DE2312041A1 - Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

Priorität· Grofl-Sritannien Kr. It 692/72 vom 13.Härz 1972

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft ausserdem die Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese Penicilline enthalten, sowie Methoden zur pharmakologischen Verwendung dieser Penicilline-

Insbesondere betrifft die Erfindung neue Mono- und Diester von «{-carboxysubstituierten Penicillinen der Formel I

R - CH - CO - KH - CH - CH ,2

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und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon; in der Formel bedeuten:

R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, R ein Wasserstoffatom,, die Gruppe

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oder

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und

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ank Driäiner Bank AG. Wiesbaden. Koato-Nr. 276 Bü7

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die Gruppe -CH-O-I-R^{4 oder} -CH-X-C-O-R*¹" ein Wasser s to ff atom, eine Alky !gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Ary!gruppe oder eine Aralky!gruppe, wobei die Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert sein können: Aminogruppen, substituierten Aminogruppen, wie z.B. Methy1amino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogen, Nitro und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ,

X -O- oder -WH-,

R ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder eine Aethylgruppe

R eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen, substituiert sein können: Aminogruppen, substituierte Aminogruppen, wie z.B. Methyl-, amino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogen, Nitro und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei

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R die Gruppe ,

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-CH-X-C-O-R bedeutet, R ein Wasserstoffatom

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oder die Gruppe -CH-O-C-R bedeutet.

Charakteristische Beispiele für Radikale, die unter die oben angegebenen Definitionen fallen und in die Definitionen von Radikalen innerhalb der vorliegenden Anmeldung sind u.a.:

Alkyl: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, .

Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Aethyl-hexyl Cycloalkyl: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl

309841/Π a5

Alkoxy: Methoxy, Aethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyoxy,

Isobutoxy

Halogen: F, Cl, Br

Aryl: Phenyl, Naphtyl, Naphtylmethyl, 5-Indanyl Aralkyl: Benzyl, Naphtylmethyl, 5-Indanyl Heterocyclische Gruppen:

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Die obigen charakteristischen Beispiele erläutern - soweit

1 4 anwendbar - sämtliche Radikale R bis R und andere Radikale, die in der Beschreibung erwähnt werden, und zwar in dem Ausinas s der für jedes Radikal angegebenen Definition und innerhalb der Grenzen der für jedes Radikal angegebenen Zahl der Kohlenstoffatome.

Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausfuhrungsform -solche chemischen Zwischenprodukte, die neu sind und die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I nützlich sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel für Infektionskrankheiten bei Menschen oder Tieren, die durch Bakterien verursacht werden. Sie können isoliert und als solche verwendet werden? je nachdem, ob basische oder saure" Gruppen im Molekül vorhanden sind, können sie jedoch auch in Form von Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren oder Basen angewendet werden. Beispiele für geeignete 'Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure und Fumarsäure. Beispiele für geeignete Basen

309841/1185

231204Ί.

sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciuinhydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Anunoniumhydroxyd, nicht-toxische Amine, wie beispielsweise Trialkylamine, vorzugsweise Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-beta-phenyläthylamin, 1-Ephenamin, N,N -Dxbenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N -Bis-Dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin (z.B. N-Ae thy lpiperidin)' und andere Basen, die zur Herstellung von Salzen mit Penicillin verwendet worden sind.

Die Seitenkette der Penicillinstruktur in Formel I enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in Λ-Stellung. Je nach der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom kommen die Verbindungen in zwei verschiedenen diastereoisomeren Formen vor, die beide biologisch aktiv sind. In ähnlicher Weise können die Estergruppen asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, z.B. wenn R die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, wodurch verschiedene diastereoisomere Formen entstehen, die ebenfalls alle biologisch aktiv sind. Es versteht sich, dass-die Erfindung sowohl die reinen Diastereoisomeren-umfasst als auch Mischungen derselben.

Es ist bekannt, dass Substitution von Benzylpenicillin und analogen Verbindungen in ©(-Stellung der Seitenkette mit einer Carboxylgruppe oder bestimmten veresterten Carboxylgruppen Verbindungen der Formel II ergibt:

R - CH - CO - NH - CH.- CH GC '

■ COOR⁵ CO -N CH - COOH

worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat und R Wasserstoff, Alkyl- oder Aralkylgruppen bedeutet; Verbindungen der Formel II weisen gute antibakterielle Aktivität gegenüber grammpositiven und grammnegativen Bakterien auf, beispielsweise gegen Pseudomonas aeruginosa (niederländische Patentschrift 6 404 384, südafrikanische Patentschrift 67/2804,

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südafrikanische Patentschrift 67/6472, niederländische Patentschrift 6 805 524, U.S. Patentschrift 3 142 673 und niederländische Patentschrift 6 913 416) .

Solche Verbindungen werden bei oraler Verabreichung jedoch schlecht oder nur massig gut resorbiert, und die Carboxyverbindungen (II, R = H) müssen injiziert werden. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, Ester dieser Verbindungen zu schaffen, die bei oraler Verabreichung gut resorbiert werden und die dann innerhalb des Körpers hydrolysiert werden,, so dass Blut- und Organspiegel der" Verbindungen der Formel II erhalten werden, die zur·Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Bakterien, die gegenüber Penicillinen der allgemeinen Formel II empfindlich sind, verursacht werden, geeignet sind.

Die Carboxylgruppe der oc-Carboxy!penicilline (II, R = H) ist ziemlich instabil und wird während der Herstellung der Verbindungen und bei der Lagerung teilweise abgespalten, wodurch die entsprechenden nicht-carboxylierten Penicilline erhalten werden, die gegenüber grammnegativen Bakterien und insbesondere gegenüber Ps. aeruginosa weniger wirksam sind. Durch Umwandlung der Carboxylgruppe in eine Estergruppe wird diese Zersetzung vermieden, und es werden Verbindungen erhalten, die leicht hergestellt und gelagert werden können. Um die volle antibakterielle Wirksamkeit der oC-Carboxypenicilline zu erhalten, ist es jedoch erforderlich, solche Estergruppen zu wählen, die in vivo unter Freisetzung des Carboxypenicillins schnell hydrolysiert werden. Es ist ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, Ester zu schaffen, die unter Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sind, die jedoch nach der Resorption im Organismus schnell hydrolysiert werden, so dass hohe Blut- und Organspiagel an Carboxypenicillinen erhalten werden.

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Die genannten Verbindungen der Formel I werden gut vertragen, weisen eine geringe Häufigkeit an Nebenwirkungen auf und können entweder als solche oder in Form ihrer Salze leicht in pharmazeutischen Präparaten angewendet werden, ferner können sie mit festen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln vermischt werden. In solchen Präparaten kann das Verhältnis von therapeutisch wirksamer Substanz zu Trägerstoffen und Hilfsstoffen im Bereich von 1 bis 95 % variiert werden. Die Präparate können zu Tabletten, Pillen oder Dragees verarbeitet werden oder können in medizinische Behälter, z.B. Kapseln, abgefüllt werden j in Form von-^-Mirs-ch-ungen—k-önn-en sie in Flaschen abgefüllt werden. Pharmazeutisch annehmbare, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger-Stoffe, die für orale oder enterale Verabreichung oder für topische Anwendung.geeignet sind, können zur Herstellung d.er Präparate verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und OeIe, Pflanzengummi und Polyalkylenglykol und andere bekannte Trägerstoffe für Pharmazeutika sind alle zur Herstellung von Präparaten der -genannten Verbindungen geeignet. Das bevorzugte Salz der erfindungsgemässen Verbindungen ist das Hydrochlorid, es können jedoch auch Salze mit anderen anorganischen oder organischen Säuren, auch mit antibiotisch wirksamen Säuren verwendet werden, beispielsweise Phosphate, Acetate oder Salze mit Phenoxymethylpenicillin. Darüber hinaus kann das Präparat andere pharmazeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die zur gemeinsamen Verabreichung mit der erfindungsgemässen Verbindung zur Behandlung von Infektionskrankheiten geeignet sind. Beispielsweise können andere antibiotisch wirksame Substanzen, z.B. Gentamycin und Polymyxin, zugesetzt werden.

Bei der Behandlung von Bakterieninfektionen bei Menschen können die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise

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in Mengen verabreicht werden, die 5 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 100 mg/kg/Tag, in .verteilten Dosen, z.B. zwei-, drei- oder viermal am Tag, entsprechen. Sie können in Dosiseinheiten verabreicht werden, die z.B. 175, 350, 500 oder 1000 mg der Verbindungen enthalten.

Beispiele für bevor-zugte erfindungsgemässe Verbindungen sind:

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3 0 9841 /11

Bevorzugte Klassen der Verbindungen der Erfindung sind solche Verbindungen der Formel I, worin R Phenyl, 2- oder 3-Thienyl

oder 2- oder 3-Furyl, R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Benzyl, Phenyl, 5-Indanyl, Niedrigalkoxycarbonyloxymethyl, 1'-Niedrigalkoxycarbonyloxyäthyl, 1'-Niedrigalkoxycarbonyloxypropy1, Niedrigalkoxycarbonylaminomethyl, 1'-Niedrigalkoxycarbonylaminoäthyl, 1'-Niedrigalkoxycarbonylaminopropyl, l'-Niedrig- acyloxyäthyl, 1'-Niedrigacyloxypropyl, Phenoxycarbonyloxymethyl, 5-Indanyloxycarbonyloxymethyl, 1'-Phenoxycarbonyloxyäthyl, 1'-(5-Indanyloxy)-carbonyloxyäthyl/ 1'-Benzoyloxy-äthyl, Λ' -Benzoyloxypropy1 und R Niedrigalkoxycarbonyloxymethyl , 1'-Niedrigalkoxycarbonyloxyäthyl, 1'-Niedrigalkoxycarbonyloxypropyl, Niedrigalkoxycarbonylaminomethyl, 1'-Niedrigalkoxycarbonylaminoäthyl, 1'-Niedrigalkoxycarbonylaminopropyl, Phenoxycarbonyloxymethyl, 5-Indanyloxycarbonyloxymethyl, 1'-Phenoxycarbonyloxyäthyl, 1'-(5-Indanyloxy)-carbonyloxyäthyl bedeuten.

Weitere Klassen von bevorzugten Verbindungen der Erfindung

1 2

werden erhalten, wenn R Wasserstoff ist und R Niedrigalkoxycarbonyloxymethyl , 1 *-Niedrigalkoxycarbonyloxyäthyl, 1'-Niedrigalkoxycarbonyloxypropy1, Niedrigalkoxycarbonylaminomethyl, 1'-Niedrigalkoxycarbonylaminoäthyl, l'-Niedrig- alkoxycarbonylaminopropyl _t Phenoxycarbonyloxymethyl, 5-Indanyloxycarbonyloxymethyl, 1'-Phenoxycarbonyloxyäthyl, 1' -(5-Indanyloxy)-carbonyloxyäthyl bedeutet.

Noch andere Klassen von bevorzugten Verbindungen werden erhalten, wenn die Acyloxyteile oder die Alkoxycarbonyloxy-, die Acyloxycarbonyloxy-, die Alkyloxycarbonylamino- oder die Acyloxycarbonylaminogruppen der Substituenten R und

R durch Amino-, Methylamino- oder Di-(niedrigalkyl)-aminogruppen substituiert sind. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden.

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Herstellung von Estern, der Penicilline A. ^ S^

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Nach dieser Methode wird ein aktiviertes Malonesterderivat III mit einem Ester der 6-Aminopenicillansäure (6-APA) IV zu einem Penicillinester V umgesetzt.

2* 2 7' 7

Wenn R = R und R = R sind, dann ist das Produkt V eine

■ 2" 7^!

erfxndungsgemässe Verbindung. Wenn R oder R Gruppen enthält, die geschützt sind, dann werden die schützenden Gruppen in an sich bekannter Weise in mindestens einer·zusätzlichen •Stufe entfernt, um die Verbindungen der Formel I A zu erhalten.

In dem obigen Formelschema sind die verschiedenen Radikale wie folgt definiert;

R hat die vorstehende angegebene Bedeutung,

2 · 2 2

R ist R , das wie oben definiert ist oder - wenn R ein Wasserstoffatom ist oder wenn R Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen enthält - ein geschütztes Deri-

2
vat von R ,

-CO-Z ist eine reaktionsfähige Gruppe, die mit einer Aminogruppe unter Bildung einer Amidgruppe reagieren kann, z.B. ein Säurechlorid oder ein funktionelles Aequivalent

^dafür' 30 9841 /1 1 85

₇, _{7 7} 231204

R ist R oder - wenn R Aminogruppen oder substituierte

7 Aminogruppen enthält - ein geschütztes Derivat von R ,

R⁷ ist

-CH-O-C-R oder -CH-X-C-O-R⁴ / wobei R²'

-CH-X-C-O-R⁴ bedeutet, wenn R⁷ „CH-O-C-R^{4 ist}'

3 4
R , R und X haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Als schützende Gruppen für die Carboxylgruppe können Gruppen verwendet werden, die als carboxylschützende Gruppen bei Penicillinsynthesen angewendet worden sind. Insbesondere kann die schützende Gruppe Benzyl, p-Nitrobenzyl oder Dipheny!methyl sein; diese Gruppen können durch katalytische Hydrierung abgespalten werden, oder die schützende Gruppe kann eine Alkyl- oder Acylgruppe sein, die durch milde alkalische Hydrolyse abgespalten werden kann oder die schützende Gruppe kann eine /3-Trichloräthylgruppe sein, die durch' Behandlung mit Zink in Essigsäure abgespalten werden kann oder die schützende Gruppe kann eine /3-Jodäthyl-, eine (X-p-Tolylsulfohyläthyl- oder eine Mono- oder Dxhalogenbenzylgruppe sein, die durch Behandlung mit einem basischen Mittel, z.B. mit Natriumthiophenolat, abgespalten werden kann.

Als schützende Gruppen für die Amino- und die substituierten Aminogruppen können solche schützende Gruppen verwendet werden, die ohne Zerstörung des Penicillinringsystems entfernt werden können. Solche schützenden Gruppen sind bekannt, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, die o-Nitrophenylsulfenyl-, die 2-p-Tolylsulfonyläthoxycarbonyl-, die ß-Trichloräthoxycarbonyl- und die l-Methoxycarbonylpropen-2-ylgruppe.

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Die Umsetzung stellt eine Acylierung eines Ester penicillansäure dar; sie kann in der für die Acylierung anderer Ester der 6-Aminopenicillansäure beschriebenen Weise durchgeführt werden (z.B. wie in der französischen Patentschrift Nr. 1 576 027 beschrieben). Die acylierende Gruppe -CO-Z in III kann eine Säurechloridgruppe sein oder eine Gruppe,- die in gleicher Weise wirkt, z.B. ein Säurebromid, ein Säureacid, ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, das mit einer anorganischen oder einer organischen Säure gebildet wird, wie z.B. eine Alky!kohlensäure, beispielsweise Isobuty!kohlensäure, eine Kohlensäure, eine Sulfonsäure und insbesondere eine Alkoxyameisensäure, oder sie kann ein Radikal sein, erhalten durch Umsetzung der ^-substituierten Phenylessigsäure und einem Carbodiimid oder N,N -Carbonyldiimidazol oder einer anderen Verbindung, die in ähnlicher Weise reagiert.

Die Umsetzung kann in organischen Lösungsmitteln, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Aceton, Aethylacetat, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, oder Hexamethylphosphoramid, in Wasser oder in wässrigen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen wie Triäthylamin, Chinolin, Pyridin, N-Methylmorpholin, Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat durchgeführt werden..

Die Verbindung der Formel V kann durch Extraktion aus der Reaktionsmischung isoliert werden, falls erforderlich, nach

Verdünnung mit Wasser und Neutralisation. Die Verbindungen der Formel V (R² = R² \ R⁷ = R⁷) sind Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Ester der 6-Aminopenicillansäure mit der allgemeinen" Struktur IV können durch Behandlung von 6-APA mit Verbindungen.

7« 7 ι

R -Y, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y

30984 1/1185

Halogen oder ein funktionell gleichwertiges Derivat davon, wie z.B. ein organischer Sulfonsäurerest, ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd durchgeführt.

