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DE69007203T2 - Imidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Antiulkusmittel. - Google Patents

Imidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Antiulkusmittel.

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Publication number
DE69007203T2
DE69007203T2 DE69007203T DE69007203T DE69007203T2 DE 69007203 T2 DE69007203 T2 DE 69007203T2 DE 69007203 T DE69007203 T DE 69007203T DE 69007203 T DE69007203 T DE 69007203T DE 69007203 T2 DE69007203 T2 DE 69007203T2
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DE
Germany
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substituted
fluorine
butyl
carbon atoms
butoxy
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DE69007203T
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Mitsuo Masaki
Hitoshi Matsukura
Yustaka Nomura
Susumu Okabe
Tomio Yamakawa
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Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate, insbesondere ein Imidazolderivat mit der folgenden Formel (I):
  • worin
  • R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R² für eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, steht, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Fluor-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Fluor-substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des Imidazolderivats (I) und ein Anti-Ulkusmittel, das das Imidazolderivat (I) als Wirkstoff enthält.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die GB-2 163 747 beschreibt, daß Benzimidazolderivate mit der Formel (A):
  • worin R¹&sup0; und R¹¹ jeweils für Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe stehen und eine der Gruppen R¹² und R¹³ ein Halogenatom eine Trifluormethylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe oder eine Aminogruppe ist, als Anti-Ulkusmittel wirksam sind und eine H&spplus;+K&spplus;-ATPase-Hemmwirkung zeigen.
  • Die EP-234 690A beschreibt, daß Sulfoxide mit der Formel (B):
  • worin R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils für Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe stehen und R¹&sup6; und R¹&sup7; jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxygruppe oder eine Niedrigalkylgruppe stehen, als Anti-Ulkusmittel wirksam sind und eine H&spplus;+K&spplus;-ATPase-Hemmwirkung zeigen.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, die eine hohe Anti-Ulkuswirkung sowie eine verbesserte Sicherheit zeigen.
  • Von den benannten Erfindern wurde entdeckt, daß neue Imidazolderivate mit der Formel (I) eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die Magensaftbildung aufweisen.
  • Im Gegensatz zu den oben genannten bekannten Benzimidazolderivaten und Imidazopyridinderivaten, bei denen die Imidazolringe mit aromatischen Ringen kondensiert sind, haben die erfindungsgemäßen Imidazolderivate keinen mit einem Imidazolring kondensierten aromatischen Ring. Die erfindungsgemäßen Imidazolderivate sind daher strukturell sehr weit von den oben genannten bekannten Verbindungen entfernt.
  • Die erfindungsgemäßen Imidazolderivate sind als Anti-Ulkusmittel wirksam, und sie haben eine sehr hohe Sicherheit und eine verbesserte Stabilität. Insbesondere haben sie eine ausgezeichnete Stabilität in Lösung.
  • Die Erfindung stellt neue Imidazolderivate (I) bereit, die als Anti-Ulkusmittel wirksam sind.
  • Die Erfindung stellt auch ein neues Verfahren zur Herstellung der Imidazolderivate (I) bereit.
  • Die Erfindung stellt schließlich ein Anti-Ulkusmittel bereit, das die Imidazolderivate (I) enthält.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen Imidazolderivate (I) können beispielsweise durch ein Verfahren hergestellt werden, das folgende Stufen umfaßt:
  • Umsetzung einer Verbindung mit der folgenden Formel (II):
  • worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R² für eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen ein Wasserstoff durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen Wasserstoff durch Fluor substituiert sein kann, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei der Wasserstoff durch Fluor substituiert sein kann, stehen und X eine abtrennbare Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe, ist, mit 2-Mercaptoimidazol zur Herstellung des Imidazolderivats mit der Formel (III); und
  • Oxidation des Imidazolderivats mit der Formel (III):
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils die im Zusammenhang mit der Formel (II) definierten Bedeutungen haben.
  • Die obige Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (II) und 2-Mercaptoimidazol kann bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Ethanol oder Aceton, durchgefuhrt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie NaOH, KOH, K&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3; und Triethylamin, durchgeführt werden, um die bei der Umsetzung gebildete Säure abzufangen.
  • Die Durchführungsweise der Oxidationsreaktion der Verbindung der Formel (III) zur Herstellung des Sulfinylderivats kann in herkömmlicher Weise erfolgen.
  • So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (III) mit einem Oxidationsmittel, wie wäßrigem Hydroperoxid, in Gegenwart von Metallionen (zum Beispiel Vanadin, Molybdän oder Wolfram) und eines organischen Peroxids (zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure oder tert.-Butylhydroperoxid) oder Natriumhypochlorit oxidiert werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Methanol oder Ethylacetat, bei einer Temperatur im Bereich von -30ºC bis 50ºC, vorzugsweise -15ºC bis 5ºC, durchgefuhrt werden.
