DE2828578A1

DE2828578A1 - Thiazolidine und ihre salze sowie verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2828578A1
Application number: DE19782828578
Authority: DE
Inventors: Katsuo Arimura; Shu Murakami; Taichi Oka
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-06-29
Filing date: 1978-06-29
Publication date: 1979-01-11
Also published as: DE2828578C2; NL7807023A; GB2000508A; FR2395998B1; IT1105731B; GB2000508B; SE434836B; FR2395998A1; IT7850037A0; SE7807335L; ES471239A1

Description

u.Z.: M 787
Case: 52109

YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD. Osaka, Japan
10

" Thiazolidine und ihre Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung "

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Spezielle Beispiele für Niederalkanoylreste sind die Acetyl-,

Propionyl- und Butyrylgruppe.
20

Spezielle Beispiele für Niederalkylcarbamoylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Hexylcarbamoylgruppe.

Spezielle Beispiele für Niederalkylthiocarbamoylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Hexylthiocarbamoy!gruppe.

Spezielle Beispiele für Niederalkoxycarbonylreste sind die .Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxycarbony!gruppe.

2 3

Die Reste R und R sind als Niederalkylreste beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe.

Spezielle Beispiele für Halogenatome als Substituenten an der Pheny!gruppe sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

809882/1000 - _,

Spezielle Beispiele für Niederalkylreste als Substituenten an der Phenylgruppe sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Buty!gruppe.

Spezielle Beispiele für Niederalkoxyreste als Substituenten an der Phenylgruppe sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe.

2 3 Spezielle Beispiele dafür, daß R und R zusammen einen Alkylenrest bilden, sind die Tetramethylen- und die Pentamethylengruppe.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt gemäß den Methoden (a), (b), (c) und (d), die in Anspruch 29 angegeben sind.

Die gemäß der Methode (a) eingesetzte 4(R)-Thiazolidincarbonsäure kann aus L-Cystein hergestellt werden. Das gemäß der Methode (a) eingesetzte reaktionsfähige Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel II ist beispielsweise ein Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid oder Säurebromid, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einem Carbonsäurealkylester, ein anorganisches Halogenid, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid, oder ein reaktionsfähiger Ester, wie p-Nitrophenylester oder ein PoIychlorphenylester.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in Anwesenheit eines Säureacceptors, wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Diäthyläther, Benzol, Toluol, Dioxan und Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen oder unter Erhitzen

durchgeführt.
35

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Die gemäß Methode (b) durchgeführte Hydrolyse erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Hydrazin, oder in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äthanol, bei Umgebungstemperatur, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre.

Das gemäß der Methode (c) eingesetzte Halogenid der allgemeinen Formel IV ist beispielsweise ein Chlorid oder Bromid. Die Umsetzung gemäß der Methode (c) wird im allgemeinen in Anwesenheit einer basischen Verbindung, beispielsweise einer der für die Methode (b) angegebenen basischen Verbindungen, in einem inerten Lösungsmittel, das beispielsweise eines der für die Methode (a) angegebenen Lösungsmittel sein kann, bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, durchgeführt.

Die Umsetzung der Methode (d) wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Pyridin, bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in die entsprechenden Metallsalze, beispielsweise in das entsprechende Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, in die entsprechenden Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, N-Methylhexylamin, Diäthanolamin, N-Methylpiperazin, Pyridin, Pyrrolidin, Dimethylamin, Diäthylamin, Brucin oder N-Methyl-D-glucamin_f oder in die entsprechenden Salze mit Aminosäuren, wie Glycin, Lysin oder Arginin, überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Thiazolidine existieren in Form von optischen Isomeren, Stereoisomeren und deren Gemischen. Ein Gemisch der Isomeren kann gegebenenfalls in üblicher Weise, bei-

_L 809882/1000

spielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden.

Man ist der Auffassung, daß Hypertension bei gerontologischen Erkrankungen einen bedeutenden Risikofaktor darstellt. Es wurden eine Reihe von antihypertensiven Mitteln entwickelt, die - abgesehen von diuretischen Mitteln - in zwei breite Klassen eingeteilt werden können. Die Mittel der einen Klasse wirken auf das Nervensystem, die Mittel der anderen Klasse direkt auf das vaskuläre System. In den letzten Jahren konzentrierte sich ein wesentliches Interesse auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, das als wesentlicher Faktor bei Hypertension angesehen wird. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr gute Inhibitorwirkung auf Angiotensin I umwandelnde Enzyme auf und sind deshalb wertvolle antihypertensive Arzneistoffe zur Behandlung renaler Hypertension, maligner Hypertension und essentieller Hypertension.