Wahlweise werden ö-Acylaminopenicillansäuren mit Acylgruppen, die ohne Zerstörung des Penicillinringsystems entfernt werden

7«
können, mit R -Y zu Estern der ö-Acylaminopenicillansäuren umgesetzt, aus denen dann die Acylgruppen entfernt werden, wobei die Ester der 6-Aminopenicillansäure der Formel IV erhalten werden. Eine bevorzugte Methode besteht in der Umsetzung eines Salzes, z.B. des Natrium-, Kalium- oder Tetra-

7 '

alkylammoniumsalzes des Benzy!penicillins, mit R -Y in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Aceton, Chloroform, Methylenchlorid oder Hexamethylenphosphoramid oder in einer Mischung eines organischen Lösungsmittels und Wasser, z.B. wässriges Aceton oder Dioxan, wodurch der entsprechende Ester des Benzylpenicillins erhalten wird. Die Phenylacety!seitenkette wird dann nach der in der niederländischen Patentschrift Nr. 6 401 421 oder der südafrikanischen Patentschrift Nr. 67/2927 beschriebenen Methode durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart einer tertiären organischen Base abgespalten, wobei ein Iminochlorid erhalten wird, das mit einem Alkohol wie Propanol zu dem entsprechenden Iminoäther umgesetzt wird, der seinerseits durch Zugabe von Wasser hydrolysiert oder durch Zugabe von Alkohol alkoholisiert wird, wodurch der Ester IV erhalten wird. Wahlweise kann die Phenylacetylseitenkette durch enzymatische Hydrolyse nach der in der französischen Patentschrift Nr. 1 576 027 beschriebenen Methode unter Verwendung einer E. coli-Acylase entfernt werden.

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Gemäss einer weiteren Methode werden N-geschützte 6-Amino-

7« .

penicillansäuren mit R -Y zu dem entsprechenden Ester umge setzt, aus denen die schützenden Gruppen entfernt werden, wodurch die Verbindungen der Formel■IV erhalten werden. Bei spiele für schützende Gruppen, die ■ verwendest werden können, sind die Benzyloxycarbonylgruppe, die durch katalytisch^ Hydrierung entfernt wird, die o-Nitrophenylsulfenylgruppe, die durch Behandlung mit nukleophilen Reagenzien bei saurem pH-Wert (japanische. Patentschrift Nr. 505 176) entfernt wer den kann und die Tritylgruppe, die durch schwach saure Hydrolyse entfernt werden kann. .__..——-_ ..

B. Ein natürliches oder biosynthetisches Penicillin der Formel

R°~CONH-CH - CH C^ ' .

Il I ^CH5 (VI) _co „ _N CH - COOM

worin R CO die Acy !gruppe in der Seitenkette des natürlichen oder biosynthetischen Penicillins und M Wasserstoff oder ein Alkaliatom, wie z.B. Natrium, Kalium oder Calcium, bedeuten, wird durch Umsetzung mit einer Verbindung der

7' 7'

Formel VII, R -Y, worin R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, verestert, woraufhin der so erhaltene Ester der Formel VIII

^" S j CH-?
R°-C0NH-CH - CH- "^C<^ ^

^CH3 (viii) CO - N -CH - COOR' .

in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Phosphorhalogenid zu einer Iminohalogenidverbindung umgesetzt wird, die ihrerseits mit einem niedrigen- Alkohol zu einem Iminoätherderivat umgesetzt wird. Der Iminoäther wird dann mit einer Verbindung der Formel III

30 9 841/1185

R-CH-CO-Z

1 2' COOR

2'
worin R, R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt und das Reaktionsprodukt wird mit Wasser oder einem Alkohol zu einer Verbindung der Formel V

■ ^S " CH, R-CH-CO-NH-CH - CH CC

•CH, (V)

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umgesetzt, die anschliessend, wie oben unter A beschrieben wurde, in eine Verbindung der Formel I umgewandelt wird. Bei dieser Methode wird die als Zwischenprodukt erhaltene Iminoätherverbindung direkt ohne Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte acyliert.

Die Gruppe R CO- in der Verbindung der Formel VI ist eine organische Acylgruppe, die in bekannten natürlichen oder bio-„syntetischen Penicillinen enthalten ist. Demzufolge kann die Gruppe R eine gegebenenfalls mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Methylgruppe oder ein Derivat davon sein. Beispiele für"geeignete Gruppen R° sind Heptyl, Phenoxymethyl, 2-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl und Benzyl. Beispiele für geeignete Phosphorhalogenide sind u.a. Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid usw. Phosphorpentachlorid wird bevorzugt. Beispiele für geeignete Alkohole, mit denen das Iminohalogenid umgesetzt werden kann, sind niedrige Alky!alkohole, wie bei- " spielsweise Methanol, Aethanol und n-Propanol.

3 Q 98-41/1 185

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7' + R' Y

R-CH-CO-NH-CH - CH CC ^J

■ COOR CO-N CH - COOR'

R-CH-CO-NH-CH- CH C^^ ^J

CH,

COOR'

CO-N CH - COOR'

ΙΑ'

.Die. Verbindungen der Formel' IX können durch Umsetzungen mit

7"i " 7> Verbindungen der Formel R -Y, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y Halogen oder eine funktionell gleichwertige Gruppe wie beispielsweise ein Sulfonylsäurerest, bedeutet, in eine Verbindung der Formel V umgewandelt werden. Wenn Y Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, oder wenn es einen Sulfonsäurerest, z.B. eine p-Tolylsulfonyloxygruppe, bedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise mit einem Salz, z.B. Natrium-, Kalium- oder Trialky!ammonium- oder Tetraalkylammoniumsalz, der Verbindung IX in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Aceton, Chloroform oder Methylenchlorid oder in einer Mischung von

309841/1185

Wasser and einem organischen Lösungsmittel, z.B. wässrigem Dioxan oder Aceton/ durchgeführt.

2 · ο 7 * 7 Wenn R=R und R = R sind, stellt das Produkt V eine

2¹ 7'

erfindungsgemässe Verbindung dar. Wenn R · oder R geschützte Gruppen enthalten, werden die schützenden Gruppen in an sich bekannter Weise in mindestens einer zusätzlichen Stufe entfernt, wobei die Verbindungen der Formel I A erhalten werden.

2« Penicilline der Formel IX, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, werden nach an sich bekannten Methoden durch Acylierung., von 6-Aminopenicillansäure hergestellt.

R-CH-CO-NH-CH - CH

COOH - CO -

CH - COOR

+ R⁶ Ύ

R-CH-CO-NH-CH - CH COOR⁶' CO

- N-

XI

R-CH-CO-NH-CH - CH ,6

.CH, CH,

CH - COOR

CH CH,

•r

COOR CO - N CH - COOR

IB

8'

309841/1185

Die Verbindung der Formel X kann mit einer Verbindung der Formel R -Y zu einer Verbindung der Formel XI umgesetzt werden. Wenn R = R und R = R sind, stellt das Produkt

6' 8' XI eine erfindungsgemasse Verbindung dar. Wenn R oder R geschützte Gruppen enthält, so werden die schützenden'Gruppen in an sich bekannter Weise in mindestens einer zusätzlichen Stufe entfernt, wodurch die Verbindungen der Formel I B erhalten werden.

In dem obigen Formelschema haben die verschiedenen Radikale die folgende Bedeutung: - — —

R hat die vorstehend angegebene Bedeutung R ist R oder - wenn R Aminogruppen oder substituierte

Aminogruppen enthält - ein geschütztes Derivat von R , R bedeutet die Gruppe

ψ O R·^ O

-CH-O-C-R⁴, oder -CH-X-C-O-R⁴,

eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralky!gruppe, wobei die Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehrerer der folgenden Gruppen substituiert sein können: Aminogruppen, substituierte Aminogruppen, wie z.B. Methy1amino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogen, Nitro und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ,
R ist R oder - wenn R Aminogruppen oder substituierte

Aminogruppen enthält,- ein geschütztes Derivat von R , R⁸ ist

-CH-O-C-R⁴ oder -CH-X-C-O-R⁴ wobei R⁶' -CH-X-C-O-R^{4 bede}utet, wenn R⁸ j_H_₀_|__R4 bedeutet,

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_ O "7 _ Δ ι

4

R , R und X haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Als schützende Gruppen können die unter A erwähnten schützenden Gruppen verwendet werden.

Die unter C beschriebenen Reaktionsbedingungen können in anwendbaren Teilen auch für diese Methode angewendet werden.

-CHC=O + H₉N-CH- - CH

I I

COOK'
XII

CO-N CH - COOR

· IV

R-CH-CO-NH-CH - CH

ι , ι ι

COOR^ CO - N .V

CH -COOR

R-CH-CO-NH-CH - CH

COOR^ CO - N. CH - COOR

IA

309841/118

Anstelle des aktivierten Carbonsäurederivats der Formel III, das in Methode A verwendet worden ist, kann ein Ketenderivat der Formel XII in der Acylierungsreaktion verwendet werden, wie es in der"belgischen Patentschrift 726 421 beschrieben worden ist.

-R-C=C=O + H₀N-CH - CH

C-Cl

■J

XIII

CO-N

CH ~ COO

Ah χ ϊ-

O-R

■— XIV .

'R-CH-CO-NH-CH - CH

CO-N

COOH

- CH ·~ COOCH-X-C-O-R

XV

R-CH-CO-rNH-CH'- CH "C

COOH CO - N

IC

CH- COOCH-X-C-O-R^

Ein Ketensäurechlorid der Formel XIII wird mit dem 6-APA-Ester der Formel XIV umgesetzt, woraufhin die erhaltene Verbindung

4« zu einer Verbindung der Formel XV hydrolysiert wird. Wenn R

4
= R ist, ist das Produkt ,XV eine erfxndungsgemasse Verbindung,

4«
Wenn R geschützte Gruppen enthält, werden die schützenden Gruppen in an sich bekannter Weise in mindestens einer zusätzlichen Stufe entfernt, wobei Verbindungen der Formel I C erhalten werden.

3 4 In dem obigen Formelschema haben die Radikale R, R , R und

4' 4 X die vorstehend angegebenen Bedeutungen und R ist R oder

309841/1185

- wenn R Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen ent-

4 hält - ein geschütztes Derivat von R . Als schützende Gruppen

sind die unter A erwähnten schützenden-Gruppen anwendbar. Die Herstellung von Penicillinen

R-CH-OO-Z

+ H₂N-CH

.GH*

• COO-CH-X-C-O-R'
R^
XVI

R-CH-CO-NH-CH -

4'

CO - N-

COO-CH-X-C-O-R

R-

4'

R-CH-CO-NH-CH - CH

CH - CH CC ^

I I I CH^

CO - N—: CH - COOH

CH, CH,

CH - COOH

XVIII

CO - N

COO-CH-X-C-O-R⁴

ID

.CH₇ CH.

CH - COOH

XVII

Nach dieser Methode wird ein aktiviertes Malonesterderivat XVI mit 6-Aminopenicillansäure (6-APA) XVII unter Bildung eines Penicillins der Formel XVIII zur Reaktion gebracht.

3 4'

In den Formeln haben die Symbole R, -CO-Z, R , R ,R und

X die oben angegebenen Bedeutungen.

309841/1185

Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen, die zur Herstellung von Penicillinen durch Acylierung von 6-APA angewendet werden können. Die zur Herstellung der entsprechenden Ester (Methode A) beschriebenen Bedingungen können für anwendbare Teile auch für diese Methode angewendet werden.

R-CH-CO-NH-CH - CH

's:

+ Y-CH-X-C-O-R⁴

CH

COOH CO-N —:—CH - COOA

XIX

R-CH-CO-NH-CH - CH

CO-N

COOCH-X-C-O-R'

4'

CH -

COOA

R-CH-CO-NH-CH - CH

H-CH - CI CO - N-

COOCH-X-C-O-R

I D

CH - COOH

Nach dieser Methode wird eine Verbindung der Formel XIX, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und A eine schützende Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel.

RfI
Y-CH-X-C-O-R⁴'

3 4 4' worin Y, R , R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel XX

309841/1185

umgesetzt; diese Verbindung wird dann zu einer Verbindung der Formel I D umgesetzt, indem die Gruppe A durch ein . Wässerstoff-

4 · atom ersetzt wird und indem die schützende Gruppe von R in an sich bekannter Weise ersetzt wird.

Als A können Gruppen verwendet werden, die als carboxylschützende Gruppen bei Pehicillinsynthesen verwendet worden sind. Insbesondere kann A Benzyl, p-Nitrobenzyl oder Diphenylmethyl, sein. Diese Gruppen können durch katalytische Hydrierung abgespalten werden oder A kann eine Alkyl- oder Arylgruppe sein,_ die durch schwache alkalische Hydrolyse abgespalten werden können oder A kann eine β-Trichloräthy!gruppe sein, die durch Behandlung mit Zink in Essigsäure abgespalten werden kann oder A kann eine |3-Jodäthyl-, eine 2-p-Tolylsulfonyläthyl- oder eine Mono- oder Dihalogenbenzylgruppe sein, die durch Behandlung mit basischen Mitteln, z.B. Natriumthiophenolat, abgespalten werden können.

I. Ein natürliches oder biosynthetisches Penicillin der Formel XXI

R°-CONH-CH - Cif ^ CC"

' (XXI)

CO - N -CH - COOA

worin R -CO die Acylgruppe in der Seitenkette des natürlichen oder biosynthetischen Penicillins bedeutet und A die oben angegebene Bedeutung hat, wird in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Phosphorhalogenid zu einer Iminohalogenidverbindung umgesetzt, die dann mit einem niedrigen Alkohol zu einem Iminoätherderivat umgesetzt wird; der Iminoäther wird anschliessend mit einer Verbindung der Formel XVI

R-CH-CO-Z
309841/1185 \ f

f ,

COOCH-X-C-O-R^'

3 4 4'
worm R, R , R , R ,X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit Wasser oder einem Alkohol behandelt, wobei eine Verbindung der Formel XXII

• _, CJ ρττ

.R-CH-CO-NH-CH - CH ■ *^ " *

I I 13

CO - N^ -CH - COOA (XXII)

- COO-CH-X-C-O-R⁴' - .

erhalten wird, die dann wie oben unter H beschrieben in eine Verbindung der Formel I D umgewandelt wird. Bei dieser Methode wird die als Zwischenprodukt erhaltene Iminoätherverbindung ohne Isolierung von irgendwelchen Zwischenprodukten direkt acyliert.

Die Gruppe R CO- in der Verbindung der Formel XXI ist eine organische Acylgruppe, die in bekannten natürlichen oder biosynthetischen Penicillinen enthalten ist. Demzufolge kann die Gruppe R eine gegebenenfalls mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Methylgruppe sowie Derivate davon sein. Beispiele für geeignete Gruppen R° sind Heptyl, Phenoxylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl und Benzyl. Beispiele für geeignete Phosphorhalogenide sind Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabroinid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid usw. Phosphorpentachlorid wird bevorzugt. Beispiele für geeignete Alkohole,mit denen das Iminohalogenid behandelt werden kann, sind u.a. Niedrigalkylalkohole, wie beispielsweise Methanol, Aethanol und n-Propanol

309841 /1185

J.

R-C=C=O

+ H₂N-CH

CH

COO-CH-X-C-O-R⁴'

co -

2Ϊ - COOA

XXII

.XXIII

R-CH-CO-NH-CH - Cif^ "CC ^J

CO-N

COO-CH-X-C-O-R^

I₃- Il

R^ 0 .XX

•CH - COOA

-R-CH-CO-NH-CH - CH

CO - N-

COO-CH-X-C-R

I D

.CH, CH,

CH - COOH

Anstelle des aktivierten Carbonsäurederivats XVI gemäss Methode G kann ein Ketenderivat der Formel XII in der Acylierung S reaktion verwendet werden, wie es in der belgischen "Patentschrift Nr. 726 421 beschrieben ist.

Herstellung von Estern der Penicilline (zusätzliche Methode)

R-CH-CO-NH-CH - CH

■I I I

COOH CO - N-

.CH, CH,

CH - COOH

+ Y-CH-X-C-O-R

XXIV

R-CH-CO-NH-CH - CiT

I I

CO - N-COOCH-X-C-O-R⁴'

I₃ Il

R^ 0

CH,

CH

CH - COOH

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XVIII

R-CH-CO-NH-CH - CH COOH CO-N-

XXV

CH

COO-CH-X-C-Q-R'

4'

^S CH₃

R-CH-CO-NH-CH - CH C-C

I 1 1 ^c% 4-

CO - N- ^:CH - COO-CH-X-C-O-R^

COO-CH-X-C-O-R⁴' ■ A3 I

I₃ Ii ■ -•^{R ö}

R^ O . · XXVI - ■

Behandlung von Carboxypenicillin der Formel XXIV, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit.einer Verbindung

Y-CH-X-C-O-R⁴'

h J

3 4«
worin R , R ,X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, ergibt ein Gemisch von zwei Monoestern XVIII und XXV

4' 4 und dem Diester XXVI. In den Fällen, wo R = R ist, stellen alle diese Ester erfindungsgemässe Verbindungen der Struktur I dar, und sie können in Form ihres Gemisches verwendet werden.

4« ■ ■ _: ■

Wenn R geschützte Gruppe enthält, werden die schützenden Gruppen in an sich bekannter Weise in mindestens einer zusätzlichen Stufe entfernt.

