DE2632118C3

DE2632118C3 - Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2632118C3
Application number: DE2632118A
Authority: DE
Inventors: Maria Bolyos; Egon Dr. Karpati; Csaba Loerincz; Eva Dr. Palosi; Kalman Szasz; Laszlo Dr. Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1975-07-18
Filing date: 1976-07-16
Publication date: 1979-12-13
Also published as: FR2317930B1; FR2317930A1; PL100426B1; GB1525640A; US4108996A; DE2632118A1; HU171662B; JPS5212199A; JPS5639316B2; AT350736B; DE2632118B2; ATA495876A; BE844229A; SE7608049L; SE423097B

Description

HO-CH₂

mit einer 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatisch gesättigten Carbonsäure oder einem geeigneten Derivat dieser Säure acyliert und gegebenenfalls anschließend den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft neue, cerebral-vasodilatatorisch (gehirngefäßerweiternd) wirksame Apovincaminolester der allgemeinen Formel

Kohlenstoffatomen bedeutet, deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittelpräparate, die aus einer dieser Verbindungen und üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen bestehen.

Die Apovincaminolester der allgemeinen Formel I

sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene

Verbindungen. Die Grundverbindung Apovincaminol,

(I) ferner das verwandte 14-Desoxy-vincaminol und das

ίο Acety!derivat des letzteren sowie die Herstellung dieser Verbindungen wurden in der französischen Patentschrift 20 35 784 beschrieben. Die in dieser Patentschrift angegebene allgemeine Formel der Produkte will zwar sämtliche Acylderivate sowohl des 14-Desoxy-vincami-

i) nols, als auch des Apovincaminols umfassen und es wird behauptet, daß alle diese Verbindungen auf die Coronarien und auf das zentrale Nervensystem wirken sollen, es ist aber außer dem obenerwähnten 14-Desoxyvincaminolacetat kein einziges Acylderivat der bein schriebenen Alkohole auch nur erwähnt und die behauptete pharmakologische Wirksamkeit der Produkte mit keinen konkreten pharrnakologischen Daten unterstützt
Im Gegensatz zu den in der zitierten französischen Patentschrift behaupteten Coronaiien- und zentralen Nervenwirkungen zeigen die neuen, in der zitierten französischen Patentschrift nicht beschriebenen und auch in keinen anderen bisherigen Veröffentlichungen erwähnten Apovincaminolester der obigen allgemeinen Formel I hervorragende selektive gehirngefäßerweiternde Eigenschaften; ihre derartige Wirkung übertrifft um ein Mehrfaches die gehirngefäßerweiternde Wirkung des in der Therapie erfolgreich verwendeten Vincamins und ist auch wesentlich selektiver.

j-, Um die hervorragende selektive gehirngefäßerweiternde Wirkung der neuen Verbindungen zu zeigen, wurden die aus diesem Gesichtspunkt in Frage kommenden, an narkotisierten Hunden (mit i. v. Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht) gemessenen pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungen mit denen des Vincamins verglichen und in der nachstehenden Tabelle in auf Vincamin = 100% bezogenen relativen Prozentwerten zusammengefaßt Die einzelnen Spalten der Tabelle haben die folgenden Bedeutungen:

RO-CH₂

C₂H₅

worin R eine Alkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8

1 = Senkung des Blutdrucks;

2 = Erhöhung der Blutdurchströmung in der Halsarte

rie (arteria carotis interne);

3 = Senkung des Kreislaufwiderstandes in diesem (I) -,(, Gefäßbereich (Quotient des Blutdrucks und der

Blutdurchströmung);

4 = Erhöhung der Blutdurchströmung im Hinterbein (in

der arteria femoralis);

> = Senkung des Kreislaufwiderstandes im letzteren Gefäßbereich.

Untersuchte Verbindung

Wirksamkeit in % (Vincamin = 100)
3 4

(-)-Apovincaminolpropionsiiurcester-tartrat

(-)-Apovincaminolcaprylsäureester-tartrat

Vincamin

50	339	136	77	23
0	310	210	96	62,5
100	100	100	100	100

Es ist aus dieser Tabelle klar ersichtlich, daß die neuen Verbindungen besonders die Blutdurchströmung in der die Blutversorgung des Gehirns bestimmenden Halsarterie erhöhen; diese Wirkung ist bei den neuen Verbindungen wesentlich höher als bei Vincamin. Demgegenüber wird der Blutdruck sowie die Blutdurchströmung in den Extremitäten von den neuen Verbindungen kaum oder im Vergleich mit dem Vincamin wesentlich schwächer beeinflußt

