DE2922316A1

DE2922316A1 - Neue halogenderivate des vincamins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2922316A1
Application number: DE19792922316
Authority: DE
Inventors: Jean Dr Hannart
Original assignee: Omnium Chimique SA
Current assignee: Omnium Chimique SA
Priority date: 1978-06-12
Filing date: 1979-05-31
Publication date: 1979-12-20
Also published as: GB2029405A; IT7923464A0; ES8306150A1; CH642655A5; IT1121787B; ES481998A0

Description

DR. A. VAN DERWERTH

DlPL-ING. (1Ί3.1-137.1,

-fr-

PAT ENTAN WA LT E

DR. FRANZ LEDERER

DIPL-CHEM.

REINER RMEYER

DIPL-ING, „ _

OMNIUM CHIMIQUE SOCIETE ANONYME Louvain-la-Neuve/Belgien

8000 IVlUNCHEN 80 LUCILE-GRAhN-SFRASSF

TFLEFON: (0E9) 472947 TELEX: 524 624 LtDER Ο TELEGR ICDERERPATfMT

31. Mai 1979 P.OMC.O2/DE

Neue Halogenderivate des Vincamins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als

Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des in 10-Stel lung bromierten Vincamins in Form der Base oder als Salz sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als wirksames Prinzip von Arzneimitteln.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)

Br ^

2322316

In dieser Formel bedeuten:

entweder R. eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in verzweigter oder nicht verzweigter Kette und

R₉ und R, jeweils eine Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung

oder R₁ und R₂ zusammen ein Sauerstoffatom und R, ein Wasserstoffatom

und R. und R₁- entweder zusammen eine zusätzliche

Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder Wasserstoffatome.

Die für die allgemeine Formel (I) gewählte Bezifferung entspricht der von LE MEN und TAYLOR (Experientia 21, 508, 1965) vorgeschlagenen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form optischer Isomerer (16S, 2OS, 21S oder 16R, 2OR, 21R) oder als Racemate auftreten. Alle diese Formen bilden einen Teil der Erfindung.

Das Vincamin der Formel (II) ist für seine therapeutischen Eigenschaften bekannt, Eigenschaften, die es mit bestimmten seiner Derivate teilt, wie dem Vincamon III oder dem Jithylapovincaminat (s. "Symposium on Pharmacology of vinca alkaloids", Akademiai Kiado, Budapest 1976):

	9	\	I	I5	IO ι	9	^₁	I
10 i I					I I '		JJ^ J
11							¹ 15
	12				12		I

	\ π■

	11 C I
Il ο J_n^

A
0 OCH₃

14

(III)

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Das Vincamin wirkt auf das Zentralnervensystem und das Kreislaufsystem ein (s. z.B. L. SZPORNY und K. SZASZ, Arch. Exptl. Pathol. Pharmak. 236, 196 (1959), die über diese sedativen und hypotensiven Eigenschaften berichten).

Das Vincamin wird derzeit vor allem zur Behandlung von vaskulär-cerebralen Insuffizienzien verwendet.

Einige halogenierte Derivate des Vincamins, darunter das 10-Brom-vincamin selbst, sind bereits beschrieben worden, insbesondere in der französischen Patentanmeldung 77 20856 und in den BE-PS'en 823 409 und 862 019.

Das Tabersonin, ein Alkaloid der Formel (IV), worin R = CHo und X=H, ist das besonders vorteilhafte Ausgangsprodukt für eine halbsynthetische Herstellung des Vincamins (CH-PS 559 208 der Anmelderin).

(IV)

(V)

Die erste Stufe dieses Syntheseverfahrens besteht darin, das Tabersonin zum Vincadifformin (V, X = H, R = CH₃) zu hydrieren. Das Vincadifformin wird dann zum N-Oxy-16-hydroxy-1,2-dehydro-aspidospermidin oxydiert, das einer Umlagerung in saurem Medium zum Vincamin unterworfen wird.

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Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, das Vincadifformin und seine Derivate selektiv in 10-Stellung zu bromieren. Diese selektive Bromierung ermöglicht den Zugang zu einer grossen Zahl von Derivaten des 10-Brom-vincamine, die -noch interessantere pharmakologische Eigenschaften aufweisen als die entsprechenden nicht-bromierten Derivate.

Ebenso wurde gefunden, daß der Ersatz der Methoxycarbonylgruppe der Halogenderivate des Vincamins durch eine andere Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise die Äthoxycarbonylgruppe, leicht vorgenommen werden kann= Diese Substitution führt zu bestimmter. Derivaten, die vergleichsweise gegenüber ihren Methoxycarbonyl-Analoga überlegene pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere auf der Ebene der zerebralen Sauerstoffversorgung und unter dem Gesichtspunkt der Toxizität.

Das Äthylvincaminat und das Äthylapovincaminat sind im übrigen bekannte Verbindungen, deren antianoxische Eigenschaften Gegenstand zahlreicher Untersuchungen sind. In diesem Falle werden sie aus entsprechenden Säuren unter Verwendung von Äthanol oder Äthylbromid als Veresterungsmittel erhalten (Arzneim. Forschung 26, 10a, S„ 1907, 1976).

Die selektive Bromierung in 10-Stellung des Vincadifformins und seiner Derivate kann leicht durch Einwirkung einer N-bromierten Verbindung in stark saurem Medium erfolgen, z.B. unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Lösungsmittel. Ferner liefern die so erhaltenen Bromvincadifformine durch Oxydation und Umlagerung in saurem Medium die entsprechenden 1O-Brom-vincamine, neue, erfindungsgemäße Derivate.

Das erfindungsgemäße Syntheseverfahren zeichnet sich insbesondere durch die Tatsache aus, daß die Stufe der Bromierung in stark saurem Medium erfolgt, z.B. in einer perfluorierten C^-C.-Säure, vorzugsweise in Trifluoressigsäure. Man arbeitet zwischen -20 und 60⁰C, vorzugsweise zwischen 5 und 15°C, unter

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Zugabe von 1 bis 2 Äquivalenten einer N-Bromverbindung, wie N-Bromsuccinimid, zum Vincadifformin oder 14,15-Dehydrovincadifformin (Tabersonin). Die verwendete perfluorierte Säure kann in einem inerten Lösungsmittel verdünnt sein.

