BE874322R

BE874322R - Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE874322R
Application number: BE0/193586A
Authority: BE
Original assignee: Omnium Chimique Sa
Priority date: 1979-02-21
Filing date: 1979-02-21
Publication date: 1979-08-21

Description

Mémoire descriptif déposé à l'appui d'une demande de

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la vincamine, bromés en position 10, sous forme de bases ou de sels, leur procédé d'obtention et leur application à titre de principes actifs de médicaments.

Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale I
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>

ou non, comportant de 2 à 6 atomes de carbone;

R2 et R3 représentent soit, ensemble, une liaison carbone-carbone supplémentaire soit, respectivement, un groupe hydroxyle et un atome d'hydrogène;

carbone supplémentaire soit des atomes d'hydrogène.

La numérotation adoptée dans la formule générale I, est celle proposée par LE MEN et

peuvent se présenter sous forme d'isomères optiques ou de racémiques. Toutes ces formes font partie de la présente invention.

Le brevet belge 868.613 auquel le présent brevet de perfectionnement se rattache, décrit quelques halogéno-10 vincamines et plus particulièrement la synthèse et les propriétés pharmacologiques de la chloro-10 déhydro-14,15 apovincamine.

De nombreux autres dérivés de la vincamine, halogènes sur le noyau indolique, dont la bromo-10 vincamine elle-même, ont été décrits notamment dans

les brevets français 77 20856, 78 17521, 78 17522,

78 17523, dans les brevets belges 823.409, 862.019

et dans le brevet allemand 2.703.920.

La Demanderesse a maintenant constaté

que le remplacement du groupe methoxycarbonyle des

dérivés halogénés de la vincamine, par un groupe alkoxycarbonyle différent, préférentiellement le

groupe éthoxycarbonyle, peut être facilement réalisé. Cette substitution conduit à des dérivés présentant comparativement des propriétés pharmacologiques plus intéressantes, en particulier au niveau de l'oxygénation cérébrale et du point de vue de la toxicité.

Le vincaminate et l'apovincaminate d'éthyle sont des composés connus dont les propriétés antianoxiques ont fait l'objet de nombreuses études.

Ils peuvent être obtenus à partir des acides correspondants en utilisant comme agent d'estérification l'éthanol ou

le bromure d'éthyle ( Arzneim. Forshung 26, 10a, p.1907,
1976) .

La présente invention concerne également un procédé de préparation des bromo-10 vincaminates et apovincaminates d'alkyle, ainsi que les intermédiaires qui caractérisent ce procédé.

Les composés de l'invention sont en effet avantageusement obtenus à partir des précurseurs des dérivés correspondants, possédant un groupe méthoxycarbonyle ( formule I dans laquelle R1= méthyle). Ces dérivés ont été décrits par la Demanderesse dans les demandes de brevet français
78 17521 et 78 17523. Les précurseurs communs de ces dérivés sont la vincadifformine et la déhydro.14,15 vincadifformine (tabersonine), composés répondant respectivement aux formules

II et III dans lesquelles X = H et R= CH3.

La première étape du procédé de l'invention consiste à transestérifier la vincadifformine I ou la tabersonine II en milieu alcool-acide. L'alcool est choisi en fonction de la nature du groupe alkoxycarbonyle que l'on veut obtenir. Il sera donc choisi parmi les alcools comportant de 2 à 6 atomes de carbone, ramifiés ou non.

Le choix de la méthode de transestérification est limité. Il a en effet été démontré que l'acide vincadifforminique est instable et se décarboxyle rapidement en dëhydro-1,2 aspidospermidine (Zsabon et Otta , Acta Chim., Budapest, 69, 87, 1971).

Les esters ainsi obtenus sont nouveaux et constituent des intermédiaires importants pour obtenir des dérivés alkoxycarbonyle autres que méthoxycarbonyle, ce dernier groupe caractérisant la plupart des alcaloides naturels de la série des aspidospermidines et des éburnamënines.

La transestérification est menée de préférence sous atmosphère inerte en chauffant entre

45 et 100 [deg.]C une solution de vincadifformine ou de tabersonine dans 5 à 20 fois son poids d'alcool strictement anhydre. La solution est saturée en acide chlorhydrique. D'autres acides peuvent toutefois

être utilisés avec succès. Après une durée qui peut varier de 12 heures à 4 jours, l'alcool est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par un solvant non soluble à l'eau, tel le chloroforme ou le chlorure de méthylène, puis lavé à l'ammoniaque dilué ou toute autre solution aqueuse basique qui peut convenir.

