krachtige inhibitoren van een veelomvattende reeks van β-lactama-sen. In combinatie met speciale penicillinen en cefalosporinen 30 werken de verbindingen synergistisch ten opzichte van een groot aantal verschillende S-lactamase-vormende bacteriën, omdat zij de penicillinen en cefalosporinen beschermen tegen inactivering.

Zoals boven werd vermeld, verschaft de onderhavige uitvinding nieuwe verbindingen, die in het bijzonder bestemd 800 0 7 75 k zijn voor enterale toepassing en die in vivo een sterke antibac-teriële werking vertonen. Het gunstige effect ten opzichte van β-laetamase-vormende bacteriën wordt verkregen, omdat de verbindingen in êên en hetzelfde molecuul zowel het gedeelte van een an-5 tibacterieel sterk werkend penicilline als het gedeelte van een krachtige β-lactamase-inhibitor bevatten. Er zijn echter allereerst twee eerste vereisten noodzakelijk om deze kenmerkende eigenschappen van de nieuwe verbindingen te benutten. Zij dienen in staat te zijn om door het maag-darm-kanaal te worden geabsorbeerd, 10 terwijl zij tijdens of na de absorptie moeten worden gehydrolyseerd onder- vrijmaking van de penicilline en de β-lactamase-inhibitor. Gebleken is,, dat aan deze beide hoofdvereisten wordt voldaan, zodat de onderhavige verbindingen waardevolle geneesmiddelvoorlo— pers· van zowel de penicillinen als. de β-lactamase-inhibitoren zijn. 15 Onderzoekingen bij dieren en vrijwillige perso nen hebben dan ook aangetoond, dat de nieuwe verbindingen gemakke— lijk door het maag-darm-kanaal worden geabsorbeerd. Tijdens en na de absorptie worden zij gehydrolyseerd onder vrijmaking van equimolaire hoeveelheden van de twee componenten in kwestie, het 20 penicilline en de β-lactamase-inhibitor, hetgeen, gelijktijdig aanleiding geeft tot hoge concentraties van de twee componenten in het bloed en het weefsel. Daarbij worden de penicillinen door de β-lactamasen tegen inactivering beschermd.

De krachtdadige absorptie en in vivo-hydrolyse 25 van de verbindingen volgens de uitvinding wordt nader toegelicht door een onderzoek bij vrijwillige personen, waaraan een orale dosis werd toegediend van ëën van de nieuwe verbindingen, met name het hydrochloride van 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-fenylaceetamido)penicillamaat, dat verder in deze beschrij-30 ving VD-1827 wordt genoemd. Ter vergelijking werden aan dezelfde groep vrijwilligers ook toegediend equimoleculaire hoeveelheden van resp. de oraal actieve voorloper van ampieilline, het pivampi-cilline, en kalium-penicillanaat-1,1-dioxyde. De resultaten van deze onderzoekingen zijn samengevat in de tabllen A en B.

800 0 7 75 5 φ cd ·ο 0 'g _____ m ί> G g

Φ G G

6o ·η φ

1-1 PQ ΟΟ *— VO 6“ Ο OJ

g ·Η Φ ΙΛ «3 Vfl ΙΑ t- VD

.\j ο Λ -=f ij}

> ·Η ο CVJ-----S

ïï I a : > § £ !» -Ρ'-' ο ~ ^ m 'ft ‘a ·Η ' < CA VO CM * VO CO ·Η

,2 M M ¢- t- ΙΑ 1 VO VO O

Ö Μ Φ o ‘2 Φ S Ö 'Ö . 53

Μ ΙΛ b ö___ A

g ra - ? g 0 ^ 43 * .¾

’.η φ s| ^ eq t— o ia j· vo o S

5 1¾ ^ LTV VO VO tA VO VO 3 m Φ «} . . I-------

Seö _ ^ h rl 3)2 ® L#f •h Ij S co vo o -a- t- a 0 Idas öc <jt— t—iA -^vo vo φ •H *· iH Ö Q ____——— ——1wm ► j ^ f § ^ φ G gvvoovcncn OJ ö 3 > +* g . .S . °, °- ° " W- « o d id Ö 1> Μ Ό tqooooo 0 a p S a ·Η o g · g_____s

H . s .s 7ϊ Z* « S3 - I

B 5¾ § .HH a «j σ o' 0 0 0 0 ^ <J p Φ O G ft _________________C-

h 1» |2 0 Φ CO OJ OJ co CO I

^Φ^-ΟΛΦ ~ G S ÉA Ia VO O VO VO

>0 Φ Μ O 60 Η P 1¾ * " " " * h g o-π S o o o o . r_2L_, Τ' G G > G G ·> Λ1--"Πτ 3* •Η ίπ φ ”Ό Φ βρ CU 1Λ . -SZ g

>0 Ö >s-P Ss- cvl va r- t- OJ co -P

.3 d'ï fl .3 ' ~ * rd O -H +» CO t- j· CO VO *- 0 ,_i ._i S_ cd ® *»«*»« * « c-l Φ ft OJ —« G T- r- OJ OJ OJ OJ >s ,G a co m -p g ra > 7 ω φ t- l- 0 t- J co §

Jj .P Ο id CJ <£««««»« « «“]

• Hft>0 a 00 CO OJ CO CO CO H

a 0_______t.

6fl 60 O 3 0 a s S oj ·η S” 3 t-cocoono ^ a ir\ Λ &j £0λ»*λαλ λ w m cj S- φ 01 co co oj j__co_, Λ

.3 - - ra vo H

jj O OJr-COr-!- CO Ο *Π» ^ΛΛΛΛαΑ ·Η

u · . ___O' *- 01_CQ-JQ--J2J-, 'G

t < Λ vo - 53 vo t- cu o\ -a- t— * .

r\ CQAAAAA λ^“μ 2 w r- CM r- r- r- τ- Φ

§ tfs-------- -P

1 w -H S

9 oojcoco-=c cot~o

U OJOr-COC--d-OJS

(1J <| Λ Λ Λ A Λ A CO

ra oooor-oTG

---------------Q Φ > 60 G JL _ ft ο ·Η Ό Si }} om S ή * OU w w S <s φ Φ GO COSftSi-i ΟΌ fi ft -* 80 0 0 7 75 6

TABEL· B

Uitscheiding van penicillanzuur-1,1 -dioxyde via de urine in 0-6 uur hij vastende vrijwilligers na orale toediening van: A. 73 mg kaliumpenicillanaat-1,1 -dioxyde (overeenkomende met 63 mg penicillanzuur-1,1-dioxyde) in waterige oplossing; 5 B. 170 mg VD-1827-hydrochloride (overeenkomende met 63 mg penicillanzuur-1,1-dioxyde) in waterige oplossing

Proef Uitscheiding via urine ($ van dosis)

persoon. A B

GK 2,5 60 10 MK k,0 76

FJ 9,5 7T

MM 5,5 63 LA k,5 79

Gemiddeld 5,2 71 15 Uit tabel A blijkt, dat orale toediening van VD-1827 leidt tot dezelfde serumconcentraties van ampicilline als die, welke verkregen worden na een equimolaire dosis van pi-vanrpicilline. Ook blijkt uit tabel A, dat de terugwinning van ampicilline uit urine na toediening van VD-1827 vergelijkbaar is met 20 die na toediening van pivampicilline.

Zoals in tabel B is aangegeven, werd slechts 5,2$ penicillanzuur-1,1-dioxyde in de urine uitgescheiden na orale toediening van het overeenkomstige kaliumzout. Ih tegenstelling hiermee leverde toediening van een equimolaire hoeveelheid 25 VD-1827 een terugwinning van penicillanzuur-1,1-dioxyde uit urine op van 71$, waarmee derhalve opnieuw de doeltreffende orale absorptie van VD-1827 wordt geïllustreerd.

Door toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding wordt het antibacteriële spectrum van het penicilline 80 0 0 7 75 * Λ 7 in kwestie in ruime mate uitgebreid, terwijl ook 8-lactamase-vormende stammen er gevoelig voor behandeling door zullen worden. Zoals hierboven werd vermeld, worden dergelijke 3-lactamase-vormende stammen steeds vaker aangetroffen en vormen deze stam-5 men een. ernstig probleem bij de klinische therapie. De verbindingen volgens de uitvinding zullen voor een dergelijk doel van buitengewone waarde zijn.

Therapeutisch hebben de nieuwe verbindingen bepaalde voordelen ten opzichte van louter combinaties van de peni-10 cillinen en. de 8-lactamase-inhibitoren, waartoe zij worden ge— hydrolyseerd, of combinaties van oraal-actieve esters daarvan.

Veel van. de 8-lactamase-inhibitoren, met inbegrip van penicillanzuur-1,1-dioxyde» worden b.v. slecht of onregelmatig door het maag-darm-kanaal geabsorbeerd (zie tabel B).

15 Ook worden veel van de penicillinen, met inbegrip van ampicil-line en carbenicilline, onvolledig geabsorbeerd. Bovendien kunnen individuele variaties in de snelheid van absorptie van de verschillende penicillinen en 8-lactamase-inhihitoren in veel gevallen leiden tot een situatie, waarin de actieve componenten niet 20 gelijkmatig of in de optimale verhouding aanwezig zijn, zelfs wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.

Bepaalde gemakkelijk hydrolyseerbare esters van penicillinen en 8-lactamase-inhibitoren worden door het maag-darm-kanaal beter geabsorbeerd dan de overeenkomstige vrije zuren. Hy-25 drolyse van dergelijke esters in het organisme leidt echter tot de vorming van inactieve bijprodukten, en ofschoon deze bijproduk-ten betrekkelijk niet-toxisch zijn, is. het ongewenst het organisme bloot te stellen aan onnodige metabolieten. Een ander nadeel van het toepassen van combinaties van gemakkelijk hydrolyseerba-30 re esters van de penicillinen en de 8-lactamase-inhibitoren is, dat de ester-gedeelten het molecuulgewieht van de verbindingen en dientengevolge de grootte van de doseringseenheid verhogen. Door de verbindingen volgens de uitvinding te gebruiken, kan de grootte van de doseringseenheden aanzienlijk worden verminderd.

800 0 7 75 δ

Bovendien zal de absorptie ran dergelijke esters gewoonlijk niet gelijktijdig plaatsvinden, zelfs niet indien de verbindingen op hetzelfde tijdstip aan de patiënt -worden toegediend. Zo wordt b.v. de pivaloyloxymethylester van ampicilline zeer 5 snel geabsorbeerd, terwijl de matig oplosbare pivaloyloxymethylester van de β-lactamase-inhibitor penicillanzuur-1,1-dioxyde veel langzamer wordt geabsorbeerd.

Al deze nadelen worden vermeden door toepassing van. de verbindingen volgens de uitvinding.

10 Gevonden werd, dat de in vitro-synergie tussen de verschillende 6-lactamase-inhibitoren en verscheiden penicil-linen bijzonder uitgesproken is wanneer de verhouding tussen de twee componenten tussen 3 : 1 en 1 : 3 ligt. Daar de verscheiden penicillinen enigszins verschillende biologische halveringstijden 15 en distributié-kenmerken bezitten, kan de verhouding tussen de vrijgekomen componenten van de nieuwe verbindingen in de organen en weefsels enigszins variëren, doch deze verhouding zal gewoonlijk binnen de bovenvermelde voorkeursgrenzen liggen.

De uitvinding heeft ook betrekking op werkwijzen 20 voor de bereiding van de boven beschreven verbindingen.

De nieuwe S-lactamverbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens een voor analoge verbindingen bekende methode.

Volgens êên van de werkwijzen volgens de uitvin-25 ding wordt een verbinding met de formule 5, waarin , R^ en A de bovenvermelde betekenissen bezitten en B een azidogroep, een beschermde aminogroep, b.v. een benzyloxycarbonylamino-, trifenyl-methylamino-, 1-methozycarbonylpropeen-2-yl-amino- of 1-N,ff-di-methylaminocarbonylpropeen-2-yl-aminogroep, of een beschermde car-30 boxylgroep, zoals een benzyloxycarbonyl- of cyaanmethoxycarbonyl-groep of soortgelijke bekende beschermde amino- of carboxylgroepen voorstelt, onderworpen aan een hydrogenolyse of hydrolyse, afhankelijk van de betekenissen van A en B.

De reacties worden uitgevoerd in mengsels, die 800 0 7 75 9 "bestaan uit een geschikt organisch oplosmiddel, b.v. ethylacetaat of tetrahydrofuran, en water in de verhouding 3 : 1 tot 1:3, oo.

bij voorkeur 1 : 1, en bij temperaturen van O tot 30 C. Ihdien B een azidogroep of een. andere groep, die door hydrogenölyse in 5 een amino- of carboxylgroep kan worden omgezet, voorstelt, kan b.v. palladium-op-koolstof als katalysator worden toegepast en indien B een voor hydrolyse gevoelige groep is, kan deze hydrolyse gkatalyseerd worden door zuur, b.v. chloorwaterstof-, broomwaterst of—, of zwavelzuur of p-tolueensulfonzuur.

10 De tussenprodukten met de formule 5 kinnen worden

bereid door een verbinding met de formule 6, waarin en B

de bovenvermelde betekenissen bezitten en X een te verwijderen groep of atoom, zoals een halogeenatoom voorstelt, te: laten reageren met een verbinding met de formule A-M, waarin A de eerder ver— ψ- + + , 15 melde betekenis heeft en M een kation, zoals Ha , K ,. een ammonium— ion, een tri- of een tetra-alkylammonium^ion, b.v. een tetrabutyl— ammonium-ion, voorstelt.

De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, b.v. dimethylformamide, ethylacetaat, dichloormethaan, 20 aceton of hexamethylfosforzuur-triamide, gedurende een toereikende tijd en bij een met het oog op het voltooien van de gewenste omzetting adequate temperatuur, gewoonlijk bij een temperatuur van 0° - 6o°c.