Falls gewünscht, können die reinen Verbindungen XVIII, XXV und XXVI jedoch nach an sich bekannten Methoden aus diesem Gemisch abgetrennt werden, beispielsweise durch Extraktion, fraktionierte Ausfällung oder Kristallisation. Der bevorzugte Weg zur Herstellung des Diesters XXVl '..esteht darin, dass Carboxypenicillin XXIV mit mindestens zwei Aequivalenten

3098 4 1 /118 5

3 Q
Y-CH-X-C-O-R

zu behandeln.

Bei der Umsetzung zwischen dem Carboxypenicillin und der Verbindung der Formel

R^{3 n}

CH-X-C-O-R⁴'

wird die erstgenannte—Verbindung in Form ihrer SaIze-mit-

anorganischen oder tertiären organischen Basen, z.B. als Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Triäthylaminsalz, eingesetzt, und die Umsetzung wird in organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Aceton, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid oder in Mischungen organischer Lösungsmittel mit Wasser, z.B. wässrigem Aceton oder Dioxan, durchgeführt.

Wie oben beschrieben, kann für einige Wege zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen das Ausgangsmaterial in Form eines Salzes vorliegen, beispielsweise in Form eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Trialkylammoniumsalzes,

Ausserdem können Tetraalkylammoniumsalze und andere analoge Salze, wie beispielsweise Salze, bei denen das Kation die

1 2 "3 4 Φ 1
Formel AAAAN , worin A eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte

2 3 4 oder unsubstituierte Aralkylgruppe und A , A und A , die gleich oder verschieden sind, eine gerade oder verzweigte

Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei A ,

3 4

A und A Alkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, v/enn A eine Alkylgruppe ist, aufweist, verwendet werden..

309841 /1185

Charakteristische Beispiele für geeignete Kombinationen von

1 2 "·? 4 ~ 1 2 ^ 4 ffl

A , A , A und A in dem quaternären Ammoniumion AAAAN sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Tabelle I - Beispiele für geeignete Kombinationen der Radikale A bis A in dem AAAAN -Ion

n-Propyl i-Propyl n-Butyl i-Butyl n-Pentyl n-Hexyl Phenyl

Phenyl

p-Tolyl p-Chlorphenyl

n-Propyl

i-Propyl

n-Butyl

i-Butyl

n-Pentyl

n-Hexyl

Methyl

Aethyl

AethyI

Aethyl

n-Propyl

i-Propyl

n-Butyl

i-Butyl

n-Pentyl.

n-Hexyl

Methyl

Aethyl

Aethyl

Aethyl

n-Propyl i-Propyl n-Butyl i-Butyl n-Pentyl n-Hexyl Methyl Aethyl Aethyl Aethyl

14 Wenn die Radikale A -A alle verschieden voneinander sind, enthält das entstehende Ion ein asymmetrisches Zentrum und kann in zwei enantiomeren Formen vorkommen. Epimere Formen

12 3

können vorkommen, falls A , A , A und/oder A eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten.

Beispiele für quaternäre Ammoniumionen, die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, sind unten in Tabelle II angegeben.

309841/118

Tabelle II - Beispiele für quaternäre Ammoniumionen

■ι ρ ο Α ffi

AAAAN , die ein asymmetrisches Zentrum enthalten

A'

Benzyl

Benzyl

Benzyl

n-Propyl

n-Propyl

n-Propyl

n-Propyl

n-Propyl

n-Propyl .n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl

i-Propyl

i-Propyl

n-Butyl

n-Butyl

n-Propyl

n-Propyl

n-Propyl

n-Butyl

n-Butyl sek.-Butyl sek.-Butyl sek.-Butyl

sek.-Butyl 'sek.-P en ty I sek.-Hexyl sek.-Hexyl

Die oben beschriebene Verwendung einer quaternären Salzform des Ausgangsmaterials für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung ist bisher noch nicht in der einschlägigen Literatur beschrieben. Bei dieser Methode ist das bevorzugte Kation das Tetraalkylammoniumion, insbesondere das Tetrabutylammoniumion. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid und Aceton.

Die guaternäre Ammoniumsalzform des oben beschriebenen Ausgangsmaterials kann durch Umsetzung des in Frage kommenden Ausgangsmaterials mit einem quaternären Ammoniumsalζ der Formel A Α²Α³Α⁴Ν^ΦΒ^Θ, worin A , A , A und A die oben

angegebenen Bedeutungen haben und B ein geeignetes Anion,

θ θ θ

wie beispielsweise HSO , Cl oder CH₃COO , bedeutet,

unter Bildung eines quaternären Salzes des Ausgangsmaterials hergestellt werden.

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Die Salze der obigen Formel, die B als Anion enthalten, können in bekannter Weise/ beispielsweise analog dem in der belgischen Patentschrift Nr. 751 791 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Gemäss einer bevorzugten Aus-

Cl Ci

führungsform ist das Anion B das Ion HSO. .-

Im folgenden werden an Hand von Beispielen bevorzugte Ausführ ungs formen der Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1 - Herstellung von 6-(o^-Carboxyphenylacetamidö) -

—. „ -penicillansäure-oCr.Xäthoxycarbonyloxymethyl)-----

monoesternatriumsalz

a) Gemäss Methode A

1) Durch Umsetzung von 38,7 g (0,30 Mol) Chlorameisensäurechlormethylester unter Rühren mit 13,8 g (0,30 Mol) Aethanol in 500 ml trockenem Aether in Gegenwart von 23,7 g (0,30 Mol) Pyridin wurde Chlormethyläthylcarbonat hergestellt. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang fortgesetzt. Nach dem Filtrieren und Verdampfen wurde der Rückstand destilliert und ergab eine farblose Flüssigkeit (33,0 g, 79 %; Kp₁₄ = 48-50⁰C.)

2) Zu einer eisgekühlten Suspension von 43,5 g (0,25 Mol) Kaliumphenylacetat in 80 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurden unter Rühren tropfenweise 27,7 g (0,20 Mol) Chlormethyläthylcarbonat gegeben. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde in 500 ml eisgekühlte. 0,5 η Natriumbicarbonatlosung gegossen und nach 20 Minuten dauerndem Rühren wurde die Mischung dreimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit kalten Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe OeI (44/° g, 94 %) wurde in die nächste Stufe eingesetzt.

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3) Zu einer gerührten Lösung von 8,4 g (60 Millimol) N-Isopropylcyclohexylamin in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine 1,5 η Lösung von n-Butyllithium in Hexan (40 ml, 60 mMol) gegeben (N₃-Atmosphäre, -78°C). Nach 15 Minuten wurde über einen Zeitraum von einer Stunde verteilt tropfenweise eine Lösung des oben erhaltenen Aethoxycarbonyloxymethylphenylacetats (13,0 g; 54,5 mMol) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt und dann wurde ein Ueberschuss an gepulvertem Trockeneis zugesetzt, und das Rühren wurde weitere 15 Minuten lang fortgesetzt. Die Lösung wurde tropfenweise zu-eisgekühlter~ 2 η Salzsäure (-ΙΟΰ-κιΙ) -gegeben und nach 15 Stunden dauerndem Rühren wurde diese Mischung dreimal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit kaltem Wasser gewaschen, 100 ml Wasser wurden zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit 1 η Natrimnbicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und nach dem Waschen mit Chloroform wurden die vereinigten wässrigen Phasen zu Diäthyläther gegeben und der pH-Wert wurde mit 2 η Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Aether gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab einen kristallinen Rückstand (9,7 g; 63 %) , der als Phenylmalonsäureäthoxycarbonyloxymethylmonoester identifiziert wurde.

Das Infrarotspektrum (Kaliumbromid-Pressling) hatte Absorptionsmaxima bei folgenden Wellenzahlen (cm ): Bei 3700-2150 (Carboxyl-OH) : 1755 (Ester- und Carbonat-C=0); 1690 (Carboxyl-C~0). Das kernmagnetische Resonanz-Spektrum (NMR) in Deuterochloroform zeigte Absorptionen (ppm ((T) von Tetramethylsilan) bei 9,50 (s, COOH); 7,33 (s, CgH₅); 5,79 (s, OCH_nO); 4,70 (s, C,-H₁-CHCO) ; 4,19 (q, OCH₀CH₀); 1,23 (t, OCH₀CH-.) .

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4) Der Phenylmalonsäureäthoxycarbonyloxymethylmonoester (1,13 g,_s 4,0 mMol) wurde mit Thionylchlorid (1,67 g, 14 mMol) eine Stunde lang bei 65 C gerührt, und dann wurde die Reaktionsmischung viermal mit trockenem Benzol (25 ml) zur Trockne eingedampft.

Das rohe Säurechlorid (1,20 g; 4,0 mMol) wurde in 5 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst und unter Rühren tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 2,22 g (4,0 mMol) 6-Äminopenicillansäurebenzhydrylester-p-toluolsulfonat in 35 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Das Rühren wurde bei 0⁰C 90 Minuten lang fortgesetzt, dann wurden 40 ml kaltes Wasser zugegeben und der pH-Wert wurde mit 2 η Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Phase wurde· abgetrennt und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand (2,4 g) an einer Silikagelsäule (40 g), hergestellt in trockenem Benzol, chromatographiert. Der Rückstand wurde in einer möglichst geringen Menge Benzol gelöst, aufgebracht und nach der Gradientelutionsmethode eluiert, wobei Isopropyläther-Aceton (8:2) als zweites Lösungsmittel ver-. wendet wurde. Die aufgefangenen Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Silikagelplatten untersucht, wobei das gleiche Lösungsmittelgemisch verwendet wurde. Auf diese Weise wurde aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats ein weisser Schaum (1,30 g; 50 %) isoliert. Er zeigte bei der Dünnschichtchromatographie nur einen Fleck.

IR(Kbr): 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester- und C,arbonat-C=0) ; 1680 (Amid-C=O). NMR(CDCl₃): 7,38 (s, 3 CgH₅); 6,94 (s, CH(C₆H₅)₂); 5,79 (s, OCH₂O; 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H) ; 4,66 (d, CcH₁-CHCO) ; 4,51 (d,3-H); 4,20 (q, OCH₀CH₀); 1,60-1,10 (m, OCH₂CH₃, und gem. CH₃).

Analyse berechnet für C₃₄H₃₄O₉N₂S (646,73): C 63,14; H 5,30; O 22,27; N 4,33; S 4,96. Gefunden: C 63,28, H 4,32-, 0 22,17; N 4,18; S 4,86.

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5) Der oben erhaltene 6- (oC-Carboxyphenylacetamido) -penicillansäure-oC-(äthoxycarbonyloxymethyI) -3- (benzhydryl) -diester (1,15 g, 1,8 Mol) wurde in einem l:l-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aethanol (10 ml) gelöst und zu einem vorhydrierten Palladium-Aktivkohle-Katalysator (1/0 g; Pd-Gehalt 10 %) in einem Gemisch voii 5 ml Aethanol und 5 ml Wasser, das 0,15 g (1,8 iriMol) Natriumbicarbonat enthielt, gegeben. Die Hydrierung wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur 2 Stunden lang durchgeführt, dann wurde der Katalysator abfiltriert, Aethanol und Essigsäureäthylester wurden bei vermindertem Druck abdestilliert und die erhaltene MisGhung—wurde mit ___ Essigsäureäthylester gewaschen. 10 ml Essigsäureäthylester wurden zugegeben, und der pH-Wert wurde mit 2 η Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Phase wurde getrocknet, und eine 2 η Lösung von Natrium-2-aethylhexanoat (1,0 ml; 2 mMol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf ein möglichst kleines Volumen eingedampft, und das Natriumsalz wurde'mit trockenem Aether ausgefällt. Das abfiltrierte Produkt (0,50 g, 55 %) zeigte bei der Dünnschichtchromatographie in einem Butanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure-System (70:15:15:2) nur einen Fleck und war mit dem nach Methode E hergestellten Produkt identisch, jedoch reiner als dieses.

IR(Kbr): 1780-1740 {^-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0); 1675 (Amid-C=O); 1610 (Carboxyl-C=Q). NMR(D₀O): 7,40 (s, C₆H₅); 5,80-5,60(m,5-H, 6-H und OCH₂O); 4,30 (d, 3-H); 4,10 (q, OCH₂CH₃); 1,51 (d, gem, CH₃); 1,12 (t, OCH₂CH₃). Analyse berechnet für C₂₁H₃₃O₉N₃SNa (502,49): N 5,58; S 6,38? Na 4,58. Gefunden: N 5,45; S 6,22; Na 4,68.

Der Hydrolysegrad sämtlicher hier beschriebener 6- (c<Carboxyphenylacetamido)-penicillansaurederivate wurde in Sörensen-Pufferlösung (B) , in 25 %igem menschlichen Serum (H) und in 5 %igem Rattenserum (R) in Gegenwart von 10 %

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- 42 - ■ . '

Dimethylsulfoxyd untersucht, wobei der pH-Wert jeder Mischung auf 6,8 eingestellt wurde. Die Mischungen wurden bei 37°C inkubiert-, wobei in verschiedenen Zeitabständen nach 3 (B 3 und H 3) bzw. 2 (R 2) Stunden Proben genommen wurden,. aliquote Mengen wurden auf Papierstreifen aufgetragen, und die Bestandteile der Reaktionsmischurig wurden chromatographisch getrennt, wobei Butanol-Aethanol-Wasser (.4:1:1) als Lösungsmittelsystem verwendet wurde. Die Konzentration der freigesetzten 6- (o<-Carboxypheny !acetamido) -penicillinate wurde durch mikrobiologischen. Nachweis (Bacillus subtilis) gegen gleichzeitig ermittelte—Standards quanti-t-a-fei-v—-bestimrat^ Der Hydrolysegrad der in diesem Beispiel beschriebenen Substanz war: B3 = 24,2 % ·, H3 = 37,5 %? R2 = 95 %.

b) Gemäss Methode G

Das Phenylmalonsäureesteräthoxycarbonyloxymethylmonoesterchlorid (3,0 g; 10 mMol) in 5 ml trockenem Aether wurde unter gutem Rühren zu einer eisgekühlten lösung von Natrium-6-Aminopenicillihat gegeben, hergestellt durch Suspendieren von 3,24 g (15 mMol) 6-Aminopenicillansäure in 50 % Aceton (50 ml) und Einstellen des pH-Wertes mit 2-n Natriumhydroxyd auf 7,0. Während der Zugabe des Säurechlorids wurde der pH-Wert durch Zugabe von Alkali bei 7,0 gehalten. Das Rühren wurde eine Stunde lang bei 0°C fortgesetzt, dann wurden die organischen Lösungsmittel bei verminderten Druck abdestilliert, und die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit Aether gewaschen. Der pH-Wert wurde mit 2 η Salzsäure auf 4,5 eingestellt, der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde in Gegenwart von 50 ml Aether bis zu einem pH-Wert von 2,2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann durch Zugabe von 50 ml Wasser und Einstellung des pH-Wertes mit 2 η Natriumhydroxydlösung auf 7,0 extrahiert. Die äther-

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freie wässrige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab ein farbloses Pulver (3,1 g; 62 %) , das bei der Dünnschichtchromatographie (Butanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure) einen Hauptfleck ergab neben einer kleineren Menge von 6-(°C~Carboxyphenylacetamido)-dinatriumpenicillinat. Diese Substanz war gemäss Spektralanalyse, Elernentaranalyse und Hydrolysedaten mit der nach Methode A hergestellten Substanz identisch.

Beispiel 2 - Herstellung von 6- (©(-Carboxy-S-thienylacetamido) penicillansäure-oC-(äthoxycarbonyloxymethyl) monoesternatriumsalz " —

1) Chlormethyläthylcarbonat (6,9 g; 50 mMol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von Kalium~3-thienylacetat (10,8 g-_T 60 mMol) in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxyd gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel Ia beschrieben aufgearbeitet. Das zurückbleibende OeI (11,1 g; 91 %) war aufgrund der Dünnschichtchromatographie in Isopropyläther-Aceton (8:2) einheitlich.

2) Eine Lösung des oben erhaltenen Aethoxycarboxyloxymethyl-(3-thienyl)-acetats (7,1 g; 29 mMol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise (-78 C; N„-Atmosphäre) innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von Lithium-N-iso-•propylcyclohexylamid gegeben, hergestellt wie in Beispiel Ia durch Umsetzung von N-Isopropylcyclohexylamin (4,2 g-_f 30 mMol) mit n-Butyllithium (30 mMol). Es wurde gepulvertes Trockeneis zugegeben, und nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel Ia aufgearbeitet und ergab ein Produkt (6,1 gj 73 %), das als 3-Thienylmalonsäureäthoxycarbonyloxymethylmonoester identifiziert wurde.