  • Hierin sind Beispiele für die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und i-Hexyl. Beispiele für die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy und Cyclopropoxy. Beispiele für die Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und i-Hexyl. Was die Gruppierung R² (d.h. eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist) in den Formeln (I), (II) und (III) betrifft, so ist die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise an das endständige Kohlenstoffatom (d.h. das jenige, das nicht an das Stickstoffatom angefügt ist) der Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden. Beispiele für die Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy. Was die Gruppen R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; betrifft, so ist die Fluor-substituierte Alkylgruppe Fluor-substituiertes Methyl, Fluor-substituiertes i-Propyl, Fluor-substituiertes n-Butyl, Fluor-substituiertes i-Butyl, Fluor-substituiertes t-Butyl, Fluor-substituiertes n-Pentyl, Fluor-substituiertes i-Pentyl, Fluor-substituiertes Neopentyl, Fluor-substituiertes n-Hexyl oder Fluor-substituiertes i-Hexyl. Die Fluor-substituierte Alkoxygruppe ist Fluor-substituiertes Methoxy, Fluor-substituiertes Ethoxy, Fluor-substituiertes n-Propoxy, Fluor-substituiertes i-Propoxy, Fluor-substituiertes t-Butoxy, Fluor-substituiertes Pentyloxy oder Fluor-substituiertes Hexyloxy. Ein Halogenatom ist ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Beispiele für die erfindungsgemäßen Imidazolderivate sind die folgenden Verbindungen.
  • Repräsentative Beispiele der Imidazolderivate der Formel (I) sind die jenigen mit den Bedeutungen von R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, wie in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Bemerkungen: H: Wasserstoff, Me: Methyl, Et: Ethyl, Pr: Propyl, i-Pr: Isopropyl, Bu: Butyl, CF&sub3;: Trifluormethyl.
  • Die pharmakologischen Wirkungen wurden mit einer erfindungsgemäßen repräsentativen Verbindung der Formel (I) getestet. Die Testergebnisse sind nachstehend aufgeführt.
    • (1) H&spplus;+K&spplus;-ATPase-Hemmwirkungen (Test 1)
  • Nach dem Verfahren von Forte et al. [J. Applied Physiol. 32, 714-717 (1972)] wurde die Magenschleimhaut von Kaninchen isoliert. Ein H&spplus;+K&spplus;-ATPase-haltiger Vesikel wurde durch Zentrifugieren der Zellen in Ficoll mit einem diskontinuierlichen Dichtegradienten nach G. Saccomani et al. [Biochim. Biophys. Acta, 465, 311-330 (1977)] hergestellt. Nach 25minütiger Inkubation des Enzyms bei Raumtemperatur in 0,5 ml einer Lösung, die 5mM eines Imidazol-Puffers (pH 6,0) und 2 x 10&sup4;M 2-[2-(2-Methoxyethylamino)benzylsulfinyl]imidazol (die Verbindung von Beispiel 1; Testverbindung) enthielt, wurde das Gemisch auf 37ºC erhitzt. Das Gemisch wurde dann weitere 5 Minuten lang stehengelassen. Das Gemisch wurde mit 0,5 ml einer Lösung, die 4mM Magnesiumchlorid, 80mM eines Imidazol-Puffers (pH 7,4), 20mM Kaliumchlorid und 4mM ATP enthielt, versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 37ºC umgesetzt, und 1 ml 24%ige Trichloressigsäure wurde dann zugesetzt, um die Reaktion zu beenden. Das freigesetzte anorganische Phosphat wurde nach dem von Taussky und Shorr [J. Biol. Chem., 202, 675-685 (1953)] vorgeschlagenen Verfahren quantitativ bestimmt.
  • Das vorstehende Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß Kaliumchlorid nicht verwendet wurde, um eine ATPase-Aktivität in Abwesenheit von Kaliumchlorid zu bestimmen. Die gewunschte K&spplus;-abhängige ATPase-Aktivität wurde durch Abziehen des Wertes für die ATPase-Aktivität, der in Abwesenheit von KCl bestimmt wurde, von dem Wert der Aktivität der ATPase, der in Gegenwart von KCl bestimmt wurde, berechnet.
  • Als Ergebnis dieser Messung wurde der Wert der H&spplus;+K&spplus;-ATPase- Hemmwirkung der Testverbindung (die Verbindung von Beispiel 1) als 73,1% ermittelt.