Es wurde die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz untersucht:

Verbindung

LD₅₀ mg/kg
iv. an Mäusen

Vincamin 72,3

Apovincam inol-propionsäureester 80,0 Apovincaminol-caprylsäureester 91,9

Aufgrund dierer Eigenschaften sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Mittel zur Behandlung von verschiedenen, besonders mit cerebraler Gefäßverengung verbundenen Krankheitsformen. Zu diesem Zweck können die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze davon auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg, in der Form von üblichen Arzneimittelpräparaterr verabreicht werden. Ihre Tagesdosis kann etwa 1 bis 100 mg, besonders 10 bis 50 mg betragen, vorteilhaft auf kleinere Portionen während des Tages verteilt oder in retardierter Form verabreicht

Die neuen Apovincaminolester der allgemeinen Formel I sowie die pha^/mazei'-isch verträgliche Säureadditionssalze davon wurden erfindungsgemäß derart hergestellt, daß man Apovincan iiol der Formel

(H)

HO-CH₂

mit einer 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen gesättigten Carbonsäure oder mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure acyliert und gegebenenefalls anschließend den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel 1 mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt

In der allgemeinen Formel I kann die Alkylcarbonylgruppe R besonders eine Propionyl-, Isopropionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Octanoylgruppe bedeuten.

Als Acylierungsmittel können die entsprechenden Carbonsäuren sowie deren zur Einführung der Acylgruppe R geeignete reaktionsfähige Derivate, z. B. die entsprechenden Säurehalogenide oder Säureanhydride verwendet werden.

Der Ausgangsstoff Apovincaminol enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann somit in racemi= scher oder in optisch aktiver Form vorliegen. Setzt man als Ausgangsstoff des erfindungsgemäßen Verfahrens optisch aktives, z. B. linksdrehendes Apovincaminol ein, so erhält man als Produkt der Acylierungsreaktion ebenfalls optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I; da die therapeutische Aktivität dieser Verbindungen hauptsächlich bei den linksdrehenden Estern hervortritt, wird im erfindungsgemäßen Verfahren besonders (-)-Apovincaminol als Ausgangsstoff eingesetzt

Die Acylierung wird zweckmäßig in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, z.B. von einem chlorierten Kohlenwasserstoff, einem aliphatischen Keton oder von Pyridin durchgeführt Besonders Dichlormethan oder Aceton haben sich als vorteilhafte

ίο Reaktionsmedien erwiesen. Werden Säurehalogenide als Acylierungsmittel verwendet, so gibt man eine mindestens äquivalente Menge eines Säurebindemittels zum Reaktionsgemisch. Als Säurebindemittel können z. B. Alkalicarbonate oder organische Amine verwendet werden. Werden aliphatiscfce Carbonsäuren als Acylierungsmittel eingesetzt, dann gibt man eine katalytische Menge einer Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einen Carboxyl-Aktivator, z. B. ein halogeniertes Phenol, besonders Pentachlorphenol und/oder ein Wasserbindemitte!, z. B. Dicyclohexyl-carbodiimid hinzu. Die Acylierung wird bei Temperaturen zwischen -20⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei 20 bis 60⁰C durchgeführt Nach der Beendigung der Acylierungsreaktion wird

α der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch die Zugabe von einer Base, z. B. von einem Alkalihydroxid auf 8 bis 9 eingestellt Die Base wird vorteilhaft in der Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt und dann wird die wäßrigalkalische Phase von der organischen Phase

jo getrennt, mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. mit Dichlormethan extrahiert und das gewünschte Produkt aus den vereinigten organischen Phasen, durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert Gewünschtenfalls kann dann das Produkt durch Säulenchromatographie,

π ζ. B. an Aluminiumoxid oder Silicagel gereinigt werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Ester der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze überführt werden. Zu diesem Zweck werden die in der Form von freier Base erhaltenen Ester mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bzw. mit Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure umgesetzt Zweckmäßig wird die Säure in Äther oder Aceton gelöst und diese Lösung der ölartigen Base zugesetzt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Präparate können eine oder mehrere der Verbindungen der allgsmeinen Formel I bzw. Säureadditionssalze derselben als Wirkstoffe enthalten. Die Formulierungen werden durch Vermischen der Wirkstoffe mit den zur Bereitung von parenteral oder enteral appiizierbaren Präparaten üblichen, nicht toxischen

η festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen hergestellt Als Trägerstoffe können zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie zum Beispiel Erdnußöl oder Olivenöl, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole oder Vaseline verwendet werden. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Formulierungen, wie festen Formulierungen zum Beispiel runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen oder flüssigen Formulierungen (zum Beispiel

hi wäßrige oder organische Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup oder weiche Gelatinekapseln) verarbeitet. Zur Herstellung von Injektionslösungen kann der Wirkstoff gegebenenfalls durch Zugabe von Lösungs-

Vermittlern, z.B. von Polyoxyäthylen-sorbitan-oleaten in destilliertem Wasser oder in Glykoläthem gelöst werden. Diesen Lösungen können gegebenenfalls Konservierungsmittel, wie p-Hydrobenzoesäureester oder Benzylalkohol, und Antioxidantien, z. B. Ascorbinsäure, Tokophenol oder Natriumpyrosulfat zugesetzt werden. Auch die anderen Formulierungen können gegebenenfalls die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe, z. B. Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze und Puffer zum Einstellen des osmotischen Druckes, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten. Die Formulierungen werden zweckmäßig in Dosierungseinheiten bereitet, die der gewünschten Applikationsform entsprechen. Die Herstellung der Arzneimittelpräparate geschieht in an sich bekannter Weise mittels der bei der Arzneimittelherstellung bekannten Methoden, wie z. B. Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen oder Auflösen. Die Formulierungen können dann den weiteren, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen (z. B. Sterilisieren) unterzogen werden.

Die Erfindung wird anhand dtr folgenden Ausführungsbeispide näher erläutert Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Boetins-Apparat, die IR-Spektren mit einem »Perkin-Elmer 257« Spektrometer ermittelt.

Beispiel 1

(—y Apovincaminol-propionsäureester

und dessen Tartrat

Tartrat a)

Ig (0,0032 Mol) (-)-Apovincaminol wird in 7 ml Dichlormethan gelöst, eine mit der frei werdenden Säure äquivalente Menge Natriumcarbonat zugesetzt und dann werden unter Rühren, bei 20-25° C 0,45 g (0,0048 Mol) Propionylchlorid stufenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde weiter gerührt; das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Ist die Reaktion beendet, dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml 2%iger Natriumhydroxidlösung versetzt, wettere 10 Minuten gerührt und dann wird das Gemisch stehengelassen, bis die Phasen sich trennen; die v/äßrige Phase wi~d abgetrennt und mit

7 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 6 ml des Gemisches Benzol-Athanol 98 ; 2 gelöst und an einer Säule von 20facher Menge von Silicapel (Teilchengröße 0,05 bis 0,2 mm) chromatographiert. Als Eluens wird dasselbe Gemisch von Benzol und Äthanol 98 :2 verwendet. Es werden Eluatfraktionen von je 20 ml aufgefangen; die den gewünschten (—)- Apovincaminol-propionsäureester enthakenden Fraktionen können durch Dünnschichtchromatographie (an Silicagel; Lauf mittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol 8:2:1) identifiziert werden. Die Fraktionen (Fraktionen 6 bis 13) werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt wird bis zum pH-Wert 4 mit einer gesättigten Lösung von Weinsäure in Äther versetzt Das Tartarsalz des Esters beginnt sich sofort auszuscheiden. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 0 bis 5° C stehengelassen, dann werden Jie erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit

8 —10 ml gekühltem Äther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,15 g (-)-Apovincaminolpropionsiureester-tartrat (69,2% der Theorie, auf das Apovincaminol als Ausgangsstoff berechnet) erhalten; F.94- 100°C;[«]?,"= -483° (r=1 in Pyridin); Är=0,70 (an Silicagel; Laufmittel: Chloroform-Athylacetat-Methanol8:2:l).

IR-Spektrum:

3100,3000 cm-' (rCH aromatisch)
3000,2800 cm -' (vCH₂, CH₂)
1740 cm-' (vCO Ester)
1650cm-'(vC=C)
1175cm-'(vCOC)
740cm-'(yCH)

Analyse für C₂₇HmN₂O₈:

Berechnet: C 63,1, H 6,6, N 5,4%;
gefunden: C 63,0, H 6,5, N 5,4%.