Een andere werkwijze voor de bereiding van de 25 tussenprodukten met formule 5 bestaat uit een eerste stap, waarin men een verbinding A-M laat reageren met een verbinding met de formule T, waarbij een tussenprodukfc met de formule 8 wordt geleverd, in welke formules en X de eerder vermelde betekenissen bezitten en Y een broom- of jood-atoom, een alkylsulfonyloxy-, aryl-30 sulfonyloxy-, chloorsulfonyloxy- of α-halogeenalkoxysulfonyloxy-groep voorstelt, waarbij Y een rest is, die gemakkelijker kan worden verwijderd dan X.

De reactie wordt uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven voor de bereiding van de bekende verbindingen met de 800 0 7 75 10 formule 6 en vindt plaats in een geschikt oplosmiddel, b.v. dime-thy Iformamide, ethylacetaat, dichloormethaan, aceton of hexamethyl-fosforzuur-triamide, gewoonlijk bij een temperatuur van 0° - 60°C.

In een tweede trap laat men het tussenprodukt met 5 de formule 8 reageren met een penicillinederivaat met de formule 9, waarin: R.J, B en M de bovenvermelde betekenissen bezitten, waarbij het tussenprodukt met de formule 5 wordt gevormd. Indien gewenst kan de rest X in de formule 8 tevoren worden uitgewisseld door een gemak-10 kelijker te verwijderen rest.

Een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze bestaat uit een eerste stap, waarbij een verbinding met de formule A-M in reactie wordt gebracht met een 6-aminopenicillanzuurester met de formule 10 of een amino-beschermd derivaat daarvan, b.v.

15 een trialkylsilylderivaat, waarbij een verbinding met. de formule 11 wordt verkregen, in welke formules R^, A. en X de eerder genoemde betekenissen bezitten. De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt organisch oplosmiddel, b.v. dimethylformamide, en bij temperaturen tussen 0° en 30°C.

20 Ook kunnen de tussenprodukten met de formule 11 worden bereid door 6-aminopenicillanzuur of een zout of een amino-beschermd derivaat daarvan te laten reageren met een verbinding met de formule 8.

In een tweede trap wordt dan een verbinding met 25 de formule 11 of een trialkylsilylderivaat daarvan in reactie gebracht met een reactief derivaat van een zuur met de formule 12, waarin R. en B de eerder vermelde betekenissen bezitten, waarbij . + - .

B bovendien Nïï^ , Hal kan voorstellen. Het reactleve derivaat kan b.v. een zuurhalogenide zijn, zoals een zuurchloride of een 30 zuurbromide; een zuur anhydride; een gemengd anhydride met een al-kylkoolzuur, een carbonzuur, een. anorganisch zuur of een sulfon-zuur; of een rest, die verkregen is door het vrije zuur met de formule 12 te laten reageren met een carbodilmide of Ν,Ν*-carbo-nyl-dilmidazool of een op soortgelijke wijze functionerende ver- 800 0 7 75 11 binding. De reactie kan -worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel of in een mengsel daarvan met water hij lage of enigszins verhoogde temperatuur. Geschikte oplosmiddelen zijn. dichloormethaan, chloroform, ethylacetaat, aceton, dimethylformamide, dimethylaceet-5 amide, ether, dioxaan of andere inerte oplosmiddelen.

De uitgangsverbindingen of tussenprodukten met . de formules 5, δ en 11 zijn onbekende verbindingen en behoren ook tot het gebied van de onderhavige uitvinding. Ook deze nieuwe ver-' bindingen kunnen worden bereid volgens een voor analoge verbin— 10 dingen bekende methode.

Een andere uitvoeringdvorm van de werkwijze, met behulp waarvan de verbindingen met de formule 1, waarin een primaire aminogroep is, rechtstreeks volgens een eentrapswerk-wijze kunnen worden bereid, bestaat daarin,, dat men een zout wan 15 een aminopenicilline, b.v. ampicilline of amoxycilline, voorgesteld door de algemene formule 13, laat reageren met een verbinding met de formule 8, in welke formules R^, R^, Μ, A en X de eerder genoemde betekenissen bezitten, waarbij X bij voorkeur een joodatoom voorstelt. De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt 20 organisch oplosmiddel, b.v. ethylacetaat, dichloormethaan, chloroform, dimethylformamide, en bij temperaturen tussen 0° en i+0°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

De uitgangsverbindingen met de formules 6, 7, 9 en 10 zijn bekend of kunnen worden bereid volgens methoden, die ana-25 loog zijn aan die, welke worden toegepast voor de bereiding van soortgelijke bekende verbindingen.

De meeste uitgangsverbindingen met de formule A-M of de. overeenkomstige zuren, zijn bekende verbindingen, Hieuwe verbindingen zijn zuren en zouten waarbij A een rest met de for-30 mule 2 voorstelt, waarin R^ een vertegenwoordiger van bepaalde acylaminoresten vertegenwoordigt. De laatstgenoemde verbindingen zijn penicillinesulfonen, die bereid kunnen worden volgens bekende methoden.

De verbindingen met de formule 1 kunnen op de ge- » 800 0 7 75 12 bruikelijke wijze worden gezuiverd en geïsoleerd en kunnen worden verkregen hetzij als zodanig, hetzij in de vorm van een zout.

De verbindingen, kunnen in sommige gevallen worden verkregen als diastereomere mengsels, die, indien gewenst, 5 kannen worden gescheiden volgens bekende methoden, b.v. door chro— matografie.

Een. ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van farmaceutische mengsels, die geschikt zijn voor de behandeling van infectieziekten bij de uitoefening van de 10 mens en diergeneeskunde, en die kunnen worden toegepast voor ente— rale, parenterale of topische toediening.

Met het oog op dit doel bevatten de mengsels volgens de uitvinding, als een actieve component'ten minste een vertegenwoordiger van de groep van de verbindingen met de formule 1 15 en de zouten daarvan, zoals hierboven gedefinieerd, tezamen met vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of verdunningsmidde-len.

In de genoemde mengsels kan de verhouding van therapeutisch actief materiaal tot drager variëren tussen 1 gew.$ 20 en 95 gew. %. De mengsels kunnen opgewerkt worden tot verscheiden farmaceutische vormen, zoals tabletten, pillen, dragee1s, supposito-ria, capsules, tabletten met langdurige afgifte, suspensies, en dergelijke, welke de verbindingen met de formule 1 of hun niet-toxische zouten, als hierboven omschreven, gemengd met dragers en/ 25 of verdunningsmiddelen, bevatten.

Om de mengsels, die de onderhavige verbindingen bevatten, te bereiden kunnen farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische, organische of anorganische, vaste of vloeibare dragers en/of verdunningsmiddelen worden toegepast. Gelatine, lactose, 30 zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige en dierlijke vetten en oliën, gom, polyalkyleenglycol, buffers of andere bekende dragers, hulpmiddelen en/of verdunningsmiddelen voor medicamenten zijn alle geschikt.

Voorts kunnen de mengsels andere therapeutisch 80 0 0 7 75 13 actieve componenten "bevatten, die op geschikte wijze tezamen met de onderhavige verbindingen kunnen worden toegediend bij de behandeling van infectieziekten, zoals andere antibacteriele middelen, antitussiva, pijnstillende middelen, probenecid, enz. In het bij— 5 zonder zijn antibacteriele middelen geschikt, die met een of met beide van de actieve componenten, die door in vivo-hydrolyse van de verbindingen volgens de uitvinding worden gevormd, synergistisch werken.

De verbindingen met de formule 1 kunnen worden 10 toegepast hetzij als zodanig, hetzij in de vorm van een zout. De verbindingen als zodanig zijn slechts in geringe.· mate oplosbaar in water, terwijl veel van. de zouten, b.v. de hydrochloriden en de natriumzouten, gemakkelijk in water oplosbaar zijn.

Zoals boven werd aangeduid, kunnen de onderhavige 15 verbindingen worden gebracht in-een voor geneeskundige doeleinden gschikte toedieningsvorm, met inbegrip van suspensies en niet-waterige zalven. Een farmaceutisch preparaat voor orale behandeling kan in de vorm verkeren van een suspensie van een van de onderhavige verbindingen, waarbij het preparaat 10 tot 100 mg/ml drager 20 bevat.

Een ander oogmerk-van de uitvinding betreft de keuze van een dosis van de verbindingen volgens de uitvinding en eaa doseringseenheid van de mengsels volgens de uitvinding, welke dosis en doseringseenheid kunnen worden toegediend zodat de gewenste wer— . 25 king wordt bereikt zonder gelijktijdig optredende secundaire effecten. Bij de therapie van de mens worden de onderhavige verbindingen op geschikte wijze toegediend (aan volwassenen) in dose- * ringseenheden van de mengsels cfie niet minder dan 50 mg en ten hoogste 2500 mg, bij voorkeur 100 mg - 1000 mg bevatten, berekend 30 als verbinding met de formule 1.

Onder de term "doseringseenheid” wordt verstaan een eenheid, dat is een enkelvoudige dosis, die aan een patiënt kan worden toegediend en gemakkelijk kan worden gehanteerd en verpakt, en die blijft als een fysisch stabiele eenheidsdosis, welke 800 0 7 75

1U

hetzij de actieve verbinding als zodanig, hetzij een mengsel daarvan met vaste of vloeibare farmaceutische verdunningsmiddelen, dragers, oplosmiddelen en/of hulpmiddelen, bevat.

In de vorm van een doseringseenheid kan de verbin-5 ding eenmaal of een aantal malen per dag met geschikte intervallen worden toegediend, echter steeds afhankelijk van de conditie van de patiënt en in overeenstemming met de voorschriften van de praktiserend geneesheer.

Een dagelijkse dosis bestaat bij voorkeur uit 10 een hoeveelheid van 0,25 - 15 g van een verbinding met. de formule 1 of een equivalente hoeveelheid, van. een zout daarvan, zoals eerder omschreven, welke hoeveelheid in een aantal enkelvoudige doses kan. worden verdeeld.

Voor de continue therapie van patiënten, die aan 15 infectieziekten lijden, zijn de tabletten of capsules de geschikte vormen van farmaceutisch preparaat, waarbij desgewenst de vorm van samenstellingen met langdurige afgifte- kan worden gekozen.

Ook bij de uitoefening van de diergeneeskunde kunnen de bovengenoemde farmaceutische mengsels worden toegepast, 20 bij voorkeur in de vorm van doseringseenheden, die 50 mg tot 25 mg van de verbinding met de formule 1 of een overeenkomstige hoeveelheid van een zout daarvan bevatten.

Voor de behandeling van borstkwalen, in het bijzonder van mastitis bij runderen, kan het antibacteriële middel 25 worden toegediend via de intramammaire routes, in vloeibare of half-vloeibare vorm, zoals een zalf, of tezamen met een in hoofdzaak in water onoplosbaar en in olie onoplosbaar bindmiddel in de vorm van korrels.

Nog een ander doel van de uitvinding is het ver-30 schaffen van een methode voor het behandelen van patiënten, die aan infectieziekten lijden, welke methode het aan volwassen patiënten toedienen van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 omvat, hetzij als zodanig, hetzij in de vorm van een zout, zoals eerder omschreven en bij voorkeur in de vorm van 800 0 7 75 > _ 15 de eerder vermelde doseringseenheden. De verbindingen met de formule 1 worden b.v. toegediead in hoeveelheden van 3 - 200 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt/dag, overeenkomende met, voor volwassen personen, 0,25 tot 15 g/dag, of een equivalente hoeveel— 5 heid van een zout, zoals eerder gedefinieerd, van een verbinding met de formule 1.

Bij de behandeling van patiënten kunnen de onderhavige verbindingen worden toegediend hetzij alleen, hetzij tezamen met andere therapeutisch actieve verbindingen, b.v. probenecid, 10 hetgeen de bestrijding van bacteriële infectie bevordert. Een dergelijke gecombineerde behandeling kan worden uitgevoerd met samenstellingen, die meer dan ëën of alle therapeutisch actieve verbindingen bevat; of deze verbindingen kunnen worden toegediend in afzonderlijke samenstellingen,, die gelijktijdig of met geschik-15 te intervallen worden gegeven.

Bij de behandeling van patiënten wordt de dagelijkse dosis toegediend hetzij ineens, hetzij in een aantal doseringen, b.v. van 2, 3 of U maal per dag.

Bij de thans volgende "Bereidingen" worden meer 20 in het bijzonder de werkwijzen beschreven voor het bereiden van nieuwe uitgangsverbindingen en tussenprodukten.

Bereiding 1 6a-Broompenicillanzuur-1,1-dioxyde

Aan een geroerde oplossing van kaliumpermanganaat 25 (1,90 g, 12 mmol) in water (35 ml) en azijnzuur (1,36 ml, 2k mmol) werd bij 0 - 5°C druppelsgewijze een ijskoude oplossing van kalium-öo-broompenicillanaat (1,91 g, 6 mmol) in water (25 ml) toegevoegd. Nadat de toevoeging was beëindigd (in ongeveer 15 minuten) werd het mengsel nog 20 minuten bij de genoemde lage temperatuur ge-30 roerd. Het koelbad werd verwijderd en aan het mengsel werd vast natriumpyrosulfiet (1,52 g, 8 mmol) toegevoegd om de overmaat oxyda-tiereagens te reduceren. De neergeslagen mangaanoxyden werden afgefiltreerd en aan het filtraat (ongeveer 60 ml) werden vast natri-umchloride (20 g) en ethylacetaat (50 ml) toegevoegd. De pH van 800 0 7 75 16 het mengsel -werd door toevoeging van hn chloorwaterstofzuur onder roeren ingesteld op 1,5 en de organische fane afgescheiden.

De waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (25 ml) en de bijeengevoegde organische extracten werden gewassen met ver-5 zadigd waterig natriumchloride, vervolgens gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het aldus verkregen amorfe residu werd gekristalliseerd uit ether-diisopropylether, waarbij verkregen werd βα-broompenicillanzuur—1,1 -dioxyde met een smeltpunt van 12k - 12T°C.