La phase organique est séchée, par exemple par

addition de sulfate de magnésium puis filtration.

Après concentration sous vide, le produit est le plus souvent purifié par chromatographie sur colonne.

Les rendements en produit isolé se situent aux environs de 50%.

La deuxième étape du procédé conduisant aux nouveaux composés de l'invention, consiste à bromer les nouveaux esters de la vincadifformine ou de la tabersonine. La bromation est effectuée, de manière connue, en utilisant de préférence la N-bromosuccinimide. On obtient ainsi

avec de bons rendements les dérivés correspondants bromés

en position 10. Ces bromo-10 vincadifformates d'alkyle

et leurs dérivés sont également des composés nouveaux

qui sont susceptibles de devenir des intermédiaires utiles pour la synthèse de nombreux dérivés d'alcaloides.

La bromation de la vincadifformine elle-même est décrite dans la demande de brevet français 78 17521.

Le passage des bromovincadifformates d'alkyle aux vincaminates correspondants se fait de manière connue par oxydation puis réarrangement en milieu acide. Ce procédé est décrit dans le brevet belge 761.628 déposé par la Demanderesse. Le plus souvent on obtient ainsi un

un mélange de vincaminate et d'épi-16 vincaminate d'alkyle, c'est à dire des composés Dossédant le groupe hydroxyle

en position 16 respectivement au dessus ou en dessous

du plan de la molécule de formule I. Ces deux diastéréoisomères peuvent être facilement séparés par cristallisation. On utilise à cet effet le plus souvent l'acétone comme solvant de cristallisation.

Les bromo-10 apovincaminates d'alkyle sont obtenus, de manière classique, par déshydratation en milieu acide des vincaminates correspondants.

L'opération est effectuée de préférence par solubilisation de la vincamine bromée dans l'acide trifluoroacétique à température ambiante. Cette déshydratation peut également être avantageusement effectuée en utilisant conçue solvant l'acide formique pur porté à reflux pendant 1 à 6 heures.

Dans le procédé de synthèse décrit ci-dessus, la vincadifformine de départ peut être la (-)

(-) vincadifformine, les vincaminates et apovincaminates d'alkyle obtenus posséderont les mêmes configurations en

Les composés selon l'invention forment des sels d'addition avec les acides et à partir de ces sels, on peut former les bases libres correspondantes de

manière classique en milieu alcalin.

L'invention s'étend également aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus.

Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé des propriétés intéressantes notamment une activité antianoxique et une activité psychotrope. La substance de référence choisie a été la vincamine. On compare également les effets observés à ceux obtenus avec les dérivés analogues comportant ur. groupe methoxycarbonyle en position 16, composés qui ont été décrits dans les demandes de brevet français sus-mentionnées.

Toxicité aiguë

Les composés de l'invention, ainsi que la vincamine, ont été administrés par voie intragastrique et par voie intraveineuse à des souris de souche Charles

graphiquement selon la méthode de Lichfield et Wilcoxon

(J. Pharmacol. Exp. Therap. 96,99 1946). Quelques résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci-dessous.

Epreuve d'hypoxie hypobare chez la souris.

Des souris de même sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 + 2 g sont réparties en trois lots de 10 animaux. Les lots 1 et 2 comportent les animaux traités, c'est à dire ayant reçu la substance

à tester ou la vincamine, plus le solvant à raison de

1 ml/ 100 g de poids corporel. Un troisième lot comporte des animaux témoins c'est à dire ayant reçu uniquement

le solvant à raison de 1 ml/100 g de poids corporel. Les composés étudiés sont administrés par voie intragastrique
30 minutes avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un vide

conditions étant obtenues en 30 secondes. On mesure le temps de survie des animaux au moyen d'un chronomètre.

Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale, entraînent un accroissement du temps de survie et l'on peut donc exprimer par la dose efficace 50 % (DE 50 ), la dose qui augmente de 50 % le temps de survie moyen des souris placées dans les conditions décrites ci-dessus.

Le tableau I rassemble les résultats obtenus

Nous avons constaté en outre, qu'au cinquième

de la dose létale (400 mg/kg p.o.), le composé de l'invention Ib augmente le temps de survie des animaux de 412 %. A

une dose équivalente (DL50/5) la vincamine n'augmente ce temps de survie que de 54%.