Tartrat b)

1 g (0,0032 Mol) (—)-Apovincaminol wird in 10 ml

DichloMiethan gelöst und die Lösung unter Rühren bai

20—25° C mit 0,5 g (0,0038 Mol) rfopionsäureanhydrid versetzt Das Reaktionsgemisch r-'ird über Nacht gerührt, dann in der im Absatz a) beschriebenen Weise aufgearbeitet Es werden auf diese Weise 1,05 g (—J-ApovincaminoI-propionsäureester (63,2% der

Theorie) erhalten; die Eigenschaften des Produkts sind

dieselben, wie im Absatz a) angegeben.

Tartrat c)

jo 0,16 g (0,0005 Mol) (-)-Apovincaminol werden in 3 ml Aceton gelöst und mit 0,05 g (0,0006 Mol) Propionsäure und mit einer katalytischen Menge von Salzsäure oder konzentrierter Schwefelsäure (bis zum pH-Wert 2 bis 3) versetzt Das Reaktonsgemisch wird 8

j5 bis 10 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach beendigter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger 2%iger Natriumhydroxidlösung bis zum Erreichen vom pH-Wert 8 bis 9 versetzt und dann mit je 10 ml Dichlormethan dreimal extrahiert Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kaliumcarbonat getrocknet Filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft Der Verdampfungsrückstand wird auf die in Absatz a) beschriebene Weise durch Säulenchromatographie gereinigt Es werden 0,07 g (—)-Apovincaminolpropionsäureester (37% der Theorie) erhalten.

Beispiel 2
(—)-Apovincaminol-caprylsäureester-tartrat

so Ig (0,0032 Mol) (—)-Apovincaminol wird in 7 ml Chloroform gelöst Die Lösung wird mit äquivalenter Menge Natriumcarbonat versetzt und dann werden unter Rühren bei 20 bis 25° C 0,62 g (0,0038 Mol) Caf'rylsäurechlorid stufenweise zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel la) beschriebene Weise aufgearbeitet, mit dem Unterschied, daS man anstatt von Dichlormethan mit Chloroform extrahiert und bei der chromatographischen Reinigung Fraktionen von je 30 mi sammelt; das gewünschte Produkt wird in den Fraktionen 7 bis 11 erhalten; Ausbeute: 0,93 g (=)-Apovincaminol-caprylsiureester (49,1% der Theorie); F. 85-89⁰C; [«]£"--41,2^O (c-1 \n Pyridin); Rr=0,Ty (an Silicagel; Laufmittch Uenzol-Acetonitril 10:1).

IR-Spektrum:

3100,3000 cm-' (vCH)
3000,2800 cm -' (vCH₂, CH₃)

1740 cm ' (vC = O Ester)
1160 cm i(iCOC)
740 cm '(yCH)

Analyse für CuH-MNjOs:

Berechnet: C 65,8. H 7.5. N 4,8%;
gefunden: C 65,6, H 7,4, N 4,7%.

Beispiel 3
(- )-Apovincamincil-propionsäureester-phosphat

0,37 g (0,001 Mol) ( —)-Apovincaminol-propionsäureester werden in 2 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird durch die Zugabe des Gemisches von I ml konzentrierter Phosphorsäure und I ml Aceton auf den pH-Wert 4 bis 5 eingestellt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 0 bis 2'C stehengelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle durch rütneren gciiciini, mit ί mi gekühltem Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,23 g (-J-Apovincaminol-propionsäureesterphosphat (48% der Theorie) erhalten; F. 211 - 214°C; [.·*] =-74.1° (,- = !, in Methanol); Rf=OJO (an Silicagel. Laufmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methano! 8:2:1).

Beispiel 4

(- J-Apovincaminol-propionsäureester-tartrat
enthaltende Tabletten

Es werden die folgenden Stoffe eingesetzt:

(- )-Apovincaminol-propion-	5g
säureester-tartrat	3g
Gelatine	2g
Magnesiumstearat	5 g
Talkum	40 g
Kartoffelstärke	95 g
Milchzucker

Der Wirkstoff wird mit ^J/4 der Kartoffelstärke und mit dem Milchzucker vermischt; das homogene Gemisch wird mit der wäbrigen Lösung der Gelatine granuliert und getrocknet. Das trockene Granulat wird mit dem Talkum, dem zurückgebliebenen Teil der Kartoffelstärke und mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Tabletten gepreßt.

Claims

Patentansprüche:
1. Apovincaminolester der allgemeinen Formel

RO-CH,

C₁H₅

worin R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Apovincaminolester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Apovincaminol der Formel