10 Een kristallijn kaliumzout van.de bovengenoemde verbinding, werd verkregen door toevoeging van 1 M kalium-2-ethylhexanoaat in aceton (3,6 ml) aan een. geroerde oplossing van 6a-broompenicillanzuur-1,1-dioxyde (0,9^ g, 3 mmol) in aceton (12 ml).

Iet NMR-spectrum van kalium-6α-broompenicillanaat- 15 1,1-dioxyde (CD^OD) vertoonde signalen bij £ a 1 ,U8 (s, 3H; 2- ®3), 1,59 (s, 3E; 2-CH3), M8 (s, 1H; 3-Η}„ 5,10 (d, J = 2Hz,.

1H; 6-H), en 5,35" (d, J = 2Ξζ, 1H; 5-H) dpm. Als interne referentie werd tetramethylsilaan toegepast.

Bereiding 2 20 6a-Chloorpenicillanzuur-1>1-dioxyde

Door bij de werkwijze, die bij Bereiding 1 is beschreven,. kalium-6a-broompenicillanaat te vervangen door kalium-6a-chloorpenicillanaat werd uit diisopropylether 6a-chloorpenicil-lanzuur-1,1-dioxyde verkregen als kristallen met een smeltpunt van 25 13U - 13T°C.

Het HMR-spectrum (CDC13) vertoonde signalen bij £ =* 1,50 (s, 3H; 2-CH3), 1,6k (s, 3H; 2-CHg), k,b6 (s, 1H; 3-H), U,70 (d, J=1,5Hz, 1H; 6-H), en 5,18 (d, J-1,5Hz, 1H; 5-H) dpm.

Als' interne referentie werd tetramethylsilaan toegepast.

30 Een kristallijn kaliumzout van de bovengenoemde verbinding werd verkregen door toevoeging van een equimolaire hoeveelheid van 0,8 M kalium-2-ethylhexanoaat in aceton aan een geroerde oplossing van 6a-chloorpenicillanzuur-1,1-dioxyde in aceton.

800 0 7 75 17

Bereiding 3

Chloormethyloenicillanaat-1,1-dioxyde

Aan een oplossing van penicillanzuur-1,1 -dioxyde (1,.17 g, 5 mmol) in dimethylformamide (7,5 ml) werden triëthyl-5 amine (0,98 al, 7 mmol) en chloorjoodmethaan (2,18 ml, 30 mmol) toe-gvoegd, waarna het mengsel hij kamertemperatuur 1+ uur werd geroerd. Na verdunning met ethylacetaat (30 ml) werd het mengsel gewassen met water (3 x 10 ml), gevolgd door wassen met verzadigd waterig natriumchloride (5 ml), waarna gedroogd werd en onder verminder-10 de druk werd ingedampt, waarbij de gewenste verbinding achterbleef als een geelachtige olie,, die uit ether-petroleumether kristalliseerde; smeltpunt 9^ - 96°C.

Het NMR-speetrum (CDCl^) vertoonde signalen bij ^ = 1,1*7 (s, 3H; 2-C^), 1,66 (s, 3H; 2-CKg), 3,53 (d, J=3Hz, 15 2Ξ; 6a-H en 6β-Η), U,U6 (s, 1H; 3-H),. U,68 (t, J=3Hz, 1H; 5-H), en 5,85 (AJBq., J=6Hz, 2H; OCH^Cl) dpm. Als interne referentie werd tetramethylsilaan toegepast.

Bereiding k l-Chloorethrlpenicillanaat-l,1-dioxyde 20 Onder toepassing van de bij Bereiding 3 beschre ven werkwijze, doch waarbij in plaats van chloorjoodmethaan thans 1—chloor-1-joodethaan werd gebruikt, en waarbij de reactietijd werd verhoogd tot 16 uur, werd 1-chloorethylpenicillanaat-1,1-dioxyde verkregen als een gele olie, die door droge kolomchromato-25 grafie over silicagel (ethylacetaat-petroleumether, 7:3) kon worden gezuiverd.

Bereiding 5

Chloormethyl-6a-broompenicillanaat-1,1-dioxyde

Door bij de werkwijze volgens Bereiding 3 penicil-30 lanzuur-1,1-dioxyde te vervangen door 6a-hroompenicillanzuur-1,1-dioxyde werd chloormethyl-6a-broompenicillanaat~1,1-dioxyde verkregen als een geelachtige olie.

Het MMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij J = 1,U8 (s, 3H; 2-CHg), 1 ,Sh (s, 3H; 2-CHg), b,k6 (s, 1H; 3-H), 800 0 7 75 18 i+sTI (d, J= 1,5 Hz, 1H; 6-H), 5,17 (d, J=1,5 Hz, 1H; 5-H), en 5,80 (ABq, J=6 ïïz, 2H; OCHgCl) dpm. Als interne referentie werd TMS toegepast.

Bereiding 6 5 Chloormethyl-6 β-broompenic iHanaat

Door bij de werkwijze volgens Bereiding 3 het penicillanzuur- 1m1-dioxyde en het triëthylamine te vervangen door kalium-6£-hroompenicillanaat werd chloormethyl-60-broompenicil-lanaat verkregen als een viskeuze olie.

10 Bereiding 7

Chlo ormethyl-clavulan aat

Onder toepassing van de werkwijze volgens Bereiding 3* doch waarbij het penicillan-zuur-1,1-dioxyde en het triëthylamine werden vervangen door natrium-clavulanaat, werd 15 chloormethyl-clavulanaat verkregen.

Bereiding 8

Chloormethyl-nenicillanaat-1,1-dioxyde

Aan een suspensie van kalium-penicillanaat-1,1-dioxyde (1,08 g) in dimethylformamide (12 ml) werd bis-chloorme-20 thylsulfaat (1,6 g) toegevoegd, waarna het mengsel bij kamertemperatuur i+5 minuten werd geroerd. Ha verdunning met ethylacetaat (50 ml) werd het mengsel gewassen met water en daarna met waterig natrinmwaterstofcarbonaat, vervolgens gedroogd en onder verminderde druk ingedampt, waarbij een olie achterbleef, die door 25 chromatografie over silicagel werd gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen, die identiek was met de verbinding, welke onder Bereiding 3 is beschreven.

Bereiding 9

Ghloormethyl-6a-chloorpenicillanaat-1,1-dioxyde 30 Door bij de werkwijze volgens Bereiding 3 peni- cillanzuur-1,1-dioxyde te vervangen door βα-chloorpenicillanzuur- 1,1-dioxyde werd chloormethyl-6a-chloorpenicillanaat-1,1-dioxyde verkregen als een viskeuze olie.

Het HMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij 800 0 7 75 19 $ = 1,48 (s, 3H; 2-CH3), 1,64 (s, 3H; 2-CH3), 4,47 (s, 1H; 3-H), 4,68 (d, J-1,5Hz, 1H; 6-H), 5,17 (d, J=T,5 Hz, 1H; 5-H), en 5,81 (ABq, J=6 Hz, 2Ξ; OCH^Cl) dpm. Als interne referentie werd TMS toegepast.

5 Bereiding 10

Joodmethyl-rienieillanaat-l, 1 -dioxyde

Aan een oplossing van chloormethyl-penicillanaat- 1,1-dioxyde (5,6 g, 20 mmol) in aceton (45 ml) werd natrium jodide (9 g) toegevoegd en het mengsel 16 uur hij kamertemperatuur ge— 10 roerd. Het neergeslagen natriumchloride (1,15 g) werd afgefiltreerd» het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu behandeld met. ethylacetaat-ether (1 : 1). Onoplosbaar natriumjodide (6 g) werd afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk ingedampt.

15 De resterende olie werd door kolomchromatografie over silioagel (ethylacetaat-n-hexaan, 4:6) gezuiverd, waarbij uit ether de in de titel genoemde verbinding werd verkregen in de vorm van kleurloze kristallen, smeltpunt: 101 - 102°C.

Bereiding 11 20 6B-Aminopenicillanzuur-1,1-dioxyde-hydraat 11A. 6B-Benzyloxyearbonylaminopenicillanzuur-1,1 .dioxyde • Aan een geroerde oplossing van ββ-henzyloxycar- bonylaminopenicillanzuur (63,5 g) en kaliumwaterstofcarbonaat ¢18,1 g) in water (1125 ml) werd langzaam (in ongeveer 45 minu-25 ten) bij 0°C een oplossing van kaliumpermanganaat (38 g) in water (915 ml) toegevoegd. Tijdens de oxydatie werd de pH van het reac-tiemengsel door toevoeging van verdund zwavelzuur gehouden op 6,5» Onoplosbaar materiaal werd door filtratie verwijderd en het filtraat geëxtraheerd met ethylether. De resulterende waterige fase 30 werd opnieuw afgefiltreerd en, na toevoeging van ethylacetaat (600 ml), onder roeren aangezuurd tot pH = 2,5· De organische laag werd afgescheiden en de waterige fase geëxtraheerd met extra ethylacetaat (2 x 200 ml). Na droging werden de bijeengevoegde ethylace-taatextracten onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd 800 0 7 75 20 herkristalliseerd uit ethylacetaat (250 ml)-petroleumether (500 ml), waarbij de zuivere verbinding werd verkregen, smeltpunt: 153 -15^°C; [a]^° : + 1H6,9° (c = 1; 96% cy^OH).

11B. 6g-Aninopenicillanzuur-1,1 -dioxyde-hydraat 5 Een gefiltreerde oplossing van 60-benzyloxycarbo- nylaminopenicillanzuur-1,1-dioxyde (15» 3 g) en kaliumwaterstof-carbonaat (kg) in water (160 ml) werd k uur bij een geringe druk-verhoging gehydrogeneerd in tegenwoordigheid van 10# Pd/BaSO^ (5 g) · Ha filtratie en extractie met ethylether (100 ml) werd de 10 pH. van de· ijskoude waterige oplossing ingesteld op 2,5. Het aldus gevormde neerslag werd af gefiltreerd, gewassen met water en met lucht gedroogd. Herkristallisatie uit dimethylformamide-water leverde het pure monohydraat; smeltpunt: 199 - 200°C (onder ontleding); [a]^ : +252,9° (c = 1, dimethylformamide).

15 Bereiding 12

Chloormethvl-1,1-dioxypenicillanaat

Aan een mengsel van kalium-1,1-dioxypenicillanaat (2,7 g, 10 mmol), kaliumwaterstofcarbonaat (6,0 g, 60 mmol) en tetrabutylammoniumwat er stof sulfaat (0,3¼ g, 1 mmol) in water (10 20 ml) en dichloormethaan (1.5 ml), werd chloormethylchloorsulfaat (1,5 ml) toegevoegd. Na 1 uur roeren bij 30°C werd het mengsel gefiltreerd en de organische laag afgescheiden en gedroogd (na-triumsulfaat). Na verdunning met propanol-2 (25 ml), werd de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer 10 ml, waar-25 na men haar hij 5°C 1 uur liet staan. De kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met koude propanol-2 en onder verminderde druk gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 9¼ -96°C.

30 Bereiding 13 1-Chloorethyl-1,1-dioxopenicillanaat

Aan een mengsel van kalium-1,1-dioxopenicillanaat (HO,7 g, 0,15 mol), zilvemitraat (25,5 g, 0,15 mol) en zilver-oxyde (7,5 g) in acetonitrile (750 ml) werd 1-chloor-1-joodethaan 80 0 0 7 75 21 (1+2 ml) toegevoegd. Na 18 uur roeren bij omgevingstemperatuur werden., de zilverzouten afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk. drooggedampt. Het residu werd opgelost in ethyl-acetaat (200 ml), waarna de oplossing werd gewassen met verzadigd 5 waterig natriumchloride, gefiltreerd, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Chromatografie van het residu over silicagel (hexaan-ethylacetaat, 3:2) leverde de in de titel genoemde verbinding als een kristallijn mengsel van de 2 diastereomeren met een smeltpunt van 130 - 132°C.

10 Bereiding 11 1-Joodethyl-1,1-dioxopenic illanaat

Aan een oplossing van' 1 -chloorethyl-1 ,1 -dioxo-penicillanaat (30 g, ~0,1 mol) in aceton (100 ml), werd natrium-jodide (30 g, 0,2 mol) toegevoegd, waarna het mengsel bij omge— 15 vingstemperatuur 3 dagen werd geroerd. Vervolgens werd waterig na-triumthiosulfaat toegevoegd en het aceton onder verminderde druk verwijderd. De afgescheiden olie werd opgelost in' ethylacetaat en de oplossing gewassen met water, gedroogd en onder" verminderde druk ingedampt. De resterende olie werd gechromatografeerd over silica-20 gel (hexaan-ethylacetaat 3 : 1), waarbij een kristallij!mengsel (smeltpunt 13^· - 36°C) van de diastereomere 1-joodethyl- en 1-chloorethylester, dat volgens microanalytische joodbepaling kü% van de joodverbinding bevatte, werd verkregen.

Bereiding 15 25 Chloormethyl-68-broompenicillanaat

Aan een geroerde oplossing van. kalium-60-broom-penieillanaat (0,96 g, 3 mmol) en kaliumwaterstofcarbonaat (1,80 g, 18 mmol) in water (9 Bil) en ethylacetaat (9 blL] werd tetrabutyl-ammoniumwaterstofsulfaat (0,10 g, 0,3 mmol) toegevoegd, gevolgd 30 door toevoeging van chloormethylchloorsulfcnaat (0,i+5 ml, k,5 mmol), waarna het mengsel 1,5 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (9 ml). De bijeengevoegde organische extracten werden gewassen met water (2x5 Bil), ge- 800 0 7 75 22 droogd en onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer 5 ml. Het concentraat werd aan droge kolomchromatografie over silicagel (petroleumether-ethylacetaat, 9:1) onderworpen, waarbij zuiver chloormethyl-ég-broompenicillanaat als een nagenoeg kleurloze olie 5 werd verkregen.

Het NMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij f * 1-,5¼ (s, 3H; 2-(¾), 1,70 (s, 2H; 2-¾), ^,5¼ (s, 1H; 3-H), 5,35 en 5,59 (2d, J=UHz, 2H; 5-H en 6-H), en 5,77 (ABq, J=5Hz, 2H; OCÏÏ^Cl) dpm. Als interne referentie werd tetramethylsilaan toe— 10 gpast.