Nach 1 bis 5 h wird das Reaktionsmedium mit einer Base, wie NaOH, neutralisiert und mit einem inerten, in Wasser nicht löslichen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Benzol, extrahiert. Man erhält so die entsprechenden bromierten Derivate mit einer Ausbeute über 90 %.

Andererseits kann die Stufe der Bromierung ausgehend von Säureadditionssalzen, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder der Oxalsäure, am Vincadifformin oder 14,15-Dehydro-vincadifformin erfolgen.

Die Oxydation der so erhaltenen Bromderivate geschieht in Gegenwart von Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure oder p-Nitroperbenzoesäure, in Lösung in einem einfachen organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Methanol oder Benzol. Andere oxydierende Systeme können verwendet werden, z.B. Sauerstoff oder Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Katalysatoren auf Schwermetallsalzbasis.

Diese Stufe liefert die N-Oxy-aspidospermidin-Derivate, die für die folgenden Arbeltsgänge nicht-isoliert sein können. Diese Derivate werden in eine wässrig-saure Phase extrahiert und mit einer Reaktionskomponente zusammengebracht, die den N-Oxiden den Sauerstoff zu nehmen vermag. Vorzugsweise wird ein Phosphin verwendet, wie das Triphenylphosphin,und man arbeitet zwischen 0 und 60⁰C, vorzugsweise bei 35⁰C. Unter diesen Bedingungen lagern die N-Oxy-16-hydroxy-aspidospermidin-Verbindungen zu den entsprechenden 10-Brom-vincamin-Derivaten um.

Die in dieser Stufe in wässriger Lösung verwendete Säure ist

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-S-

vorzugsweise eine organische Säure mit niederem Molekulargewicht, wie Essigsäure oder Propionsäure. Die Konzentration kann zwischen 10 und 90 Volumenprozent variieren.

Mit den angewandten Bedingungen und der Art des Ausgangs-Vincadifformins ist die Reaktion nach einer Zeit zwischen 10h und 10 Tagen beendet.

Die Bromvincamine werden nach dem Neutralisieren des Reaktionsmediums durch Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert. Man verwendet vorzugsweise Methylenchlorid. Nach dem Einengen bis zur Trockne liefert Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Aceton, die reinen 1O-Brom-vincamine.

Aus den acetonischen Mutterlaugen isoliert man ebenso in geringer Menge die entsprechenden 16-Epi-Derivate.

Ausgehend von den so erhaltenen 10-Brom-vincaminen besteht leichter Zugang zu den Apovincamin-Derivaten (R₀ und R, = C = C) und Vincamon (R₁ und R₂=O) mit guten Ausbeuten und unter Anwendung bekannter Methoden.

Tatsächlich können die 10-Brom-apovincamine in vorteilhafter Weise aus 10-Brom-vincaminen durch Wasserabspaltung in saurem Medium erhalten werden. Dies geschieht vorzugsweise durch Lösen des bromierten Vincamins in Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur. Diese Wasserabspaltung kann auch leicht unter Verwendung von reiner, für 1 bis 6 h auf Rückfluß gebrachter Ameisensäure als Lösungsmittel· erfolgen.

Die 10-Brom-vincamone werden aus 10-Brom-vincaminen durch Einwirkung einer starken Base in Suspension oder in Lösung in einem inerten Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen erhalten.

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Vorzugsweise verwendet man ein Lösungsmittel, wie einen Alkohol, oder ein aromatisches Lösungsmittel, wie Xylol, Toluol, Benzol oder ein Gemisch von mehreren dieser Lösungsmittel.

Verwendet man ein Lösungsmittel, das mit dem Wasser ein Azeotrop zu bilden vermag, kann das Reaktionsmedium in vorteilhafter Weise wasserfrei gemacht werden, bevor das Alkoholat zugesetzt wird, indem über einen Wasserabscheider azeotrop unter Rückfluß gekocht wird.

Die verwendete Base ist vorzugsweise ein Alkoholat des Natriums oder Kaliums. Das Alkholat kann in katalytischer Menge vorliegen, es können aber im Reaktionsmedium ein bis mehrere Äquivalente vorliegen. Das verwendete Alkalialkoholat ist vorzugsweise Kalium~t-butylat oder Kalium-t-amylat.

Die Reaktion erfolgt zwischen 10 und 180⁰C , vorzugsweise zwischen 70 und 110⁰C.

Der Vorgang dauert 3 bis 36 h, je nach den Reaktionsbedingungen, und verläuft unter inerter Atmosphäre (Ar, N₂).

Die so erhaltenen 10-Brom-vincamone werden durch Einengen, Extrahieren mit Wasser, übergang in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, und Einengen erhalten, um die kristallinen Produkte mit Ausbeuten über 80 % zu liefern. Diese können dann aus Aceton, Methanol oder Äthyläther umkristallisiert werden.

Die Erfindung schafft ebenso ein Verfahren zur Herstellung von Alkylvincadifformaten (Alkyl φ Methyl), die gegebenenfalls als Ausgangsprodukt in der Bromierungsstufe verwendet werden. Diese Verbindungen liefern unter Anwendung des oben

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beschriebenen ReaktionsSchemas die Alkylvincaminate und -apovincaminate mit guten Ausbeuten (I, R.. = Alkoxycarbcmyl außer Methoxycarbonyl).

Die Wahl der Methode der Umesterung ist begrenzt= Es sich in der Tat gezeigt, daß die Vincadifforminsäure instabil ist und rasch zu 1,2-Dehydro-aspidospermidin decarboxyliert (Zsabon et Otta, Acta Chim. , Budapest,, 69_f 87 1971) .

Die so erhaltenen Ester sind neu und stellen wichtige Zwischenverbindtmgen dar zur Erzielung anderer Alkoxycarbonylderivate als des Methoxycarbonylderivats, einer Gruppe von Verbindungen, die die Mehrzahl der natürlichen Alkaloide der Reihe der Aspidospermidine und der Eburnaiaenine charakterisieren»

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht im Umestern des Vincadifformins oder des Tabersonins in alkoholisch-chlorwasserstoffsaurem Medium. Der Alkohol wird in Abhängigkeit von der Art der Alkoxycarbony!gruppe, die man erhalten will, gewählt= Er wird also unter den Alkoholen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, verzweigt oder.unverzweigt_F ausgewählt.