Gemäß pharmakologischer Untersuchungen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibitorwirkung gegenüber eine durch Angiotensin I verursachte vasopressorische Reaktion bei Ratten und kontraktile Reaktion bei isoliertem Ileum von Meerschweinchen sowie eine antihypertensive Wirkung bei spontanhypertensiven Ratten und renal hypertensiven Ratten. Im übrigen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen wenig nachteilige Nebenwirkungen, wie Tachycardie, Zunahme der Ödembildung durch Carrageenin und durch Bradykinin induzierte Schmerzreaktion bei Ratten. Außerdem weisen diese Verbindungen eine sehr geringe akute Toxizität bei Ratten und Mäusen auf. 30

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze zur Behandlung von Hypertension ohne Nachteile für die Patienten in üblich zubereiteter Form in Kombination mit üblichen Trägerstoffen verabreicht werden.

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Γ _ ~Ι

Nachfolgend werden Beispiele für entsprechend formulierte Arzneimittel angegeben:

a) 100 mg-Tabletten

^m9

Verbindung der Formel I oder ihr Salz 100

Maisstärke 40

Mikrokristalline Cellulose 30

Methylcellulose 1

^q Lactose 27

Magnesiumstearat 2

b) Injektionspräparat (50 mg/2 ml)

mg

■J5 Verbindung der Formel I oder ihr Salz 50 Natriumchlorid 16

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 1,6

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,4

Wasser bis 2 ml

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in üblichen Dosen verabreicht.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5,3 g 3-Äthylcarbamoylthiopropionsäure in 25 ml wasserfreiem Benzol wird bei 40 bis 45°C mit 5,4 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 45⁰C

3Q gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene 3-Äthylcarbamoylthiopropionylchlorid wird bei -1O°C zu einer Lösung von 4 g 4(R)-Thiazolidincarbonsäure und 6,7 g Triäthylamin in Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -8 bis -5⁰C, dann 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt sowie anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Eiskühlung

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mit 3 η Salzsäure versetzt. Das sich abscheidende öl wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck durch Destillieren

g vom Lösungsmittel befreit. Der hinterbleibende blaßgelbe ölige Rückstand wird mit Äthylacetat versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Man erhält 3-(3-Äthylcarbamoylthiopropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form ^q von grauweißen Kristallen vom F. 137 bis 139°C.

4 g der erhaltenen Verbindung werden in 40 ml Aceton gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 2,5 g Dicyclohexylamin in 10 ml Aceton unter Eiskühlung versetzt. Der gebildete Nie-•jg der schlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Dicyclohexylaminsalz in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 180 bis 183⁰C.

Beispiel 2 In einer Stickstoffatmosphäre werden 20 ml einer 4 η Natriumhydroxidlösung langsam mit 1,5 g 3-(3-Äthylcarbamoylthiopropio nyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung bis zu einem pH-Wert von unter 3 mit verdünnter

2g Salzsäure versetzt. Nach dem Sättigen des Gemisches mit Natriumchlorid wird das· . gebildete öl mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthylätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit. Der als blaßgelbes öl hinterbleibende Rückstand wird gemäß Beispiel 1 in das entsprechende Dicyclohexylaminsalz der 3-(3-Mercaptopropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 195 bis 197°C (Isopropanol) überführt.

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Beispiel 3

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von 5,7 g 3-Äthylcarbamoylthio-2-methy!propionsäure wird 3-(3-Äthylcarbamoylthio-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsaure in Form

eines farblosen Öls erhalten.

Beispiel 4

(A) Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Einsatz von 1,6 g

3- (S-Äthylcarbamoylthio^-methylpropionyl) -4 (R) -thiazolidincarbonsäure wird 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsaure in Form eines farblosen Öls erhalten, das beim Stehenlassen teilweise kristallisiert. Das Dicyclohexylaminsalz dieser Verbindung wird in üblicher Weise hergestellt und ist ein weißes kristallines Pulver vom F. 189 bis 191⁰C. Die freie Säure vom F. 112 bis 114°C kann in üblicher Weise aus dem entsprechenden Dicyclohexylaminsalz erhalten werden.