Bereiding 16

Joodmethyl-6B-hroompenicillanaat

Aan een oplossing van chloormethyl-óB-broompenicil-lanaat (0,82 g, 2,5 mmol) in aceton (5 ml) werd vast natriumjodide 15 (0,75 g, 5,0 mmol) toegevoegd en, bet mengsel, na bescherming te gen licht, 2k uur bij kamertemperatuur geroerd. Neergeslagen na-triumchloride werd afgefiltreerd, gewassen met aceton (2 x 1 ml) en het filtraat onder verminderde druk ingedampt, waarbij een olieachtig residu overbleef, dat opnieuw werd opgelost in ethylace-20 taat (20 ml). De resulterende oplossing werd gewassen met water (2 x 10 ml), gedroogd (MgSO^) en na concentratie onder verminderde druk tot ongeveer 5 ml onderworpen aan kolomchromatografie over silicagel, onder toepassing van petroleumether-ethylacetaat (9 : 1) als de loopvloeistof. Fracties die blijkens dunnelaagchromatogra-25 fie (DLC) de zuivere, in de titel genoemde verbinding bevatten, werden bijeengevoegd en onder verminderde druk ingedampt, waarbij verkregen werd joodmethyl-ég-broompenicillanaat als een lichtgeelachtig gekleurde olie.

Het NMR-spectrum vertoonde signalen bij & = 1,55 30 (s, 3H; 2-0¾), 1,69 (s, 3H; 2-0¾), U,50 (s, 1H; 3-H), 5,3¼ en 5,57 (2d, MHa, 2H; 5-H en 6-H), en 5,97 (ABq, J=5Hz, 2H; 00Η2<Τ) dpm.

Als interne referentie werd tetramethylsilaan gebruikt.

Bereiding 17

Chloormethyl-1,1-dioxo-63-(2.6-dimethoxybenzamido)-penicillanaat 800 0 7 75 23

Aan een mengsel Tan 1,1-dioxo-66-(2,6-dimethoxy-benzamido)penicillanzuur (methicillinsulfon; 6,2 g, 15 mmol), ka-liumwaterstofcarbonaat (8,7 g, 87 mmol) en tetrabutylammonium-waterstofsulfaat (0,51 g, 1,5 mmol) in water (15 ml) en dichloor-5 methaan (15 ml) werd bij kamertemperatuur in 20 minuten chloor-methylchloorsulfaat (1,8 ml, 18 mmol) toegevoegd.

Ha nogmaals 15 minuten roeren, werd de organische fase afgescheiden, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt, waarbij een olie achterbleef, die uit 96% ethanol werd gekristalli-10 seerd, hetgeen kleurloze kristallen met een smeltpunt van 1U2 -1^3°C (onder ontleding) opleverde. Ha 2 herkristallisaties uit aceton-water werd het analytische monster verkregen met een smeltpunt van 15k - 155°C (onder ontleding); [a]^ : +195 (c = 1, CÏÏCl^) · Bereiding 18 15 Joodmethyl-1,1-dioxo-6g-(2,6-dimethoxybenzamido)penicillanaat

Aan een oplossing van chloormethyl-1,1-dioxo-6g— (2,6-dimethoxybenzamido)penicillanaat (2,31 g, 5 mmol) in aceton (10 ml) werd natrium jodide (3 g, 20 mmol) toegevoegd, waarna het mengsel bij kamertemperatuur 1 nacht werd geroerd. Door toevoeging 20 van water sloeg de in de titel genoemde verbinding neer in de vorm ran kristallen, die door filtratie werden afgescheiden en onder verminderde druk werden gedroogd; smeltpunt 153 — 156°C (onder ontleding) .

Het produkt werd opgelost in een mengsel van ace-25 ton en 96% ethanol, waarna het aceton onder verminderde druk werd verwijderd en de gewenste verbinding werd gekristalliseerd. Door herhaling van deze procedure werd het smeltpunt verhoogd tot 169 -170°C (onder ontleding); [a]^°: + 197° (c = 1, CHCl^).

Bereiding 19 30 Chloormethyl-1,1-dioxo-6a-chloorvenicillanaat

Door bij de werkwijze volgens Bereiding 15 het kalium-6S-broom-penic iilanaat te vervangen door kalium-1,1-dioxo-βα-chloorpenicillanaat werd uit ether-dixsopropylether de in de titel genoemde verbinding verkregen in de vorm van kleurloze kristal- 800 0 7 75 2k len; smeltpunt: 111 - 113°C; [α]^°: +210° (c = 0,5; CHCl^. Bereiding 20

Joodmethyl-1,t-dioxo-6a-chloorpenicillanaat

Door bij de werkwijze -volgens Bereiding 16 5 chloormethyl-6g-broompenicillanaat te vervangen door chloormethyl- 1.1- dioxo-6a-chloorpenicillanaat werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als een kleurloos schuim.

Het HMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij <$ - 1 ,1*9 (s, 3H; 2-CH3), 1,62 (s, 3Ξ; 2-CE^), 1*,1*1 (s, 1H; 3-H), 10 k,66 en 5»16 (2d, J=1,5 Hz, 2ïï; 5-H en β-Η), en 6,01 (ABq, J=5Hz, 2H; 0CÏÏ2<J) dpm. Als interne referentie werd tetramethylsilaan toe— gepast.

Bereiding 21

Chloormethyl-1,1-dioxo-6ct-broomDenicillanaat 15 Door bij de werkwijze volgens Bereiding 15 het kalium-6g-broompenicillanaat te vervangen door kalium—1,1-dioxo— 6a-broompenicillanaat werd. uit ether-diïsopropylether de in de titel genoemde verbinding verkregen in de vorm van kleurloze kristallen; smeltpunt: 92 - 93°C; [a]^ : +185 ° (c » 0,5; CHC13).

20 Bereiding 22

Joodmethyl-1,1-dioxo-6a-broomnenicillanaat

Door bij de werkwijze volgens Bereiding 16 het chloormethyl-6g-broompenicillanaat te vervangen door chloormethyl- 1.1- dioxo-6a-broompenicillanaat, werd de in de titel genoemde ver-25 binding verkregen in de vorm van een kleurloos schuim, dat niet kon worden gekristalliseerd.

Het NMR-spectrum (CDC13) vertoonde signalen bij £ = 1,1*9 (s, 3H; 2-CH3), 1,63 (s, 3H; 2-CH3), 1*,1*1 (s, 1H; 3-H), 1*,70 en 5,16 (2d, J= 1,5 Hz, 2H; 5-H en 6-H), en 6,01 (ABq, J=5 Hz, 30 2H; OCHgJ) dpm. Als interne referentie werd tetramethylsilaan ge bruikt .

Bereiding 23

Chloormethyl-6g-,iooduenicillanaat

Door bij de werkwijze volgens Bereiding 15 het 800 0 7 75 25 kalium-63-broompenicillanaat te vervangen door kalium-63-jood-penicillanaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als- een lichtgeel-acht i g gekleurde olie.

Het HMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij 5 I 8 1,52 (s, 3H; 2-CHg), 1,71 (b, 3H; 2-CH.3), ^,55 (s, 1H; 3-H), 5,U0 en 5»63 (2d, J=3,5 Hz, 2H; 5-H en 6-H), en 5,78 (ABq, J= 5.5 Hz, 2H; OCBgCl) dpm. Als interne referentie werd tetramethyl-silaan toegepast.

Bereiding 2k 10 Jbodmethyl-6 3-,i oodpenic illanaat

Door bij de werkwijze volgens Bereiding 16 het chloormethyl-63-broompenicillanaat te vervangen door chloormethyl-63-joodpenicillanaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als een geelachtige olie.

15 Het HMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij ia 1,53 (s, 3H; 2-CH3), 1,70 (s, 3H; 2-CEg), U,53 (s, 1H; 3-H), _ 5,39 en 561 (2d, J= 3,5 Hz, 2H; 5-H en 6-H), en 6,00 (ABq, J= 5.5 Hz, 2H; OCïïgJ) dpm. Als interne referentie werd tetramethyl— silaan gebruikt.

20 Bereiding 25

Chloormethyl-6fl-chloorpenicillanaat

Door bij de werkwijze volgens Bereiding 15 het kalium-6 3-broompenicillanaat te vervangen door kalium-60-chloorpeni-cillanaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als 25 een kleurloze olie.

Het HMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij i -1,53 (s, 3H; 2-q^), 1,69 (s, 3H; 2-CB^), fc,5fc (s, 1H; 3-H), 5,2k en 5,62 (2d, Hz, 2H; 5-H en 6-H), en 5,80 (ABq, J=5 Hz, 2H; OCHgCl) dpm. Als interne referentie werd tetramethylsilaan ge-30 bruikt.

Bereiding 26

Joodmethyl-63-ehloorpenic illanaat

Door bij de werkwijze volgens Bereiding 16 het chloormethyl-63-broompenicillanaat te vervangen door chloormethyl- 800 0 7 75 26 6B-chloorpenicillanaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als een lichtgeelachtig gekleurde olie.

Het HMR-speetrum (CDCl^) vertoonde signalen bij i =1,52 (s, 3H; 2-¾). 1,69 (s, 3H; 2-¾). 1+,52 (s, 1H; 3-H), 5 5,22 en. 5,58 (2d, J=l+ Hz, 2H; 5-H en 6-H), en 5,99 (ABq), <1=5 Hz, 2H; OCHgl) dpm. Als interne referentie werd tetramethylsilaan toegepast.

Bereiding 27

Chloormethyl-66-broompenicillanaat 10 2TA. Chloormethyl-6 T 6-dibroompenicillanaat

Door bij de werkwijze volgens Bereiding 15 het kalium-6B-broompenicillanaat te vervangen door 6,6-dibroompenicil-• lanaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als een lichtgeelachtig gekleurde olie, die uit ether-diïsopropylether '15 kristalliseerde; smeltpunt: 105 - 10T°C; [ct]^ ; + 206° (c = 0,5; chci3).

Het NMR-speetrum (CDCl^) vertoonde signalen bij 4 = 1,51+ (s, 3H; 2-¾). 1,66 (s, 3H; 2-0¾). U,6o (s, 1H; 3-H), 5,80 (ABq, J=5 Hz, 2H; OCHgCl), en 5,83 (s, 1H; 5-H) dpm. Als in-20 terne referentie werd tetramethylsilaan gebruikt.

2TB. Chloormethyl-6g-broompenicillanaat

Aan een geroerde oplossing van chloormethyl-6,6-dibroompenicillanaat (1,63 g, 1+ mmol) in droge benzeen (1+0 ml) werd onder stikstof bij 0°C tri-n-butylrinhydride (1,16 g, 1+ mmol) 25 toegevoegd. Ha 18 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel onder verminderde druk ingedampt. De resterende olie werd door droge kolomchromatografie over silicagel (petroleumether-ethyl-acetaat, 85 : 15) gezuiverd, waarbij zuiver chloormethyl-6β-broom-penicillanaat als een lichtgeelachtige olie werd verkregen.

30 Het NMR-spectrum van het produkt was identiek aan dat van de verbinding, welke onder Bereiding 15 is beschreven. Bereiding 28

Broommethyl-1,l-dioxonenicillanaat

Aan een oplossing van natriumbromide (1,0 g) in 800 0 7 75 27 ïl,H-dime thy Iformamidd (10 ml) werd chloormethyl-1,1-dioxopenicilla-naat (0,28 g, 1 mmol) toegevoegd, waarna het mengsel "bij kamertemperatuur 20 uur werd geroerd, Ha verdunning met ethylaeetaat (50 ml) werd het mengsel gewassen met water (U x 10 ml), gedroogd en . 5 onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd door kolomchro-matografie over silicagel gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een geelachtige olie.

Het NMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij f = 1,^9 (s, 3H; 2-¾). 1,6¾ (s, 3H; 2-¾). 3,52 (m, 2H; 6-ff, 10 b,kl (s, 1H; 3-1), k,T5 (m, 1H; 1-ff), en 5,96 (ABq, J«*,5 Hz, 2H; OCH^Br) dpm. Als interne referentie werd IMS gebruikt.

De uitvinding wordt nu nader beschreven en toegelicht door de hierna volgende voorbeelden.

Voorbeeld I

15 1,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-fenylaceetamido)- penicillanaat-hydrochloride IA. 1„1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-q-azido-a-fenylaceet- anri do )~penicillanaat

Aan een oplossing wan chloormethyl-6-(D-o-azido-20 a-fenylaceetamido)penicillanaat (2,5¾ ff, 6 mmol) in dimethylform-amide (35 ml) werd kaliumpenicillanaat-t, 1-dioxyde (1,63 g, o nmol) toegevoegd, waarna het mengsel bij kamertemperatuur 20 uur werd geroerd. Ha verdunning met ethylacetaat (1½ ml) werd het mengsel gewassen met water (¾ x 35 ml), daarna met verzadigd wate-25 rig natriumchloride (20 ml), waarna de organische fase werd gedroogd en onder verminderde druk werd ingedampt.. Het aldus verkregen gele olieachtige residu werd door droge kolomchromatografie over silicagel (eyclohexaan-ethylacetaat, 1:1) gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een geelachtige olie. 30 Het HME-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij fi = 1,½ (s, 3H; 2-CH3), 1,52 (s, 3H; 2-¾), 1,59 (s, 3H; 2-¾).

1,66 (s, 3Ξ; 2-¾). 3,½ (d, <Γ=3Ηζ, 2H; 6a-H en 6®-H), U.UU (s, 1H; 3-H),. ^,51 (s, 1H; 3-H), U.63 (t, J=3Hz, 1H; 5-H), 5,13 (s, 1H; CM3), 5,65 (m, 2H; 5-H en o-H), 5,92 (s, 2H; 0CHQ0), en 7,½ 80 0 0 7 75 28 (s, 5H; arom. CH) dpm. ALs interne referentie werd tetramethylsi-laan gebruikt.