    • (2) H&spplus;+K&spplus;-ATPase-Hemmwirkungen (Test 2)
  • Das Enzym wurde, wie für den vorstehenden Test 1 beschrieben, hergestellt. Nach 25minütiger Inkubation des Enzyms bei Raumtemperatur in 0,5 ml einer Lösung, die 5mM eines Imidazol-Puffers (pH 6,0 oder pH 7,4) und verschiedene Konzentrationen der Testverbindung enthielt, wurde das Gemisch auf 37ºC erhitzt. Das Gemisch wurde dann weitere 5 Minuten lang stehengelassen. Der Wert der H&spplus;+K&spplus;-ATPase-Hemmwirkung jeder Testverbindung wurde, wie in dem vorstehende Test 1 beschrieben, bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 H&spplus;+K&spplus;-ATPase-Hemmwirkung IC&sub5;&sub0; (uM) getestete Verbindung Beispiel mehr als
    • (3) Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion (Test I)
  • Männliche Donryu-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 250 g wurden 24 Stunden lang nach dem herkömmlichen Verfahren [H.Shay et al., Gastroenterology, 5, 43-61 (1945)] fasten gelassen (wobei sie freien Zugang zu Wasser hatten). Unter Etheranästhesie wurde der Pylorus abgebunden, und 2-[2-(2-Methoxyethylamino)benzylsulfinyl]imidazol (die Verbindung von Beispiel 1; Testverbindung) wurde intraduodenal verabreicht. 4 Stunden später wurde jede Ratte getötet, und der Magen wurde zur Entnahme des Magensafts entnommen. Die Hemmwirkung wurde durch Vergleich der Säureausscheidung, die durch Titration mit 0,1N Natriumhydroxid mittels eines automatischen Titriergeräts bestimmt wurde, mit dem entsprechenden Wert einer Kontrollratte, die auf die gleiche Weise präpariert worden war, jedoch mit der Ausnahme, daß nur Träger allein verabreicht wurde, bestimmt.
  • Als Ergebnis dieser Messung wurde die Hemmwirkung der Testverbindung (die Verbindung von Beispiel 1) als 75,9% bzw. 94,5% bei einer Dosis von 10 mg/kg bzw. 30 mg/kg bestimmt.
    • (4) Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion (Test II)
  • Kleine Heidenhain-Hunde, die aus männlichen Beagle-Hunden hervorgegangen waren, wurden fasten gelassen. Den Hunden wurde dann intravenös Histaminhydrochlorid (ein die Magensaftsekretion induzierendes Mittel) kontinuierlich in einer Dosis von 160 ug/kg/h verabreicht. Der Magensaft wurde in einem Intervall von 15 Minuten entnommen, um die Menge des Magensafts und den Säureausstoß zu messen, um die Menge der Säuresekretion zu bestimmen (mÄq/15 min).
  • Die Testverbindung wurde den Hunden intravenös 1 Stunde nach Beginn der Histaminverabreichung verabreicht.
  • Die Hemmwirkung wurde durch Vergleich der Menge der Säuresekretion zwischen dem Wert vor der Arzneimittelverabreichung (kurz vor der Arzneimittelverabreichung) und dem Wert nach der Arzneimittelverabreichung (30 Minuten nach der Arzneimittelverabreichung) bestimmt.
  • Die Ergebnisse bei einer Dosierung von 3 mg/kg sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 getestete Verbindung suppressive Wirkung (%) Beispiel
  • Bei dem anderen Versuch wurden die Testverbindungen oral 2 Stunden vor Beginn der Histaminverabreichung verabreicht, und die Hemmwirkung wurde durch Vergleich der Menge der Säuresekretion mit der entsprechenden Menge eines Kontroll-Hunds, der auf gleiche Weise präpariert worden war, jedoch mit der Ausnahme, daß nur Träger allein verabreicht worden war, bestimmt. Die Ergebnisse bei einer Dosis von 10 mg/kg sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 geteste Verbindung suppressive Wirkung (%) Beispiel
    • Test auf die akute Toxizität:
  • Männlichen SD-Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 190 g wurde oral die Verbindung von Beispiel 8 verabreicht. Die Ratten wurden dann 2 Tage lang beobachtet. Der MLD-Wert wurde zu 1000 mg/kg oder mehr ermittelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Präparateformen für die orale Verabreichung können zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate oder Sirupe sein. Präparateformen für die parenterale Verabreichung können injizierbare Präparate sein. Zur Formulierung dieser Präparate können Exzipientien, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Pigmente oder Verdünnungsmittel, die üblicherweise auf diesem Gebiet eingesetzt werden, verwendet werden. Die Exzipientien können Dextrose oder Lactose einschließen. Stärke, Carboxymethylcellulose oder Calcium können als Sprengmittel verwendet werden. Magnesiumstearat oder Talk können als Gleitmittel verwendet werden. Die Bindemittel können Hydroxypropylcellulose, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon sein.
  • Die Dosis kann gewöhnlich etwa 1 mg/Tag bis 50 mg/Tag im Falle eines injizierharen Präparats und etwa 10 mg/Tag bis 500 mg/Tag im Falle der oralen Verabreichung sein. Beide Angaben beziehen sich auf den Erwachsenen. Die Dosis kann je nach dem Alter und anderen Bedingungen entweder erhöht oder vermindert werden.
  • Nachstehend werden Beispiele für die Erfindung angegeben.