Ist das Tabersonin (14,15-Dehydro-vincadifformin) in der Urnesterungsstufe verwendet worden, kann man gegebenenfalls die Doppelbindung hydrieren, bevor die oxydative Umlagerung zum Vincamin erfolgt.

In diesem Falle wird das in einem Alkohol gelöste Tabersonin unter gewöhnlichem Druck in Gegenwart eines PtO₂-Ir Pd/C-, Pt/C- ...-Katalysators bis zur Aufnahme des theoretischen Volumens hydriert. Der Katalysator wird von der Lösung abfiltriert, z.B. durch Diatomeenerde.

Wird das 10-Brom-tabersonin oder das Ausgangs-Alkyltabersonat nicht hydriert, führt die Umlagerung zu der Reihe der 10-Brom-14,15-dehydro-vincamine oder der entsprechenden Apovincamine.

Bei dem oben beschriebenen Syntheseverfahren kann das Ausgangs-Vincadifformin das (-)-(7ß, 20a, 21a)-Vincadifformin, das (+)-(7a, 20ß, 21ß)-Vincadifformin oder das racemische Gemisch sein. Verwendet man das (-)-Vincadifformin, besitzen die erhaltenen Alkylvincaminate und -apovincaminate die gleiche Konfiguration am C₂₀ und C₂₁ wie das natürliche Vincamin (20a, 21a).

Das zur Erlangung der racemischen 10-Brom-vincamine oder -apovincamine verwendete racemische Vincadifformin-Gemisch wird durch Totalsynthese erhalten (vgl. z.B. die FR-PS 2 242 395 der Anmelder in).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit den Säuren Additionssalze, und aus diesen Salzen läßt sich in klassischer Weise in alkalischem Medium die freie Base herstellen.

Die Erfindung erstreckt sich febenso auf die gewerblichen Anwendungen und insbesondere auf die pharmazeutischen Anwendungen der vorstehend beschriebenen Produkte.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, die interessante Eigenschaften gezeigt haben, insbesondere eine antianoxische Aktivität und eine psychotrope Aktivität. Die gewählte Bezugssubstanz war das Vincamin.

Akute Toxizität:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ebenso wie das Vincamin intragastrisch und intravenös Mäusen des Stamms

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- yr-4

Charles River verabreicht. Die zu 50 % letalen Dosen (DLc₀) wurden nach der Methode von Lichfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 9j[, 99, 1946) graphisch ermittelt. Einige Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Hypobare Hypoxie-Probe bei der Maus:

Mäuse gleichen Geschlechts des Stamms Charles River mit einem Gewicht von etwa 20 +2 g werden in drei Gruppen von je 10 Tieren unterteilt. Die Gruppen 1 und 2 umfassen die behandelten Tiere, d.h. solche, die die zu testende Substanz oder das Vincamin erhalten haben, außerdem das Lösungsmittel, 1 ml/100 g Körpergewicht. Eine dritte Gruppe umfaßt die Bezugstiere, d.h. solche, die nur das Lösungsmittel zu 1 ml/100 g Körpergewicht erhalten haben.

Die untersuchten Verbindungen werden intragastrisch 30 min vor dem Test verabreicht. Die Tiere werden in eine durch Anlegen eines Teilvakuums (190 mm Hg entsprechend 5,25 % Sauerstoff) an Sauerstoff verarmte Atmosphäre gebracht, Bedingungen, die in 30 s erhalten wurden. Man mißt die Überlebenszeit der Tiere mit Hilfe eines Zeitmessers. Die Mittel, die in der Lage sind, die SauerstoffVersorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen, bringen eine Verlängerung der Überlebenszeit mit sich, und so kann man durch die wirksame Dosis 50 % (DE-«) die Dosis ausdrücken, die die mittlere Überlebenszeit der unter die oben beschriebenen Bedingungen gebrachten Mäuse um-50 % erhöht.

Die Tabelle I stellt die erhaltenen pharmakologischen Ergebnisse zusammen.

Außerdem wurde festgestellt, daß bei einem 1/5 der letalen Dosis (400 mg/kg) die erfindungsgemäße Verbindung Id die

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Überlebenszeit der Tiere um 412 % verlängert. Bei einer gleichwertigen Dosis (DL /5) verlängt das Vincamin diese Überlebenszeit nur um 54 %.

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Tabelle I

co ο co co

Vincamin (II) 1O-Brom-vincamin (Ia, R₁=OH, R₂=CO₂Me, R₃=R₄=R₅=H) Äthyl-10-brom-vincaminat * (Ib, R₁=OH, R₂=CO₂Et, R₃=R₄=R₅=H) 10-Brom-apovincamin . HCl (Ic, R₁=CO₃Me, R₂ und R₃=Bindung, R₄=R₅=H) Äthyl-1O-brom-apovincaminat

* (Id, R₁=CO₃Et, R₂ und R₃=Bindung, R₄=R₅=H)

1O-Brom-14,15-dehydro-apovincamin (Ie, R₁=CO-Me, R₀,R, und R₄,R₁- = Bindungen)*

1O-Brom-14,15-dehydro-vincamon (If, R₁ und R₂ = O, R₃=H, R₄,R₅=Bindung)* 1O-Brom-vincamon (Ie, R₁ und R₂=O, R₃=R₄=R₅=H)

* in Form des Methansulfonats.

970

1100

> 2000

1950

1660

> 2000

i.V.	DE₅₀P.0.	^DL50^/DE50
47	200	5
32	180	6

200

25

85

63

25

>

23

26

>

5NS CO K) K) OO

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen zugleich eine antianoxische und eine psychotrope Aktivität besitzen, können sie in der Therapie zur Behandlung von Wachsamkeitsstörungen eingesetzt werden, insbesondere, um Störungen zu bekämpfen, die Gehirngefäßschäden und der Gehirnsklerose in der Geriatrie zuzurechnen sind, ebenso aber auch zur Behandlung von auf Schädeltraumata beruhenden Absencen und depressiven Zuständen, von Affekten des Herzkreislaufs oder der Gehirngefäße. Diese Verbindungen können wie das Vincamin selbst auch mit Erfolg in der Ophthalmologie und HNO eingesetzt werden, z.B. zur Behandlung von Störungen der Gehörschnecke und des Vorhofs.