IB. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-fenylaceetamido)-penic illanaat-hydrochloride 5 Een oplossing wan 1,1-dioxopenicillanoyloxyme- thyl-6-(D-a-azido-a-fenylaceetamido)-pencillanaat (1,77 g> 2,85 mnol) in ethylacetaat (25 ml) werd in een driehalskolf gebracht, die was uitgerust met een gasinvoer/uitvoerbuis, een glas-calomel-combinatieëlectrode en een door een automatische titrator gere-10 gelde buret. Ha toevoeging van water (20 ml) en 10# palladium-op-" koolstof-katalysator (1,77 g) werd het systeem doorgespoeld met stikstof. Vervolgens liet men een wat er stof stroom onder roeren door de suspensie borrelen en werd de pH-waarde in de waterige fase door toevoeging van 0,5 n waterig chloorwaterstofzuur via de auto-15 matische titrator gehandhaafd op 2,5· Wanneer het zuurverbruik ophield, werd. de kolf doorgespoeld met stikstof tot alle waterstof was verwijderd en werd de katalysator af gefiltreerd. De waterige fase werd afgescheiden en aan vriesdroging onderworpen, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een kleurloos 20 schuim.

Het HMR-spectrum (DgO) vertoonde signalen bij i =1,38 (s, 6H; 2-CH3), 1 fh6 (s, 3H; 2-(2^), 1,58 (s, 3H; 2-CHg), 3,56 (m, 2H; 6a-H en 63-H), Mo (s, 1H; 3-H), M3 (s, 1H; 3-H), 5,03 (m, 1H; 5-H), 5,27 (s, 1H; CH-NH^, 5,53 (s, 2H; 25 5-H en 6-H), 5,97 (bs, 1H; 0CH20), en 7,53 (s, 5H; arom. CH) dpm.

Als externe referentie werd tetramethylsilaan toegepast.

Voorbeeld II

1.1- Dioxouenicillanoyloxymethyl-6-[D-q-amino-a-(p-hydroxyfenyl)-aceetamido]penicillanaat-hydrochloride 30 IIA. 1,T-DioxopenicillanoyloxymethvI-6-(H-(benzyloxycarbonyl)-D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)aee&tamido]peniciilanaat

Aan een oplossing van chloormethylpenicillanaat- 1.1- dioxyde (1,Hl g, 5 mmol) (of de equivalente hoeveelheid van de overeenkomstige joodmethylester, hetgeen resulteert in een veel 800 0 7 75 29 kortere reactietijd) in dimethylformamiAe (25 ml) werd kalium-6-[I-(benzyloxycarbonyl)-D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]-penicillanaat (2,k6 g, 5 mmol) toegevoegd, waarna het mengsel hij kamertemperatuur 18 uur werd geroerd. 3Sa verdunning met ethylace-5 taat (100 ml) werd het mengsel gewassen met water (1* x 25 ml), gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. De resterende olie werd gezuiverd door droge kolomchrcmatografie over silicagel (ethylacetaat-petroleumether, 8 : 2), waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een geelachtige, olie.

10 IIB. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethvl-6-f D-ar-amino-a-(p-hydr oxy- fenyl)aceetamidoIpenicillanaat, hydrochloride

De benzyloxycarbonyl-beschermende groep van de verbinding, bereid volgens voorbeeld IIA, werd verwijderd door hydrogenering bij atmosferische druk onder toepassing van de in 15 voorbeeld ΓΒ beschreven methode, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een kleurloos amorf produkt.

Voorbeeld III

1—(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)ethyl-6-(D-q-amino-a-fenylaceetamido)— penicillanaat, hydrochloride 20 IIIA. Door bij de in voorbeeld IA beschreven werkwijze de chloormethylester te vervangen door het overeenkomstige a-chloorethyl-6-(D-a-azido-a-fenylaceetamido)penic illanaat, werd 1—(1,1 -dioxo-penic illanoyloxy) ethyl-6- (D-o-azido—otr-f enylac eetamido) -penicillanaat verkregen.

25 IIIB. Onder toepassing van de in voorbeeld IB. beschre ven werkwijze, doch waarbij het 1,1-dioxopenic illanoyloxymethyl-6-(D-a-amido a-fenylaceetamido)penicillanaat werd vervangen door 1-(.1,1 -dioxopenic illanoyloxy) ethyl-6- (D-a-azido-a-f enylac eetamido) -penic illanaat, werd 1-(1,1 -dioxopenic illanoyloxy)ethyl-6-(D-a-30 amino-a-fenylac eetamido)penic illanaat, hydrochloride verkregen als een amorf produkt.

Voorbeeld IV

1,1-DioxoOenicillanoyloxymethyl-6-(D,L-a-carboxy-a-fenylaceet-amido )penicillanaat-natr iiiTTi7.cut 800 0 7 75 30 IVA. t,1-Dioxopenic illanoyloxymethyl-6-(D,L-g-benzyloxycarbo- nyl-ct-fenylaceetamido)-penicillanaat

Onder toepassing van de in voorbeeld IIA beschreven werkwijze, doch waarbij het kalium-6-[ïf-benzyloxycarbo-5 nyl-D-a-amino-a- (p-hydroxyf enyl )ac eet amido ]-penic illanaat werd vervangen, door natrium-6-(D,L-a-benzyloxycarbonyl-cH?enylac.eet-amidojpenicillanaat, werd de gewenste verbinding verkregen.

I I7B. 1,1-Dioxonenicillanoyloxymethyl-6-(D,L-a-carboxy-a-feny1- ac eet amido)-penic illanaat-natriumzout 10 Aan een oplossing van 1,1-dioxopenicillanoyloxy- methyl-6- (D, L-a-benzyloxyc arbonyl-a-fenylac eet amido) penic illa— naat (1,1+3 g, 2 mmol) in. ethanol (20 ml) werd 10$ palladium-op-!. koolstof-katalysator toegevoegd, waarna het mengsel bij atmosfe rische druk werd gehydrogeneerd tot het waterstofverbruik ophield. 15 De katalysator werd verwijderd door filtratie, gewassen met ethanol en het filtraat onder verminderde druk ingedampt. Het aldus verkregen olieachtige residu werd opgelost' in ethylacetaat (15 ml), waarna water (15 ml) werd toegevoegd en de schijnbare pH ain de waterige fase door toevoeging van 0,2n waterig natriumhy-20 droxyde onder roeren werd ingesteld op 7,0. De waterige fase werd afgescheiden en gevriesdroogd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een geelachtig schuim.

* Voorbeeld V

%

Clavulanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-fenylaceetamido)penicillanaat, 25 hydrochloride

Onder toepassing van de in voorbeeld IA. beschreven' werkwijze, waarbij echter het kalium-penicillanaat-1,1-di-. oxyde werd vervangen door natrium-clavulanaat, werd clavulanoyl-oxymethy 1-6-(D-al-azido-a-f enylac eetamido) penic illanaat verkregen 30 als een geelachtige olie.

Door katalytische hydrogenering van het bovengenoemde tussenprodukt volgens de in voorbeeld IB. beschreven methode, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als een amorf poeder.

80 0 0 7 75 31

Voorbeeld VI

1,1 -Dioxo-6a-chloornenicillanoyloxymethyl-6- (D-a-amino-a-fenyl-aceetami do)-penic illanaat., hydrochloride

Onder toepassing van de in voorbeeld IIA. be— 5 schreven werkwijze, doch waarbij het chloormethyl-penicillanaat- 1,1-dioxyde werd vervangen door chloormethyl-6a-chloorpenicillanaat—1,1 -diozyde en het kalium-6—[ïT-(benzyloxycarbonyl)-D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)-aceetamido ] penic illanaat werd vervangen door triët hy lammonium-6- [l- (1 -K,l!i-dimethylaminocarbonylpropeen-2-10 yl)-D-a-amino-a-fenylaceetamido]penic illanaat, werd 1,1-dioxo- 6 a-chloorpenic illanoylaxymethyl-β- [ïï-( 1-Ii, ff-dimethylaminocarbo— nylpropeen-2-yl) -D-a-amino-a-f enylaceetamido]penic illanaat verkregen.

De· beschermende groep in het bovengenoemde tussen— 15 produkt werd verwijderd door een door zuur gekatalyseerde hydrolyse (pH ** 3) in een 1:1- mengsel van ethylacetaat en water, waarbij, na afscheiding en vriesdroging van de resulterende waterige fase, de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een amorf produkt.

20 Voorbeeld VII

'6g-Broam.penicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-fenylaceetamido)peni-cillanaat, hydrochloride

Door toepassing van de in voorbeeld IIA. beschreven werkwijze, doch waarbij het chloormethyl-penicillanaat-1,1-25 dioxyde werd vervangen door chloormethyl-63-broompenicillanaat en het kalium-6- [ N- (benzyloxyc arbonyl) -D-a-amino-a- (p-hydroxyfenyl) -aceetamido]penicillanaat werd vervangen door triëthylammonium-6-[ïïf- (1 -ÏT,Iï-dimethylaminocarbonylpropeen-2-yl) -D-a-amino-a-f enyl-aceetamido]penicillanaat, werd 63-broompenicillanoyloxymethyl-30 6- [ IT-(ir,ir-dimethylaminocarbonylpropeen-2-yl) -D-a-amino-a-fenyl- aceetamido]penic illanaat verkregen.

De beschermende groep in het bovenvermelde tus-senprodukt werd verwijderd door een door zuur gekatalyseerde hydrolyse (pH ~ 3) in een 1:1-mengsel van ethylacetaat en water, 800 0 7 75 32 waarbij na afscheiding en vriesdroging van de resulterende waterige fase, de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een amorf produkt.

Voorbeeld VIII

5 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-fenylaceetamido )pe— nicillanaat, hydrochloride VIIIA. Tetrabutylammonium-6-(D-o-amino-a-fenylac eetamido)peni-cillanaat

Aan een geroerd, gekoeld (5°C) mengsel van 6—(D— 10 α-amino-o-fenylaceetamido)penicillanzuur-trihydraat (8,08 g) en tetrabutylammoniumwat er stof sulfaat (6,9 g) in water (20 ml) en dichloormethaan (^0 ml) werd, langzaam 2n waterig natriumhydro-xyde (2Q ml) toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en de waterige fase geëxtraheerd met dichloormethaan (20 ml). De 19 bijeengevoegde dichloormethaanlagen werden gedroogd (MgSO^) en. onder verminderde druk ingedampt, waarbij een viskeuze olie achterbleef. De olie werd opgelost in ethylacetaat (10- ml) en het resterende dichloormethaan onder verminderde druk verwijderd. Na 1 nacht staan bij 5°C werden de neergeslagen kristallen afgeschei- 20 den, gewassen met ethylacetaat en onder verminderde druk gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als kleurloze, lichtelijk hygroscopische kristallen, met een smeltpunt van 125 - 130°C (onder ontleding).

VIIIB. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-fenylaceet- 25 amido)-penicillanaat, hydrochloride

Aan een geroerde suspensie van tetrabutylammo-nium-6-(-D-a-amino-a-f enylac eetamido )penicillanaat (2,95 g) in ethylacetaat (20 ml) en dichloormethaan (5 ml) werd een oplossing van joodmethyl-1 ,.1-dioxopenicillanaat (1,9 g) in ethylacetaat (T0 30 ml) toegevoegd. Na enkele minuten werd een bijna heldere oplossing verkregen. Het dichloormethaan werd onder verminderde druk verwijderd en het neergeslagen tetrabutylammoniumjodide afgefiltreerd. Uit het filtraat werd de in de titel genoemde verbinding met 1n waterig zoutzuur (pH = 3,0, 5°C) overgebracht naar een 800 0 7 75 33 waterige fase (25 ml) en uit de waterige fase met 0,5 M waterig matriumwaterstofcarbonaat (pH = 7,0» 5°C) teruggebracbt naar een organische fase (ethylacetaat, 25 ml). De organische laag werd gewassen met water en de gewenste verbinding werd op de boven-5 beschreven wijze opnieuw overgebracht naar een waterige fase. Aan de waterige fase werd n-butanol toegevoegd en het water azeotro-pisch door destillatie onder verminderde druk verwijderd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als kleurloze kristallen,, smeltpunt 175 - 177°C) onder ontleding; [a]^ : 10 +201° (c =1, HgO).

' Voorbeeld IX

1,1 -Dioxooenicillanoyloxymethyl-6- (D-a-emino-a-fenylaceetamido )pe— nicillanaat

Aan een koude (5°C) oplossing van de volgens 15 voorbeeld VIII bereide verbinding (631 mg) in water (10 ml) werd ethylacetaat (10 ml) toegevoegd en de pH van het mengsel door toevoeging van 0,5 M waterig natriumwaterstofcarbonaat onder roeren ingesteld op 7,0. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, gedroogd (MgSO^) en onder verminderde druk in-20 gedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een kleurloze vloeistof.

Het IE-spectrum (KBr) vertoonde sterke banden bij 1780 en 1690 cm"^.

Voorbeeld X

25 1,1 -Dixooenic illanoyloxymethy1-6- [ D-a-amino-a- (n-hydr oxyf enyl) - aceetamido]penicillanaat,. hydrochloride IA. Tetrabutylammonium-6-[D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)aceetami do ]penicillanaat

Aan een geroerde, gekoelde (5°C) oplossing van 30 tetrabutylammoniumwaterstofsulfaat (3,57 g, 10,5 mmol) in water (10 ml) werd een mengsel van dichloormethaan en n-butanol (9:1; 20 ml) toegevoegd en daarna 2n natriumhydr oxyde, waarbij de pH op ongeveer 3 werd gebracht. Vervolgens werd amoxycilline-tri-hydraat (dat is: 6-[D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]peni- 800 0 7 75 3*v cillanzuur)-trihydraat) (k,2 g, 10 mmol) toegevoegd en de pH met 2a natriumhydroxyde ingesteld op 9· De organische laag werd afgescheiden en de waterige fase tweemaal geëxtraheerd met porties van 10 ml dichloormethaan : n-butanol (9 : 1)· De bijeengevoegde 5 extractèn werden onder verminderde druk geconcentreerd tot een viskeuze olie» terwijl het residu werd opgelost in ethylacetaat (50 ml). Kristallisatie werd ingeleid door krassen en, na 2 uur staan bij 5°C, werden de kristallen afgefiltreerd, gewassen en gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkre— 10 gen met een smeltpunt van 1^8 - 151°C (onder ontleding).