    • Beispiel 1 2-[2-(2-Methoxyethylamino)benzylsulfinyl]imidazol (i) Methyl-2-Methoxyacetamidobenzoat
  • Zu einer Lösung von 3,02 g (20 mmol) Methylanthranilat in 30 ml Methylenchlorid wurden 2,22 g, (22 mmol) Triethylamin gegeben. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 2,39 g (22 mmol) Methoxyacetylchlorid in 15 ml Methylenchlorid unter Kühlen mit Eis gegeben. Das resultierende Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von Eis wurde das gerührte Gemisch durch Zugabe von wäßriger 1N Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und hierauf mit Chloroform extrahiert. Der organische Teil wurde gesammelt und nacheinander mit 3N HCl, 6N HCl, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Der gewaschene Chloroform-Teil wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 3,6 g der gewunschten Verbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 3,56 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 6,9-8,8 (m, 4H)
    • (ii) 2-(2-Methoxyethylamino)benzylalkohol
  • Zu einer Suspension von 912 mg (24 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde tropfenweise eine Lösung von 3,6 g (16,1 mmol) des oben unter (i) erhaltenen Methyl-2-methoxyacetamidobenzoats in 10 ml trockenem THF unter Ruhren und Eiskühlung im Verlauf von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumsulfat-Lösung zugesetzt. Der organische Teil wurde gesammelt und unter Unterdruck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,2 g der gewunschten Verbindung als farbloses Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 3,38 (s, 3H); 3,2-3,4 (m, 2H); 3,5-3,7 (m, 2H); 4,63 (s, 2H); 6,5-7,3 (m, 4H)
    • (iii) 2-(2-(2-Methoxyethylamino)benzylthio]imidazol
  • Zu einer Lösung von 1,2 g (6,6 mmol) des oben unter (ii) erhaltenenen 2-(2-Methoxyethylamino)benzylalkohols in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 0,62 ml (8,6 mmol) Thionylchlorid in 2 ml Methylenchlorid unter Ruhren und Eiskühlung im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Nach 15minütigem Ruhren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 1,32 g (13,2 mmol) 2-Mercaptoimidazol und 10 ml Ethanol gegeben. Das resultierende Gemisch wurde sodann 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur geruhrt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Nach der Zugabe von Eis wurde der Rückstand durch Zugabe einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und hierauf mit Chloroform extrahiert. Der organische Teil wurde gesammelt und mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Der gewaschene Chloroform-Teil wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sodann durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,52 g der gwünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • δ = 3,44 (s, 3H); 3,2-3,5 (m, 2H); 3,6-3,8 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 6,4-7,2 (m, 4H); 7,00 (s, 2H)
    • (iv) 2-[2-(2-Methoxyethylamino)benzylsulfinyl]imidazol
  • 1,45 g (5,5 mmol) des oben unter (iii) erhaltenen 2-[2-(2-Methoxyethylamino)benzylthio]imidazols wurden in einem Gemisch aus 13 ml Methylenchlorid, 13 ml Methanol und 1,3 ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,6 ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 37 mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Hierauf wurde das erhaltene Gemisch 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach beendigter Reaktion wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem gerührten Gemisch zugesetzt. Hierauf wurde das resultierende Gemisch einer Extraktion mit Chloroform unterworfen. Der organische Teil wurde gesammelt und weiterhin mit einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Der wäßrige Teil wurde durch Zugabe einer 20%igen wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung Ammoniak-alkalisch gemacht. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Teil wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und hierauf wurde der Rückstand aus Ether kristallisiert. Auf diese Weise wurden 760 mg der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten.
  • IR ν (KBr): cm&supmin;¹
  • 3390, 1605, 1585, 1525, 1475, 1310, 1105, 1000, 885, 745, 505
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; / CD&sub3;OD = 1:1, Vol./Vol.): δ
  • 3,04-3,38 (m, 2H); 3,34 (s, 3H); 3,44-3,70 (m, 2H); 4,26 und 4,56 (jeweils d, 2H, J= 14Hz); 5,08 (m, 1H); 6,4-7,3 (m, 6H);
  • Fp.: 126 bis 128ºC (Zers.)