Außerdem wurde gezeigt, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, insbesondere das 10-Brom-apovincamin Ic, auch interessante antiepileptische und muskelentspannende Eigenschaften besitzen (Test des Schutzes gegen durch Elektroschock ausgelöste Konvulsionen).

Zur therapeutischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder auf dem Verdauungsweg in Form von Kapseln, Gelatinekapseln, Tabletten, Dragees, Oblaten, Lösung oder Suspension, oder parenteral als gepufferter, steriler, gelöster Stoff in Lösung, vorher oder gleichzeitig hergestellt, verabreicht werden, wobei die aktive Substanz als Base oder in Salzform zu 0,5 bis 150 mg aktiver Substanz pro Einheitsdosis vorliegt. Die Tagesgabe kann zwischen 1 und 300 mg aktiver Substanz, je nach Krankheitszustand, variieren.

Im Hinblick auf ihre therapeutische Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Arzneimitteln präsentiert, die als aktive Substanz wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls im Gemisch mit anderen aktiven Substanzen und Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln, Trägern oder Excipientien, wie sie in der

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Pharmazie üblich sind, sowie Farbstoffen, Süßungsmittel^ Konservierungsmitteln, Antioxydantien usw. enthalten.

Die pharmakologische oder galenische Herstellung erfolgt nach klassischen Methoden, im wesentlichen durch Einbringen oder Mischen aktiver Substanzen in bzw. mit den verwendeten Hilfsstoffen.

Werden die Verbindungen in Form ihrer Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren verabreicht, ist es angebracht, pharmazeutisch zulässige Säuren zu verwenden, die in der Pharmazie bekannt sind.

Als nicht begrenzendes Beispiel einer Zusammensetzung, die die Verbindungen der Formel (I) enthält, findet sich nachfolgend ein Beispiel einer Tablettenrezeptur:

Produkt (I) 60 mg Stärke 50 mg Polyvinylpyrrolidon 8 mg Talkum 20 mg Magnesiumstearat 5 mg

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung, ohne zu beschränken,und sie veranschaulichen das Verfahren, das zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führt, und bieten einige zugehörige physikalische Konstanten. Sofern nicht anders angegeben, sind die Konfigurationen der beschriebenen Verbindungen identisch mit denen des natürlichen Vincamins.

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Beispiel 1

Herstellung des 10-Brom-vincadifformins aus Vincadifformin

Bei Raumtemperatur und unter Rühren gibt man 10,8 g N-Bromsuccinimid zu einer Lösung von 20 g Vincadifformin in 500 ml Trifluoressigsaure. Nach 2 h gibt man das Gemisch auf (1#5 kg) Eisschnee und macht mit 30%iger Natronlauge alkalisch. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen,(über MgSO,) getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Man erhält so eine weiße Masse (24,7 g) , die dünnschichtchromatographisch rein ist. Ausbeute ca. 100 %.

O_n = - 580° (CHCl₃, C = 0,25)

IR-Spektrum (CCl₄, cm"¹): 3370 (NH), 1690 (C=O, konjug.

Ester)

UV-Spektrum, nm (löge) C = 3,076·10~ g/l, neutrales

Methanol

310 (4,24), 330 (4,22), 321 (4,23) , 265 (3,22).

NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm, 5):8,98 (s, NH), 7,37 (d , J=2Hz ,

H_g), 7,30 (d von d, J=8 und 2 Hz, H₁₁), 6,72 (d, J=8Hz, H₁₂), 3,83 (s, CO₀Me) 0,62 (t, 3H_1Q).

Massenspektrum : M⁺ bei 416 und 418.

Beispiel 2

Herstellung von 10-Brom-vincamin aus 1O-Brom-vincadifformin

(V, X = Br, R = CH₃):

1. 10-Brom-N-oxy-16-hydroxy-1,2-dehydro-aspidospermidin: Zu einer Lösung aus 50 ml trockenem Benzol mit 418 mg (1 mMol) 10-Brom-vincadifformin werden portionsweise

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-49.

447 mg (2,2 itiMol) m-Chlorperbenzoesäure, 85 %, gegeben. Es wird eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

2. Die obige benzolische Lösung wird mit 64 ml 76%iger Essigsäure, dann mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Zu den vereinigten wässrigen Phasen gibt man unter Rühren 400 mg Tripheny!phosphin (1,5 mMol) und rührt 24 h bei 35 C. Nach dem Extrahieren des wässrigen Reaktionsgemischs mit 3 χ 20 ml Benzol macht man das Medium mit 30%iger NaOH alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen, mit Wasser gewaschen, über MgSCK getrocknet und zur Trockne eingeengt, liefern einen klaren Rückstand von0,40 g, der aus Aceton kristallisiert. Die ersten Kristallisate bestehen aus reinem 10-Brom-vincamin. Aus den acetonischen Mutterlaugen isoliert man das 10-Brom-16~epi-vincamin.

Physikalische Eigenschaften des 10-Brom-vincamins Ia:

Schmp. 204,5 - 205,5⁰C (verschlossenes Kapillarrohr) a_D = + 54,7° (CHCl₃; C = 0,25)

IR-Spektrum (CCl₄, cm"¹) : 3520 (OH), 1745 (CO₂Me) UV-Spektrum (Methanol, C = 15,3 mg/1) nm (log ε), 300 (3,76)

290 (3,89), 285 (3,88), 258 (3,51), 233 (4,53).
NMR-Spektrum (CDCl₃,ppm, δ) : 7,58 (d, J=2Hz, H_g), 7,20

(d von d, J=8 und 2Hz, H₁₁), 6,93 (d, J=8Hz, H₁₂), 4,61 (S, OH), 3,83 (S, H₂₁), 3,78 (s, CO₂Me), 0,83 (t, 3H_1g). Massenspektrum: M bei 432 und 434.