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IR(KBr): 3700-2100 (Carbonyl-OH) ; 1760 (Ester- und Carbonated) ; 1690 (Carboxyl-C=0) . NMR(CDCl₃): 9,51 (s, COOH); 7,35-7,05 (m, C₄H₃S); 5,80 (s, OCH₂O); 4,83 (s, C₄H SCHCO); 4,19 (q, OCH₀CH-); 1,23 (t, OCH₀CH₀).

3) S-Thienylmalonsäureäthoxycarbonyloxymethylmonoesterchlorid wurde wie in Beispiel Ia aus der oben erhaltenen Säure (1/73 g; 6,0 rtiMol) und Thionylchlorid (1,67 g; 14 inMol) hergestellt. Nach der üblichen Aufarbeitung (Codestillation mit trockenem Benzol) wurde das rohe OeI 41-/84 g; 6_r0 mMol)—-in 5 ml Aether-gelöst und tropfenweise zu einer eisgekühlten 50 %igen Acetonlösung von Natrium-6-aminopenicillinat gegeben, das aus 6-Aminopenicillansäure (1,95 g; 9 mMol) nach der in Beispiel Ib angegebenen Beschreibung hergestellt worden war. Aufarbeitung und Gefriertrocknung wie in Beispiel Ib ergab ein Pulver (1,8 g; 59 %), das bei der Dünnschichtchromatographie (Butanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure) einen Hauptfleck ergab neben einer kleineren Menge von 6- («.-Carboxy-3-thienyl-acetamido) -dinatriumpenicillinat. IR(KBr): 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0); 1680-1670 (Amid-C=0); 1610 (Carboxy1-C=O). NMR(D₂O): 7,35-7,05 (m, C₄H₃S); 5,80-5,60 (m, 5-H, 6-H und OCH₂O); 4,30 (d, .3-H)? 4,11 (q, OCH₂CH₃); 1,50 (d, gem. CH₃); 1,12 (t, OCH₂CH₃). Analyse berechnet für C₁₉H₃₁O₉N₂S₂Na (508,52): N 5,51; S 12,61; Na 4,52. Gefunden: N 5,38; S 12,52; Na 4,62.

Der Hydrolysegrad dieser Verbindung war: B3 = 11,5 %; H3 = 32,8 %; R2 = 104 %.

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Beispiel 3 - Herstellung von 6-(<*-Carboxyphenylacetamido)-penicillansäure-οζ-(phenoxycarbonyloxymethyl) monoesternatriumsalz

1) Chlormethylchloroformat (38,7 g; 0,30 Mol)'in trockenem Aether (150 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von Phenol (28,2 g; 9,30 Mol) und Pyridin (23,7 g? 0,30 Mol) in 400 ml trockenem Aether gegeben. Das Rühren wurde 16 Stunden lang fortgesetzt, dann wurde das PyridinhYdrochlorid abfiltriert^ das Filtrat wurde eingedampft, und_ der Rückstand (45,3 g) wurde destilliert und'ergab Chlormethylphenylcarbonat als farblose Flüssigkeit (40,7 g? 73 %; Kp = 65-68°C).

2) Phenylessigsäurephenoxycarbonyloxymethylester wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 a) aus Chlormethylphenylcarbonat und "Kaliumphenylacetat hergestellt, und der rohe Ester wurde bei -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit Lithium-K-isopropylcyclohexylamid umgesetzt,und anschliessend wie in Beispiel 1 a) beschrieben, mit Trockeneis behandelt. Die übliche Aufarbeitung ergab Phenylmalonsäurephenoxycarbonyloxymethylmonoester, der durch Erhitzen mit Thionylchlorid in sein Säurechlorid umgewandelt wurde; überschüssiges Reagenz wurde durch Redestillation mit trockenem Benzol entfernt.

3) Eine Lösung von Phenylmalonsäurephenoxycarbonyloxymethylmonoesterchlorid (1,74 g? 5,0 mMol) in 5 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 1,21-g (12,5 mMol) Triäthylamin und 2,77 g (5,0 mMol) 6-aminopenicillansäurebenzhydrylester-p-toluolsulfonat in 45 ml trokkenem Methylenchlorid gegeben. Nach 90 Minuten langem Rühren bei 0 C wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 a) aufge-

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arbeitet und ergab einen gelblichen Schaum (3,34 g) , der an einer Silikagelsäule (50 g), hergestellt in trockenem Benzol, chromatographiert wurde. Elution nach der Gradientelutionsmethode unter Verwendung von Isopropyläther-aceton (8:2) als zweites Lösungsmittel ergab eine Haupt fraktion, die 6-(*<.-carboxyphenylacetamido)-penicillansäureöC-(phenoxycarbonyloxymethyl-3-benärydryldiester (1,84 g; 53 %) -, isoliert als weisser Schaum, enthielt; gemäss Dünnschichtchromatographie war dieser rein.

IR(Kbr) : 1780-1740 (/3-Lactam-, Ester- und Carbonat~C=0) ; 1675 (Amid-C=O). NMR(CDCl ): 7,45-7,10 (m, 4 CH); 6,95 (s, (C_cH_r)„CH); 5,80 (s, OCH..O) ; 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H);

O J Z £■

4,67 (d, C,H_CCHCO)·; 4,51 (d, 3-H) ; 1,40 (s, gem. CH_) .

Analyse berechnet für C₀₀H₀.O_nN-S (694,78): C 65,69; H 4,93;

jo. J4 y ζ

0 20,73 ; N 4,03; S 4,62.

Gefunden: C 65,75; H 4,96; 0 20,62; N 4,00; S-4,58.

4) Der Diester (1,60 g; 2,30 mMol) wurde wie in Beispiel 1 a) in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle hydriert, und das Matriumsalz (0,82 g; 65 %) wurde in üblicher Weise mit Natrium-2-äthylhexanoat ausgefällt. Bei der Dünnschichtchromatographie zeigte die Substanz nur einen Fleck.

IR(Kbr): 1780-1740 ( β-Lactam-, Ester- und Amid-C=O); 1680(Amid-C=O) 1610 (Carboxy1-C=O). NMR(D₃O): 7,45-7,10 (m, 2 C₅H₅);

5,80-5,60 (m, 5-H, 6-H und OCH₂O); 4,30 (s, 3-H); 1,50 (d, gem. CH₃)-.

Analyse berechnet für C₃ H₃₃O₉N₃SNa (550,52): N 5,9; S 5,83; Na 4,18.

Gefunden: N 4,96; S 5,62; Na 4,48.

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Hydrolysegrad: B3 = 29,2 %; H3 = 42,5 %; R2 = 117 %.

Beispiel 4 - Herstellung von 6- (oC-carboxyphenylacetamido) -

penicillansäure-o(- (acetoxymethyl) -3- (1' -äthoxycarbonyloxyäthyl)diester

1) Chlormethylacetat (2,72 g; 25 mMol) wurde unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension von 5,23 g (30 mMol) in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 a) er-' gab 4,77 g (92 %) Äcetoxymethylphenylacetat, das wie in den voranstehenden Beispielen beschrieben, mit Lithium-N-isopropylcyclohexylamid und Kohlendioxyd in Phenylmalonsäureacetoxymethylmonoester (1,97 g; 34 %) umgewandelt wurde. Behandlung dieser Säure (1,51 g; 6,0 mMol) mit 1,67 g (14 mMol) Thionylchloridnim3r.'Auf arbeiten-du—der üblichen- Weise ergab das—Säure-chlorid in Form eines rohen OeIs (1,73 g;6,0 mMol), das direkt in die Acylierungsstufe eingesetzt wurde.

2) 6,9 g (33 mMol) Phosphorpentachlorid wurden innerhalb von 5 Minuten unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 13,5 g (30 mMol) e-Phenylacetamido-penicillansäure-S-(I¹-äthoxycarbonyloxyäthylfester und 12,3 ml (97 mMol) N,N-Dimethy1-anilin in trockenem Methylenchlorid (135 ml), die unter trokkenem Stickstoff bei -25 C gehalten wurde, gegeben. Nach l_f5 Stunden wurden 120 ml trockenes Methanol zugegeben, während die Temperatur auf -25 G bis -30 C gehalten wurde. Nach weiteren 2,5 Stunden wurde bei -10 C. eine Lösung von 12,0 g Natriumchlorid in 60 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, und die organische Phase wurde abgetrennt und eingedampft. Nach wiederholter Behandlung des zurückbleibenden OeIs mit Petroläther wurde

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dieses in Tetrahydrofuran gelöst und mit 5,7 g (30 itiMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat ersetzt. Nach Zugabe von Aether schieben sich Kristalle von 6-Aminopenicillansäure-(l'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester p-toluolsulfonat (9,4 g; 62 %) ab.

IR(Kbr): 1785-1745 (β-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0). NMR (in deuteriertem Dimethylsulfoxid): 9,50-8,10 (s, sehr breit, NH_⁺)? 7,36 (g, CH_C H.SO,)} 6,83 (q, OCH-(CH₀)O)? 5,50 (d, 5-H); 5,09 (d, 6-H); 4,41 (s, 3-H) ; 4,20 (g, OCH₀CH.); 2,26 (3,CH₃C₆H₄SO₃); 1,45-1,15 (m, gem* CH₃, OCH(CH₃)O und OCH₂CH₃).

Analyse berechnet für ^c ₂o^H28°9^N2^S2 <⁵⁰⁴'⁵⁹)^{: N 5}'⁵⁵? ^s 12,71. Gefunden: N 5,36; S 12,52.

3) 3,03 g ("6,0 mMol) der oben erhaltenen Substanz wurden in Gegenwart von 1,52 g (15 mMol) Triäthylamin wie in Beispiel 1 a) beschrieben, mit 1,73 g (6,0 mMol) Phenylmalon.-· säureacetoxymethylmonoesterchiorid acyliert. Nach Chromatographie an 60 g Silikagel, wobei die übliche Methode und die üblichen Lösungsmittel angewendet wurden, wurde das gewünschte Produkt in Form eines Schaums (1,56 g; 46 %) aus den mittleren Fraktionen des Eluats isoliert.

IR(CHCl₃): 1780-1740 (/3-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0) ; 1680 (Amid-C=0). NMR(CDCl.): 7,38 (s, C_tH_c)γ 6,77 (g, OCH (CH)O) 5,76 (s, OCH₂O); 5,80-5,40 (in, 5-H und 6-H) ; 4,60 (d, C^H₁-CHCO); 4,43 (d, 3-H); 4,20 (q, OCH₀CH.); 2,06 (s,

CH₃CO); 1,60-1,110 (m, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)O und gem. CH₃).

Analyse berechnet für C₂₅H₃₀O₁₁N₃S (566,59) : C 53,00;

H 5,34; O 31,06; N 4,94; S 5,66.

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Gefunden: C 53,4Oj H 5,62; O 31,00; N 4,78; S 5,58. Hydrolysegrad: B3 = 3,2 %; H3 = 11,15 %; R2 = 43,5 %.

Beispiel 5 - Herstellung von 6- (oC-Carboxyphenylacetamido) penicillansäure-τΧ,-(äthoxycarbonyloxymethyl) - 3 (1 *-acetoxyäthyl)-diester

3,78 g (9,0 mMol) 6-(Phenylacetamido)-penicillansäure-3-(I¹-acetoxyäthyl)-ester wurden in Methylenchloridlösung bei ~25°C in Gegenwart von 3,7 ml (29,1 mMol) N,N-Dimethylanilin mit 2,07 g (9,9 mMol) Phosphorpentachlorid behandelt, anschliessend wurden wie in Beispiel 4 beschrieben 36 ml Methanol und Wasser zugegeben. Der rohe, ölige 6-Aminopenicillansäure-3-(I¹-acetoxyäthyl)-ester wurde in 80 ml Methylenchlorid gelöst und in Gegenwart von 1,36 g (13,5 mMol) Triäthylamin in gleicher Weise wie in Beispiel la · beschrieben mit 2,70 g (9,0 mMol) Phenylmalonsäureäthoxycarbonyloxymethylmonoesterchlorid acyliert. Aufarbeiten und Chromatographie an 100 g Silikagel wurde in üblicher Weise ausgeführt, und· das gewünschte Produkt (1,78 g; 35 %) wurde aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats isoliert.

IR(CHCl₃): 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0); 1680 (AmId-C=O). NMR(CDCl₃): 7,39 (s, CgH₅); 6,87 (q, OCH(CEU)O)f 5,78 (s, OCH₀); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H); 4,60 (d, C₆H₅CHCO); 4,40 (d, 3-H); 4,20 (q, OCH₂CH₃); 2,02 (s, (CH₃CO)); 1,60-1,10 (m, gem, CH₃, OCH₂CH₃ und

OCH(CH-)O). Analyse berechnet für C₀₁-H_0nO₁₁N₀S (566,59): 5 2.O JU JLx ζ

C 53,00; H 5,34; O 31,06; N 4,94; S 5,66. Gefunden: C 53,22; H 5,46; O 30,82; N 4,82; S 5,62. Hydrolysegrad: B3 = 1,2 %; H3 = 8,8 %; R2 = 38,2 %.

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_ ς η _

Beispiel 6 - Herstellung von 6- (o<.-Carboxyphenylacetamido)—

penicillansäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-• monoesternatriumsalz ■

a) Gemäss_Methgde_A_x_indirekter_Weg

1) Zu einer Lösung von 3,24 g (8,0 mMol) 6-Aminopenicillansäure-3-(1'-aethoxycarbonyloxyäthyl)-ester-p-toluolsulfonat in 70 ml trockenem Methylenchlorid, das 2,01 g (20,0 mMol) Triäthylamin enthielt, wurden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung 2,31 g (8,0 mMol) Phenylmalonsäuremonobenzylesterchlorid in 10 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Das Rühren wurde bei 0 C 90 Minuten lang fortgesetzt, und dann wurde die Mischung wie in Beispiel la aufgearbeitet und an 100 g Silikagel chromatographiert. Der Diester (3,03 g; 65 %) wurde in Form eines Schaums isoliert, der gemäss Dünnschichtchromatographie rein war.

IR(CHCl₃): 1780-1740 (ß~Lactam-,Ester- und Carbonat-C=0):

1680 (AmId-C=O). NMR (CDCl₀): 7,28 (d, 2 C_rH_r) ; 6,77 (q, OCH(CH₀)O) } 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H) ·, 5,16 (s, C^H₁-CH₀O); 4,61 (d, C₆H₅CHCO); 4,42 (d, 3-H); 4,20 (q, OCH₂CH₃); 1,60-

1,10 (m, gem, CH-., OCH₀CH₀ und OCH(CH₀)O).

Analyse berechnet für ^C29^H32°9^N2^S (⁵⁸⁴'⁶⁶) ^{: c} 59,58; H 5,52-,

0 24,63; N 4,79; S 5,49. Gefunden: C 59,66; H 5,60; O 24,34; N 4,64; S 5,32.

Hydrolysegrad: B3 = «£ 1 %; H3 = ^l %; R2 = 47,5 %.

2) 2,92 g (5,0 mMol) des oben erhaltenen Diesters wurden

in 10 ml Aethanol gelöst und zu einem vorhydrierten Palladium-Aktivkohle-Katalysator (3,0 g; Palladiumgehalt 10 %)·in einem Gemisch von Aethanol und Natriumbicarbonat (0,42 g; 5,0 mMol) gegeben. Die Hydrierung wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur 2 Stunden lang durchgeführt, dann wurde der Katalysator abfiltriert, und das Aethanol wurde

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bei vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 25 ml Aether zugegeben, der pH-Wert wurde mit 2 η Salzsäure auf 2,2 eingestellt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es wurden 25 ml Wasser zugegeben, der pH-Wert wurde mit 2 η Natronlauge auf 7,0 eingestellt, und die ätherfreie wässrige Phase wurde gefriergetrocknet, wobei ein weisses Pulver (1,60 g; 62 %) erhalten wurde, das gemäss Dünnschichtchromatographie (Butanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure-System) rein war.

IR(KBr): 1780-1760 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonat~C=0); 1675 (Amid-C=O); 1615 (Carboxy1-C=O). NMR (D₂O): 7,35 (s, C₆H₅)? 6,71 (g, OCH(CH₃)O); 5,70-5,60 (m, 5-H und 6-H); 4,42 (s, 3-H); 4,15 (q, OCH₂CH₃); 1,50-1,10 (m, gem, CH₃, OCH₀CH₀ und OCH(CH-)O).