D'après les essais, les composés de l'invention possèdent donc une activité antianoxique supérieure à celle de la vincamine pour des doses égales ou inférieures à celle de vincamine. De plus, la toxicité des composés comportant un groupe éthoxycarbonyle est inférieure à celle des composés de référence comportant un groupe méthoxycarbonyle. Les toxicités et les doses efficaces des composés de l'invention correspondent donc à de meilleurs indices thérapeutiques

Les composés de l'invention, possédant à la fois

une activité antianoxique et une activité psychotrope,

peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement

des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi

que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens et le traitement des états dépressifs, des affections cardiocirculatoires ou cérébrovasculaires.

Ces composés, comme la vincamine elle-même, sont susceptibles également d'être utilisés avec succès en ophtalmologie et

en O.R.L., par exemple pour le traitement des troubles cochleovestibulaires.

Pour leur application en thérapeutique, les composés

de l'invention peuvent être administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance

ou extemporanément, dans lesquels la substance active, à l'état de base ou salifiée, se trouve présente à raison de

0,5 mg à 150 mg de substance active par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier de 1 mg à 300 mg de substance active selon l'affection.

En vue de leur application thérapeutique, les composés de l'invention sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé selon l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que les colorants, édulcorants, agents de conservation,

antioxydants etc...

La préparation pharmacologique ou galénique s'ef- fectue par les méthodes classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés.

Dans le cas où les composés sont administrés

sous forme de leurs sels d'addi ion d'acide minéral ou

organique, il convient d'utiliser des acides pharmaceutiquement admissibles qui sont bien connus en pharmacie.

A titre d'exemple non limitatif de composition contenant les composés de formule la, on donne ci-après

un exemple de formule pour comprimé :

Les exemples suivants, donnés à titre d'illustration et sans caractère limitatif, illustrent les procédés conduisant aux composés de l'invention et fournissent quelques constantes physiques associées à ceux-ci.

EXEMPLE 1

de vincadifformine dans 350 ml d'éthanol absolu saturé en acide chlorhydrique.

Après 22 heures, l'alcool est évaporé sous pression réduite.

Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène, lavé à

ppm.

Fusion : 115 -116[deg.]C <EMI ID=19.1>

J'éthyle

dans 290 ml de toluène, on ajoute par petites portions 16,4 g

Après agitation durant une nuit à la température de 27-29[deg.]C,

on ajoute 144 ml d'acide acétique pur et 58 ml d'eau.

Le mélange est décanté et la phase organique est extraite par deux fois 30 ml d'eau.

Aux phases aqueuses acides réunies, on ajoute 17,3 g de triphényl-

de méthylène.

Ces deux composés sont sépares par cristallisation fractionnée dans 1'acétone.

Spectre U.V. (méthanol, C=15 mg/1), nm (log

max à 234 (4,48) et 290 (3,76)

min à 258 (2,87)

Point de fusion : F = 190-191[deg.]C (acétone)

Spectre U.V. (mêthanol)

max à 231 et 286 nm

EXEMPLE 4

Déshydratation du bromo-10 vincaminate d'éthyle et du bromo-10 épi-16 vincaminate d'éthyle : bromo-10 apovincaminate d'éthyle Ib <EMI ID=34.1>

Une solution de 4 g de mélange de bromo-10 vincaminate d'éthyle et de bromo-10 epi-16 vincaminate d'éthyle est portée à reflux sous atmosphère inerte dans 40 ml d'acide formique pur.

Après quatre heures, le milieu est versé sur de la glace et alcalinisé par l'ammoniaque. L'extraction par le chlorure

de méthylène et l'évaporation du solvant fournit un résidu sec

Point de fusion : produit amorphe

massif 1 H à 7,50 et massif de 2H entre

Méthane sulfonate :

A une solution de 3,9 g de bromo-10 apovincaminate d'éthyle en solution dans l'acétone, on ajoute 0,88 g d'acide méthane sulfonique. On isole 3,55 g de sel qui cristallise dans l'acétone ou

le mélange acétone - éther.

Point de fusion : 202-204[deg.]C

Spectre U.V. (méthanol, c=15,036 mg/1)

max à 233 (4,60); 279 (4,17); 320 (3,90)

<EMI ID=41.1> EXEMPLE 5

Préparation du tabersonate d'éthyle par transestérification

de la vincadifformine

On porte à reflux, sous atmosphère inerte, une solution de

5 g de chlorhydrate de tabersonine dans 50 ml d'éthanol anhydre que l'on sature en acide chlorhydrique.