    • Beispiel 2 2-[2-(2-Isopropoxyethylamino)benzylsulfinyl]imidazol (i) Isopropoxyessigsäure
  • 8,4 g Natriummetall wurden in 160 ml Isopropylalkohol unter Erhitzen aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 20,9 g Bromessigsäure in 20 ml Isopropylalkohol von ungefähr 50ºC uber einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Zugabe von konz. Salzsäure wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Ether gegeben, und anschließend wurde das ausgefällte anorganische Salz abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde bei vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 5,37 g der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl erhalten. (Ausbeute: 30,3%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,23 (d, 6H, J=6Hz); 3,73 (m, 1H); 4,12 (s, 2H); 8,79 (bs, 1H)
  • Siedepunkt: 83 bis 87ºC/5-6 mmHg
    • (ii) Isopropoxyacetylchlorid
  • Ein Gemisch aus 5,37 g (46 mmol) Isopropoxyessigsäure und 3,7 ml Thionylchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, sodann erhitzt und weitere 1,5 Stunden lang bei 55ºC gerührt. Die resultierende Lösung wurde bei vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 4,43 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten. (Ausbeute: 71,3%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,21 (d, 6H, J=6Hz); 3,72 (m, 1H); 4,40 (s, 2H)
  • Siedepunkt: 70ºC/77 mmHg
    • (iii) Methyl-(2-isopropoxyacetamido)benzoat
  • Zu einer Lösung von 4,90 g (33 mmol) Methylanthranilat und 6,1 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 4,43 g (33 mmol) Isopropoxyacetylchlorid in 20 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung, 3N Salzsäure und 5%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und hierauf auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 5,59 g der gewünschten Verbindung als hellbraunes Öl zurückblieben. (Ausbeute: 68,6%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,20 (d, 6H, J=6Hz); 3,74 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,09 (s, 2H); 6,9-8,8 (m, 4H); 11,74 (bs, 1H)
    • (iv) 2-(2-Isopropoxyethylamino)benzylalkohol
  • Zu einer Suspension von 2,12 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml THF wurde tropfenweise eine Lösung von 5,59 g Methyl-(2-isopropoxyacetamido)benzoat in 20 ml THF unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu den resultierenden Gemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumsulfat-Lösung unter Eiskühlung zugegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert, wodurch 5,19 g der gewünschten Verbindung (Reinheit: 89,7%) als hellbraunes Öl zurückblieben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,17 (d, 6H, J=6Hz); 3,28 (t, 2H, J=5Hz); 3,3-3,8 (m, 3H); 4,63 (s, 2H); 6,4-7,3 (m, 4H)
    • (v) 2-[2-(2-Isopropoxyethylamino)benzylthio]imidazol
  • Zu einer Lösung von 5,19 g (22 mmol) des oben unter (iv) erhaltenen 2-(2-Isopropoxyethylamino)benzylalkohols in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 2,4 ml Thionylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein hellgelbes kristallines Produkt erhalten wurde. Das kristalline Produkt wurde zu einer Lösung von 2,66 g 2-Mercaptoimidazol in 27 ml Ethanol im Verlauf von 15 Minuten zugegeben, und hierauf wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ether/Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 2,40 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten. (Ausbeute: 37,0%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,20 (t, 6H, J=6Hz); 3,34 (t, 2H, J=5Hz); 3,4-3,9 (m, 3H); 4,12 (s, 2H); 6,3-7,3 (m 4H); 6,98 (s, 2H)
    • (vi) 2-[2-(2-Isopropoxyethylamino)benzylsulfinyl]imidazol
  • 1,50 g (5,2 mmol) 2-[2-(2-Isopropoxyethylamino)benzylthio]imidazol wurden in einem Gemisch aus 15 ml Dichlormethan, 15 ml Methanol und 1,5 ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,3 ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 48 mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Hierauf wurde das Gemisch 2 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Nach beendigter Reaktion wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung zu dem gerührten Gemisch zugesetzt. Der organische Teil wurde gesammelt und mit 20 ml wäßriger 0,2N Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Zu dem gesammelten wäßrigen Teil wurden in kleinen Teilmengen 60 ml wäßrige 1N Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und hierauf wurde das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert. Auf diese Weise wurden 1,20 g der gewunschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten. (Ausbeute: 75,8%)
  • IR ν (KBr): cm&supmin;¹
  • 3360, 2970, 2950, 2850, 1600, 1580, 1520, 1460, 1320, 1310, 1265, 1150, 1130, 1100, 1080, 1035, 750, 500
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; / CD&sub3;OD = 1:1, Vol./Vol.): δ
  • 1,21 (d, 6H, J=6Hz); 3,26 (t, 2H, J=5Hz); 3,5-3,8 (m, 3H); 4,31 (d, 1H, J=14Hz); 4,54 (d, 1H, J=14Hz); 6,4-7,3 (m, 4H); 7,21 (s, 2H)
  • Fp.: 140-142ºC (Zers.)