Analyse berechnet für C₃₃H 5O₉N₃SNa (516,51): N 5,42; S 6,21; Na 4,45. Gefunden: N 5,36; S 6,16; Na 4,74. Hydrolysegrad: B3 = 3,5 %; H3 = 13,5 %; R2 = 83,5 %.

b) Gemäss_Methode_A_x_direkter_Weg

Roher 6~Aminopenicillansäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester, gemäss Beispiel 4 aus 6-Phenylacetamidopenicillansäure-3-(l'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester (2,70 g; 6,0 mMol) hergestellt, wurde in 20 ml 50 %igen Aceton gelöst und mit 0,80 g (4,0 mMol) Phenylmalonsauremonochlorid acyliert, wobei die gleichen Reaktionsbedingungen und das gleiche Aufarbeitungsverfahren wie in Beispiel Ib angewendet wurden. Gefriertrocknung der ätherfreien wässrigen Phase ergab die in der Ueberschrift genannte Verbindung in Form eines Pulvers (0,74 g; 36 %). Diese Substanz war gemäss Spektralanalyse, Elementaranalyse und Hydrolysendaten mit dem auf indirektem Weg (6a) hergestellten Produkt identisch, wies jedoch einen geringeren Reinheitsgrad auf.

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c) Gemäss_Methode_A_x -Ke-ten-Weg

Eine Lösung von 0,45 g (2,5 mMol) Phenyl-(chlorcarbonyl)-keten, hergestellt aus Phenylmalonsäure und Phosphorpentachlorid (CA. Ί3_, 25451 t, 1970) , in 5 ml trockenem Methylenchlorid -wurde bei -20 C tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 1,01 g (2,0 mMol) 6—Aminopenicillansäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester-p-toluolsulfonat in 10 ml trockenem Methylenchlorid, das 0,22 g (2,2 mMol) Triäthylamin enthielt, gegeben. Das Rühren wurde bei 0 C 90 Minuten lang fortgesetzt, dann wurden 20 ml Wasser zugegeben, und der pH-Wert wurde mit 2 η Salzsäure auf 2,2 eingestellt. Die Methylenchloridlösung wurde dann mit 15 ml Wasser extrahiert, der pH-Wert wurde mit 2 η Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab die in der üeberschrift angegebene Verbindung in Form eines Pulvers (0,66 gj 64 %); gemäss Spektralanalyse, Elementaranalyse und Hydrolysedaten war die Substanz mit der auf indirektem Weg (6a) erhaltenen Substanz identisch, wies jedoch einen geringeren Reinheitsgrad auf.

d) Gemäss_Methode_C

Zu einer eisgekühlten Lösung von 17,0 g (50 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 25 ml Wasser wurden unter Rühren 50 ml Chloroform gegeben, und der pH-Wert wurde mit 2 η Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Es wurden 25,3 g (50 mMol) 6- (o^-Carboxyphenylacetamido) --penicillansätire-e^-benzylmonoesterkaliumsalz portionsweise zugegeben, dann wurde die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurden 7,6 g (50 mMol) oC-Chlordi- " äthylcarbonat zugegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden .la·.cj

slassen.

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bei 40 C stehen gelassen.

Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, 150 ml Wasser wurden zugegeben, und das Produkt wurde dreimal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Trocknen und Eindampfen ergab einen öligen Rückstand (17,4 g),der unter Verwendung von 250 g Silikagel nach der üblichen Methode chromatographiert wurde. Der Diester (8,9 g; 30,5 %) wurde in Form eines Schaums isoliert, und dieser war in jeder Hinsicht mit dem auf dem üblichen Weg (6a) hergestellten Diester identisch. — — ' - —

2) Hydrierung dieser Substanz, wie in diesem Beispiel weiter oben beschrieben wurde, ergab die in der Ueberschrift angegebene Verbindung (5,4 gj 69 %), die gemäss Spektralanalyse, Elementaranalyse und Hydrolysedaten mit der unter 6a genannten Substanz identisch war.

Beispiel■7 - Herstellung von 6- «-Carboxy-3-thienylacetamido)-penicillansäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-monoesternatriumsalz

7,1 g (50 mMol) 3-Thieny!essigsäure wurden bei 40°C eine Stunde lang mit 12,0 g (100 mMol) Thionylchlorid gerührt und dann viermal mit je 50 ml trockenem Benzol codestilliert. Das rohe Säurechlorid (50 mMol) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 5,4 g (50 mMol) Benzylalkohol in 30 ml Pyridin gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerühz~t.

Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Eiswasser gegossen und nach dem Ansäuern mit Salzsäure wurde sie mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab reines Benzyl- (3-thieny1)-acetat (6,75 g; 58 %-, Kp_n , = 143-144°C)

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Dieser Ester (4,65 g; 2.Q. mMol) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel la beschrieben, rait Lithium-N-isopropylcyclohexylamid und Kohlendioxyd in den 3~Thienylmalonsäuremonobenzylester (4,20 g; 67%) umgewandelt.

Sein Säurechlorid (1,92 g; 6,5 mMol) wurde unter Anwendung der gleichen Methode,wie sie in Beispiel 6a beschrieben worden ist, verwendet, um e-Aminopenicillansäure-S-* (I¹-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester-p-toluolsuifonat (3,28 g; 6,5 mMol) zu acylieren. Chromatographie an 60 g Silikagel ergab reinen 6- (oc-Carboxy-3-thieny!acetamido) -penicillansäure-Ä-benzyl-3-(1'-äthoxycarbonyloxyathyl)-diester (2,23 g; 58 %) . IR(CHCl₃): 1780-1740 (^-Lactam-, Esterund Carbonat-C=0) ; 1680-1670 (AmId-C=O). NMR(CDCl₀)? 7,45-7,05 (m, CgH₅ und C₄H₃S); 6,77 (q, OCH(CH₃)O); -'" 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H); 5,16 (s, C₆H₅CH₃O); 4,77 " (d, C₄H₃SCHCO); 4,42 (d, 3-H) ί 4,20 (q, OCH₂CH₃); 1,60-1,10 (m, "gem. CH₃, OCH₂CH₃ und OCH(CH₃)O). Analyse berechnet für C₂₇H₃₀O₉N₂S₃ (590,69): C 54,90; H 5,12; 0 24,38; N 4,74; S 10,86. Gefunden: C 54,85; H 5,22; 0 24,54; N 4,62; S 10,82. Hydrolysegrad: B3 = «£ 1 %; H3 = < 1 %; R2 = 39,8 %.

4) Der Diester (2,09 g, 3,5 mMol·) wurde wie in Beispiel 6a"" beschrieben in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle (2,0 g) hydriert. Das gefriergetrocknete Produkt (1,17 g; 64 %) zeigte bei der Dünnschichtchromatographie (Butanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure-System) nur einen Fleck.

IR: (KBr) 1780-1760 φ-Lactam-,Ester- und Carbonat-C=0); 1675 (AmId-C=O); 1610 (Carboxyl-C=0) NMR (D₂O): 7,35-7,05 (m, C-H-S); 6,71 (q, OCH(CH„)O); 5,70-5,60 (m, 5-H und 6-H) 4,43 (s, 3-H); 4,15 (q, OCH₂CH₃); 1,50-1,10 (m, gem, CH₃, OCH₂CH₃ und OCK(CH₃)O).

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Analyse berechnet für C₂₀H₂₃O₉N₂S₂Na (522,53): N 5,36? S 12,27; Na 4,40. Gefunden: N 5,22; S 12,08; Na 4,62. Hydrolysegrad: B3 = 4,9 %; H3 = 15,3 %; R2 = 92,6 %.

Beispiel 8 - Herstellung von 6- (eC-Carboxyphenylacetamido) penicillansäure-ft-(äthoxycarbonyloxymethyl)-3-(l'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-diester

a) Gemäss_Methode_A__t_direkter_AcYlierungswe2

Roher 6-Aminopenicillansäure 3-(1'-Aethoxycarbonyloxyäthyl)-ester, wie in Beispiel 6b aus 6-Phenylacetamidopenicillansäure-3-(l'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester (4,05 g; 9,0 mMol) hergestellt, wurde wie in Beispiel la beschrleben, mit Phenylmalonsäureäthoxycarbonyloxymethylmonoesterchlorid (2,70 g; 9,0 mMol) in Methylenchloridlösung (70 ml) acyliert. Nach dem Aufarbeiten wur-de das rohe OeI an 100 g Silikagel chromatographiert, wobei die in der Ueberschrift angegebene Verbindung erhalten wurde; diese wurde in Form eines Schaums (0,75 g; 14 %) aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats isoliert.

IR (CHCl₃): 1780-1740 φ-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0); 1685-1675 (AmId-C=O); NMR(CDCl₃): 7,40 (s, C₆H₅); 6,80 (q, OCH(CH₃)O); 5,81 (s, OCH₂O); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H); 4,61 (d, C₆H₅CHCO); 4,41 (d, 3-H); 4,23 (q, OCH₂CH₃); 1,60-1,10 (m, gem, CH-, OCH₀CH₀ und OCH(CH₀)0). Analyse berechnet für ^C ₂6^H32°12^N2^S ^⁵⁹⁶'⁶⁷)- ^c 52,34; H 5,41; O 32,18; N 4,70; S 5,38. Gefunden: C 52,44; H 5,48; O 31,88; N 4,62; S 5,44. Hydrolysegrad: B3 = 3,8 %; H3 = 12,7 %; R2 = 46,5 %.

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b) Gemäss_Methode A_,_ zusatzlicher_We2

2/07 g (9,9 mMol) Phosphorpentachlorid wurden bei -25°C unter trockenem Stickstoff innerhalb von 5 Minuten unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 4,05 g (9,0'mMol) ö-Phenylacetamidopenicillansäure-S-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester und 3,7 ml Ν,Ν-Dimethylanilin in 40 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Nach 1 ,„5 Stunden wurden 36 ml trockenes Methanol zugegeben, während die Temperatur bei -25 C bis -3.0⁰C gehalten wurde. Nach weiteren 2,5 Stunden wurden 5,4 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zugegeben, und anschliessend wurde innerhalb einer Stunde tropfenweise 3,25 g (10,8 mMol) Phenylmalonsäureäthoxycarbonyloxymethylmonoesterchiorid in 10 ml Methylenchiorid zugegeben. Die Mischung wurde dann 16 Stunden lang bei -20⁰C gerührt. Es wurden 27 ml Wasser zugegeben, der pH-Wert wurde mit 2 η Salzsäure auf 2,0 eingestellt, und die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand (8,70 g) an 100 g Silikagel chromategraphiert. Die in der Ueberschrift angegebene Verbindung wurde in Form eines Schaums (2,30 g; 43 %) aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats isoliert. Sie zeigte die gleichen Spektral-, Analysen- und Hydrolysendaten wie die unter a hergestellte Probe.

Beispiel 9 - Herstellung von 6- («xL-Carboxy-3-thieny!acetamido) -penicillansäure-«*- (äthoxycarbonyloxymethyl)-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-diester

0,92 g (3,0 mMol) 3-Thienylmalonsäureäthoxycarbonyloxymethyliuonoesterchlorid wurde mit 1,51 g (3,0 mMol) 6-Äminopenicillansäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester-ptoluolsulfonat in Methylenchloridlösung in Gegenwart von

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0/76 g (7,5 mMol) Triäthylamin in ähnlicher Weise wie in Beispiel la beschrieben hergestellt. Nach dem Aufarbeiten und der Chromatographie an 40 g Silikagel wurde die in der Ueberschrift angegebene Verbindung in Form eines Schaums (0,99 g? 55 %) aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats isoliert.

IR(CHCl₃): 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0); 1680 (AmXd-C=O) . NMR(CDCl₃)I 7,35-7,05 (m, C₄II₃S); 6,78

(q, OCH(CH-JO); 5,81 (s, OCH₀O); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H) ; j ζ

4,78 (C₇₁H^SCHCO)? 4,41 (d, 3-H) ? 4,23 (q, OCH₀CH,) ; ItSO-I-,

*i J — Z J

(m, gem. CIKr OCH₀CH-. und OCH(CH₀)O) . Analyse berechnet für ^c ₂4^H3O°l2^N2^S2 <⁶⁰²'⁶⁶)· ^c 47,62; H 4,88; 0 31,58; N 4,44; S 10,28. Hydrolysegrad: B3 = 2,8 %; H3 = 13,6 %. R2 = 51,5 %.

Beispiel 10 - Herstellung von_6- (CK-Carboxyphenylacetamido) penicillansäure-oC-phenyl-S-{1' - äthoxy car bony 1-oxyäthyl)-diester

1,26 g (2,5 mMol) ö-Aminopenicillansäure-S-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester-p-toluolsulfonat wurden wie vorstehend beschrieben in Methylenchloridlösung mit 0,69 g (2,5 mMol) Phenylmalonsäuremonophenylesterchiorid acyliert. Aufarbeiten und Chromatographie an 30 g Silikagel ergab die in der Ueberschrif t angegebene Verbindung in Form eines Schaums (0,87 g; 61 %) aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats.

IR(CHCl₃): 1780-1740 (ß-Lactairv-, Ester- und Carbonat-C=0) ; 1680 (Amid-C=O). NMR(CDCl₃): 7,40-7,10 (m, 2 CgH₅); 6,78 (q, OCH(CHOO); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H); 4,60 (d, CcH₁-CHCO) y 4,42 (d, 3-H); 4,22 (q, OCH₀CH-.); 1,60-1,10

D D ——Z O

(m, gem. CH₃, OCH₂CH₃ und OCH(CH₃)O.

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Analyse berechnet für C₀₀H_0nO₀N₀S . (570,64): C 58,94;

zu Ju y ζ

H 5,30; O 25,23; N 4,91; S 5,62. Gefunden: C 58,72; H 5,16; O 24,92; N 4,84; S 5,55. Hydrolysegrad:. B3 .=- .

^l %; H3 = 4,2 %; R2 = 58,5. %. .- . , ■·■.

Beispiel 11 - Herstellung von 6- (d-Carboxyphenylacetamido)-penicillansäure-oC-(5'-indanyl)-3-(l'-äthoxycarbonyloxyäthyl).-diester _: ^: .-■:■■

2,02 g (4,0 mMol) 6-Aminopenicillansäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester-p-toluolsulfonat v/urde unter Anwendung der gleichen Methode wie in dem. voranstehenden Beispiel mit 1,26 g (4,0 inMol) Phenylmalonsäure-5 '-indanyl- ■■; monoesterchlorid acyliert. Nach Chromatographie an 50 g Silikagel wurde die in der Ueberschrift angegebene Verbindung in Form eines Schaums (.1,51 g; 62 %.) , aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats isoliert. ....:-^\<

IR(CHCl₃): 1780-1740 φ-Lactam-, Ester- und Carboimt-C^O); 1680 (Ämid-C=0) . NMR(CDCl-) : 7,40-6,90 (m, CgII₅ und Indanyl-H) ; 6,78 (q, OCH(CH₀)O;. 5,80-5,40 (5-H und 6-H) ; 4,61 (d,. '

C.H_CCHCO) ; 4,41 (d, 3-H) ; 4,20 (q, OCH₀-CH^);: 2,86; (t.,

b j —ζ ο ■ _.

Indanyl-H) ; 2,30-1,90 (m, Indanyl-H) ; 1,50-1,10 ;(m,· gem.

CH,, OCH₀CH₀ und OCH(CH₀)O);

Analyse berechnet für C₃₁H₃₄O₉N₂S (610,70): C 60,97;·

H 5,61; 0 23,58; N 4,59; S 5,25. Gefunden: C 60,52; H 5,38; 0 23,72; N 4,62; S 5,18. Hydrolysegrad: B3 = ^T1 %;

H3 = 12,3 %; R2 = 65,8 %. , 'r...

Beispiel 12 - Herstellung von 6-(CK-Carboxyphenylaeetamido)-penicillansäure-i^v-3-(äthoxycarbonyloxyrnethyl)-diester · -·, -

Zu einer eisgekühlten Suspension von 1,51 g (3,0 mMol)

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— ZiQ —

6- (oC-Carboxyphenylacetamido) -penicillansäure-Ä- (äthoxycarbonyloxymethyl)-monoesternatriumsalz in 6,0 ml trockenem Dimethylformamid, das 0,01 g Kaliumjodid enthielt, wurden unter Rühren tropfenweise 0,49 g (3,5 mMol) Chlormethyläthylcarbonat gegeben.

Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung in 10 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, und nach 10 Minuten dauerdem Rühren wurde die Mischung dreimal mit -je 10 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit-- Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein öliger Rückstand (1,4 0 g) erhalten wurde, der in üblicher Weise an 40 g Silikagel chromatographiert wurde. Die in der Ueberschrift genannte Verbindung wurde in Form eines Schaums (0,26 gj 15 %) aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats isoliert.

IR(CHCl₃): 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0); 1680 (Amid-C=O). NMR(CDCl₃): 7,39 (s, CgH₅); 5,80 (s, OCH₂O); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H) ; 4,60 '(d, C₆H₅CHCO)? 4,42 (d, 3-H) ; 4,21 (q, OCH₀CH-); 1,50-1,10 (m, gem. CH _, OCH₉CH,,) Analyse berechnet für ^C25^H ₃o°12^N2^S (⁵⁸²'⁶⁰>^{: c} 51,54; H 5,19; O 32,95; N 4,81; S 5,55. Gefunden: C 51,46; H 5,08; 0 32,72; N 4,72; S 5,36. Hydrolysegrad: B3 =13,8 %; H3 =29,2 %; R2 = 88,2 %.