(B) Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von 4 g 3-Äthyl-

carbamoylthio-2(S)-methylpropionylchlorid und 2,7 g 4(R)-Thiazolidincarbonsaure, wird 3-(3-Äthylcarbamoylthio-2(S)-methylpropionyl) -4 (R) -thiazolidincarbonsaure in Form eines farblosen Öls erhalten. Das entsprechende Dicyclohexylaminsalz
schmilzt bei 121 bis 123⁰C. Die Säure wird gemäß Beispiel 2 in 3-(3-Mercapto-2(S)-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsaure vom F. 112 bis 114°C überführt. Das Dicyclohexylaminsalz
salz dieser Verbindung wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt bei 189 bis 191⁰C. Die freie Säure und das genannte Salz sind mit der gemäß der Methode A erhaltenen Verbindungen identisch.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von 11,7 g 3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid und 9,3 g 4(R)-Thiazolidincarbonsäure, wird 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsaure in Form eines Öls erhalten. Das entsprechende

L·

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Dicyclohexylaminsalz wird in üblicher Weise hergestellt und ist ein weißes kristallines Pulver vom F. 201 bis 203⁰C (zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropanol). Die freie Säure wird in üblicher Weise aus dem entsprechenden Dicyclohexylaminsalz in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 106 bis 108⁰C erhalten.

Beispiel 6
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 0,4 g Hydrazinhydrat in 15 ml Wasser mit 1 g gemäß Beispiel 5 hergestellter 3-(3-Äcetylthio-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann gemäß Beispiel 2 weiter behandelt. Man erhält 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 112 bis 114°C.

B. ei spiel 7

Eine Losung von 5,4 g 3-Acetylthio-2-methy!propionsäure in 25 ml wasserfreiem Benzol wird mit 7,1 g Thionylchlorid versetzt und dann 2 Stunden bei 50 bis 60⁰C gerührt. Nach dem

unter vermindertem Druck Eindampfen des Reaktionsgemisches/wird das erhaltene 3-Äcetylthio-2-methylpropionylchlorid bei -1O°C zu einer Lösung von 10,7 g 2-(p-Chlorphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure und 8,9 g Triäthylamin in Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -8 bis -5⁰C und dann 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Eiskühlung mit 3 η Salzsäure versetzt. Das gebildete öl wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der blaßgelbe Ölige Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 8,2 g Dicyclohexylamin in 20 ml Aceton versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus

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■j Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Dicyclohexylaminsalz der 3- (3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(p-chlorphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines weißes kristallinen Pulvers vom F. 233 bis 234°C (Zers.).

Beispiel 8

In einer Stickstoffatmosphäre werden 5O ml 3 η Natriumhydroxidlösung langsam mit 6 g der gemäß Beispiel 7 erhaltenen freien Säure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Umge-

■jQ bungstemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit 30 ml 30prozentiger Schwefelsäure versetzt. Das gebildete öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthylätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Man erhält 2-(p-Chlorphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 100 bis 103°C.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 7 wird aus einem Gemisch von 6,6 g 3-Acetylthio 2(S)-methylpropiony!chlorid, 11 g 2-(p-Methoxyphenyl)-4(R) thiazolidincarbonsäure und 9 g Triäthylamin in Methylenchlorid die Verbindung 3-(3-Acetylthio-2(S)-methylpropiony1)-2-(pmethoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines blaßgelben Öls (L⁰Ot, ~ +78,5; Methanol) hergestellt.

L)

Die erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 6 oder 8 hydroly-3Q siert. Man erhält 3-(3-Mercapto-2(S)-methylpropionyl)-2(pmethoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure vom F. 130 bis 132°C und /tt/H⁵ = +122,9; Methanol.