Physikalische Eigenschaften des 10-Brom-16-epi-vincamins: Schmp. = 185 - 186°C (Aceton) = + 7° (C = 0,37; CHCl₃)

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2c>-

Me)

IR-Spektrum (KBr, cm"*¹) : 3420 (OH), 1755 (CO UV-Spektrum (Methanol, C = 15,6 mg/1, nm, log )

300 (3,72 ep.), 289 (3,89), 286 (3,88) 283 (3,88), 232 (4,50) NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm, δ): 7,55 (d, H₉), 4,43 (s, OH),

3,70 (s, CO₂Me), 2,60 (d, J=14Hz, H₁₇), 0,8 (t, J=7Hz, 3H₁₈).

Massenspektrum berechnet für C₂^H₂₅N₂O₃Br : 432 und 434

M (m/e): 432 und 434.

Beispiel 3

Synthese des 10-Brom-Λ 14,15-vincadifformins (IV, X = Br, R = CH₃) durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid auf Δ14,15-Vincadifformin (Tabersonin)

1,12 g Ai4,15-Vincadifformin-Hydrochlorid (3 mMol) werden in 30 ml Trifluoressigsaure in Lösung gebracht. 540 mg (3 mMol, 1 Äquivalent) N-Bromsuccinimid werden zugefügt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit Natronlauge in Gegenwart von Eis alkalisch gemacht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der trockne Rückstand wiegt 1,2 g (Ausbeute 96 %) und stellt nur einen einzigen Fleck bei der Dünnschichtchromatographie dar.

Physikalische Eigenschaften: O₀ = - 320° (CHCl₃; C=O,57)

IR-Spektrum (CCl₄, cm"¹): 3460 (NH), 1680 (konj. Ester)

UV-Spektrum (Methanol, C = 14,78 mg/1), nm {log ε)

331 (4,23), 320 (4_r21), 309 (4,24), 264 (3,20).

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- XT -

NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm, δ) : 9,00 (s, NH), 7,37 (d, J=2Hz,

H9), 7,25 (dxd, J=J'=2Hz, H₁₁) 6,68 (d, J=8Hz, H₁₂), 3,77 (s, CO₂Me), 0,66 (t, 3H₁₈).

Massenspektrum : M 414 und 416 berechnet für C₂₁H₂₃O₂N₂Br.

Beispiel 4

Umlagerung des 10-Brom-^14,15,-vincadifformins

Zu 311 mg 1O-Brom-Λΐ4,15-vincadifformin (0,75 mMol) in 5 ml Methanol gibt man 7,5 ml Methanol/HCl0₄ (64/1 Vol/Vol), dann 170 mg m-Chlorperbenzoesäure (1 Äquivalent).

Nach einer Woche bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium mit Wasser verdünnt, mit Hexan gewaschen, mit Natronlauge auf pH 9 alkalisch gemacht und mit CH₃Cl₃ extrahiert. Der trockene Rückstand wiegt 221 mg (Ausbeute 68 %) und stellt dünnschichtchromatographisch zwei Flecke dar. Die beiden Derivate des Vincamins werden durch Kristallisieren getrennt.

Physikalische Eigenschaften des 10-BrOm-^I4,15-vincamins:

O₀ =+ 141° (CHCl₃)

IR-Spektrum (KBr, cm~¹) : 1750 (Ester)

UV-Spektrum (Äthanol, nm, log ε) : 300 (3,69), 291 (3,81),

284 (3,81), 235 (4,37)

NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm, 6): 7,60 (d, J=2Hz, H₉), 7,23

(dxd, J=8 und 2 Hz, H₁₁), 6,90 (d, J=8Hz, H₁₂), m zwischen 5,4 und 6,0 (H₁₄ und H₁₅), 4,07 (s, H₂₁), 3,86 (s, CO₃Me),

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2,33 (2H₁₇), 1,00 (t, 3H₁₈).

Massenspektrum : M (m/e) 430-432

ber. für C₂₁H₂₃O

Physikalische Eigenschaften des 10-Brom-,Ai4 ,1 5-epi-16-vincamins:

Schmp.: 200 - 201°C

O₀ = + 53° ( CHCl₃)

IR-Spektrum (KBr, cm"¹) 1735 (Ester)

UV-Spektrum (Methanol, C=17,26 mg/1), nm (log ε)

299 (0,22), 289 (0,31), 285 (0,30), 283 (0,30), 260 (0,16), 233 (1,28),

NMR-Spektrum (CDCl₃₇ ppm, 5): 7,60 (d, J=2Hz, H₉), 7,37

(d, J=8Hz, H₁₂), 7,13 (dxd, J=8 und 2Hz), 5,50 (dxt, J=10 und 3 Hz, H₁₄), 5,18 (d, J=IOHz, H₁₅), 4,43 (s, OH), 3,63 (s, H₃₁), 3,43 (s, CO₂Me), 2,51 (d, J=14Hz, H₁₇), 0,85 (t, J=7Hz)

Massenspektrum: M (m/e) 430-432 ber. für C₃₁H₂₃O₃N₂Br. Beispiel 5

Herstellung von 1O-Brom-apovincamin (Ic) aus 10-Bromvincadifformin (V, X = Br, R = CH₃)

1. 1O-Brom-N-oxy-16-carbomethoxy-16-hydroxy-1,2-dehydroaspidospermidin

Zu einer Lösung von 50 ml trockenem Benzol mit 418 mg (1 mMol) 10-Brom-vincadifformin werden portionsweise 447 mg (2,2 mMol) m-Chlorperbenzoesäure, 85 %, gegeben Es wird eine Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt.

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-pr-

2322316

2. Die obige benzolische Lösung wird mit 50 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Benzol wird dann verdampft und durch 50 ml wasserfreie Ameisensäure ersetzt. Man gibt dann unter Rühren 400 mg Triphenylphosphin (1,5 mMol) zu und rührt 4 h unter Ameisensäure-Rückfluß. Dann gibt man 50 ml Wasser zu und extrahiert das Reaktionsgemisch mit 3 χ 30 ml Benzol. Darauf macht man das Medium mit 30%iger NaOH alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen, mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und bis zur Trockne eingeengt, liefern einen Rückstand von 340 mg (81 %) , der aus Aceton umkristallisiert werden kann.