Beispiel 13 - Herstellung von 6- (oC-Carboxyphenylacetamido) peiiicillansäure-3-(äthoxycarbonyloxymethyl) monoesternatriumsalz

1) Zu einer eisgekühlten Suspension von 20,2 g (40 mMol) 6- (oQ-Carboxypheny!acetamido) -penicillansäure-o^-benzylmonoesterkaliumsalz in 32,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde unter Rühren tropfenweise 5,5 g (40 mMol) Chlorine thy läthyl-

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carbonat gegeben.

Nach 16 Stunden langem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung in 150 ml eisgekühlte, gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde diese Mischung dreimal mit je 75 ml Essigsäureäthy!ester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 18,5 g eines OeIs erhalten wurden; das OeI wurde unter Anwendung des üblichen Lösungsmittelsystems an 250 g Silikagel chromatographiert. Auf diese Weise wurden aus der Hauptfraktion des Eluats 9,8 g (43 %) 6- (cK-Carboxyphenylacetamido) -penicillansäure-tK-benzyl-S- (äthoxycarbonyloxymethyl)-diester isoliert.

IR(CHCl₃): 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester und Carbonat-C=0); 1680 (Amid-C=0). NMR (CDCl₃): 7,30 (d, 2C₅H₅)J 5,78 (s, OCH₀O); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H); 5,16 (s, C,_H,-CH_o0) ; 4,60 (d, C₆H₅CBCO); 4,42 (d, 3-H); 4,22 (q, OCH₂CH₃); 1,60-1,10 (m, gem. CH₀ und OCH₀CJ₀). Analyse berechnet für C_OÜ H_0nO_nN₀S (570,64): C 58,98; H 5,30; 0 25,23; N 4,91; S 5,62. Gefunden: C 58,76; H 5,14; O 25,42? N 4,82; S 5,46. Hydrolysegrad: B 3 = <£ 1 %; H3 =■<£.! %; R2 = 64,5 %. ·

2) Der Diester (9,7 g; 17 ml-lol) wurde über Palladium-Aktivkohle (10,0 g; Pallädiumgehalt 10 %) unter Anwendung der in Beispiel 6a beschriebenen Methode hydriert. Das gefriergetrocknete Produkt (6,0 g; 70 %) war ein weisses Pulver, das bei der Dünnschichtchromatographie (Eutanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure-System) nur einen Fleck zeigte.

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IR (KBr): 1780-1740 (#-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0); 1685-1675 (AmId-C=O); 1615-1605 (Carboxyl-C=0). NMR (D₂O): 7,33 (s, CgH₅)? 5,70-5,60 (m, OCH₂O, 5-H und 6-H); 4,45 (s, 3-H); 4,17 (q, OCII₀CH₀); 1,50-1,10 (m, gem. CH₀ und OCH₂CH₃);

Analyse berechnet für C₀..H-O-N-SNa (502,48): N 5,58? S 6,38; Na 4,58. Gefunden: N 5,31; S 6,38; Na 4,88. Hydrolysegrad: B3 = 18,2 %; H3 = 37,5 %; R2 = 109 %.

Beispiel 14 - Herstellung von 6- (cK-Carboxyphenylacetamido) -

- . penicillansäure-3- (äthoxycarbonylaminomethyl) - .._ monoesternatriumsalz

1) Nach der in Beispiel 13 angegebenen Beschreibung wurden 1,87 g (3,7 mMol) 6-(c<~Carboxyphenylacetamido) -penicillansäure-oc-benzylmonoesterkaliumsalz mit 0,55 g (4,0 mMol)' N-(Chlormethyl)-äthy!urethan behandelt. Nach dem Aufarbeiten wurde der Rücks'tand an 40 g Silikagel Chromatograph!ert, der reine Diester (0,57 g; 27 %) wurde aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats in Form eines Schaums isoliert.

IR (CHCl₃): 1780-1750 (ß-Lactam- und Ester-C=O), 1720-1680 (Amid- und Urethan-C=O). NMR (CDCl₃): 7,30 (d, 2 CgH₅); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H); 5,17 (C^H_nCH₀O); 4,85-4,55 (m, C_cH_rCHCO und OCH NH); 4,41 (d, 3-H); 4,19 (q, OCH₀CH₀); 1,60-1,10 (m, gem. CH₀ und OCH₀CH₀).

Analyse berechnet für C₀₀H₀₁O₀N₀S (569,65): C 59,04; H 5,49;

Z.Q Jl ö Δ

0 22,47; N 7,36; S 5,63.

Gefunden: C 58,88; H 5,36; 0 22,36; N 7,42; S 5,58.

2) Der Diester (0,40 g? 0,70 mMol) wurde nach der in Beispiel 6a beschriebene Methode über Palladium-Aktivkohle hydriert und ergab nach Gefriertrocknung die in der Ueberschrift angegebene Verbindung (0,19 g; 54 %) in Form eines weissen Pulvers.

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IR (KBr): 1780-1750 (β-Lactarn- und Ester-C=O)? 1720-1880 (Amid- und Urethan-C=O) ? 16.10 (Carboxy 1-0=0} . NMR- (D₂O) : 7,35 (s, C₆H₅? 5,70-5,60 (m, 5-H und 6-H) ? 4,85-4,65 (m, OCH₇NH)? 4,43 (s, 3-H) ? 4,15· (q, OCII₉CK-)? 1,50-1,10 (m, gem. CH₃ und OCH₂CH ). Analyse berechnet für ^C2i^H24°8 N₃SNa (501,50): N 8,38; S 6,39? Na 4,58. Gefunden: N 8,28; S 6,18? Na 4,72., Hydrolysegrad: B3 = 3,6 %? H3 = 9,8 %? R2 = 73,5 %.

Beispiel 15 - Herstellung von 6- (K-Carboxypheny!acetamido)-penicillansäure-3-(2'-methylaminoäthoxycarbonyloxymethyl) -estersalz

1) Aus Chlorameisensäurebenzylester (34,12 g; 0,20 Mol) und 2-Methylaminoäthanol (37,55 gy 0,50 Mol) in trockenem Aether (300 ml) wurde in üblicher Weise N-Benzyloxycarbonylmethylaminoäthanol (40,3 g? 96 ■ %)■ hergestellt.

2) Chlormethylchloroformat (10,2 g? 72 Mol), in 50. ml trockenem Aether wurde tropfenweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 15,0 g (72. rciMol.): N-BenzyloxyGarbonyimethylaminoäthanol und 5,7 g (72 niMol) trockenem Pyridiii in 100 ml trockenem Aether gegeben. Das Rühren wurde 1_A5 Stunden lang fortgesetzt, und die Lösung würde dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 50 ml In Salzsäure, 50 ml Wasser und 50 ml 0,5 η Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem-farblosen. OeI (12,8 g?. 59 %)-.. NMR (CDCl.) ΐ 7,35 (s,' .C^Äi-) ? 5,73 fs_r Cl CH„O) ? 5,10 Cs _r OCH₀C^H₁-) ν 4 ,33i (t _t..< 0GH.,CH_oN) ?, 3 ,53 (t,. QCBI„CiOT)^; j; 2,92 (S, NCII₃) . : 'ο- ... .-■

9841/t

3) Zu einer eisgekühlten Suspension von 25,25 g (50 itiMol) 6- (oC-Carbonylphenylacetamido) -penicillansäure-öt-benzylmonoesterkaliumsalz in 80 ml trockenem Dimethylformamid wurden unter Rühren tropfenweise 15,1 g (50 mMol) Chlormethyl-2-N-benzyloxycarbonylmethylaminoäthylcarbonat in 20 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Nach 16 Stunden langem Rühren wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet, und der Rückstand (26,8 g) wurde an einer Silikagelsäule (400 g) unter Verwendung eines Isopropyläther-Zvceton-(7:3) -Lösungsmittelsystems chromatographiert. Wiederholung der Chromatographie von 14,3 g isolierter Substanz in ähnlicher Weise ergab die gewünschte Verbindung in Form eines weissen Schaums (10,7 g; 27,8 %), der gemäss Dünnschichtchromatographie einheitlich war.

IR (KBr): 1785-1765 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0); 1680 (Ämid-C=0) . NMR (CDCl-.): 7,40 (s, C,H_C; 7,25 (s, C^H₁-); 5,78 (s, OCH₂O); 5,65-5,40 (m, 5-11 und 6-H) ? 5,16-5,10 (2s, COOCH₂ C₆H₅); 4,60 (COCHC₆H₅); 4,40 (d, 3-H); 4,25 (t, OCH₀CH₀N); 3,60 (t, OCH₀CH₀N); 2,95 (NCH-.); 1,50 (s, gem. CH₃). Analyse berechnet für C H O₁₁N₃S (733,81): C 60,56; H 5,36; 0 24,00; N 5,73; S 4,37. Gefunden: C 60,72; H 5,42; 0 23,82; N 5,52; S 4,25.

4) Das wie oben hergestellte N-Benzyloxycarbonyl-o<-benzylester-Derivat (1,5 g; 2 mMol) wurde bei Zimmertemperatur und Normaldruck in 150 ml 50 %igem Dioxan über Palladium-7iktivkohle (3,0 g; Palladiumgehalt 10 %) hydriert. Nach 3 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert, und der pH-Wert des Filtrats wurde mit 2 η Salzsäure auf 2,8 eingestellt. Die Lösung wurde bis auf ein kleines Volumen (ca. 20 ml) eingedampft, mehrere Male mit Aether extrahiert, und dann wurde der pH-Wert auf 4,8 eingestellt. Nach mehrere Tage dauerndem Aufbewahren im Kühlschrank hatte

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sich ein gelbweisses Pulver abgeschieden, das abfiltriert und mit einigen Tropfen kaltem Wasser gewaschen wurde.

IR (KBr): 2750-2530 (Ammonium); 1780-1740 (0-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0).; 1670 (Amid-C=O). Hydrolysegräd: B3 = 23,8 ·%; H3 = 54,6 %; R2 = 87,5 %.

Beispiel 16 - Herstellung von 6- (c<-Carboxyphenylacetamido) penicillansäure-oC-(äthoxycarbonyloxymethyl) 3-(2'-aminoäthoxycarbonyloxymethyl)-diesterhydrochlorid

1) Nach der in Beispiel 13 angegebenen Methode wurden 4,09 g (9,2 iriMol) 6- (o<.-Carboxyphenylacetamido) -penicillansäure-K-(äthoxycarbonyloxymethyl)-monoesternatriumsalz mit 1,80 g (10,0 mMol) Chlormethyl-(2-acidoäthyl)-carbonat behandelt. Chromatographie an 100 g Silikagel ergab den Diester in reiner Form als einen Schaum (1,41 g; 25.%).

IR (CHCl-,) : 2150 (Azido) ; 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0) 1680 (AmId-C=O). NMR: 7,29 (d, 2 CgH₅); 5,80 (s, OCH-O); 5,80-5,40 (5-II und 6-H) ; 5,17 (s, CAI^CIUO) ; 4,61 (d, CgHt-CHCO) ; 4,45-4,20 (m, 3-H und OCH₂CH₂N^) ; 3,49 (t, OCH„CH„N_); 1,42 (s, gem. CH₀). Analyse berechnet für ^C28^H29°9^N5^S (611,65)s C 54,99; H 4,78; 0, 23,54; N 11,45; S 5,24. Gefunden: C 55,16; H 4,94; O 23,42; N 11,36; S 5,17.

2) Der Azidodiester, (920 mg; 1,5 mMol), hergestellt wie oben beschrieben, wurde bei Zimmertemperatur und Normaldruck in 55 ml Essigsäureäthylester über Palladium-Aktivkohle (0,5 g; Palladiumgehalt 10 %) hydriert. Nach 7 Stunden wurde der .Katalysator abfiltriert, das Filtrat wurde mit 10 ml kaltem Wasser versetzt, der pH-Wert wurde mit 2 η

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Salzsäure auf 2,7 eingestellt, und die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Isopropylather extrahiert, und dann wurde die wässrige Phase gefriergetrocknet. Der weisse, mikrokristalline Rückstand war gemäss Dunnschichtchromatogramm einheitlich.

IR (KBr): 3050 (Ammonium); 1790-1775 (ß-Lactam-, Esterund Carbonat-C-O)j 1685 (AmId-C=O); 1510 (Ammonium). Hydrolysegrad: B3 = 28,5 %-_T H3 = 62,5 %; R2 = 92,5 %.

Beispiel 17 - Herstellung von 6-GK-Carboxyphenylacetamido)-penicillansäure-3-(1'-cyclopentyloxycarbonyloxyäthyl)-esternatriumsalz

1) Ein Strom von trockenem Chlor (220 g, 3,14 Mol) wurde bei einer Temperatur von 25 bis 35°C 30 Stunden lang · durch 450 g (417 Mol) Chlorameisensäureäthylester geleitet. Während der Umsetzung wurde die Mischung mit einer 250er Lampe (weisses Licht) bestrahlt.

Fraktionierte Destillation des Produktes.(die Fraktionen wurden mit GLC geprüft) ergab eine Fraktion, die reines (grosser als 95 %) ©C-Chloräthylchlorformat (114 gj 25,6%) enthielt.

2) Die oben erhaltene Substanz (50,0 g; 0,35 Mol) wurde nach der in Beispiel la beschriebenen Methode in Gegenwart von 27,7 g (0,35 Mol) Pyridin mit 30,1 g (0,35 Mol) C.yclopentanol umgesetzt. Nach 19 Stunden langem Rühren wurde die Reaktionsmischung filtriert, und das Filtrat wurde nacheinander mit 2 η Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen

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und dem Eindampfen Wurde das rohe .OeI (60/3 g-; 89 %) direkt in die nächste Stufe eingesetzt. . ■.-· :."■--.■■

3) 2,89 g (15,0 mMol) c^-Chloräthylcyclopentylearbonat wurde tropfenweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension von 5,07 g (10,0- mMol) 6-(cK-Carbqxyphenylacetamido) -penici 11 ans äur e-oc-benzy Imönoe s terkaliums al ζ in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd gegeben. JSTach 18 Stunden langem Rühren v/urde die Mischung- wie in Beispiel 13 aufgearbeitet und an 100 g ,Silikagel chromatographiert. Aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats wurden 2/06 g (33 %) reines 6-(«X-Carboxyphenyläcetamido)-penicillansäure-öt-benzyl-3-(1^r -cyclopentyloxycarbonyloxyäthy 1) -diester isoliert. " ·

IR (CHCl₃) -. 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0) 1680 (AmId-C=O)ν NMR (CDCl₃): 7,28 (d,2 CgH₅); 6,78 (q, OCH(CIIo)O); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-Ή) ; 5,35-5,05 (m, C^H₁-CH₀O und Cyclopentyl) ; 4,6.0 (d>C_cH,-CHCO-) ■;■ 4,41 (d, 3-H) ? 2,00-1,70 (m, Cyclopentyl) ·_τ 1,60-1,10 (m, gem. CH₃ und OCH(CH-)O).

Analyse berechnet für C₃₂H₃₆O₉N₂S (-624,73): C 61,53; .Η 5,81? 0 23,05;^: N 4,48; S 5,13 .Gefunden:-C 61,62; H, 5/88; O 22,92; N 4,24; S 5>08. " ' "

4) Der Diester (1,87 g; 3,0'mMol) wurde in*gleichet Weise wie in Beispiel 6a'hydriert und aufgearbeitet. Das ■gefriergetrocknete Produkt ''(1,07 ' q-, 64 %) war gemäss Dünnschichtchrömatogrämm (Butanon-Pyridin-Wassef-Essigsäure-System) rein.

IR (KBr)-: 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0) ; 1680-1670 (AmXd-C=O); 1610-1600 (Carboxy1-C=O). NMR (D₂O): 7,35-(s, C^H₁-); 6,71 (q, OCH(CH-JO; 5>70-5/60 (m, 5-H und 6-H).; 5,35-5,05 (m, Cyclopentyl); 4,43 (s, 3-II) ? 2,00-1,70 (m, Cyclopentyl); 1,50-1,10 (m, gem. CH₃ und OCH(CH₃)O).

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Analyse berechnet für C₂₅H₂₉O₉N₃SNa (556,57): N 5,03; S 5,76; Na 4,13T Gefunden: N 4,92; S 5,58; Na 4,52. Hydrolysegrad: B3 = 5,8 %; H3 = 15,6 %; R2 = 73,5 %.