In entsprechender Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

809882/1

γ ι

■j (a) 3- (3-Acetylthio-2 (S) -methylpropionyl) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; /<tf£⁵ = +66,1 (Methanol)

(b) 3-(3-Acetylthio-2(S)-methylpropionyl)-2-(m-nitrophenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; fo'J^ = +35,8 (Methanol)

(c) 3-(3-Acetylthio-2(S)-methylpropionyl)-2(p-fluorphenyl)-

-25 4(R)-thiazolidincarbonsäure, öl; ί°ί/_Ό = +51,5 (Methanol)

(d) 3-(3-Acetylthio-2(S)-methylpropionyl)-2-(p-bromphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; M^ = +65,3 (Methanol)

(e) 3-(3-Mercapto-2(S)-methylpropionyl)-2(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure. Öl; M^ = +128,65 (Methanol)

(f) 3-(3-Mercapto-2 (S)-methylpropionyl)-2-(m-nitrophenyl)-4(R)-

thiazolidincarbonsäure, amorphes Pulver; P, 117 bis 125°C

(g) 2-(p-Fluorphenyl)-3-(3-mercapto-2(S)-methylpropionyl )-4 (R)-

thiazolidincarbonsäure, amorphes Pulver; F. 141 bis 144°C

(h) 2-(p-Bromphenyl)-3-(3-mercapto-2(S)-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, F. 151 bis 156°C.

Beispiel 10

2,4 g gemäß Beispiel 6 hergestellte 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 5⁰C in 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit 1,2 g Äthoxycarbonylchlorid versetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde bei 5⁰C und dann 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung mit 3 η Salzsäure neutralisiert.

Das gebildete öl wird mit Äthylacetat extrahierte Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Zusatz von Diisopropyläther kristallisiert und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Man erhält 3-(3-Äthoxycarbonylthio-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 104 bis 107°C.

i_ 809882/100Q j

r ■ "ι

■j Beispiel 11

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 1 g 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in 25 ml Pyridin mit 0,31 g Methylisothiocyanat versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 40 bis 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-

-IO net und unter vermindertem Druck durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in üblicher Weise in das entsprechende Dicyclohexylaminsalz überführt. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril wird das Dicyclohexylaminsalz . der 3- (S-Methylthiocarbamoylthio^-methyl-

■J5 propionyl)-4 (R)-thiazolidincarbonsäure vom F. 124 bis 126°C erhalten. Die freie Säure wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt bei 134 bis 137°C; /W^⁵ = -221,2 (Methanol).

Gemäß den Beispielen 1 bis 8, jedoch unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure als Dicyclohexylaminsalz, F. 230 bis 232°C
(2) 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(2,6-dichlorphenyl)-4

(R)-thiazolidincarbonsäure, F. 170 bis 175°C (3) 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(o-hydroxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure als Dicyclohexylaminsalz, F. 198°C (Zers.)

(4) 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-phenyl-4(R)-thiazolidincarbonsäure als Brucinsalz, F. 122 bis 123⁰C

(5) 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(m-methoxypheny1)-

25 4 (R)-thiazolidincarbonsäure, öl; /öv/_n = +128,0 (Methanol)
(6) 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(p-äthoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, öl; /Λ/_Ό - +121,6 (Methanol)

, 809882/1000 ·

·, (7) 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-methyl-4(R)-thiazolidincarbonsäure als Dicyclohexylaminsalz, F. 210 bis 212°C (Zers.)

(8) 3-(3-Äthylcarbamoylthiopropionyl)-2-(p-tolyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, öl

(9) 4-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-1-thia-4-azaspiro Z4.5_/decan-3 (R)-carbonsäure, F. 165 bis 168°C

(10) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure als Dicyclohexylaminsalz,

-IO F. 200 bis 2O3°C

(11) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, F. 202 bis 203⁰C (Zers.)

(12) 2-(o-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, F. 165 bis 166°C; ^τ>^{5 =} ⁺¹⁷⁶'° (Methanol)

(13) 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-phenyl-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; n^⁵ = 1,5795; [⁰¹J^ = -78,2 (Methanol)

(14) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, amorphes Pulver;

/o(7^⁵ = +135,9 (Methanol)

(15) 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(o-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, amorphes Pulver; /ϊ*7ρ⁵ = + 169,0 (Methanol)

(16) 3- (3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(m-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, F. 116 bis 120°C

(17) 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(p-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, F. 152 bis 154⁰C

(18) 2-(p-Äthoxyphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, F. 147 bis 148°C

(19) 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-methyl-4(R)-thiazolidincarbonsäure als Dicyclohexylaminsalz, F. 175 bis 179°C