    • Beispiel 3 2-[2-(2-Methoxyethylamino)-5-methylbenzylsulfinyl]imidazol (i) Methyl-(2-methoxyacetamido-5-methyl)benzoat
  • Zu einer Lösung von 4,00 g (24 mmol) Methyl-5-methylanthranilat und 5,2 ml Triethylamin in 40 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 3,42 g (32 mmol) Methoxyacetylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann nacheinander mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung, 3N Salzsäure und 5%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und hierauf auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungmittel wurde abdestilliert, wodurch 5,50 g der gewünschten Verbindung als hellbraune Kristalle erhalten wurden. (Ausbeute: 95,7%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 2,33 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 7,1-8,7 (m, 3H)
    • (ii) 2-(2-Methoxyethylamino)-5-methylbenzylalkohol
  • Zu einer Suspension von 1,76 g Lithiumaluminiumhydrid in 55 ml THF wurde tropfenweise eine Lösung von 5,50 g (23 mmol) Methyl-(2-methoxyacetamido-5-methyl)benzoat in 20 ml THF unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumsulfat-Lösung unter Eiskühlung gegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert, wodurch 4,88 g der gewünschten Verbindung (Reinheit: 92,7%) als restliches hellbraunes Öl zuruckblieben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 2,23 (s, 3H); 3,1-3,7 (m, 4H); 3,37 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,4-7,1 (m, 3H)
    • (iii) 2-[2-(2-Methoxyethylamino)-5-methylbenzylthio]imidazol
  • Zu einer Lösung von 4,88 g (23 mmol) des oben unter (ii) erhaltenen 2-(2-Methoxyethylamino)-5-methylbenzylalkohols in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 2,5 ml Thionylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein öliges Produkt zurückblieb. Das ölige Produkt wurde in 15 ml Dichlormethan aufgelöst. Die Dichlormethan-Lösung wurde zu einer Lösung von 2,78 g 2-Mercaptoimidazol in 30 ml Ethanol im Verlauf von 15 Minuten gegeben, und hierauf wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ether/Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 4,91 g der gewünschten Verbindung als hellbraunes kristallines Pulver erhalten. (Ausbeute: 76,4%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • δ = 2,15 (s, 3H); 3,35 (t, 2H, J=5Hz); 3,43 (s, 3H); 3,72 (t, 2H, J=5Hz); 4,11 (s, 2H); 6,4-7,0 (m, 3H); 7,01 (s, 2H)
    • (iv) 2-[2-(2-Methoxyethylamino)-5-methylbenzylsulfinyl]imidazol
  • 1,50 g (5,4 mmol) 2-[2-(2-Methoxyethylamino)-5-methylbenzylthio]imidazol wurden in einem Gemisch aus 15 ml Dichlormethan, 15 ml Methanol und 1,5 ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,3 ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 46 mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Hierauf wurde das so erhaltene Gemisch 2 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung zu dem gerührten Gemisch gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und mit 20 ml wäßriger 0,05N Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und hierauf mit 10 ml wäßriger 1N Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Zu dem gesammelten wäßrigen Teil wurden in kleinen Teilmengen 40 ml wäßrige 1N Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Das abgeschiedene kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit genügend Ether und Wasser gewaschen. Auf diese Weise wurden 1,04 g der gewunschten Verbindung als hellbraunes kristallines Pulver erhalten. (Ausbeute: 65,5%)
  • IR ν (KBr): cm&supmin;¹
  • 3320, 2990, 2910, 2850, 2810, 1600, 1525, 1475, 1440, 1420, 1310, 1125, 1110, 1020, 970, 795, 785
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; / CD&sub3;OD 1:1, Vol./Vol.): δ
  • 2,14 (s, 3H); 3,24 (t, 2H, J=5Hz); 3,42 (s, 3H); 3,64 (t, 2H, J=5Hz); 4,30 (d, 1H, J=13Hz); 4,50 (d, 1H, J=13Hz); 6,4-7,1 (m, 3H); 7,23 s, 2H)
  • Fp.: 147-149ºC (Zers.)
    • Beispiel 4 2-[2-(2-Methoxyethylamino)-6-methylbenzylsulfinyl]imidazol (i) Methyl-(2-methoxyacetamido-6-methyl)benzoat
  • Zu einer Lösung von 5,00 g (30 mmol) Methyl-(2-amino-6-methyl)benzoat und 5,0 g Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 4,67 g (43 mmol) Methoxyacetylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das gerührte Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, 3N Salzsäure und Wasser gewaschen und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert, wodurch 7,67 g der gewünschten Verbindung als hellbraunes Öl zurückblieben. (Reinheit: 93,6%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • δ = 2,44 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 6,8-7,3 (m, 3H)
    • (ii) 2-(2-Methoxyethylamino)-6-methylbenzylalkohol
  • Zu einer Suspension von 2,28 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml trockenem Ether wurde tropfenweise eine Lösung von 7,76 g (30 mmol) des oben unter (i) erhaltenen Methyl-(2-methoxyacetamido-6-methyl)benzoats in 20 ml trockenem Ether unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 20 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde hierauf 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumsulfat-Lösung unter Eiskühlung gegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 5,42 g der gewünschten Verbindung in Form von hellbraunen Kristallen zurückbliehen. (Ausbeute: 91,7%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 2,31 (s, 3H); 3,27 (t, 2H, J=5Hz); 3,36 (s, 3H); 3,60 (t, 2H, J=5Hz); 4,69 (s, 2H); 6,3-7,2 (m, 3H)
    • (iii) 2-[2-(2-Methoxyethylamino-6-methyl)benzylthio]imidazol