Beispiel 18 - Herstellung von 6- (GC-Carboxyphenylacetaraido) penicillansäure-pC-benzyl-3-(benzyloxycarbonyloxymethyl)-diester

Nach der in Beispiel 17 angegebenen Methode wurden 5,07 g (10,0 itiMol) umgesetzt. Nach Chromatographie an 100 g Silikagel wurde die im Titel-angegebene Verbindung (2,02-gi 32 %) in reiner Form als Schaum erhalten.

IR (CDCl₃): 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0); 1680 (AmId-C=O). NMR (CDC1.J : 7,28 (d, 2 C.H,-) ; 5,78 (s,

OCH₂O); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H); 5,18 (d, 2 C₆H

4,61 (d, 0,-HrCHCO) ; 4,42 (d, 3-H) ; 1,42 (s, gem. CH-,). ο ο— j

Analyse berechnet für C^-H 0 N S (632,70): C 62,65; H 5,10; 0 22,76; N 4,43; S 5,07; Gefunden: C 62,75; H 5,24; 0 22,62; N 4,36; S 5,02. Hydrolysegrad: B 3=<1%; H3 = < 1 %; R2 = 36,5 %.

Beispiel 19 - Herstellung von 6- («K-Carboxyphenylacetamido penicillansäure-o(-benzyl-3- (2-furfuryloxycarbonyloxymethyl)-diester

Unter Anwendung der gleichen Methode, wie sie in den Beispielen 17 und 18 beschrieben wurde, wurden 5,07 g (10,0 mMol) 6-(oC-Carboxyphenylacetamido)-penicillansäureoCr-benzylmonoesterkaliumsalz mit 1,91 g (10,0 mMol) Chlormethyl-(2-furfuryl)-carbonat behandelt. Chromatographie ergab den reinen Diester (1,68 g; 27 %) in Form eines Schaums.

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IR (CHCl₃): 1780-1740 (ß-Lactam-, Ester- und Carbonated) ; 1680 (Amid-C=0). NMR (CDCl₀): 7,50-7,30 (m, C_CH_C und C₄H₃O); 6,55-6,35 (m, C₄H₃O); 5,78 (s, OCH₂O); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H) ; 5,18 (s, 0,-H₁-CH₀O und C₄H₃OCH₂O);

Analyse berechnet für CHONS (622,66): C 59,80; H 4,86; 0 25,70; N 4,50; S 5,15. Gefunden: C 60,02; H 4,78; 0 25,54; N 4,32; S 5,04.
Hydrolysegrad: B3 - ^ 1 %; H3 =< 1 %; R2 = 41,5 %.

Beispiel 20 - Herstellung von 6- (c^-Carboxyphenylacetamido)-penicillansäure-3-(cis-2-methyll,3-dioxanyl-5-oxycarbonyloxymethyl)-monoesternatriumsalζ

Chlornrethyl-5- (cis-2-methyl-l ,3-dioxanyl) -carbonat (1, 68 g; 8,0 raMol) wurden mit 6- (oC-Carboxyphenylacetamido) -penicillansäure-tfrbenzylmonoesterkaliumsalz (4,05 g; 8,0 raMol) umgesetzt, v/ie es weiter oben beschrieben wurde. Chromatographie ergab den reinen Diester (1,44 g; 28 %) in Form eines Schaums.

IR (CHCl₃): 1780-1740 (p-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=O); 1690-1680 (AmId-C=O) . NMR (CDCl.,) : 7,29 (d, 2 C^H,.); 5,80 (s, OCH₂O); 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H); 5,19 (s, C₆H₅CH₂O); 4,69 (q, OCH-^ (CH₂O)₂ > CHCH₃); 4,65-4,40 (m, 3-Ή, OCH < (CH₀O) „ > CHCH_ und CcH₁-CIlCO); 4,20-3,90 (m, OCH ■-^ (CH₉O) ₂> CHCH₃); 1,60-1,10 (m, gem. CH₃ und OCH < (CH₀O)_> CHCH_).

Analyse berechnet für C₃₁H₃₄O₁₁N₂S (⁶⁴²'^C9)^{: c} 57,94; H 5,33; O 27,38; N 4,36; S 4,99. Gefunden: C 57,82;

H 5,24; 0 27,42; W 4,30; S 4,72. /

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Der Diester (1,22 g; 1,9 inMol) wurde in üblicher Weise über Palladium-Aktivkohle hydriert und ergab nach dem Gefriertrocknen die in der Ueberschrift angegebene Verbindung (0,72 g; 66 %) in Form eines weissen Pulvers.

IR (KBr) : 1780-1740 φ-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0) 1690-1680 (Amid-C=O); 1620-1600 (Carboxyl-C=0). NMR (D₂O): 7,35 (s, C₆H₅); 5,80-5,60 (m, OCH₂O, 5-H und 6-H) ; 4,70 (q, OCH < (CH₂O) ₂;> CHCH₃) j 4,65-4,35 (m, 3-H, CgH₅CHCO und OCH ^C(CH₂O)₂> CHCH₃) ί 4,20-3,90 (in, OCH *C (CII₂O) ₂> CHCH₃); 1,60-1,10 (m,—gem. CH₃ und OCH «£ (CH₂O)₂^ CHCH₃). Analyse berechnet für C₂₄H₂₇O₁₁N₂SNa (574,54): N 4,88; S 5,58; Na 4,00. Gefunden: N 4,66; S 5,42; Na 4,18. Hydrolysegrad: B3 = 7,6 %, H3 = 21,5 %; R2 = 88,5 %.

Beispiel 21 - Herstellung von 6- (cv-Carboxyphenylacetamidopenicillansäure-ö<, 3- (1 * -athoxycarbonyloxyathyl) -diester

Eine Suspension von 15,1 g (180 mMol) Natriurtibicarbonat und 15,5 g (30 mMol) 6-(oC-Carboxyphenylacetamido)-penicillansäure-3-(1·-athoxycarbonyloxyathyl)rmonoesternatriumsalz in 50 %igem Dioxan (30 ml) wurde tropfenweise unter Rühren in 13,7 g (90 mMol) eisgekühltes oC-Chlordiäthylcarbonat gegeben.

Die Reaktionsmischung wurde 64 Stunden lang gerührt, dann wurde sie filtriert, und das Filtrat wurde mit 100 ml Chloroform versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand 12 Stunden lang unter Hochvakuum (0,01 Torr) gehalten, um restliches Dioxan und o(-Chlordiäthylcarbonat zu entfernen. Chromatographie an 150 g

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Silikagel unter Verwendung des üblichen Lösungsmittel-" systems ergab die in der Ueberschrift angegebene Verbindung (1/50 g; 8,2 %) in reiner Form; die Verbindung wurde aus einer der beiden Hauptfraktionen des Eluats in- Form eines Schaums isoliert» Die andere Hauptfraktion enthielt 6-(Phenylacetamido)-penicillansäure-3—(1*-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester«

IR (CHCl₃): 1780-1740 (^-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0); 1690-1670 (AmM-C=O). NMR (CDCl₃).: 7,39 (s , C₆H₅; 6,78 (q, OCH(CH₀JO) f 5,80-5,40 (m, 5-H und 6-H) ; 4,60 (d, C.ß.CHCO) ·, 4,41 (d, 3-H) ; 4,20 (q, OCH₂CH₃); 1,60-1,10 (m, gem. CH₃, OCH₂CH₃ und OCH(CH₃)O). Analyse berechnet für C₂₇H₃₄O₁₂N₂S (610,65): C 53,11; H 5,61; 0 31,44; N 4,59; S 5,25. Gefunden: C 53,25; H 5,72; O 31,28; N 4,46; S 5,15. Hydrolysegrad: B3 = <£ 1 %; H3 = 8,5 %; R2 = 32,5 %.

Beispiel 22 - Herstellung von 6- (i<—Carboxyphenylacetamido) — penicillansäure-pC-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-monoasternatriumsalz -

Zu einer eisgekühlten Suspension von 40,5 g (0,15 Mol) PhenylHialonsäuremonobenzylester und 88,2 g (1,0 5 Mol) Natriumbicarbonat in 150 ml 50 %igem Dioxan wurden unter Rühren tropfenweise 68,6 g.(0,45 Mol) OC-Chlordiäthylcarbonat gegeben. Das Rühren wurde' bei Zimmertemperatur 64 Stunden lang fortgesetzt.

Der Niederschlag wurde abfiltriert_r und 500 ml Chloroform wurden zu dem Filtrat gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, gesättigter

309841/1IiS

Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand (98,5 g) 16 Stunden lang unter Hochvakuum (0,01 Torr) gehalten, um restliches Dioxan und O^-Chlordiäthylcarbonat zu entfernen. Dieser Rückstand (46,3 g) wurde an einer Silikagelsäule (300 g), hergestellt in Tetrachlorkohlenstoff, chromatographiert. Die Substanz wurde ohne Verdünnung aufgegeben und wurde nach der Gradientelutionsrnethode eluiert, wobei trockenes Chloroform als zweites Lösungsmittel verwendet wurde.

Als -zweite Hauptfraktion wurden 9,7 g (16,5 %) Phenylmalonsäurebenzyl-(1*-athoxycarbonyloxyathyl)-diester als farbloses OeI isoliert.

2) Der Diester (9,5 g; 24,6 mMol) wurde in 100 ml Aethylacetat gelöst und bei Zimmertemperatur und unter Normaldruck über Palladium-Aktivkohle (4,25 g; Palladiumgehalt 5 %) hydriert, bis ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Piltrat wurde eingedampft, wobei 5,8 g (80 %) Phenylmalonsäure- (1'-athoxycarbonyloxyathyl)-monoester als farbloser Sirup erhalten wurden.

IR (Film): 3500-3200 (Hydroxyl); 1760-1740 (Ester- und Carbonat-C^O); 1690 (Carboxyl-C=0). NMR (CDCl₃): 10,20 (s, COOH); 7,32 (s, CgH₅); 6,78 (q, OCH(CH₃)O); 4,65 (s, Cc-H₁-CITCO); 4,12 (q, OCII₀CH-.); 1,60-1,10 (m, OCH₀CH., und OCH(CH-JO) .

3) 3,15 g (10 mMol) Phenylmalonsäure-(1'-athoxycarbonyloxyathyl) -monoester chlor id, in der oben beschriebenen Weise aus der entsprechenden Säure (2,96 g; 10 mMol)hergestellt , wurden nach der in Beispiel Ib beschriebenen Methode zur Acylierung von NatriuiTr--6--ciini.noperiicii.l inat

3 09 841/1185

verwendet. Das gefriergetrocknete Produkt (3,10 g; 60 %) zeigte bei der Dünnschichtchromatographie (Butanon-Pyridin--Wasser-Essigsäure-System) einen Hauptfleck neben einer kleineren Menge an Dinatrium-6- (^-Carboxyphenylacetamido)-penicillinat.

IR (KBr): 1780-1740 (ß~Lactäm-, Ester- und Carbonat-C=0) ; 1680 (Amid-C=O)ι 1610 (Garboxyl-C=0). NMR (D₂O): 7,40 (s, C₅H₅); 6,70 (q, OCH(CH₃)O); 5,70-5,60 (m, 5-H und 6-H); 4,30 (s, 3-H); 4,12 (q, OCH₂CH₃)? 1,60-1,10 (in, OCH₂CH₃)O und gem. CH₃).

Analyse berechnet für C₂₂H₃₅O₉N₂SNa (516,51): N 5,42; S 6,21; Na 4,45; Gefunden: N 5,28; S 6,12; Na 4,58. .Hydrolysegrad: B3 = 4,8 %; H3 = 13,8 %; R2 = 85,3 %.

b) Gemäss_Methode_H

1). Eine Suspension von 17,0 g (30 mMol) 6- (c<-Carboxy phenyl acetamido)-penicillansäure-S-benzhydrylmonoesternatriumsalz (hergestellt durch Acylierung von 6-Amihopenicillansäure-3-benzhydrylester-p-toluolsulfonat mit Pheriylmalonsäuremonochlorid) und 15,1 g (180 mMol) Natriumbicarbonat in 30 ml 50 %igem Dioxan v/urde in ähnlicher Weise wie. in Beispiel 21 beschrieben mit 13,7 g (90 mMol) c<-Chlordiäthylcarbonat behandelt. Nach Aufarbeiten und Chromatographie an Silikagel wurden aus der zweiten Hauptfraktion des Eluats 1,74 g (8,8 %) 6-(oi-Carboxyphenylacetamido)-penicillansäure-iX-(1' -äthoxycarbonyloxyäthyl) -3-benz-

£* hydryldiester isoliert.
to

-C"* IR (CHCIo) ϊ 1780-1740 (^-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0) ;

^ 1680 (AmId-C=O). NMR (CDCl₃): 7,38 (d, 3 C₆H₅); 6,95

_» (s, (C₁^Hp)₀CH); 6,78 (q, OCH(CH₀); 5,80-5,40 (m, 5-H und

_m 6-H); 4,66 (d, C,II_rCHCO) ; 4,51 (d, 3-H); 4,20 (q, OCH...CIU);

1,60-1,10 (m, OCH₂CH₃, OCH (CH₃) O und gem. CH3) . Analyse, berechnet für C_nH^O_nN₀S (660,76): C 63,62; II 5,49; O 21,.79;

o~> 36 y /

N 4,24; S 4,85. Gefunden: C 63,78; II 5,62; 0.21,68, N 4,16; S 4,32.

2) Der Diester (1,65 g; 2,5 mMol) wurde nach der in Beispiel la beschriebenen Methode hydriert, und das Produkt wurde nach der gleichen Methode aufgearbeitet. Das Produkt (0,92 g; 71 %) war nach seinen Spektral-, Analysen- und Hydrolysedaten mit der nach Methode E hergestellten Substanz identisch, wiessjedoch einen grösseren Reinheitsgrad auf.

Beispiel 23 - Herstellung von 6- (oC-Carboxyphenylacetamido) ~ penicillansäure-oi- (5' -indanyloxycarbonyloxymethyl)-monoesternatriumsalz

Natrium-6-aminopenicillinat in 50 %iger Acetonlösung wurde mit 1,17 g (3,0 mMol) Phenylmalonsäure-(5'-indanyloxycarbonyloxymethyl)-monoesterchlorid acyliert, wobei die gleiche Methode und das gleiche Aufarbeitungsverfahren wie in Beispiel Ib angewendet wurde. Das gefriergetrocknete Produkt (1,05 g; 59 %) zeigte bei der Dünnschichtchromatographie (Butanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure-Systein) einen Hauptfleck neben einer kleineren Menge an Dinatrium-6-(^-carboxyphenylacetamido) -pen-icillinat.

IR (KBr): 1780-1740 (£-Lactam-, Ester- und Carbonat-C=0)? 1690-1680 (Amid-C=O); 1610-1600 (Carboxyl-C=0). NMR (D₂O): 7,40-6,90 (m, C₅H₅ und Indanyl-H); 5,80-5,50 (m, OCH₂O, 5-H und 6-H)f 4,30 (s, 3-H)? 2,89 (t, Indanyl-H)? 2,3o-l,90 (m, Indanyl-H); 1,50 (s, gem. CH~).
Analyse berechnet für C₂₈H₂₇O₉N₃SNa (590,59): N 4,74* S 5,43; Na 3,89: Gefunden: N 4,66; S 5,32; Na .4,12. Hydrolysegrad: B3 = 17,2 %; 113 = 35,4 %; R2 = 83,6 %.