Physikalische Eigenschäften:

Schmp.: 206,5 - 208 C (im verschlossenen Kapillarröhrchen)

CX₀ = + 150° (CHCl₃, C=O,25)

IR-Spektrum (KBr, cm"¹) 1730 (C=O Ester), 1630 (C=C)

UV-Spektrum (Methanol, C=15,36 mg/1, mn (log ε) : 320 i3,9Q),

302 (3,72), 280 (4,13), 255 (3,75), 235 (4,50).

NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm, 5) t 6,8 - 7,7 (Aromaten-l-lassivJ

6,10 (s, H₁₇), 5_r1 - 5,8 (Massiv vonH₁₄+H₁₅), 4,22 (s, H₂₁),-3,93 (s, CO₂Me), 1,00 (t, 3H₁₈J.

MassenSpektrum : M (m/e) 412-414 her. für C₂₁H₂₁N₂O₂Br. Beispiel 6

Herstellung von 10-Brom-Ai4„15-apovincamin CIe) aus 10~Brom-vincamin

mg 10-Brom-Ai4,15-vincamin werden in 9 ial Trifluoressigsäure in Lösung gebracht. Mach 1,5 h Kontakt bei Eaaintenipe--

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ratur wird Wasser dem Reaktionsmedium zugesetzt, das dann mit Natronlauge in Gegenwart von Eis alkalisch gemacht wird. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren aus Aceton werden 470 mg 10-Brom-Ai4,15-apovincamin isoliert. Ausbeute 82 %.

Physikalische Eigenschaften: Schmp.: 167-169°C. O₀ =+ 103°(CHCl₃) IR-Spektrum (CCl₄₇ cm"¹) : 1735 (C=O)

UV-Spektrum (neutrales Methanol), C = 15,33 mg/1), nm (log ε)

321 (3,90), 302 (3,68), 280 (4,11), 255 (3,71), 235 (4,48).

NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm, δ): 6,8 - 7,7 (aromatisches Massiv), 6,10 (s, H₁₇), 5,1 - 5,8 (Massiv von H₁₄ + H₁₅), 4,22 (s, H₂₁), 3,93 (s, CO₂Me), 1,00 (t, 3H₁₈).

Massenspektrum: M (m/e) 412-414 ber. für C₂₁H₂₁N₂O₃Br. Beispiel 7

Synthese von 10-Brom-vincamon (Verbindung Ig) aus 10-Brom-vincamin (Verbindung Ia):

Zu einer Lösung von 1,3g (3 mMol) 10-Brom-vincamin in 200 ml wasserfreiem Benzol werden 0,40 g Kalium-tbutylat gegeben, nachdem die Lösung unter Argon durch einen Dean-Stark-Wasserabscheider auf Rückfluß gebracht worden ist. Nach 24 h Rückfluß wird die benzolische Lösung unter Vakuum bis auf ein Volumen von 50 ml eingeengt.

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■ ns.

Dann gibt man 200 ml destilliertes Wasser zu,und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand (1,05 g) kristallisiert aus Aceton.

Physikalische Eigenschaften des 10-Brom-vincamons:

Schmp. = 137,5 - 139°C

o_ = - 30° (Chloroform, C = 0,25 ) IR-Spektrum (KBr, cm"¹) : 1705 (C=O)

UV-Spektrum (Methanol, C+15,09 mg/1) nm (löge) :

308 (3,65), 304 (3,59), 298-292 (Plateau, 3,72), 275 (4,04), 248 (4,43).

NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm, δ) : 8,25 (d, J=8Hz), H₁₂),

7,53 (d, J=2Hz, H₉), 7,42 (d von d, J=8 und 2 Hz, H₁₁), 3,93 (s, H₃₁), 2,63 (s, 2H₁₇), 0,93 (t, J=7Hz, 3H₁₈).

Massenspektrum : M 372-374 ber. für C₁₉H₂₁N₂OBr. Beispiel 8

Herstellung von 10-Brom-Ai4,15-vincamon (Verbindung If) aus 10-Brom-A14,15-vincamin

Zu einer Lösung von 1,2 g 1O-Brom-Δΐ4,15-vincamin in 200 ml wasserfreiem Benzol gibt man 0,4 g Kalium-t-butylat und bringt das Gemisch unter Stickstoff auf Rückfluß. Nach 24 h ist die Reaktion beendet. Das Benzol wird im Vakuum bis auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Dann gibt man 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid.

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Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet, zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (1 g) kristallisiert aus Äthyläther (0,6 g).

Physikalische Eigenschaften des 10-Brom-4i4,15-vincamons (If):

Schmp. = 113-115°C

O₀ =+ 54,5 (C=O,25; CHCl₃) IR-Spektrum (KBr, cm"¹) : 1705 (C=O) UV-Spektrum (Methanol, C=15,42 mg/1) nm (log ε) :

308 (3,66), 305 (3,63), 295 (3,75), 275 (4,03), 268 (4,02), 249 (4,41),

NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm, δ) :

8,27 (d, J=8Hz, H₁₂), 7,60 (d, J=2Hz, H₉), 7,45 (dxd, J=8 und 2Hz, H₁₁), 5,2 - 5,8 (m, H₁₄+H ), 4,07 (s,H₂₁) 2,77 (s, 2H₁₇), 1,00 (t,J=7Hz, 3H_1g).

Massenspektrum : M⁺ (m/e) 370-372

ber. für C₁₉H₁₉N₃OBr.

Beispiel 9

Herstellung von Äthylvincadifformat (V, X = H, R = CH₃CH₃) durch Umesterung von Vincadifformin (V, X = H, R = CH₃):

Man bringt unter inerter Atmosphäre eine Lösung von 35 g Vincadifformin in 350 ml absolutem, an Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Äthanol auf Rückfluß. Nach 22 h wird der Alkohol unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünntem Ammoniak gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum vertrieben. Der Rückstand (34,9 g)

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wird dann an einer Säule mit 1050 g Kieselgel 60 chromatographiert. Durch Eluieren mit Methylenchlorid werden 13,9 g reines Äthylvincadifformat in kristalliner Form (Ausbeute 38 %) isoliert.

Äthylvincadifformat: Physikalisch-chemische Eigenschaften (7ß, 20a, 21a):

Schmp. = 115 - 116°C

O₀ = - 607° (CHCl₃; C=O,5)

UV-Spektrum (Methanol, C = 15,072 mg/1) nm (log ε) :

Max. bei 225 (4,09); 301 (4,05); 328 (4,20) Min. bei 260 (3,14); 307 (4,04).