  • Zu einer Lösung von 5,42 g (28 mmol) 2-(2-Methoxyethylamino)-6- methylbenzylalkohol in 55 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 2,7 ml Thionylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein hellgelbes kristallines Produkt erhalten wurde. Das kristalline Produkt wurde zu einer Lösung von 3,36 g 2-Mercaptoimidazol in 35 ml Ethanol im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Sodann wurde das erhaltene Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Losung gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ether/Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 5,27 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle erhalten. (Ausbeute: 68,4%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 2,21 (s, 3H); 3,32 (t, 2H, J=5Hz); 3,42 (s, 3H); 3,71 (t, 2H, J=5Hz); 4,20 (s, 2H); 6,3-7,1 (m, 3H); 7,03 (s, 2H)
    • (iv) 2-[2-(2-Methoxyethylamino)-6-methylbenzylsulfinyl]imidazol
  • 1,50g (5,4 mmol) 2-[2-(2-Methoxyethylamino)-6-methylbenzylthio]imidazol wurden in einem Gemisch aus 15 ml Chloroform, 15 ml Methanol und 1,5 ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,3 ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 48 mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Sodann wurde das so erhaltene Gemisch 1,5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Nach beendigter Reaktion wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung zu dem gerührten Gemisch gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und mit 20 ml einer 0,05N wäßrigen Natriumhydroxid- Lösung gewaschen und hierauf mit 20 ml 0,5N wäßriger Natriumhydroxid- Lösung extrahiert. Zu dem gesammelten wäßrigen Teil wurden in kleinen Teilmengen 15 ml wäßrige 1N Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und hierauf wurde das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert. Auf diese Weise wurden 1,09 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten. (Ausbeute: 68,7%)
  • IR ν (KBr): cm&supmin;¹
  • 3340, 2870, 1585, 1520, 1470, 1440, 1305, 1105, 1020, 960, 770
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; / CD&sub3;OD = 2:1, Vol./Vol.): δ
  • 2,22 (s, 3H); 3,1-3,8 (m, 4H); 3,42 (s, 3H); 4,39 (d, 1H, J=14Hz); 4,62 (d, 1H, J=14Hz); 6,4-7,2 (m, 3H); 7,27 (s, 2H)
  • Fp.: 129-132ºC (Zers.)
    • Beispiel 5 2-[2-(2-Ethoxyethylamino)benzylsulfinyl]imidazol (i) Methyl-(2-ethoxyacetamido)benzoat
  • Zu einer Lösung von 4,53 g (30 mmol) Methylanthranilat und 6,1 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 4,41 g (36 mmol) Ethoxyacetylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das geruhrte Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, 4N Salzsäure und 5%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 7,66 g der gewunschten Verbindung (Reinheit : 92,8%) als hellbraunes Öl zuruckblieben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,37 (t, 3H, J=7Hz); 3,70 (q, 2H, J=7Hz); 3,93 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 6,9-8,8 (m, 4H)
    • (ii) 2-(2-Ethoxyethylamino)benzylalkohol
  • Zu einer Suspension von 3,42 g Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml THF wurde tropfenweise eine Lösung von 7,66 g (30 mmol) des oben unter (i) erhaltenen Methyl-(2-ethoxyacetamido)benzoats in 15 ml THF unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang bei 70ºC am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumsulfat-Lösung unter Eiskühlung zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert, wodurch 5,27 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl zurückblieben. (Ausbeute: 90,1%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,20 (t, 3H, J=7Hz); 3,30 (t, 2H, J=5Hz); 3,53 (q, 2H, J=7Hz); 3,66 (t, 2H, J=5Hz); 4,62 (s, 2H); 6,4-7,4 (m, 4H)
    • (iii) 2-[2-(2-Ethoxyethylamino)benzylthio]imidazol
  • Zu einer Lösung von 5,27 g (27 mmol) 2-(2-Ethoxyethylamino)- benzylalkohol in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 3,0 ml Thionylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung geruhrt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein hellgelbes kristallines Produkt erhalten wurde. Das kristalline Produkt wurde zu einer Lösung von 3,24 g 2-Mercaptoimidazol in 35 ml Ethanol im Verlauf von 15 Minuten gegeben, und hierauf wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur geruhrt. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem Ruckstand wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ether/Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 3,25 g der gewünschten Verbindung als hellgelbe Kristalle erhalten. (Ausbeute: 43,4%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,22 (t, 3H, J=7Hz); 3,37 (t, 2H, J=5Hz); 3,61 (q, 2H, J=7Hz); 3,78 (t, 2H, J=5Hz); 4,13 (s, 2H); 6,4-7,3 (m, 4H); 6,99 (s, 2H)
    • (iv) 2-[2-(2-Ethoxyethylamino)benzylsulfinyl]imidazol
  • 1,50 g (5,4 mmol) 2-[2-(2-Ethoxyethylamino)benzylthio]imidazol wurden in einem Gemisch aus 15 ml Chloroform, 15 ml Methanol und 1,5 ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,3 ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 48 mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Hierauf wurde das so erhaltene Gemisch 3 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung zu dem gerührten Gemisch gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und mit 0,1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und sodann mit 20 ml 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Zu dem gesammelten wäßrigen Teil wurden in kleinen Teilmengen 30 ml wäßrige 1N Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und hierauf wurde das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert. Auf diese Weise wurden 0,84 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten. (Ausbeute: 52,9%)
  • IR ν (KBr): cm&supmin;¹
  • 3370, 2870, 2840, 1605, 1585, 1525, 1310, 1130, 1115, 1110, 1040, 750 500
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; / CD&sub3;OD = 1:1, Vol./Vol.): δ
  • 1,24 (t, 3H, J=7Hz); 3,28 (t, 2H, J=5Hz); 3,59 (q, 2H, J=7Hz); 3,69 (t, 2H, J=5Hz); 4,31 (d, 1H, J=13Hz); 4,53 (d, 1H, J=13Hz); 6,4-7,3 (m, 4H); 7,21 (s, 2H)
  • Fp.: 119-121ºC (Zers.)