0 9 8 4 1/1 1 85

Beispiel 24 - Pharmazeutische Präparate

Zur Herstellung von Tabletten wurden die folgenden
Mischungen bereitet:

a) Natrium-6 -/pi- (äthoxycarbonyloxymethoxy) -carbonylphenylacetamido7~penicillanat 350 mg Stärke 100 mg Magnesiumstearat 10 mg

b) Natrium-6-/pi- (äthoxycarbonyloxymethoxy)-carbonyl~3-thienylacetamido/-penicillanat 400 mg Stärke 100 mg Magnesiumstearat IO mg

c) Aethoxycarbonyloxymethyl-o-ZoC- (äthoxycarbonyl-. oxymethoxy),-carbonylphenylacetamido/-

penicillanat Calciumcarbonat Magnesiumstearat

d) 1' -Aethoxycarbonyloxymethyl-6- (<*.-carboxyphenylacetamido)-penicillanatnatriumsalz
Lactose

Magnesiumstearat

e) Natrium-6-/κ-(1'-äthoxycarbonyloxyäthoxy)-carbonylphenylacetamidoZ-penicillanat
Mikrokristalline Cellulose '—-^
Magnesiumstearat

500	mg
100	mg
10	mg
400	mg
100	mg
10	mg
400	mg
100	mg
10	mg

3098Λ1/1185

f) Aethoxycarbonylaminoinethyl-6- (oc-car boxy-

pheny!acetamido)-penicillanatnatriumsalζ 350 mg

Calciumcarbonat . 100 mg

Lactose 100 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Zum Einfüllen in Kapseln wurde die folgende Mischung zubereitet:

g) Natrium-ö-^oc- (äthoxycarbonyloxymethoxy) -carbonylphenylacetamido/-penicillanat 350 mg Magnesiumstearat 5 mg

Für oral zu verabreichende Suspensionen wurde die folgende Mischung zubereitet:

h) Natrium-e-^tK- (1 '-äthoxycarbonyloxyäthoxy) -carbonyl-

phenylacetamido/-penicillanat 35 g

Natriumbenzoat 0,48 g

Natriumchlorid 0,75 g

Geschmackskorrigentien 4,7 g

0,3 g

Antifoam^/ 0,0375 g

Alkalisalze von Polysaccharidsulfaten 4,0 g

Natriumsaccharinat 0,4 g

Sorbit ad 100,0 g

309841/1185

Claims (3)

PATENTANS. PRUE-C-HE

1. Verbindungen der Formel

R-CH-CO-NH-CH - CH

COOR² CO - N— CII - COO - R¹

und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei in der Formel

R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe R ein Wasserstoffatom,

R⁵ Q R³ Q

-CH-O-C-R⁴ oder -CH-X-C-O-R⁴ und

κ² -

R⁵ 0 R⁵ 0
-CH-O-C-R⁴, -CH-X-C-O-R⁴,

ein. Wasserstoffatom, eine Alleylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Ar alky lgruppe, wobei die Alkyl-, Aryl- und Ar alky 1-gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren, der folgenden Gruppen substituiert sein können: Aminogruppen, substituierte Aminogruppen, wie ^ethylamino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogen, Nitro und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; bedeuten, wobei

3
R ein Viasserstoff atom, eine Methyl gruppe oder eine

X 0 oder NH,
ein Wassers
Aethylgruppe und

R eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff &n~»ier>_l ««*«; ^/i-, Äralkyl- oder heterocyclische

uuao.,,,,»ο 309841/1185

Gruppe, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und heterocyclische Gruppen unsubstituiert oder durch eine öder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sein können: Aminogruppen, substituierte Aminogruppen, wie MethylaminoT, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogen, Nitro und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen-

stoffatomen; bedeuten, wobei R die Gruppe

R³ O _±
-CH-X-C-O-R bedeutet, wenn_R ejuQ_W_assjerstoffatom oder

f 9 4
-CH-O-C-R ist.

2. Verbindung gemäss Anspruch 1, mit einem oder mehreren asymmetrischen Zentren in Form eines im wesentlichen reiner Stereoisomers.

3. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2 mit der Formel

CH-CO-NH-CH - CH

CO - N CH - COOH

COOCIi₀-O-C-O-C₉Hj

oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon.

4. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, mit der Formel

309841/1185

CH-CO-NH-CH - CH C

co

CH - COOH

COOCH₀-O-C-O-C₀H_n

■ _{2 |} -ζ,

oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon.

5. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, mit der Formel

■S. ..CH,

CH-CO-NH-CH - CH

# X

'. CI

3 .

CO

CH- COOH

COO-CH-O-C-O-C₀H₁:

oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon.

6. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, mit der Formel ..,„■"' . - ' ^;;

^{1 l} ^S - CH-CO-NH-CH - CH

ι r

^ίί·Ζ

GO; —ß^ CH - COOCH₂-O-C-O-C₂H₅

COOCH₀-O-C-O-CpHp-

oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon. 30984 1/1185

ORfGiNAL

A -

7. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, mit der Formel

"Λ yCH-CO-NH-CH - CH ^C^ '

COOH CO - N CH - COOCH₂-O-C-O-C₂H₅

oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon.

8. Eine Verbindung gemäss eignem der Ansprüche 1 oder 2, mit der Formel

Λ-CH-CO-HH-CH - CH CT

v I I I ^CH

H C

COOH CO - N CH - COOCHp-NH-C-O-CpHt

si . -

oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon.

9. Ein pharmazeutisches Präparat, das als wirksames Ingredienz mindestens eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2 in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägarstoff enthält.

309841/1185

<Ό , Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R-CH-CO-NxH-CH ~ CH

^CH5 (D A

(I
.--- COOK² CO.-.N_~^—CH--COOR⁷

oder eines therapeutisch annehmbares Salzes davon, wobei in der Formel "

R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe,

-CH-O-C-R ,· -CH-X-C-O-R^,

_ein wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mitl bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, wobei die Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Aminogruppen, substituierte Aminogruppen, wie {■!ethylamino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Kalogen_r Nitro oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können/

.r5· 0 R^ 0 .

■""■ -CH-O-C-R⁷⁺ oder -CH-X-C-O-R⁴" bedeuten, wobei ferner

X 0 oder IJH,
R ein Wasserstoff atom, .ein--·· Methylgruppe oder eine

Aethy!gruppe und
R⁴ eine gesättigte oder urs.;;.-...αttigte Alkylgruppe rait

1 bis 8 Kohlenstoffatom.:^, eine Cycloalky!gruppe nit 3 bis 7'Kohlenstoffatomen, eine "Aryl-, Aralkyl- oder heterocycli'sche Gruppe, v/obe'i die Alkyl-, Cycloalkyl--·

3 09 841/1185

BAO ORIGINAL

Aryl-, Aralkyl- und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Aminogruppen, substituierte Aminogruppen, wie Methylamino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogen, Nitro oder Alkoxygruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituiert sein können; bedeuten,

2
wobei R

R³ O R³ O

t A "7 I Il A

-CH-X-C-O-R bedeutet, wenn R -CH-O-C-R ist, dadurch gekennzeichnet, dass

a) eine Verbindung der Formel
R-CH-CO-Z

COOR²'

mit einer Verbindung der Formel

H₉N-CH - CH C

²II I ■ , _r

CO - Ν· CH - COOR'

zu einer Verbindung der Formel (I) A umgesetzt wird, in bestimmten Fällen über ein Zwischenprodukt mit schützenden Gruppen, wobei in den Formeln R die oben angegebene

2« 2

Bedeutung hat, R = R _f wie oben definiert, oder

2 2

wenn R ein Wasserstoffatom ist oder wenn R Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen enthält - ein

geschütztes Derivat von R ist, -CO-Z eine reaktionsfähige Gruppe ist, die mit einer Aminogruppe unter BiI-

7¹ 7

dung einer Amidbindung reagieren kann, R = R oder wenn R Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen " enthält - ein geschütztes Derivat von R ist oder

309841/118 5

b) ein Ester eines natürlichen oder biosynthetischen Penicillins der Formel

R-CONH-CH - CH CO - N-

.CH,

CiL

CH - COOR¹

worin R-CO- die Aeylgruppe der Seitenkette des natürlichen oder biosynthetischen Penicillins bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Phosphorhalogenxd umsetzt, dass die so gebildete Iminohalogenidverbindung mit einem niedrigen Alkohol umgesetzt wird und dass der so gebildete Iminoäther mit einer Verbindung der Formel

R-CH-CO-Z

toOR²' .

2 '

worin R_f R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, woraufhin die schützenden Gruppen der Verbindung der Formel

R-CH-CO-NH-CH « CH ,2'

COOR

CO-N

CH₅

CH .-. CQOR¹

unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) A. abgespalten werden oder

c) eine Verbindung der Formel

R-CH-CQ-NH-CH -' Cfi

CO - N 3Q9841/1185

CH - COOH

mit einer Verbindung der Formel

7¹
R-Y

zu einer Verbindung der Formel (I) A umgesetzt wird_# in bestimmten Fällen über ein Zwischenprodukt mit

2'

schützenden Gruppen, wobei in den Formeln R, R und

R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom oder eine funktionell gleichwertige Gruppe davon-bedeutet oder . ~—

d) eine Verbindung der Formel

R-C=C=O

COOR²'

mit einer Verbindung der Formel

H₂N-CH-CH C

_ υ -CH-COOR'

unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) A umgesetzt wird, in bestimmten Fällen über ein Zwischenprodukt mit geschützten Gruppen, wobei in den Formeln

2' 7'

R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, woraufhin die so gebildete Verbindung der Formel (I) A, falls gewünscht, in ein therapeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.

309841/1185

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R-CH-CO-NH-CH - Cl-f ^C<" ⁵ ■■■■-■■ · "^CH ₅- ^{(I) B}

COOR⁶ CO - N CH - COOR⁸

oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon, worin

R eine Phenyl-, Thienyl- oder Fury!gruppe, * ' R⁶

-CH-O-C-R , -CH-X-C-O-R^ , eine Alkylgruppe mit 1 bis • Kohlenstoffatomen,. eine'Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, wobei die -Alkyl-, Aryl- und Aralky!gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Aminogruppen, substituierten Aminogruppen, wie Methy!amino- oder Äcetamidogruppeh, Halogen, Nitro oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,

»'■

•7. -X

-CH-O-C-R⁴ or -CH-X-C-O-R^ bedeuten, wobei-ferner

R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine

X . O-oder KH,
ein Wasser:

Aethylgruppe und

4 -

R eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1

bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe _f .eine Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, wobei die Alkyl-, Cyclo-, Aryl-, AralJiyl- und _ heterocyclischen Gruppen urisubstituiert oder durch eine oder mehrere Aminogruppen, substituierto Anino-

309841/1185

8ADOBtGiNAL

gruppen, wie Methylamino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogen, Nitro oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,bedeuten, wobei R

R³ O R³ O

l Ii 4 8 * »' 4

-CH-X-C-O-R bedeutet, wenn R -CH-O-C-R ist,

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel - --41-GH-CO-HH-GH-CH ^ CC" ⁵

COOH CO-N CH - COOR⁸

mit einer Verbindung der Formel

zu einer Verbindung der Formel (I) B umgesetzt wird, in bestimmten Fällen über ein Zwischenprodukt mit schützenden Gruppen, wobei in den Formeln R die oben angegebene

QI O

Bedeutung hat, R = R , wie oben definiert, oder

wenn R Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen enthält - ein geschütztes Derivat von R ist, R = R , wie oben definiert, oder - wenn R Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen enthält - ein geschütztes Derivat von R ist und Y ein Halogenatom oder eine funktionell äquivalente Gruppe davon ist, woraufhin die so gebildete Verbindung der Formel (I) B, falls gewünscht, in ein therapeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.

309841/1186

231204T

ι?. ,- = Vorfahren zur Herstellung einer Verbindung -der' Foriael

R-CH-CO-NH-CH - CII

I]' j 3 R ^: COOH CO - N OH - COO-CH-X-C-O-R⁴ "

^CH3 R³

oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe /

R ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder eine Aethyl-

X 0 oder NH, ein Wasser gruppe und

R eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis

8 Kohlenstoffatomen, eine ' Gycloalkylgruppe mit 3 bis Kohlenstoffatomen, "eine"Ary!gruppe, eine Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- _f Äryl-, Äralkyl- und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Aminogruppen, substituierte Aminogruppen, vzie Methylamino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogen, Nitro und Alkoxygruppen' mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

R-C=C=Q

C-Cl

-■■■■" I!

• ο ■

mit einer Verbindung der Formel -

I I

CO - N CH - COO - CH ~ X ~ C ~ 0 -

309841/1185 ^R

- Yi -

zu einer Verbindung der Formel (I) C umgesetzt wird, in bestimmten Fällen über ein Zwischenprodukt mit schützenden

3 Gruppen, wobei in den Formeln R, R und X die oben ange-

4' 4 .

gebenen Bedeutungen haben, und R = R, wie oben definiert,

4
oder - wenn R Aminogruppen oder substituierte Amino—

4 gruppen enthält - ein geschütztes Derivat von R ist, woraufhin die so gebildete Verbindung der Formel (I) C, falls gewünscht, in ein therapeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

- R-CH-CO-NH-CH - CH

CO - N CH - COOH

COO-CH-X-C-Ö-R⁴ _(I)

oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe,

R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine

X O oder KH,
ein Wasser
Äethylgruppe und

R eine gesättigte oder ungesättigte Alky!gruppe- mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoff atomen, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder

309841 /1185

(ftf

durch eine oder mehrere Aminogruppen, substituierte Aminogruppen, wie Methylamino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppen, Halogen, Nitro und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass

a) eine Verbindung der Formel

R-CH-CO-Z

-X-C-O-R"
3

COO-CH-J

R'

mit einer Verbindung der Formel

' H₂N-CH - CH
CO- N-

CH

CH - CO

COOH

zu einer Verbindung der Formel (I) D umgesetzt wird, in bestimmten Fällen über ein Zwischenprodukt mit schützenden Gruppen, wobei in den Formeln R, R und

4' 4 X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R = R ,

4 wie oben definiert, oder - wenn R Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen enthält - ein geschütztes Derivat von R ist, und -CO-Z eine reaktionsfähige Gruppe ist, die imstande ist, mit einer Aminogruppe unter Bildung einer Amidgruppierung zu reagieren oder

b) eine Verbindung der Formel

R-CH-CO-HH-CH ~ CH
I

QtT

COOH CO - N — CH - .COOA

309841/T185

23120A1

mit einer Verbindung der Formel

R⁵ 0
Y-CH-X-C-O-R^

zu einer Verbindung der Formel

S ' PH R-CH-CO-NH-CH - CiT' ^cT" ³

CO - N— CH - COOA

umgesetzt wird und dass die so erhaltene Verbindung dann in eine Verbindung der Formel (I) D umgewandelt wird, indem die Gruppe A durch ein Wasserstoffatom er-

3 4¹ —setzt wird, wobei in den Formeln R, R , X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, Y ein Halogenatom oder eine funktionell gleichwertige Gruppe davon ist und A eine schützende Gruppe ist oder

c) ein natürliches oder biosynthetisches Penicillin der Formel

R-CONH-CH - CH C<T °

CH₃

CO-N CH - COOA

worin R°-CO- die Acylgruppe der Seitenkette des natürlichen oder biosynthetischen Penicillins darstellt, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Phosphorhalogenid

umgesetzt wird, dass die so gebildete Iminohalogenverbin dung mit einem niedrigen Alkohol umgesetzt wird und dass so erhaltene Iminoäther mit einer Verbindung der Formel

30 984,1/1 185

R-CH-CO-Z

CQO-CH-X-C-O-R

I₃ Il

R-" 0

4'

3 4'

worin R, R , X, R und Z die oben angegebenen -Bedeutungen haben, woraufhin die schützenden Gruppen der Verbindung der Formel

R- CH-CO-NH-CH - CH

CO - N-4'.

COO-CH-X-C-O-R

CH,

CH - COOA

unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) D abgespalten'werden oder

d) eine Verbindung der Formel

TD ft «ι - ft.,,,, f\

COO-CH-X-C-O-R^/

I₃ H R^ O

mit einer Verbindung der Formel

■' H₂N-CH

CO - N-

CH - COOA

zu einer Verbindung der Formel (I) D umgesetzt wird, in bestimmten Fällen über ein Zwischenprodukt mit schützen-

3 4« den Gruppen, wobei in den Formeln R, R , X, R und A

30984.1/1 185

die oben angegebenen Bedeutungen haben, woraufhin die so gebildete. Verbindung der Formel (I) D, falls gewünscht, in ein therapeutisch annehmbares Salz davon wird.

14. Verfahren zur Herstellung eines Gemischs der Verbindungen der Formeln "

R-CH-CO-NH-CH -

CO -: N COO-CH-X-C-O-R⁴

R-

CH ~ COOH

(XVIII) A

R-CH-CO-NH-CH - CH

COOH

,CEL CIL

(XXV) A

.CO - K CIi-COO-CH-X-C-O-R^{4 u}nd

R-CH-CO-NH-CII - ClT

CO - N

COO-CPI-X-C-O-R⁴ 3

CH-COO- CiI-X-C-O-R⁴ R^ 0

(XXVI) A

oder ihrer therapeutisch annehmbaren Salze, wobei R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe,

309841/1185

X O oder NH,

R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Aethylgruppe und

4 '

R eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit

1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Ary!gruppe, eine Aralkylgruppe, oder eine heterocyclische Gruppe, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Aminogruppen, substituierte Aminogruppen, wie Methylamino-, Diäthylamino- oder Äcetamidogruppen, Halogen, Nitro und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

R-CH-CO-NH-CH - CH

COOH CO - N CH-COOH

mit einer Verbindung der Formel
R⁵ 0

Y-CH-X-C-O-R⁴'

3 4¹
wobei R, R , X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom oder eine funktionell gleichwertige Gruppe davon ist, zu Verbindungen der Formeln (XVIII) A, (XXV). A und (XXVI) A, umgesetzt wird, in bestimmten Fällen über Zwischenprodukte mit schützenden Gruppen, woraufhin die verschiedenen Verbindungen der so erhaltenen Mischung, falls gewünscht, nach an sich bekannten Methoden aus dem Gemisch·abgetrennt werden und die verschiedenen Verbindungen, falls gewünscht, in ihre therapeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden, , 309841/1185