Après 45 heures, l'alcool est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène, lavé

chassé sous vide.

Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice. L'élution au chlorure de méthylène permet d'isoler 2,16 g (45%) de tabersonate d'éthyle pur sous forme cristalline. Ce composé peut être recristallisé dans l'heptane ou le méthanol.

Tabersonate d'éthyle : caractéristiques physico-chimiques.

Fusion : 113-114[deg.]C (méthanol)

aD= -382 (c=0,25; méthanol)

max à 225(4,15); 300(4,11); 330(4,26)

Spectre RMN (CDC13)

NH, s à 9,17 ppm; massif aromatique entre 5,8 et 7,5 ppm;

calculé pour C22H2602N2 : 350,46 '? REVENDICATIONS

I

1. A titre de composés nouveaux, les dérivés de la bromo-10 vincamine de formule générale

;3

dans laquelle R, représente un groupe alkyle, ramifié

ou non, comportant de 2 à 6 atomes de carbone;

carbone-carbone supplémentaire, soit, respectivement,

un groupe hydroxyle et un atome d'hydrogène;

carbone-carbone supplémentaire, soit des atomes d'hydrogène; sous forme de base ou de sels d'addition d'acide organique ou minéral.

Claims

2.Composée suivant la revendication 1 caractérisés * en ce qu'ils se présentent sous la ferme

de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement admissibles. 3. Composé suivant les revendications

1 et 2 caractérisé en ce qu'il s'agit du bromo-10 vincaminate d'éthyle ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement admissible.

4. Composé suivant les revendications

1 et 2 caractérisé en ce qu'il s'agit du bromo-10 apovincaminate d'éthyle ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement admissible.

5. Procédé d'obtention des composés suivant les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la vincadifformine ou la déhydro-14,15 vincadifformine est traitée en milieu acide par un alcool anhydre, à chaîne ramifiée ou non, comportant de 2

à 6 atomes de carbone, pour fournir les dérivés transestérifiés correspondants qui sont ensuite

de manière connue transformés en dérivés de la bromo-10 vincamine de formule générale I.

6. Procédé suivant la revendication 5 caractérisé en ce que l'alcool utilisé est l'éthanol.

7. Procédé suivant la revendication 5 caractérisé en ce que l'alcool utilisé est saturé en acide chlorhydrique et chauffé entre 45 et 100[deg.]C pendant 12 heures à 4 jours. 8. A titre de composés nouveaux intermédiaires du procédé de synthèse suivant la revendication 5, les vincadifformates d'alkyle de formule générale II <EMI ID=53.1>

dans laquelle x représente un atome d'hydrogène ou un atome de brome et R représente un groupe alkyle,

ramifié ou non, comportant de 2 à 6 atomes de carbone.

9. A titre de composés nouveaux intermédiaires du procédé de synthèse suivant la revendication S, les vincadifformates d'alkyle de formule générale III <EMI ID=54.1>

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de brome et R représente un groupe alkyle, ramifié ou non, comportant de 2 à 6 atomes de carbone. 10. Composé nouveau suivant la revendication 8 caractérisé en ce qu'il s'agit du vincadifformate <EMI ID=55.1>

de ses sels d'addition avec un acide organique ou minéral.

11. Composé suivant la revendication 8 caractérisé en ce qu'il s'agit du bromo-10 vincadifformate d'éthyle de formule II dans laquelle X=Br et R=C2H5 ou

un de ses sels d'addition avec un acide organique ou minéral.

12. Composé suivant la revendication 9 caractérisé en ce qu'il s'agit du déhydro-14,15 vincadifformate d'éthyle de formule III dans laquelle

<EMI ID=56.1>

organique ou minéral.

13. Composé suivant la revendication 9 caractérisé en ce qu'il s'agit du bromo-10 déhydro-14,15 vincadifformate d'éthyle de formule III dans laquelle

<EMI ID=57.1>

un acide organique ou minéral.

14. Médicaments pour le traitement des affections cardio-vasculaires ou résultant d'une oxygénation cérébrale insuffisante, caractérisés en ce qu'ils contiennent à titre de principe actif au moins un des composés selon les revendications 1 à 4 ou obtenus

par le procédé d'une quelconque des revendications

4 à 7. 15. Médicaments suivant la revendication 14 sous la forme de comprimés, de gélules ou de solutions injectables, dosé unitairement de 1 à 300 mg de produit actif à prendre en une ou plusieurs doses journalières, éventuellement en combinaison avec les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie.