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DE2451474A1 - Neue phenylpropenylaminderivate - Google Patents

Neue phenylpropenylaminderivate

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Publication number
DE2451474A1
DE2451474A1 DE19742451474 DE2451474A DE2451474A1 DE 2451474 A1 DE2451474 A1 DE 2451474A1 DE 19742451474 DE19742451474 DE 19742451474 DE 2451474 A DE2451474 A DE 2451474A DE 2451474 A1 DE2451474 A1 DE 2451474A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyclohexyl
addition salts
acid addition
benzene
diethylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19742451474
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Krausz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Clin Midy
Original Assignee
Clin Midy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clin Midy filed Critical Clin Midy
Publication of DE2451474A1 publication Critical patent/DE2451474A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Description

6561 /ma DIpUng. W. Jabhusch
2V Oldenburg
jEMsabethstraße 6
Patentanmeldung
C M INDUSTRIES 20, rue des Fosses Saint-Jaques 75240 PiLRIS CEDEX 05/Frankreich
Neue Phenylpropenylaminderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylpropenylaminderivate sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate als auch deren therapeutische Anwendung. Unter Phenylpropenylaminderivaten sind hierbei nicht nur substituierte Phenylpropenylamine zu verstehen, sondern auch substituierte Phenylpropylamine, die aus Phenylpropenylaminen durch Hydrierung der Doppelbindung CH=CH erhalten werden. Genauer gesagt sind diese Derivate Phenylpropenylamin - Verbindungen, deren Phenyl in 4- -Stellung durch eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe substituiert ist.
In der belgischen Patentschrift 4-77 026 ist vorgeschlagen worden, Biphenylamine, oder genauer Phenyl-4- und Phenyl-2-benzylamine und Phenäthylamine und Phenyl-2- und cyclohexyl-2-cyclohexy!methylamine als Analgetika, Lokalanästhetika und/ oder Spasmolytika zu verwenden.
In der belgischen Patentschrift 774- 228 ist die Verwendung von N-substituierten Cyclohexyl-^chlor-J-^-methylbenzyl-
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aminen als Analgetika und Antiphlogistika vorgeschlagen
worden.
Es wurde nun gefunden, daß Phenylpropenylaminderivate
der Formel I, die insbesondere in 4-Stellungen am Phenylring durch eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe substituiert
sind, interessante therapeutische Eigenschaften als Psychostimulantien aufweisen, insbesondere bei der Behandlung von adynamischen und depressiven Zuständen.
Die neuen erfindungsgemaßen Derivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, A die Gruppe
CH2-Ch2 oder CH=CH, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen, R1, eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen, die gleich oder verschieden von der Alkylgruppe von R, sein kann, bedeuten, wobei R^ und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5-7-gliedrige heterocylische Gruppe bilden können, wobei diese heterocyclische Gruppe ein zweites Heteroatom, wie z.B. 0,N und insbesondere S enthalten und substituiert sein kann; R^, bedeutet eine Cylohexyl-
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gruppe oder, wenn R^=H ist, Phenyl sowie deren Säureadditionssalze.
Unter Halogenatom wird Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chloratom verstanden.
Erfindungsgemäß kann die heterocyclische Gruppe ER^R^, einen oder mehrere Substituenten, insbesondere niedere Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 1-5 C-Atomen aufweisen. Geeignete heterocyclische Gruppen sind die Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Dimethyl-2, 6-morpholino-, Piperidino-, Methyl-4-- piperidino-, Piperazino, β -hydroxyäthyl-4-piperazino-, Methyl-4-piperazino- und Azepino-Gruppen.
Die erfindungsgemaßen Säureadditionssalze werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure erhalten. Von den verwendbaren Säuren können insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Benzolsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Salizylsäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure eingesetzt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander a) ein Acetophenon der Formel II
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in der R^ und R2 die obengenannten Bedeutungen aufweisen mit einem Formaldehyd und einem Amin der Formel
(Ha)
in der.R^und R^ die obengenannten Bedeutungen aufweisen nach MamLch kondensiert;
b) das so erhaltene Aminoketon mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise mit einem Hydrid) bei einer Temperatur unterhalb von 100C in einem Alkohol umsetzt und
c) das so erhaltene Amino-3-propanol-1 vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure dehydratisiert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der A CH=GH bedeutet; oder dann gegebenenfalls die so erhaltene ungesättigte Verbindung vorzugsweise in Gegenwart von Platinoxyd hydriert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der A CHpCHo bedeutet. Das Endprodukt in dem A CH=CH oder CHpCHp bedeutet, kann anschließend in ein Säureadditionssalz überführt werden.
Ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Reduktion des Aminoketons gemäß b) in Gegenwart von NaBH^, LiBH^, LiAlH^,KBH^ durchgeführt wird, wobei Natriumborhydrid das bevorzugte Reduktionsmittel darstellt.
Ein weiteres Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Dehydratisierung von Amino-3-propanol-i
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gemäß c) in Toluol mit p-Toluolsulfonsäure "bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches etwa 20 Stunden lang durchgeführt wird, wobei dem Reaktionsgemisch ständig Wasser entzogen wird.
Der Ablauf der erfolgten Reaktionen ist im folgenden Schema dargestellt:
HCHO
3 4
(II)
(HD
ITaBH. R.—
T?
(IV)
CH0-GH0-CH0-N
2 2 2·*
(VI)
Die weiteren kennzeichnenden Merkmale und Vorteile der Erfindung werden in den folgenden Herstellungsbeispielen, die jedoch keine Begrenzung bedeuten, näher erläutert:
Beispiel 1 Chlor-5 cyclohexyl-^-- (diäthylamino-3 propen-1-yl) -1-benzol,
Kennziffer 933
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~6~ 2A5U74
a) 54 g Diäthylaminhydrochlorid, 100g Chlor-3-cyclohexyl-4-acetophenon und 15, 1 g Paraformaldehyd in 75 ml absolutem Äthanol werden in Gegenwart von 1,5 ml 10 N Chlorwasserstoff säure 4 Stunden unter Bückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel im Wasserbad unter Vakuum mit Hilfe einer Wasserstrahlpumpe verdampft. Der Rückstand wird in Aceton umkristallisiert. Man erhält 116 g Chlor-3-cyclohe:xyl-4--(diäthylamino-3-oxo-1-propyl)-1-benzol.
Fp = 156-1580G (Zersetzung) Ausbeute: 76,5%.
b) Einer Suspension aus 116 g des. nach Beispiel 1 a) hergestellten Produktes in 11 Methanol und 60 ml 40%-iger Natronlauge werden 40 g Natriumborhydrid in kleinen Chargen zugeführt, wobei die Temperatur unter 8°C gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion läßt man das Gemisch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und führt dann 1,51 5%-ige Natronlauge zu und extrahiert das Gemisch mit 700 ml Isopropyläther. Man wäscht die organische Phase mit Wasser. Dann trocknet man sie über Natriumsulfat und verdampft sie bis zur Trockenheit. Man erhält 81 g (Ausbeute 77%) Chlor-3-cyclohexyl-4-(diäthylamino-3-hydroxy-1-propyl)-1-benzol in Form eines gelben Öls.
c) Einer Lösung aus 81 g der nach b) hergestellten Verbindung in 500ml Toluol wird eine Lösung aus 76 g p-Toluolsulfonsäure, die in einer geringen Menge Wasser gelöst ist, zu-
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gegeben. Man erwärmt unter Rückfluß und trennt das enthaltene Wasser ab, was ungefähr 20 Stunden dauert. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung abgekühlt und in 2 1 Wasser gegossen, man alkalisiert mit Ammoniak, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Man erhält 66 g (Ausbeute 86%) 0hlor-3-cyclohexyl-4-(diäthylamino-3-propen-1-yl) -1- benzol, (Kennziffer 933 OB) in Form eines klaren braunen Öls. Die im Äther gelöste Base ergibt unter Einwirkung von einer ausreichenden Menge der im gleichen Lösungsmittel gelösten Chlorwasserstoffsäure 67 g HydroChlorid Pp = 1610O
Beispiel 2 Chlor-3-cyclohexyl-4- (dimethylamino-3-propen-1-yl)-1-benzol
Kennziffer 31004 OB ·
a) Man arbeitet analog Beispiel 1a), ersetzt jedoch Diäthylamin-hydrοchlorid durch eine äquimolare Menge Dimethylaminhydrochlorid; man erhält Ghlor-3-cyclohexyl-zl~(dimethylamino-3-oxo-1-propyl) -1-benzolhydrochlorid (Ausbeute 78%) I1P = 186-1880O (Zersetzung).
b) Ausgehend von der nach 2a) hergestellten Verbindung arbeitet man wie in Beispiel 1b) beschrieben und erhält Chlor-3-cyclohexyl-4-(dimethylamino-3-hydroxy-1-propyl) -1-benzol in Form eines braunen öls (Ausbeute 90%).
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c) Ausgehend von der nach 2b) hergestellten Verbindung arbeitet man wie in Beispiel 1c und erhält Chlor-3-cyclohexyl-4-(dimenthylamino-3-piOpen-i-yl) -1-benzol (Ausbeute 80%). Das Hydrochlorid dieser Verbindung wird quantitativ wie in Beispiel 1c) beschrieben hergestellt. Fp = 163-1640G.
.Beispiel 3
Chlor^-cyclohexyl-^-- (morpholino-3-propen-i-yl) -1-benzol
Kennziffer 31013 CB
a) Man arbeitet wie in Beispiel 1a) ersetzt jedoch Diäthylaminhydrochlorid durch eine äquimolare Menge Morpholinhydrochlorid, man erhält Chlor-3-cyclohexyl—4- (morpholino-3-0X0-1-propyl) -i-benzolhydrochlorid. Fp = 192-193°C (Ausbeute 73%).
b) Ausgehend von der nach Beispiel 3a) hergestellten Verbindung arbeitet man wie in Beispiel 1b) und erhält Chlor-3-cyclohexyl-4™ (morpholino-3-hydroxy-i-propyl) -1-benzol in Form eines gelben Öls (Ausbeute 86%).
c) Ausgehend von der nach Beispiel 3b) hergestellten Verbindung arbeitet man wie in Beispiel 1c) beschrieben und erhält Chlor-3-cyclohexyl-/l— (morpholino-3-propen-1-yl) -1-benzol in Form eines gelblichen Öls (Ausbeute 88%). Man stellt das Hydrochlorid dieser Verbindung wie oben angegeben in einer Ausbeute von 95% her. Fp = 198-2000G.
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Beispiel 4
-^— (pyrrolidino-3-propen-i-yl) -1-benzol
Kennziffer 31015 GB
a) Man arbeitet wie in Beispiel 1a) beschrieben, ersetzt jedoch das Diäthylaminhydrochlorid durch eine äquimolare Menge Pyrrolidinhydrochlorid und erhält Chlor-3-cyclohexyl-4-(pyrrolidino-3-o^o-i-propyl) -1-benzolhydrochlorid (Ausbeute 73%) Fp = 189-1900C (Zersetzung)
b) Ausgehend von der nach ^eispiel 4a) hergestellten Verbindung arbeitet man wie in Beispiel 1b) und erhält Chlor-3-cyclohexyl-4-(hydroxy-i-pyrrolidino-3-propyl) -1-benzol. (Ausbeute 91%) Fp = 90°C.
c) Ausgehend von der nach Beispiel 4b) hergestellten Verbindung arbeitet man wie in Beispiel 1c) beschrieben und erhält Chlor-J-cyclohexyl-^— (pyrrolidino-3-propen-i-yl) -1-benzol in einer Ausbeute von 87% und stellt das Hydrochlorid wie oben angegeben her. Fp = 161-1620C.
Beispiel 5
(Diäthylamino-3-pJopen-1-yl) -4-diphenyl Kennziffer 994 CB
a) 50 g Biphenyl-methyl-keton, 10 g Paraformaldehyd, 30 g Diäthylaminhydrochlorid in 200 ml absolutem Äthanol werden 6 Stunden in Gegenwart von 1 ml 10 IF Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt. Unter Abkühlung kristallisiert ein Gemisch des Reaktionsproduktes in Form von Hydro-
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Chlorid "und abgetrenntem Keton aus. Man trennt die letzteren durch Behandlung des Gemisches mit 500 ml 10%-igen Chlorwasserstoff säure. Man extrahiert die wässrige Lösung mit Äthylacetat, entfernt die organische Phase und alkalisiert die wässrige Phase mit 10 H Natronlauge schließlich extrahiert man die abgetrennte Base Äther. Man trocknet die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und verwirft den Äther. Man erhält (Diäthylamino-3-oxo-i-propyl) -4—diphenyl (Ausbeute55%) in Form eines gelben Öls.
b) Ausgehend von der nach Beispiel 5a) hergestellten Verbindung arbeitet man wie in Beispiel 1b) beschrieben und erhält (Hydroxy-i-diäthylamino-3-propyl) -4-diphenyl in Form eines braunen CIs (Ausbeute 87%)·
c) Ausgehend von der nach Beispiel 5h) hergestellten Verbindung arbeitet man wie in Beispiel 1c) und erhält (Diäthylamino-3-propen-i-yl) -4·-diphenyl. Fp = 60°C. (Ausbeute 88%). Das Hydrochlorid stellt man in Äther her, Fp = 210-2120C (Ausbeute 87%).
Beispiel 6
(Diäthylamino-3-propyl) -4-diphenyl, Kennziffer 31001 CB
Mit Wasserstoff unter Atmosphärendruck reduziert man das nach Seispiel 5c) hergestellte (Diäthylamino-3-propen-i-yl) -4-Diphenylhydrochlorid in 10 Volumenteilen Äthanol in Ge-
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genwart von Platinoxyd ( 1 Gew % des eingesetzten Produktes). Nach der Absorption des Wasserstoffes trennt man den Katalysator ab, verdampft den Alkohol und nimmt den Rückstand in
wasserfreiem Äther auf. Man erhält (Diäthylamino-3-propyl) 4-diphenylhydroChlorid, Fp = 1400C, (Ausbeute 77%).
Beispiel 7 Chlor^-cyclohexyl—4- (diäthylamino-3-propyl) -1-"benzol
Kennziffer 934 CB
Man arbeitet wie in Beispiel 6, verwendet jedoch das Hydrochlorid von Chlor-J-cyclohexyl-A— (diäthylamino-3-propen-i-yl) -1-benzol, (933 CB) das nach Beispiel 1c) hergestellt wird, und erhält die Titelverbindung als Hydrochlorid. Fp = 1340C, nach Kristallisation in Äther (Ausbeute 83%).
Beispiel 8
Chlor-3-cyclohexyl-4- (dimethylamino-3-propyl) -1-benzol
Kennziffer 31012 CB
Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben, verwendet jedoch das Hydrochlorid von Chlor-3-cyclohexyl-4- (dimethylamino-3-propen-1-yl) -1-benzol, (31004 CB) das nach Beispiel 2c) hergestellt wird und erhält die Titelverbindung als Hydrochlorid. Fp = 190 - 191°C, nach Kristallisation in Äther (Ausbeute 86%).
Beispiel 9
yl^- (pyrrolidino-3-propyl) -1-benzol
Kennziffer 31016 CB
Mgtn arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben, verwendet jedoch
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das Hydrochloric! von Chlor^-cyclohexyl-^-- (pyrrolidino-3-propen-1-yl) -1-benzol (31015 GB), das nach Beispiel 4c) hergestellt wird land erhält die Titelverbindung als Hydrochlorid. Fp = 175-1770C, nach Kristallisation in Äther (Ausbeute 53~5)
Beispiel 10 Cyclohexyl-^-- (diäthylamino-3-propen-i-yl) -1-benzol
Kennziffer 3102$ OB
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, setzt jedoch Chlor-3-cyclohexyl-4-acetophenon durch eine äquivalente Henge Cyclohexyl-<4~acetophenon und erhält Cyclohexyl—'4—(Diäthylamino-3-ρΐΌ-pen-1-yl) -1-benzol (31023 CB), das man als Hydrichlorid in Äther kristallisiert. Pp = 171-1720C.
Beispiel 11 Cyclohexyl-^--Fluor-3- (diäthylamino-3-propen-i-yl) -1-benzol
Kennziffer 3IO3O CB
Man arbeite wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch das Chlor-3-cyclohexyl-4-acetophenon durch eine äquivalente I\Tenge Cyclohexyl-4-Fluor-3-acetophenon und erhält Cyclohexyl--^—Fluor-3-(diäthylamino-3-piOpen-i-yl) -1-benzol (3IO3O CB), das man als Hydrochlorid in Äther kristallisiert Fp.= 0
In der Tabelle 1 sind alle Verbindungen der Beispiele 1-11 aufgefürt. Die bevorzugte Verbindung ist Chlor-3-cyclohexyl-4-(diäthylamino-3-propen-1-yl) -1-benzol, (933 CB) das heißt, die nach Beispiel 1 hergestellte Verbindung
Tabelle I
8~f9/1 183 - 13 -
BAD OBiGSNAL
245U7A
Beispiel Kennziffer 933 CB Cyclohexyl R2 A NR^R^ Fp. des
^ Hydrochloride
1 004 GB Cyclohexyl Cl CH=CH N(C2Hc)2 161
2 31 013 CB Cyclohexyl Cl CH=GH N(CH3)2 163-164
3 31 015 OB Cyclohexyl Cl CH=CH Morpholino 198-200
4 31 994 CB Phenyl Cl CH=CH Pyrrolidinoi61-162
5 001 CB Phenyl H CH=GH N(C2H^)2 210-212
6 31 934 CB Cyclohexyl H OHpOHp N(G2Hc)2 14-0
7 012 CB Cyclohexyl Cl GH2CH2 N(C2Hc)2 134
8 31 016 CB Cyclohexyl Cl OHpCHp N(GH3)2 190-191
9 31 023 CB Cyclohexyl Cl GHpCHp Pyrrolidine 75-177
10 31 030 CB Cyclohexyl H CH=GH N(C2Hc)2 171-172
11 31 F CH=GH N(C2H5)2 171-172
Erfindungsgemäß werden therapeutische Formulierungen vorgeschlagen, die in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff mindestens eine Verbindung den Formel I oder eines ihrer nicht toxischen Säureadditionssalze enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und ihre nicht toxischen Säureadditionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften und andererseits antispastische, hypotensive und analgetische Eigenschaften auf. Die durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen sind nachfolgend zusammengefaßt.
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245U74
Die psychopharmakologische Wirksamkeit des Produktes wurde durch, folgende Tests belegt:
Actographie-Test
(I.R. Boissier und P. Simon, Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1965, 158, 212)
Eine Maus wird in einem Käfig aus Plexiglas gesetzt, durch den Lichtstrahlen, die auf photoelektrischen Zellen einwirken, hindurchgehen. Die Unterbrechung der Strahlen durch die Bewegungen der Maus bewirken einen Impuls, der durch ein Zählgerät registriert wird. Die Messung, die an 6 behandelten Tieren und 6 Kontrolltieren durchgeführt wird, dauert 20 Minuten.
Zugtest
(S. Courvoisier, R. Ducrot und L. Julou, Psychotropic Drugs, Elsevier 1957, S. 373)
Der Test besteht darin, daß man eine Maus an den Vorderpfoten an einen gespannten Faden aufhängt. Gewöhnlich, vollzieht das Tier in etwa 5 Sekunden einen Klinnzug indem es sich mit den Hinterpfoten festhält. Unter dem Einfluß von zentral wirkenden Drogen können die Tiere diesen Klimmzug nicht mehr machen.
G-leichgewichtstest
J. R. Boissier, C. Dümont und R. Ratonis, Therapie, 1960, 15, 1170)
Der Test mit einer sich drehenden Stange (R*a-Rod) besteht darin, daß man 1 Minute lang Mäuse auf eine horizontale Achse aus Holz setzt, die eine gleichmäßige Rotationsbewegung ausführt
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(12 Umdrehungen pro Minute). Die Mäuse konpensieren diese Bewegung durch ihre Haltungs- und Gleichgewichtsreflexe. Jede zentrale Beeinträchtigung stört diese Eeflexe und läßt eine gewisse Anzahl an Tieren herunterfallen.
Explorationstest
(J. R. Boissier und P. Simon, Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1964, 174-, 372)
Der Test mit einem mit Löchern versehenen Brett ermöglicht die Objektivierung der anxiolytischen Wirksamkeit eines Moleküls durch Verringerung der in einer "bestimmten Zeit von einer behandelten Maus benutzten Löcher gegenüber einer Kontrollmaus. Es wurden 10 Mäuse untersucht. Der Versuch dauerte 5 Minuten.
Reserpintest
(B. Rubin, M.H. Malone, M.H. Wangh, und J.C. Burke, Journal of pharmacology and experimental Therapeutic, 1957, 120, 125) Reserpin, das der Maus in einer Dosis von 5 mg/kg sifeutan verabreicht wird, bewirkt ein starkes depressives Syndrom mit absoluter Unbeweglichkeit, Ptose der Lider, Hypothermie, Katatonie. Die gleichzeitige Verabreichung eines Antidepressivums bewirkt ein progressives, vollständiges oder teilweises Verschwinden dieses depressiven Bildes.
Die bei den vorhergehenden 5 Tests erzielten Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Die Ziffern geben für jeden Test den Wert der mittleren effektiven Dosis an. Die Verabreichungsform ist durch die Buchstaben I.V. für intravenös, I.P. für intraperitoneal und P.O. für peroral gekennzeichnet.
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Tabelle II
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Kennziffer Actographie Zug Gleichgewicht Exploration Reserpin
933 25 I.P. 50 I.P. 30 I.P. 25 I.P. 75 I.P.
100 P.O. 100 P.O. 50 P.O. 25 P.O. 100 P.O.
31004 12,5 I.P.:>100 I.P. 100 I.P. 60 I.P.
31014 50 I.P. — — 50 I.P.
31015 20 IcP. 50 I.P» 50 I.P. 25 I.P. 50 I.P. 994 100 I.P. 100 I.P. 50 I.P. 50 I.P. 50 I.P.
50 p.o. 50 P.O.
31001 50 I.P. 100 I.P. 100 I.P. - 20 - ^>50 - . 50 — .P.
934 30 I.P. — 12, 5 I.P. 50 I.P. I
31012 50 I.Pe 100 I.P. 100 I.P. 20 I.P. 50 — .P.
31016 12, 5 I.P. -»- — I.P. I
31023 25 I.P. 25 I.P. 30 I.P. - —
3IO3O 100 I.P. 50 I.P. 25 I.P. I.P. —
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j. 17 -
Ferner wurden zusätzliche Untersuchungen hinsichtlich der antikataleptischen und antispastischen Wirksamkeit durchgeführt.
Die antikataleptische Wirksamkeit wurde nach dem Frochlorperazintest nach E. Boissier und P. Simon untersucht (Therapie (1963), 18, 1257). Das der Hatte in einer Dosis von 25 mg/kg intraperitoneal verabreichte Prochlorperazin ruft einen kataleptisehen Zustand hervor, der durch überkreuzen der Imolateralen Pfoten gekennzeichnet ist. Dieses Verhalten wird provoziert, um die antikataleptische Wirksamkeit von Produkten der Formel I zu untersuchen. Es wurden 5 Kontrollratten und 5 mit verschiedenen Dosen" behandelte Ratten untersucht. Für Chlor-J-cyclohexyl-^-- (diäthylamino-3-propen-1-yl) -1-benzol (933 CB) und (Diäthylamino-3-propen-1-yl) -4-diphenyl (994- CB) beträgt die in diesem Test intraperitoneal verabreichte Wirkungsdosis 25 mg/kg, die oral verabreichte - 30 mg/kg.
Die antidepressive Wirksamkeit wird, nach 2 Methoden beurteilt:
Reserpinulcus bei der Ratte
(J.G. Blackman und D.S. Campion - Brit. J. Pharmacol. 1959» 14, 112 - 116)
Die Verabreichung von Reserpin (5mg/kg, intraperitoneal) führt nach 10-20 Stunden bei der Ratte zum Auftreten eines Magenulcus. Die Antidepressiva, vom Typ Imipramin, wirken dem Auftreten eines Ulcus entgegen oder verringern dessen Häufigkeit und Gefährlichkeit. Die Wirkungsdosis beträgt bei diesem Test-
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451474
z.B. für Chlor-^-cyclohexyl=^» (diäthylamino - 3-propen-1-yl) -1-benzol (933 CB) 25 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und 50 mg/kg bei oraler Verabreichung, und für (Diäthylamino-3-propen-i-yl) -4~diphenyl (994 CB) 50 bzw. 100 mg/kg.
ElektroenzepbaLographische Untersuchungen (H0 Schmitt und H0 Schmitt, Therapie, 1966, 3, 675-684). Die elektrische Stimulation des dorsalen Hippocampus (6 Volt 30 Stromstöße pro Sekunde, 5 Sekunden lang, Länge 1,5 Millisekunden) rufen beim Kaninchen elektrische Entladungen hervor, die nach Abbruch der elektrischen Stimulation noch mehrere Sekunden dauern. Diese Nachentladungen dauern beim normalen Tier etwa 15-19 Sekunden. Unter der Einwirkung eines Antidepressiviums ist die Dauer dieser Nachentladungen signifikant erhöht. Man arbeitet mit 6 vigilen Kaninchen. Nach der Technik von M0 Monnier und H. Gangloff "Atlas of stereotaxic brain research on the conscious rabbit" Elsevier, 1961; die Verabreichung der Produkte erfolgte intravenös. Die Erhöhung der Nachentladungen beträgt z.Be bei der Behandlung mit Chlor-3~cyclohexyl-4- (diäthylamino-3-propen-1-yl)-1-benzol (933 CB) 60% und bei der Behandlung mit (Diäthylamino-3-propen-1-yl) -4-diphenyl (994 CB) 20%.
Außerdem wurde die antispastische Wirksamkeit der Produkte am isolierten Duodenum einer Ratte untersucht, die in einem durchlüfteten Tyrode-Bad bei einer Temperatur von 37°C am Leben gehalten wirdo Das Spasma wurde durch Bariumchlorid
509819/1183 -19-
in einer Menge von 100 ^ig/l hervorgerufen. Man bestimmte die Konzentration des Produktes, das, wenn es 3 Minuten vor dem spasmogenen Mittel dem Tyrode-Bad zugesetzt wird, einer 50%-ige Reduzierung der durch dieses Mittel hervorgerufene Kontraktion bewirkt.
In Tabelle III sind die erhaltenen wirksamen Konzentrationen (50%) angeführt, in jug/1 der zu untersuchenden Produkte.
Tabelle III
Kennziffer
Wirksame Konzentration(50%) Gegenüber BaClpμg/3
933 CB
31004 CB
31015 CB
994 CB
31001 CB
934- CB
31012 . CB
31016 CB
Papaverine
(Hydrochlorid)
0,6 1 1 -
3
1
0,6
3
0,6 -
Außerdem weisen die Produkte der Formel I interessante analgetische Eigenschaften auf. Die Toxizität dieser Produkte ist im allgemeinen, wie in Tabelle IV aufgezeigt, etwas er-
509819/1183
- 20 -
245H74
höht. In Tabelle IV sind LD1-Q in mg/kg bei der Maus für Jedes der erfindungsgemäßen Produkte, die als Beispiel angeführt sind, angegeben.
Tabelle IV - Toxizität LD™
Kennziffer CB intravenös
mg/kg		 125 peroral
mg/kg
935 CB • 125 >1O75
31004 CB 500 > 750
31013 CB 62,5 > 750
31015 CB ■ 250 > 750
934 CB 125 - - 300 >75O
31012 CB 250 - - 100 >75O
31016 50 - >75O
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in der Klinik erfolgreich bei einer Behandlung adynamischer und depressiver Zustände z.B. Melancholie, reaktive Depressionen, manisch-depressive Psychose angewandt.
Zur Herstellung therapeutischer Formulierungen, die die erfindungsgemäßen Produkte enthalten, können physiolo-
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- 21 -
gisch verträgliche flüssige oder feste Trägerstoffe verwendet werden. Die festen Präparate umfassen insbesondere die Puder-Tabletten Granulate, Kapseln, Dragees, Gelkapseln und Suppositorsi. Verwendbare feste Trägerstoffe enthalten einen oder mehrere Wirkstoffe als Verdünnungsmittel, Duftstoffe, Lösungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Netzmittel oder Mittel zur Zersetzung einer Tablette. Der feste Trägerstoff kann auch von einem oder mehreren Ummantelungs- oder Verkapselungsstoffen umgeben sein.
In Form von Puder ist die abtive Verbindung fein verteilt mit dem festen Trägerstoff vermischt. In Tabletten ist die aktive Verbindung in einem angemessenen Verhältnis mit einem Trägerstoff vermischt der kompressibel ist und sich nach dem wirksamen Prinzip löst. Die Puder und Tabletten enthalten 1-90 Gew. % des Wirkstoffes. Als feste Trägerstoffe eignen sich Magnesiumcarbonate, Magnesiumstearate, Talk, Saccharose, Glycose, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylzellulose, natriumhaltige Carboxymethylzellulose, Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaofett und halbsynthetische Glyceride.
Die flüssigen Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Der Trägerstoff kann in diesem Fall aus einer wässrigen Lösung aus Polyäthylenglykol oder Polypropylenglykol einerseits und Öl, insbesondere Olivenöl andererseits bestehen.
Die wässrigen Suspensionen zur oralen Verabreichung werden hergestellt, indem man den in Wasser fein verteilten Wirkstoff
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mit einer viskosen Substanz, einem Natur- oder synthetischen Kautschuk, einem Harz, z.B. Gummi arabicum, Kunstharz-Ionenaustauscher, Methylzellulose, Garboxymethylzellulose oder einem anderen bekannten Suspensionsmittel dispergiert.
Die gienische Darreichungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die perorale Form und die Injektion» Auch eine rektale Verabreichung ist möglich. Für die orale Verabreichung werden Tabletten mit I-5OO mg Wirkstoff empfohlen, für die Verabreichung in Form von Injektionen Ampullen mit 1-500 mg Wirkstoff. Insbesondere für 933 OB hat man beim Menschen bei "einer Verabreichung von 4—6 Gelatinekapseln täglich mit je 10 mg Wirkstoff, 1-5 Ampullen der injizierbaren Dosis zu je 10 mg gute Ergebnisse erhalten.
Folgende Formulierungsbeispiele werden angeführt:
Tabletten
933 CB Hydrochlorid 10 mg
Lactose 160 mg
Kaliumpolymethacrylat 20 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Gelatinekapseln
933 GB Hydrochlorid 10 mg
Talk q.s. 105 mg
Suppositiorien
933 GB Hydrochlorid 15 mg
Gemisch aus mono-,di-,triglyceriden
gesättigter Fettsäuren q.s. 3g
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■ 23 " 2A5U7A
Injizierbare Ampullen
933 GB Hydrochlorid 10 mg
destilliertes Wasser q.s. 5 nil
Im. folgenden werden die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen angeführt, die mit Chlor-3-cyclohexyl~4-(diäthylamino-3-propen-i-yl) -1-benzolhydrochlorid an hospitalisierten Patienten mit überwiegend depressiver Symptomatik, in mehreren Fällen mit Selbstmordgedanken oder -versuchen, durchgeführt wurden. 30 Patienten erhielten das Präparat, es handelte sich um:
13 neurotische Depressionen 10 reaktive Depressionen
7 psychotische Depressionen, davon
3 schwere Melancholien
Die Wirkung auf die depressive Stimmung war in 21 von Fällen eindeutig positiv, sie trat schnell ein, in 13 Fällen in weniger als einer Woche. Die tägliche Dosierung schwankte zwischen 20 und 200 mg. In mehreren Fällen wirkte das Präparat nach Versagen tricyclischer Antidepressiva. Aus den Untersuchungen geht hervor, daß die Dosierung, die die besten Ergebnisse bringt, in der Verabreichung von täglich 40-60 mg besteht.
- 24 509819/1 183

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1. Phenylpropenylaminderivate der allgemeinen Formel I
    in der
    Ep ein Wasserstoff- oder Halogenatom A die Gruppe GH2GH2 oder GH=CH
    R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen
    R^ eine Alkylgruppe mit 1—3 C-Atomen, die gleich der Alkylgruppe von R^ oder verschieden von ihr ist, bedeutet, wobei
    R^ und R. gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine ^-7-glled.Tlge heterocyclische Gruppe bilden können, wobei diese heterocyclische Gruppe ein zweites Heteroatom enthalten und substituiert sein kann, und
    R^ die Cyclohexylgruppe bedeutet, wobei R,, Phenyl sein kann, wenn Rp Wasserstoff ist, sowie deren Säureadditionssalze.
    2. Phenylpropenylaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Heteroatom der heterocyclischen Gruppe NR^R^, S,0 oder Ii bedeutet.
    3« Phenylpropenylaminderivate rach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe durch ein oder
    50981 9/1183
    - 25 -
    mehrere Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 1-5 C-Atomen substituiert ist.
    4. Phenylpropenylaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Hx, Cyclohexyl, t?o H, Cl,!?, A CH=CH oder CH2CHp und WR^\ F(CH5)2 N(CpH5)2 Morpholino oder Pyrrolidino bedeutet.
    5_^ Chlor-J-cyclohexyl—^- (diäthylamino-3-propen-i-yl) 1-benzol und dessen Säureadditionssalze.
    6^_ Chlor^-cyclohexyl-^— (dimethylamino-3-piOpen-i-yl) 1-benzol und dessen Säureadditionssalze.
    7» Chlor-i-cyclohexyl-^- (morpholino-3-piOpen-i-yl) -1-benzol und dessen Säureadditionssalze.
    8^_ Chlor-3-cyclohexyl—'4— (pyrrolidino-3-propen-i-yl) -Λ-benzol und dessen Säureadditionssalze.
    9^ (Diäthylamino-3-propen-i-yl) -4-diphenyl und dessen Säureadditionssalze.
    10. (Diäthylamino-3-propyl) -4-diphenyl und dessen oäureadditionssalze.
    11. Chlor-3-cyclohexyl-4- (diäthylamino-3-propyl) -1-benzol und dessen Säureadditionssalze.
    12. Chlor-3-cyclohexyl—ii— (dimethylamino-3-propyl) -1- benzol und dessen Säureadditionssalze.
    13. Chlor^-cyclohexyl-^-- (pyrrolidino-3-propyl) -1-benzol und dessen Säureadditionssalze.
    509819/1183 "2b
    14-. Cyclohexyl-4— (diäthylamino-3-propen-i-yl) -1-benzol und dessen Säureadditionssalze,
    15. Cyclohexyl-^—Fluor-J- (diäthylamino-3-piOpen-i-yl) -1-benzol und dessen Säureadditionssalze.
    16. Therapeutische Formulierungen insbesondere zur Behandlung adynamischer und depressiver Zustände, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-15 oder eines ihrer nicht toxischen Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.
    17« "Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander
    a) ein Acetophenon der Formel II
    (S \
    in der R. und R2 die obengenannten Bedeutungen aufweisen, mit Formaldehyd und einem Amin der Formel
    b) das so erhaltene Aminoketon mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise mit einem Hydrid, bei einer Temperatur unterhalb von 100C in einem Alkohol umsetzt,
    503819/1183
    - 27 -
    c) das so erhaltene Amino -3-propanol-i, mit einem Dehydrierungsmittel vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure dehydratatisiert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der A GH=GH bedeutet, und daß man gegebenenfalls die so erhaltene ungesättigte Verbindung vorzugsweise in Gegenwart von Platinoxyd hydriert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der A - CHpCHp bedeutet, gegebenenfalls unter anschließender Überführung des Endproduktes, in dem A CH=CH oder GHpGHp bedeutet in Saureadditionssalze.
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