XB. 1,1 -Dioxopenic illanoyloxymethyl-6- [ D-a-amino-ct- (p-hydroxy-fenyl)aceetamido]penicillanaat, hydrochloride

Aan een geroerde, gekoelde (5°C) oplossing van tetrabutylaïïimonium-6- [ D-a-amino-o- (p-hydr oxyf enyl) ac eet amido ] peni-15 ’ cillanaat (6o6 mg, 1 mmol) in acetonitrile (5 ml) werd joofme-thyl-1ψ1-dioxopenicillanaat (373 mg, 1 mmol), opgelost in acetonitrile (2 ml), toegevoegd. Ha 10 minuten roeren bij 5°C werd ethylacetaat (50 ml) toegevoegd en het oplosmiddel onder verminderde druk afgestript. Het residu werd opgelost in ethylacetaat 20 (20 ml), waarna gekristalliseerd tetrabutylammoniumjodide werd verwijderd door filtratie. Aan het filtraat werd water (10 ml) toe— gevoegd en de pH met n-chloorwaterstofzuur ingesteld op 3· De waterige fase werd afgescheiden en gevriesdroogd» waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een kleurloos poe-25 der.

Het HMR-spectrum [(CD^gSO] vertoonde signalen bij ί = 1,37 (s, 6H; 2-CH3), 1,50 (s, 6Hj 2-CH3), 3,U6 (m, 2H, 6a-H en 6g-H), k,k6 (s, 1H; 3-H), U,57 (s, 1H; 3-H), 5,0k (bs, 1Ξ; CHHH2), 5,27 (m, 1H; 5-H), 5,58 (m, 2H; 5-H en 6-h), 5,96 (bs, 2H, 30 OCHgO), 6,87 en 7,37 (2d, J=8,5Hz, i+H; arom. CE) dpm.

Als interne referentie werd IMS gebruikt.

Voorbeeld XI

1—(1,1-Dioxopenic illanoyloxy)ethyl-6-(D-o-amino-a-fenylac eet -amido)penicillanaat, hydrochloride 800 0 7 75 35

Aan een oplossing van tetrabutylammonium-6- (D-a-amino-a-f enylaceetamido)penicillanaat (5,9 g» 10 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en ethylacetaat (40 ml) werd 1-joodethyl- 1,1-dioxopenicillanaat (10,55 g met een zuiverheid van k0%, .

5 overeenkomende met 4,22 g, 10,9 mmol), opgelost, in ethylacetaat (30 ml), toegevoegd. De heldere oplossing -werd onmiddellijk ge-ent' met tetrabutylammonium j odide, waarna dichloormethaan onder verminderde druk werd verwijderd en het afgescheiden tetrabutyl-ammonium jodide werd afgefiltreerd. Uit het filtraat werd de in de 10 titel genoemde verbinding met n-chloorwaterstofzuur (pH = 3,0, 5°C) overgebracht naar een waterige fase (50 ml) en uit de waterige fase· met natriumwaterstofcarbonaat (pH = 7,0, 5°C) overgebracht naar een organische fase (ethylacetaat, 50 ml). De organische fase werd gewassen met water, waarna de in de titel ge— 15 noemde verbinding op de bovenbeschreven wijze opnieuw werd overgebracht naar een waterige fase. Vriesdroging van de waterige fase leverde de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze poeder.

Het HMR-spectrum (DgO) vertoonde signalen bij 20 S ~ 1,38 (s, 6H; 2-CHg), 1,43 (s, 3H; 2-CBg), 1,55 (s, 3H; 2-CH3), 1,56 (d, 3H; CHCH3), 3,50 (m, 2H; 6a-H en 6f3-H), 4,53 (s, 1H; 3-H), U,55 en 4,59 (2s, 1H; 3-H), 4,96 (m, 1H; 5-H), 5,26 (s, 11; CMH2), 5,51 (s, 2H; 5-H en 6-H), 6,95 (m, 1H; CHCR^, en 7,51 (s, 5H; arom. CH) dpm.

25 Voorbeeld XII

6 S-Broompenicillanoyloxymethyl-6- (D-a-amino-a-f enylac eetamido )peni-cillanaat, hydrochloride

Aan een geroerde oplossing van tetrabutylammo-nium-6-(D-a-amino-a-fenylac eet amido)penicillanaat (0,82 g, 1,4 30 mmol) in een mengsel van ethylacetaat (2,8 ml) en dichloormethaan (1,4 ml) werd een oplossing van joodmethyl-6S-broaupenicillanaat (0,60 g, 1,4 mmol) in ethylacetaat (5,6 ml) toegevoegd. 33a enkele minuten roeren bij kamertemperatuur begon kristallijn tetra-butylammoniumjodide neer te slaan. Het dichloormethaan werd bij 830 0 7 75 36 verminderde druk uit het reactiemengsel verwijderd en de kristallen af gefiltreerd en gewassen met ethylacetaat (2 x 2,5 ml). Het filtraat werd gewassen met water ('5 ml), waarna aan de organische fase vers water (10 ml) werd toegevoegd en de pH van de waterige 5 fase door toevoeging van 1n chloorwaterstofzuur onder roeren werd ingesteld op 3,1. De waterige fase werd afgescheiden en gevriesdroogd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een kleurloos schuim.

Het HMR-spectrum. (DgO) vertoonde signalen bij 10 ί = 1,34 (s, 3H; 2-CH3), 1,36 (s, 3H; 2-CH3), 1,43 (s, 3H; 2-CH3), 1,58 (s,. 3H;-2-CH3), 4,54 (s, 1H; 3-H), 4,75 (s, 1H; 3-H), 5,24 (s, 1H; cpHg), 5,46 - 5,62 (m, 4H; 5-H en 6-H), 5,88 (bs, 2H; OCHgO) en 7,47 (s, 5H; aran. CH) dpm.

Voorbeeld XIII

15 1,1-Dioxo-6a-chloorpenicillanoyloxymethy1-6-(D-a-amino-a-fenyl- aceetamido )penieillanaat, hydrochloride

Door bij de in voorbeeld XII beschreven werkwijze het joodmethyl-60-broompenicillanaat te vervangen door joodme-thyl-1,1-dioxo-6α-chloorpenicillanaat, werd de in de titel ver-20 melde verbinding verkregen als een kleurloos schuim.

Het NMR-spectrum (DgO) vertoonde signalen bij i =1,35 (s, 6h, 2-CH3), 1,41 (s, 3H; 2-8^), 1,53 (s, 3H; 2-CH3), 4,57 (s, 1H; 3-H), 4,73 (s, 1H; 3-H), 5,08 (s, 1H; 5-H of 6-H), 5,26 (s, 1H; CMH2), 5,34 &s, 1H; 5-H of 6-H), 5,49 (s, 25 2H; 5-H en 6-H), 5,94 (b, 2H; OCH^O), en 7,49 (s, 5H'; arom. CH) dpm.

Voorbeeld XIV

1.1- Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-q-amino-q-fenylaceetamido)-penicillanaat, hydrochloride XIVA. 1,1-Dioxo-6a-broompenicillaaoyloxymethyl-6-(D-a-amino-o· 30 fenylaceetamido)penicillanaat% hydrochloride

Door bij de werkwijze volgens voorbeeld XII het joodmethyl-ég-broompenic illanaat te vervangen door joodmethyl- 1.1- dioxo-6a-broompenicillanaat, werd de gewenste verbinding verkregen als een kleurloos schuim.

800 0 7 75 37

Het NMR-spectrum (DgO) vertoonde signalen "bij is 1,36 (s, 6H; 2-CH3), 1,1*1 (s, 3H; 2-GHg), 1,5¾ (β, 3H; 2-CHg), 1*,57 (a, 1H; 3-H), U,71 (s, 1H, 3-H), 5,09 (s, 1H; 5-H of 6-H), 5,27 (a, 1H, CMH2), 5,35 (s, 1Ξ; 5-H of 6-H),. 5,50 (s, 2Ξ; 5-H en . 5 6-H), 5,95 (b, 2H; OCHgO), en 7,50 (s, 5H; arom. CH) dpm.

XTVB. 1,1-Dioxonenic illanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-fenylac eet- amicLo )penieillanaat, hydrochloride

Aan een oplossing van 1,1-dioxo-6a-broompenicil-· lanoyloxymethyl-6- (D-a-amino-o-fenylaceetamido )penicillanaat (vrij-10 gemaakt uit 1,36 g van het overeenkomstige hydrochloride) in ethylacetaat (50 ml) werden water (25 ml) en 10¾ palladium-op— koolstof-katalysator (0,7 g) toegevoegd, waarna het mengsel in een wat er stof atmosfeer 1*0 minuten werd geschud. Ha verwijdering van de katalysator door filtratie werd de pH van de waterige fase 15 met 1n chloorwaterstofzuur ingesteld op 2,5· Uit de afgescheiden waterige fase werd met waterig kaliumwaterstofcarbonaat (pH = 7,0, 5°C) de· in de titel genoemde verbinding overgebracht naar een organische fase (ethylacetaat, 25 ml) en vervolgens naar een verse· waterige fase teruggebracht met 1n chloorwaterstofzuur 20 (pïï — 2,7). De waterige fase werd gevriesdroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een kleurloos poeder.

Het HMR-spectrum van het produkt was identiek met dat van de in voorbeeld I beschreven verbinding.

25 Voorbeeld XV

6β- Joodpenicillanoyloxymethyl-6- (D-a-amino-a-fenylac eetamido) peni-cillanaat, hydrochloride

Onder toepassing van de in voorbeeld XII beschreven werkwijze, doch waarbij het joodmethyl-6β-broompenicillanaat 30 werd vervangen door j oodmet hyl-6 β-j oodpenic illanaat, werd de in de titel vermelde verbinding verkregen als een kleurloos schuim.

Het IMR-spectrum (DgO) vertoonde signalen bij $ = 1,33 (s, 3H; 2-Cïïg), 1,38 (s, 3H; 2-CHg), 1,1*5 (s, 3H; 2- CH3), 1,6ο (s, 3H, 2-CH3), 1*,56 (s, 1H; 3-H), ^,7¾ (s, 1H; 3-H), an η n 7 7* 38 5,22 (s, 1H; COTHg), 5,3 - 5,7 (m, l*Hj 5-H en 6-H), 5,92 (be, 2H; OCHgO), en 7,^9 (a, 5H; arom. CH) dpm.

Voorbeeld XVI

6e-Chloorpenleillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-fenylac eetamido)-5 penic i-llanaat, hydrochloride

Onder toepassing van de in voorbeeld XII beschreven -werkwijze, doch waarbij het joodmethyl-β 3-br oompenicillanaat werd vervangen door joodmethyl-6g-chloorpenicillanaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als een kleurloos schuim. 10 Het IR-spectrum (KBr) vertoonde sterke banden bij 1790 - 1770 en 1690 cm”1.

Voorbeeld XVII

Clavulanoyloxymethyl-6- (D-q-amino-a-f enylac eetamido) penic illanaat, hydrochloride 15 XVIIA. Joodmethyl-6-(D-a-azido-n-fenylaceetamido)penicillanaat

Aan een oplossing van chloormethyl-6-(D-a-azido-a-fenylaceetamido)penicillanaat (1,32 g, 3 mmol) in aceton (25 ml werd natriumjodide (1,80 g, 12 mmol) toegevoegd en het mengsel 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het neerslag werd afge-20 filtreerd en het filtraat onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd met ethylacetaat (25 ml) geëxtraheerd, het extract geconcentreerd tot ongeveer 3 ml en onderworpen aan kolcmchroma-tografie over silicagel, waarbij als loopmiddel hexaan-ethylace— taat (1 : 1) werd toegepast. Fracties, welke de gewenste verbin-25 ding bevatten, werden bijeengevoegd en onder verminderde druk ingedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding achterbleef als een geelachtige olie.

Het NMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij £ =1,58 (s, 3H; 2-CH3), 1,67 (s, 3H; 2-(¾), M7 (a, 1H; 3-H), 30 5,13 (s, 1H; CHB^), 5,52 - 5,82 (m, 2H; 5-H en 6-H), 6,00 (ABq., 2Ξ; OCHgJ), 7,H (s, 5H; arom. CH) en 7,0 - 7,^ (m, 1H; COHïï) dpm. Als interne referentie werd IMS gebruikt.

XVIIB. Clavulaaoyloxymeth;y-l-6-(l>-a--azido-a-f enylac eetamido )peni- cillanaat 80 0 0 7 75 39

Aan een oplossing van joodmethyl-6-(D-a-azido-a-fe-nylaceetamido)penicillanaat (3T8 mg, 0,T3 mmol) in hexamethylfos— forzuur-triamide (3,8 ml) werd lithium-clavulanaat (90 mg, 0,44 mmol) toegevoegd en het mengsel 1 uur hij kamertemperatuur ge-5 roerd. Het· mengsel werd verdund met ethylacetaat (90 ml) en gewassen met water (3 x 20 ml) en daarna met verzadigd waterig natriumchloride (10 ml), waarna gedroogd werd en onder verminderde· druk werd ingedampt. De aldus verkregen gele olie werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij als loop-10 middel hexaan-ethylacetaat (1 : 4) werd toegepast en waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een lichtgeelachtig gekleurd schuim.

Het HMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij S «1,51 (s, 3H; 2-CT^), 1,64 (s, 3H; 2-(2^), 3,11 (d, J=1T Hz, 15 1H; 6-H), 3,51 (dd, J^-17 Hz, J2=3 Hz, 1Ξ; 6-H), 4,25 (d, J=T Hz, 2Ξ; CH20H)i 4,51 (s, 1H; 3-H), 4,92 (m, 1H; =CH-), 5,13 (s, 1H; 5-H), 5,13 (s, 1H; 3-H), 5,5 - 5,8 (m, 3H; 5-H, 6-H, en CHN3), 5,89 (ABq., 2H; QCKqQ), T,l6 (d, -1=8,5 Hz, 1Ξ; COÏÏH), en T,4l (m, 5H; ar om. GH) dpm. Als interne standaard werd TMS toegepast.

20 XYIIC. Clavulanoyloxymethyl-6-(D-<x-amino-a-fenvlaceetamido)peni- cillanaat, hydrochloride

Een oplossing van clavulanoyloxymethy1-6-(D-a-azido-a-f enylaceetamido)penicillanaat (130 mg, 0,22 mmol) in ethylacetaat (20 ml) werd in een driehalskolf gebracht, die uitgerust 25 was met een gasinvoer/afvoerbuis, een glas-calomelcombinatie-elec-trode en een buret. Vervolgens werden water (20 ml) en 10$ palla— dium-op-koolstof-katalysator (130 mg) toegevoegd en het systeem doorgespoeld met stikstof. Door het geroerde mengsel werd waterstof geleid en door gelijktijdige toevoeging van 0,1 n waterig 30 chloorwaterstofzuur de pE-waarde op 2,5 gehouden. Wanneer het verbruik van zuur ophield, werd de kolf doorgespoeld met stikstof en de katalysator afgefiltreerd. De waterige laag werd afgescheiden, gefiltreerd en gevriesdroogd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een kleurloos poeder.

800 0 7 75

UO

Het NMR-spectrum [(CD^JgSO] vertoonde signalen bij S = 1,30 (s, 3H; 2-0^), 1,Wl· (s, 3H; 2-CHg), 3,12 (d, J=17 Hz, 1H; 6-H), 3,65 (dd, J\,= 1T Hz, J2= 3Hz, 1H; 6~H), k,Q0 (m, 2H; %0H), k,k2 (s, 1H; 3-H), ^,75 (m, 1H; -CH=), 5,15 (bs, 1H; 3-H), 5 5,^0 - 5,75 (m, 3Ξ; 5-H, ó-H, en CMH^, 5,85 (ABq, 2Ξ; OCHgO), Y

7,50 (m, 5H; arcrn. CH), en 9,^5 (d, J=7 Hz, 1H; COM) dpm.

Als interne referentie werd IMS gebruikt.

Voorbeeld XVIII

Clavulanoyloxymethyl-6-f D-a-amino-a- (p-hydroxyfenyl) aceetarm' do ] -10 penicillanaat, hydrochloride XVTIIA. Chloormethyl-6- [ ff-benzyloxycarbonyl-D-a-amino-a- (p- hydr oxyf enyl) ac eetamido ] penicillanaat

Aan een suspensie van kalium-6-[ff-benzyloxycarbo-nyl-D-a-amino-α-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]penicillanaat (2,1+6 g), 15 5 mmol) in ff,ff-dimethylformamide (25 ml) werd chloorjoodmethaan (2,18 ml, 30 mmol) toegevoegd en het mengsel 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, ffa verdunning met ethylacetaat (100 ml) werd het mengsel gewassen met water (4 x 25 ml), gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd door kolomchramato-20 grafie over silicagel (onder toepassing van ethylacetaat/hexaan 1 : 1 als een loopvloeistof) gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een geelachtige olië.

XVIIIB. Clavulanoyloxymethyl-6-[D-a-amino-q-(p-hydroxyfenyl)- ac eetamidoIpenicillanaat-hydrochloride 25 Door de in voorbeeld XVTIA, Χ7ΤΓΒ en XVIIC be schreven werkwijzen toe te passen, doch daarbij het chloormethyl- 6-(D-ct-azido-a-fenylac eetamido) penic illanaat te vervangen door chloormethyl-6-[ïï-benzyloxycarbonyl-D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)-aceetamidojpenicillanaat, werd de in de titel genoemde verbin-30 d-ing verkregen als een kleurloos gevriesdroogd poeder.

Het IR-spectrum (KBr) vertoonde sterke banden bij 1775 en 1690 cm"1.

Voorbeeld XIX

1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D,L-a-carboxy-a-fenylaceetami- 800 0 7 75 41 do )~penieillanaat-natriumzout XIXA. 1,1 -Pioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D, L-a-benzyl-oxycar-bonyl-a-fenylaceetamido)-penieillanaat

Aan een suspensie van natrium-6-(D,L-ct-benzyl-5 oxycarbonyl-a-fenylaceetamido)penicillanaat (0,98 g, 2 nmol) in IT,N-dimethylf ormamide (10 ml) werd joodmethylpenicillanaat-1,1-dioxyde (0,75 g, 2 mmol) toegevoegd en bet mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd ethylacetaat (50 ml) toegevoegd en bet mengsel geëxtraheerd met verzadigd waterig cal-10 ciumchloride (3 x 12 ml), gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het olieachtige residu werd door kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van hexaanethylacetaat (1 : l) als loppmiddel gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een geelachtige olie.

15 Het HMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij i - 1,4 - 1,6 (m, 12H; 2-Cgy), 3,46 (m, 2H; e-Hi, 4,4 - 4,5 (a, 2Ξ; 3-H en CHC0), 4,56 - 4,65 (m, 2H; 3-H en 5-H), 5,19 (s, 2Ξ; fenyl-CHgO), 5,4 - 5,75 (m, 2H; 5-H en 6-H), 5,9 (ABq, 2H; OCHgO), 7,3 (s, 5H; arom. CH), 7,35 (s, 5H; arom. CS), en 7,5 -20 7,95 (m, 1H; COM) dpm. Als interne referentie werd TMS toege past.

XIXB. 1 „ 1 -Dioxopenic illanovloxymet hyl-6- (D, L-a-carboxy-o-f enyl-aceetamido )penicillanaat-natriumzout

Aan een oplossing van 1,1-dioxopenicillanoyloxy-25 met hyl-6- (D, L-a-benzyloxycarbonyl-a-fenylaceetamido) peniciUanaat (1,0 g, 1,4 mmol) in ethylacetaat (25 ml), werden water (25 ml) en 10$ palladium-op-koolstof-katalysator (1,0 g) toegevoegd, waarna de pïï-waarde van het mengsel werd ingesteld op 7,0. Vervolgens werd door het geroerde mengsel waterstof geleid en de pH-30 waarde door toevoeging van 0,1n waterig natriumhydroxyde op 7,0 gehouden. Wanneer het verbruik van de base ophield (na ongeveer 1 uur), werd de katalysator afgefiltreerd en de waterige fase afgescheiden, gefiltreerd en gevriesdroogd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen als een kleurloos poeder.

800 0 7 75 k2

Het ME-speet rum (DgO) vertoonde signalen "bij 5 = 1,1*7 (s, 3H; 2-CH3), 1,53 (s, 3H; 2-CH3), 1,63 (s, 6H; 2-CHg), 3,55 (m, 2Hj. 6-H), U,12 (s, 1H; 3-H), U,17 (s, 1Ξ; 3-H), U,70 (s, 1H; CHCO), 5,00 (m, 1H; 5-H), 5,^ - 5,7 (η, 2Ξ; 5-H en 6-H), 6,00 (bs, 2Ξ; OCHgO), 7,^2 (s, 5H; arom. CH) dpm. Als externe 5 referentie werd IMS gebruikt.

Voorbeeld XX

1.1-Dioxopeniclllanoyloxymethyl-6g-aminopenicillanaat, hydrochloride XXA. Tet rabutylammonium-6g-amino-penic illanaat 10 Aan een geroerd, met ijs gekoeld mengsel van 6g~ aminopenicillanzuur (U,32 g, 20 mmol), tetrabutylammoniumwater-stofsulfaat (6,8 g, 20 mmol), dichloormethaan (50 ml) en water (20 ml) werd langzaam een oplossing van natriumhydroxyde (1,60 g, lj-0 mmol) in water (3,5 ml) toegevoegd. De organische laag werd 15 afgescheiden en de waterige laag geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 25 ml). De bijeengevoegde organische lagen werden gedroogd en onder verminderde druk ingedampt, waarbij de gewenste verbinding achterbleef als een viskeuze olie.

Het IE-spectrum (CHC13) vertoonde sterke banden 20 bij 1760 en 1610 cm Ί.

XXB. 1,1-Dioxonenic illanoyloxymethyl-6 g-aminouenic illanaat-hydrochloride

Aan een oplossing van tetrabutylammonium-6g-amino-penicillanaat (5,1 g, 11 mmol) in ethylacetaat (25 ml) werd een 25 oplossing van joodmethylpenicillanaat-1,1-dioxyde (3,73 g, 10 mmol) in ethylacetaat (25 ml) toegevoegd. Ha 15 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het neerslag afgefiltreerd en het fil-traat onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd door (r) kolomchromatografie over Sephadex^ LH-20 gezuiverd, waarbij als 30 loopvloeistof chloroform-hexaan 65 : 35 werd toegepast. Het gezuiverde produkt werd opgelost in ethylacetaat (25 ml), waarna water (25 ml) werd toegevoegd en de pH-vaarde van het mengsel door toevoeging van 2n chloorwaterstofzuur werd ingesteld op 2,0.

800 0 7 75 43

De waterige fase werd afgescheiden en gevriesdroogd, waarbij de in de titel vermelde verbinding werd verkregen als een kleurloos poeder.

Het NMR-spectrum (D^O) vertoonde signalen bij 5 $ = 1,52 (s, 3H; 2-CB^), 1,60 (s, 3H; 2-CHg), 1,65 (s, 3H; 2- CH3), 1,76 (s, 3H; 2-(^), 3,52 -3,8 (s, 2Ξ; 6-H), 4,78 (s,1H; 3-ïï), 4,90 (s, 1H; 3-H), 5,05 - 5,25 (m, 1H; 5-H), 5,20 (d, J= 4 Hz, 1H; 6-H), 5,78 (d, J= 4Hz, 1H; 5-H), en 6,08 (bs, 2H; QCHgO) dpm. Als externe referentie werd IMS toegepast.

10 Voorbeeld XXI

1 , 1 -Dioxopenic illanoyloxymet hyl-6- (D-ct-amin ο-α-f enylac eetamido) -penicillanaat, hydrochloride

Aan een geroerde suspensie van D-a-fenylglycyl-chloride-hydrochloride (1,98 g, 10 mmol) in dichloormethaan (25 15 ml) werd bij 0°C natriumwaterstofcarbonaat (1,68 g, 20 mmol) toegevoegd en daarna 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-amino— penicillanaat-hvdrochloride (3,?8 g, 8 nnnol). Ha 1,5 nar intensief roeren bij 0°0 werd het mengsel onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd opgenomen in een met ijs gekoeld mengsel 20 van ethylacetaat (25 ml) en verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat (25 ml). De organische fase werd afgescheiden, water (20 ml) werd toegevoegd en de pH-waarde van het mengsel werd door toevoeging van 2n chloorvaterstofzuur ingesteld op 2,5· De waterige fase werd afgescheiden en gevriesdroogd, waarbij een 25 amorf poeder werd verkregen, dat uit ethanol/butanon-2 kristalliseerde, hetgeen een produkt opleverde, dat identiek was aan het in voorbeeld VIII Beschreven produkt.

1,1 -Pi oxopenic illanoyloxymet hyl-6- (D-qr-amino-a-fenylac eetamido)-30 penicillanaat, hydrochloride XXI IA. Kalium-6- [H- (1 -dimethylamiaocarbonylpropeen-2-yl) -D-ot- amino-a-fenylaceetamido]penicillanaat

Aan een oplossing van trimethylammonium-6-[H-(1-dimethylaminocarbonylpropeen-2-yl)-D-a-amino-o-fenylaceetamido]pe- 800 0 7 75 kb niciHanaat (27,3 g, nmol) in aceton (1 liter) werd 1 M kalium- 2-ethylhexanoaat in aceton (1+9 ml) druppelsgewijze toegevoegd.

Na 2 uur noeren bij kamertemperatuur werd het neerslag afgefiltreerd en herkristalliseerd uit methanol-isopropanol, waarbij : 5 de in' de titel genoemde verbinding werd verkregen; smeltpunt: 201 - 203°C (onder ontleding); [a]^ = + 17^·° (c = 1, water).

XXIIB. 1,1-Pioxo-penicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-q-fenyl- aceetamido)penicillanaat, hydrochloride

Aan een met ijs gekoelde oplossing van kalium-6-[N-10 (t-dimethylaminocarbonylpropeen-2-yl) -D-q-amino-a-fenylaceet— amido]penicillanaat (5,1+9 g, 11 mmol) in N,N-dimethylformamide (25 ml), werd joodmethylpenicillanaat-1,1-dioxyde (3,73 g, 10 mmol) toegevoegd en het mengsel 30 minuten bij 5°C geroerd. Na verdunning met ethylacetaat (100 ml) werd het mengsel geëxtraheerd met 15 water (-U x 25 ml) en verzadigd waterig natriumchloride (25 ml). De organische fase werd gedroogd en onder verminderde druk ingedampt tot de helft van het oorspronkelijke volume. Vervolgens werd water (25 ml) toegevoegd en de schijnbare pïï-waarde van het mengsel door toevoeging van 2n chloorwaterstofzuur onder roeren in-20 gesteld op 2,5. Tijdens de hydrolyse werd deze pH-waarde gehandhaafd door toevoeging van een extra hoeveelheid chloorwaterstofzuur. Wanneer het verbruik van het zuur ophield (na ongeveer 30 minuten) werd de waterige fase afgescheiden en gevriesdroogd, waarbij een verbinding werd verkregen, die na kristallisatie uit 25 ethanol/butanon-2 identiek was aan de in voorbeeld XVIII beschreven verbinding.

Voorbeeld XXIII

1,1-Pioxo-6S-( 2.6-dimethoxybenzamido)menie illanoyloxymethyl-6-(D-q-amino-a-fenylaceetamido)uenicillanaat, hydrochloride 30 Aan een ijskoude oplossing van joodmethyl-1,1- dioxo-6g-(2,6-dimethoxybenzamido)penicillanaat (1,11 g, 2 mmol) in dimethylformamide (10 ml) werd natrium-6-(D-q-amino-q-fenyl-aceetamido)penicillanaat (0,75 g, 2 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing werd 30 minuten in een ijsbad gehouden, ver- 80 0 0 7 75 b5 dund met ethylacetaat (ho ml) en gewassen met water {k x 10 ml).

De organische fase werd met water geroerd, terwijl chloorwater-stofzuur werd toegevoegd tot pH * 2,5. De waterige fase werd afgescheiden en gevriesdroogd, waarbij de in de titel genoemde ver-5 binding werd verkregen als een kleurloos poeder.

Het NMR-spectrum (CD^OD, TM3 als interne referentie) vertoonde signalen bij $ - 1,VT (s, 3H; 2-0^),. 1,50 (.8, 6R; 2-CÏÏ3), 1,58 (s, 3H,. 2-0^), 3,83 (s, 6S; 0CH3), ^,50 (s, 1H; 3-H), b,69 (s, 1H; 3-H), 5,18 (s, 1H; CMHg), 5,21 (d, M Hz, 10 1H; 5-H), 5Λ - 5,8 (m, 2H; 5-H en 6-H), 6,00 (m, 2H; OCHgO), 6,27 (d, Hz, 1H; 6-H), 6,T3 (d, 2H; arom. 3-H en 5-H), 7,^3 (t, 1H; arom. k-R) 9 en T,53 (s, 5H, arom* CH) dpm.

Voorbeeld XXIV

1—(1,1 -Pi oxopenic illanoyloxy) ethy1-6- [ D-a-amino-a- (p-hydroxy-15 fenyl)ac eetamidoIpenicillanaat, hydrochloride

Door toepassing van de in voorbeeld XB. beschreven werkwijze, doch waarbij het joodmethyl-1,1-dioxopeniciHa-naat werd vervangen door l-joodethyl-l,1-dioxopenicillanaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als een kleur-20 loos poeder.

Het IR-spectrum (KBr) vertoonde sterke banden bij 1785, 1690, en 1655 cm"1.

Voorbeeld XXV

6 g-Broompenicillaaoyloxymethyl-6-[D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)-25 aceetamidoIpenicillanaat* hydrochloride

Door bij de in voorbeeld XB. beschreven werkwijze het joodmethyl-1,1-dioxopenicillanaat te vervangen door jood-methyl-6s-broompenicillanaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als een lichtgeelachtig poeder.

30 Het IR-spectrum (KBr) vertoonde sterke banden bij 1790, 1775 en 1690 cm"1.

Voorbeeld XXVI

v6g-JoodpeniciIIanoyIoxymethyl-6-[D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)-v aceetamido ]nenicillanaat, hydrochloride 800 0 7 75 k6

Door de in voorbeeld XB beschreven werkwijze toe te passen» doch daarbij het joodmethyl-1,1-dioxopenicillanaat te vervangen door j oodmethy 1-6(3-joodpenicillanaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen als een amorf poeder.

^ Het IR-spectrum (KBr) vertoonde sterke banden bij .1790, 1775 en 1685 cm"1.

800 0 7 75

Claims (22)

1. Een verbinding met de formule 1, waarin R.J een fenyl-, ^-hydroxyfenyl-, 1 ,^-cycloiiexadienyl- of een 3-ethiënylgroep; R2 · een primaire amino- of een carboxylgroep; 5 een waterstofatoom of een laag alkylgroep, arylgroep of arallcylgroep; en A een rest van een β-lactamase-inhibitor met een 8-lactam-ring alsmede· een carboxylgroep voorstellen, waarbij 10. via de carboxylgroep gebonden is, alsmede zouten van de verbinding met de formule 1 met farmaceutisch. aanvaardbare, niet-toxische zuren of basen.

2. De zuivere diastereomeren met de formule 1 volgens conclusie 1, mengsels daarvan, alsmede zouten van de dia— 15 stereomeren en mengsels daarvan.

3. Een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, waarin R^ een primaire aminogroep en R^ en A de in conclusie 1 omschreven betekenissen bezitten, alsmede zouten van de verbinding met formule 1 met farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische 20 zuren. li·. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin R2 een carboxylgroep voorstelt en R^ en A de in conclusie 1 omschreven betekenissen bezitten, alsmede zouten van de verbinding met de formule 1 met farmaceutisch aanvaardbare niet-2 5 toxische basen.

5. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, waar in A- een van de volgende resten voorstelt: a) een rest met de formule 2, waarin R^ waterstof of een halogeenatoom; R_ een waterstofatoom of een amino- of 30 acylaminogroep voorstellen en waarin ten minste êén van de symbolen R^ en R^ waterstof is; 800 0 7 75 U8 b) een rest met de formule 3, waarin Rg een halo-geenatoom voorstelt; en c) een rest met de formule 1*, waarin R^ een hy-droxylgroep of een van de resten van bekende elavulanzuurderi- 5 vaten met β-lactamase-remmende werking voorstelt; alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zuren of basen.

6. Een verbinding met formule 1 volgens conclusie 5, waarin A een rest met de formule 2 vertegenwoordigt, R^ en bei-10 de een waterstofatoom voorstellen; alsmede zouten daarvan als omschreven in conclusie 5. J. Een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 5, waarin A een rest vertegenwoordigt met de formule 3, Rg een halogeenatoom voor stelt; alsmede zouten daarvan als omschreven in 15 conclusie 5.

8. Een verbinding met de formule 1 volgens conclu sie T, waarin Hg broom of jood vertegenwoordigt; alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische zuren of basen. 20 9· Een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 5, waarin A een rest vertegenwoordigt met de formule h en R^. een hydroxylgroep voorstelt; alsmede zouten daarvan als omschreven in conclusie 5» 10. 1,T-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-25 fenylaceetamido)peniciHanaat en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zuren. 11. a—(1,1-Dioxopenic illanoyloxy)ethyl-(D-a-amino-a-fenylaceetamido)penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zuren. 3CJ 12. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[D-a-amino-ct- (p-hydroxyfenyl)aceetamidojpenicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zuren. 13· 1,1-Dioxopenicillanoyloxyethyl-6-[D-a-amino-(p- hydroxyfenyl)aceetamido]penicillanaat, alsmede zouten daarvan met 800 0 7 75 farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zuren. 14. 1,1 -Dioxo-6a-chloorpenicillaaoyloxymethyl-6- (D- a-amino-a-fenylaceetamido)penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbaar, niet-toxische zuren. 5 15. 1,1-Dioxo-63-(2,6-dimethoxybenzamido)penicillanoyl- oxymethyl-6-(D-a-amino-a-fenylaceetamido)penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische zuren. 16. 6f3-Broompenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-fe- 10 nylaceetamido)penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceu tisch aanvaardbare niet-toxische zuren. 1T. 6S-Joodpenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a— fenylaceetamido)penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zuren. 15 18. 6β-Broompenic illanoyloxymethyl-6-[D-a-amino-a- (p-hydroxyfenyl)aceetamidojpenicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zuren. 19. 6β-Joodpeni c illanoyloxymethyl-6-[D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]penicillanaat, alsmede zouten daarvan 20 met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zuren. 20. 1,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D,L-a-car-boxy-a-fenylaceetamido)penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische basen.

21. Clavulanoy loxymethy 1-6-( D-a-amino-a-fenylaceet- 25 amido)penicillanaat» alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aan vaardbare niet-toxische zuren.

22. Clavulanoyloxymethyl-6- [ D-a-amino-a- (p-hydroxyfe-nyl)aceetamido]penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zuren.

23. Werkwijze voor het bereiden van 3-lactamverbin- dingen, met het kenmerk, dat verbindingen met de formule 1 als omschreven in een der voorafgaande conclusies, worden bereid volgens een voor analoge verbindingen bekende methode. 2b. Werkwijze voor het bereiden van 3-lactamverbindin- 800 0 7 75 gen, met het kenmerk, dat verbindingen met de formule 1 als cm-schreven in conclusie 1 worden "bereid door: a) een verbinding met de formule 5, waarin R^, R^ en A de eerder vermelde betekenissen bezitten en B een azidogroep, 5 een beschermde aminogroep of een beschermde carboxylgroep vertegenwoordigt, te onderwerpen aan een katalytische hydrogenoly-se of hydrolyse, afhankelijk van de betekenis van A en de betekenis van B; of b) een 6-aminopenicillanzuurester met de formule 10 11 of een trialkylsilylderivaat daarvan, waarin R^ en A de in conclusie 1 omschreven betekenissen bezitten, te laten reageren met een reactief derivaat van een zuur met de formule 12, waar- . . + — in R.j de bovenvermelde betekenis heeft en B NH^ of Hal voorstelt; of 15 c) een aminopenicilline, dat door de algemene formule 13 wordt voorgesteld, te laten reageren met een verbinding met formule 8, in welke formules R^, R^ en A de eerder vermelde betekenissen bezitten, M een kation vertegenwoordigt en X een halogeenatoom of dergelijke verwijderbare rest voorstelt; 20 waarna de verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 als zodanig of in de vorm van een zout als omschreven in conclusie 1 wordt gewonnen.

25. Werkwijze volgens conclusie 2Ma), waarbij B (in formule 5) benzyloxycarbonylamino, trifenylmethylamino, 1-metho- 25 xycarbonyl-propeen-2-yl-amino, 1-N,N-dimethylaminocarbonylpro-peen-2-yl-amino, benzyloxycarbonyl of cyaanmethoxycarbonyl voorstelt .

26. Werkwijze volgens conclusie 2U(c), waarbij X in formule 8 jood voorstelt.

27. Verbinding met de formule 8, volgens conclusie 2b, waarin A de in conclusie 5 omschreven betekenissen heeft en R^ waterstof of methyl voorstelt.

28. Een verbinding volgens conclusie 27, waarbij de verbinding halogeenmethylpenicillanaat-1,1-dioxyde is. 800 0 7 75

29. Een verbinding volgens conclusie 27» waarbij de verbinding een a-halogeenethylpenicillanaat-1,1-dioxyde is.

30. Een verbinding volgens conclusie 27, waarbij de verbinding een halogeenmethylclavulanaat is.

31. Een verbinding volgens conclusie 27, waarbij de verbinding een halogeenmethyl-66-broompenicillanaat is.

32. Een verbinding volgens conclusie 27, waarbij de verbinding een halogeenmethyl-60-joodpenicillanaat is.

33. Werkwijze voor bet bereiden van een geneesmiddel 10 met antibacteriele werking, met bet kenmerk, dat êén of meer van de in conclusies 1 t/m 22 genoemde verbindingen in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm worden gebracht. 3^·. Gevormd geneesmiddel, bereid onder toepassing van de werkwijze volgens conclusie 33. 15 35· Een geneesmiddel in de vorm van doseringseenheden voor enterale, parenterale of topiscbe behandeling van aan infectieziekten lijdende patiënten (met inbegrip van dieren) bevattend als actief ingrediënt 0,025 tot 2,5 g van een verbinding volgens conclusie 1, tezamen met een niet-toxische farmaceutisch aan-20 vaardbare drager.

36. Een geneesmiddel in de vorm van doseringseen heden als omschreven in conclusie 35 voor orale behandeling van patiënten, bevattend 0,05 tot 1,5 g van het actieve ingrediënt.

37· Een geneesmiddel in de vorm van doseringseenheden 25 als omschreven in conclusie 35 en bevattend als de actieve component de verbinding 1,1-dioxopenicillanoyloxymethy1-6-(D-a-amino-ctr-fenylaceetamido)penicillanaat of een zout daarvan met een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuur.

38. Een geneesmiddel in de vorm van doseringseenheden 30 als omsehreven in conclusie 35 en bevattend als de actieve component de verbinding 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)aceetamido]peniciilanaat of een zout daarvan met een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuur. 800 0 7 75

39. Een geneesmiddel in de vorm van dos er ings eenheden als omschreven in conclusie 35 en "bevattend als actieve component de verbinding 60-broompeniciHanoyloxymethyl-6-(D-O'-amino-a-fenyl-aceetamido)penicillanaat of een zout daarvan met een farmaceutisch 5 aanvaardbaar niet-toxisch zuur. 1*0. Een geneesmiddel in de vorm van dos er ings eenheden, als omschreven in conclusie 35 en bevattend als de actieve component de verbinding 63-joodpenicillaaoyloxymethyl-6-(D-q-amino-a-fenylaceetamido)penicillanaat of een zout daarvan met een farma-10 ceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuur. 1*1.. Een geneesmiddel in de vorm van doseringseen- heden als omschreven, in een der conclusies 37» 38, 39 of 1*0 in de vorm van tabletten, pillen of capsules. 1*2. Een geneesmiddel, bevattend een verbinding als 15 omschreven in conclusie 1, tezamen met een drager en hulpmiddelen en bevattend 1 - 95% van de actieve verbinding. 1*3. Een geneesmiddel als omschreven in conclusie 1*2, bevattend de actieve ingrediënt, tezamen met een bekend amidino-penicillanzuurderivaat, waarbij de verhouding tussen de actieve 20 verbindingen ligt tussen 1 : 20 en 20 : 1, bij voorkeur tussen 1 : 5 en 5 ! 1· 1*1*. Een geneesmiddel als omschreven in conclusie 1*3, waarin het actieve ingrediënt 1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-iD-q-aTnino-q-f enylaceetamido )penicillanaat is en het amidinopenicillaa-2 5 zuurderivaat pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-1H-azepine-1-yl)me- thyleenamino]penicillanaat is, waarbij de bovengenoemde actieve verbindingen desgewenst in de vorm van zouten met een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuur worden toegepast. 1*5. Werkwijze voor het behandelen van die aan infectie- 30 ziekten lijdende patiënten, met het kenmerk, dat een verbinding wordt toegediend met de formule 1 volgens conclusie 1 in een hoeveelheid van 3 - 200 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt/dag, of een equivalente hoeveelheid van een zout, als omschreven in conclusie 1, van een verbinding met de formule 1. 800 0 7 75