IR-Spektrum (Film, cm ) : NH bei 3360, konj. Ester bei 1670 (Vinyloges des Urethane); 1,2-disubstituiertes Benzol bei 740 cm

NMR-Spektrum (CDCl₃) : NH, s bei 9,07 ppm, Massiv 4H,

aromatisch,zwischen 6,7 und 7,5 ppm; CO^-CH^ CH₃, q bei 4,30 ppm (J=7,5 Hz); CO₂-CH₂-CH₂, t bei 1,33 ppm (J=7,5 Hz);

^C(18)^H3^r ^t ^bei °'^{63 ppm}* Beispiel 10

Einwirkung von N-Bromsuccinimid auf Äthylvincadifformat in Lösung in Trifluoressigsäure: Äthyl-10-brom-vincadifformat (V, X = Br, R = CH₃)

Zu einer Lösung von 11,2 g Äthylvincadifformat in 320 ml Trifluoressigsäure gibt man in kleinen Anteilen 6,08 g N-Bromsuccinimid. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur kippt man das Reaktionsgemisch auf Eis, macht mit 30%iger Natronlauge alkalisch und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen

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der organischen Phasen liefert das Verdampfen des Lösungsmittels einen trockenen Rückstand von 12,7 g (Ausbeute 92,6 %). Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch praktisch rein.

Äthyl-1O-brom-vincadifformat: Physikalisch-chemische Eigenschaft (7ß, 20a, 21a):

O₀ = - 517° (C = 0,5, CHCl₃)

UV-Spektrum (Methanol, C = 15,09 mg/1)

Max. bei 310 (4,20) und 330 (4,19)nm Min. bei 264 (3,33) und 321 (4,19)nm

IR-Spektrum (Film): NH bei 3360.; konj. Ester bei 1670 cm" ,

1,2,4-trisubstituiertes Benzol bei 790 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃) : NH, s bei 9,05 ppm; H₉, d bei

7,30 ppm (J=2Hz); H₁₁, d d bei 7,25 ppm (J=8Hz, J'=2Hz); H₁₂, d bei 6,72 ppm ( J= 8Hz); COCH₂-CH₃, q bei 4,20 ppm (J=7,5 Hz); COCH₂-CH₃, t bei 1,32 ppm (J=7,5 Hz);

^C(18)^H3^f ^t ^bei °'^{63 ppm}* Beispiel 11

Oxydation und Umlagerung von Äthyl-10-brom-vincadifformat: Äthyl-10-brom-vincaminat und Äthyl-1O-brom-16-epi-vincaminat (Ib und Ib¹):

Zu einer Lösung von 12,4 g Äthyl-10-brom-vincadifformat in 290 ml Toluol gibt man in kleinen Anteilen 16,4 g m-Chlorperbenzoesäure (85 %) zu. Nach Rühren während einer Nacht bei einer Temperatur von 27 - 29°C gibt man 144 ml reine Essigsäure und 58 ml Wasser zu. Das Gemisch wird dekantiert und die organische Phase mit 2 χ 30 ml Wasser

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extrahiert. Den vereinigten wässrig-sauren Phasen gibt man 17,3 g Triphenylphosphin zu und rührt die Lösung eine Nacht bei 30 - 35°C. Nach Extrahieren mit 2 χ 60 ml Toluol macht man die wässrigen Phasen mit 30%iger Natronlauge alkalisch und extrahiert dann mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, liefern einen Rückstand (7 g) , der aus Aceton kristallisiert wird. Man erhält 4 g eines Gemischs aus Äthyl-10-brom-vincaminat und Äthyl-10-brom-16-epi-vincaminat. Diese beiden Verbindungen werden durch fraktioniertes Kristallisieren aus Aceton getrennt.

Äthyl-10-bromvincaminat: Physikalisch-chemische Eigenschaften (20a, 21a):

Schmp.: 211,5 - 213,5°C (Aceton) O₀ : + 70° (C=O,50; CHCl₃)

UV-Spektrum (Methanol, C=I5 mg/1) nm (log ε)

Max. bei 234 (4,48) und 290 (3,76) Min. bei 258 (2,87)

IR-Spektrum (KBr) C=O Ester bei 1740 cm"¹ NMR-Spektrum (CDCl₃): kein NH; H_g, d bei 7,70 ppm (J=2Hz);

H_n, d d bei 7,30 ppm (J=9 Hz; J'=2Hz); H₁₂, d bei 7,05 ppm (J= 9 Hz); OH, s bei 4,77 ppm; CO₂CJl₂-CH₃, q bei 4,35 ppm (J=7Hz) ; 2H.₁₇₁, s bei 2,17 ppm; CO₂-CH₂-CH₃, t bei 1,20 ppm (J=7 Hz); 3H₍₁₈j, t bei 0,85 ppm (J=7 Hz):

Äthyl-10-brom-16-epi-vincaminat:

Schmp. = 190 - 191°C (Aceton) O₀ = - 15° (CHCl₃; C=O,86)

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UV-Spektrum (Methanol): Max. bei 231 und 286 nm

Min. bei 260 nm

IR-Spektrum (KBr) C=O Ester bei 1740 cm

NMR-Spektrum (CDCl₃): aromatische Protonen: System A₃B

Peak von 1 H zentriert bei 7,67 ppm, Massiv von 2 H zwischen 7,2 und 7,4 ppm; OH, s bei 4,40 ppm; CO₂QH₂-CH₃, q bei 4,23 ppm (J=7 Hz); H₃₁, s bei 3,82 ppm; H^₁₇., d bei 2,63 ppm (J=14 Hz); CO₂CH₂-CH₃, t bei 1,13 ppm (J=7Hz); 3H_f1Q., t bei 0,85 ppm CJ=7 Hz).

Beispiel 12

Dehydratation von Äthyl-10-brom-vincaminat und von Äthyl-IO-brom-16-epi-vincaminat: Äthyl-10-bromapovincaminat (Id)

Eine Lösung von 4 g des Gemischs aus Äthyl-10-bromvincaminat und Äthyl-IO-brom-16-epi-vincaniinat wird in inerter Atmosphäre in 40 ml reiner Ameisensäure auf Rückfluß gebracht. Nach 4 h wird das Medium auf Eis gegossen und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Extrahieren mit Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels liefert einen trockenen Rückstand von 3,8 g (Ausbeute 99 %), der dünnschichtchromatographisch rein ist.