(20) 2,2-Dimethyl-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R) thiazolidincarbonsäure als Dicyclohexylaminsalz,

F. 171 bis 173°C

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¹ (21) 3-(3-Mercaptopropionyl)-2-(p-tolyl)-4(R)-thiazolidincar-

bonsäure, öl (22) 4- (3-Mercapto-2-methylpropionyl) -i-thia^

decan-3(R)-carbonsäure, F. 175 bis 178⁰C 5

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Claims

VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER · HEUNEMANN

PATENTANWÄLTE

SIEBERTSTRASSE Λ ■ 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 47 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-29453 VOPAT D

2 a jaw/ u.Z.: M 787 (Hi/kä)
Case: 52109

YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD. Osaka, Japan

■ ·

¹¹ Thiazolidine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung "

Priorität: 29. Juni 1977, Japan, Nr. 78 179/77 15. August 1977, Japan, Nr. 98 024/77

Patentansprüche 1 - Thiazolidine der allgemeinen Formel I

R²R⁵

R¹

R-S-CH₂-CH-CO-N I (I) 25

COOH

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Niederalkylthiocarbamoyl- oder Niederalkoxycarbonylrest, R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-

2 3

gruppe bedeuten sowie R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder einen Niederalkyl- oder Nie-

2 deralkoxyrest substituierte Phenylgruppe darstellen oder R und R zusammen einen Alkylenrest bilden, und deren Salze.

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ORIGINAL INSPECTED

Γ "1

2. 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

3. 2-(p-Chlorphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4 (R) thiazolidincarbonsäure.

4. 3- (3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(3,4/5-trimethoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

5. 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(m-nitrophenyl)-4 (R) thiazolidincarbonsäure.

6. 2- (p-Fluorphenyl) -3- (.J-mercapto-2-methylpropionyl) -4 (R) -

thiazolidincarbonsäure. 15

7. 2-(p-Bromphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4 (R) thiazolidincarbonsäure.

8. 2- (2, 4-Dichlorphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

9. 2-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

10. 2-(o-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

11. 3- (3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-phenyl-4(R)-thiazolidincarbonsäure .

12. 2-(3,4-Dimethoxypheny1)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

13. 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(o-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

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Γ "I

14. 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(in-inethoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

15. 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(p-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

16. 2-(p-Äthoxyphenyl)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

17. 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-methyl-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

18. 2,2-Dimethyl-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4 (R)-thiazolidincarbonsäure.

19. 4- (3-Mercapto-2-methylpropionyl) -1-thia-4-azaspiro/4.5~/ decan-3(R)-carbonsäure.

20. ■> 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-4 (R)-thiazolidincarbonsäure.

21.· 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(p-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

22. 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(3,4_/5-trimethoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

23. 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(m-nitrophenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

24. 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(p-fluorphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

25. 3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(p-bromphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.

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■j 26. 3- (S-Sthoxycarbonylthio^-methylpropionyl) -4 (R) -thiazolidincarbonsäure.

27. 3- (S-Äthylcarbamoylthio^-methylpropionyl) -4 (R) -thiazolidincarbonsäure.

28. 3- (S-Methylthiocarbamoylthio^-methylpropionyl) -4 (R) thiazolidincarbonsäure.

•jO 29. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom bedeutet, ein reaktionsfähiges Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II 15

(II)

in der R¹ einen Niederalkanoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Niederalkylthiocarbamoyl- oder Niederalkoxycarbonylrest darstellt und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer 4(R)-Thiazolidincarbonsäure der allgemeinen Formel III

EN I (III)

COOff

2 3
umsetzt, in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder

(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung

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der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom bedeutet, hydrolysiert, oder

(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Niederalkanoyl- oder Niederalkoxycarbonylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia

(Ia)

R"

HS-CH₂-CH-CO-K

/

COOK

12 3

in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV R" - Hal (IV)

I I

umsetzt, in der R einen Niederalkanoyl- oder Niederalkoxycarbonylrest und Hai ein Halogenatom bedeuten, oder (d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Niederalkylcarbamoyl- oder Niederalkylthiocarbamoylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel V

R⁴ - N = C = X (V)

4
umsetzt, in der R einen Niederalkylrest und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.

30. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

31. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Hypertension.

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