Schmp. = amorphes Produkt

UV-Spektrum (Methanol) : Max. bei 233,5; 179; 319,5

Min. bei 255 und 303

IR-Spektrum (KBr) C=O bei 1725 cm"¹

IR-Spektrum (CDCl₃) : System A₃B aromatischer Protonen:

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■■-.$4-

Massiv 1H bei 7,50 und Massiv 2H zwischen 6,90 und 7,40 ppm; H₁₇, s bei 6,08 ppm; CO₂CH₂CH₃, q bei 4,37 ppm (J=7 Hz); H₂.j, s bei 4,03 ppm; COCH₂CH₃, t bei 1,40 ppm (J=7Hz); 3H₍₁₈j, t bei 1,02 ppm (J=7 Hz).

Methansulfonat:

Zu einer Lösung von 3,9 g Äthyl-10-brom-apovincaminat in Lösung in Aceton gibt man 0,88 g Methansulfonsäure Man isoliert 3,55 g des Salzes, das aus Aceton oder einem Gemisch aus Aceton und Äther kristallisiert.

Schmp. = 202 - 204⁰C O₀ =+ 68° (C=O,25, Methanol)

UV-Spektrum (Methanol, C = 15,036 mg/1)

max. bei 233 (4,60); 279 (4,17); 320 (3,90) min. bei 255 (3,83); 301 (3,70)

IR-Spektrum (KBr) : N-H bei 2520 cm"¹; C=O Ester bei

1720 cm"¹

Beispiel 13

Herstellung von Äthyltabersonat (IV, X = H, R = CH₂CH₃) durch Umestern von Tabersonin (IV, X=H, R= CH₃)

Man bringt in inerter Atmosphäre eine Lösung von 5 g Tabersonin-Hydrochlorid in 50 ml wasserfreiem Äthanol, das man mit Chlorwasserstoffsäure sättigt, auf Rückfluß. Nach 45 h wird der Alkohol unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünntem Ammoniak gewaschen, über MgSO* ge-

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Ta.

trocknet, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum vertrieben. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäure chromatographiert. Eluieren mit Methylenchlorid erlaubt die Isolierung von 2,16 g (45 %) reinem Äthyltabersonat in kristalliner Form. Diese Verbindung kann aus Heptan oder Methanol umkristallisiert werden.

Äthyltabersonat : Physikalisch-chemische Eigenschaften

Schmp. = 113-114°C (Methanol) Ct₀ = - 382° (C=O,25; Methanol)

UV-Spektrum (Methanol; C=10,22 mg/1) nm (log ε)

Max. bei 225 (4,15); 300 (4,11); 330 (4,26) Min. bei 259 (3_f05); 307 (4,09).

IR-Spektrum (KBr, cm"¹) : 3320, 1665, 1600

NMR-Spektrum (CDCl₃): NH, s bei 9,17 ppm; aromat. Massiv

zwischen 6,8 und 7,5 ppm; H^+H^ System ABX, zentriert bei 5,83 ppm; CO₂CH₂- q bei 4,33 ppm, J=7Hz; CO₂CH₂QH₃, t bei 1,33 ppm (J=7 Hz); 3H₁₈ t bei 0,73 ppm

Massenspektrum :

M (m/e) 350

ber. für C₀₀H-^O₀N₀ : 350,46 ZZ 2b Z ζ

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Claims

p.OMC.02/DE OMNIUM CHIMIQUE SOCIETE ANONYME Louvain-la-Neuve/Belgien Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Br ^

worin entweder

R₁ eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, verzweigt oder unverzweigt, und

R₂ und R₃ jeweils eine Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder

R.. und R2 zusammen ein Sauerstoffatom und

R₃ ein Wasserstoffatom bedeuten und

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R₄ und R₅ entweder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder Wasserstoffatome bedeuten, in Form der Basen oder Additionssalze einer Mineralsäure oder organischen Säure und in Form von Racematen oder optisch aktiven Verbindungen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form der Additionssalze einer pharmazeutisch annehmbaren Säure vorliegen.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine der folgenden Verbindungen, gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes, ist:

- 1O-Brom-vincamin

- 10-Brom-16-epi-vincamin

- 10-Brom-^14,15-vincamin

- 10-Brom-Ai4,15-epi-16-vincamin

- 10-Brom-vincamon

- 10-Brom-414,15-vincamon

- Äthyl-10-brom-vincaminat

- Äthyl-1O-brom-16-epi-vincaminat

- Äthyl-1O-brom-apovincaminat

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch

a) gegebenenfalls eine Umesterung des Vincadifformins oder des Δ 14,15-Vincadifformins in Gegenwart eines Alkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

b) eine Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressigsaure,

c) eine Oxydation und anschließende Umlagerung in saurem Medium zu den entsprechenden Brom-vincaminen, die gegebenenfalls in bekannter Weise in entsprechende Apovincamine oder Vincamone überführt werden können.

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5. Zwischenprodukt der Synthese gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das Äthyl-vincadifformat und das Äthyl-^14,15-vincadifformat und deren Additionssalz mit einer organischen oder Mineralsäure ist.

6. Zwischenprodukte der Synthese gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie das 1O-Brom-vincadifformin, das 10-Brom-Äi4_f15-vificadifformin oder deren Umesterungsprodukte mit einem Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

7. Arzneimittel, insbesondere für epileptische Zustände oder Herzmuskelbeeinträchtigungen oder solche aus einer unzureichenden SauerstoffVersorgung des Gehirns, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksames Prinzip eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1,2,3 und 9 oder der Verfahrensprodukte gemäß Anspruch 4 enthalten.

8. Arzneimittel nach Anspruch 7 in Form von Tabletten, Kapseln oder injizierbaren Lösungen, einzeln dosierbar

zu 0,5 bis 150 mg der aktiven Produkte in einer oder mehreren Tagesdosen, gegebenenfalls in Kombination mit in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln, Trägern oder Excipientien.

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