    • Beispiel 6 2-[2-(3-Methoxypropylamino)benzylsulfinyl]imidazol (i) 3-Methoxypropionsäure-Natriumsalz
  • Zu einer Lösung von 25 g (212 mmol) Methyl-3-methoxypropionat in 250 ml Methanol wurde tropfenweise eine Lösung von 8,9 g (212 mmol) Natriumhydroxid in 25 ml Wasser unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und sodann über Nacht in einem Kühlschrank belassen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch 26,2 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. (Ausbeute: 98,1%)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ
  • 2,41 (t, 2H, J=7Hz); 3,33 (s, 3H); 3,63 (q, 2H, J=7Hz)
    • (ii) Methyl-N-(3-methoxypropanoyl)anthranilat
  • Zu einer Suspension von 12,6 g (100 mmol) des oben unter (i) erhaltenen Natriumsalzes in 100 ml Benzol wurden tropfenweise 8,0 ml (110 mmol) Thionylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde sodann 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach Eiskühlung wurden unlösliche Stoffe durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wurden 15,1 g (100 mmol) Methylanthranilat und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das resultierende Gemisch wurde sodann 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Zugabe von Eiswasser wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit 6N Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Danach wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 8,8 g eines öligen Produkts zurückblieben. Das ölige Produkt wurde aus Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 8,3 g der gewünschten Verbindung als hellgelbe Kristalle erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 2,69 (t, 2H, J=6Hz); 3,40 (s, 3H); 3,76 (t, 2H, J=6Hz); 3,91 (s, 3H); 7,05 (dt, 1H, J=1Hz, 8Hz); 7,52 (dt, 1H, J=2Hz, 8Hz); 8,00 (dd, 1H, J=2Hz, 8Hz); 8,73 (dd, 1H, J=1Hz, 8Hz)
    • (iii) 2-(3-Methoxypropyl)aminobenzylalkohol
  • Zu einer Suspension von 0,96 g (25,3 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml trockenem THF wurde tropfenweise eine Lösung von 4,0 g (16,9 mmol) Methyl-N-(3-methoxypropanoyl)anthranilat in 10 ml trockenem THF unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde unter Eiskühlung eine gesättigte wäßrige Natriumsulfat-Lösung gegeben, um überschussiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Nach der Zugabe von 40 ml Ether wurden unlösliche Stoffe durch Sellait-Filtration entfernt. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 3,1 g der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl zurückblieben. (Ausbeute: 94,0%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,92 (m, 2H); 3,25 (t, 2H, J=6Hz); 3,34 (s, 3H); 3,51 (t, 2H, J=6Hz); 4,62 (s, 2H); 6,4-7,5 (m, 4H)
    • (iv) 2-[2-(3-Methoxypropylamino)benzylthio]imidazol
  • Zu einer Lösung von 2,9 g (14,8 mmol) 2-(3-Methoxypropyl)aminobenzylalkohol in 29 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 1,3 ml (17,8 mmol) Thionylchlorid in 3 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck und Raumtemperatur abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Dichlormethan gegeben. Die erhaltene Dichlormethan-Lösung wurde in kleinen Teilmengen zu einer Lösung von 2,22 g (22,2 mmol) 2-Mercaptoimidazol in 22 ml Ethanol gegeben, und hierauf wurde das Gemisch 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Eis und gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Das resultierende Gemisch wurde zur Extraktion mit Ether behandelt. Der organische Teil wurde gesammelt und nacheinander mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Auf diese Weise wurden 2,7 g der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl erhalten. (Ausbeute: 65,8%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,92 (m, 2H); 3,23 (t, 2H, J=6Hz); 3,32 (s, 3H); 3,54 (t, 2H, J=6Hz); 4,14 (s, 2H); 6,3-7,2 (m, 4H); 7,02 (s, 2H)
    • (v) 2-[2-(3-Methoxypropylamino)benzylsulfinyl]imidazol
  • Zu einer Lösung von 2,7 g (9,74 mmol) 2-[2-(3-Methoxypropylamino)benzylthio]imidazol in 27 ml Chloroform wurden 2,1 g (Reinheit: 80%; 9,74 mmol) m-Chlorperbenzoesäure unter Eiskühlung über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten gegeben. Nach beendigter Umsetzung wurde gesattigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 30 ml Chloroform zur Extraktion behandelt. Der Chloroform-Teil wurde gesammelt und nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 6 ml wäßriger 1N Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde mit 6 ml wäßriger 1N Natriumhydroxid-Lösung (6 mmol) zur Extraktion behandelt. Der alkalische Teil wurde durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung Ammoniak-alkalisch gemacht und sodann mit Chloroform extrahiert. Der organische Teil wurde gesammelt und mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und hierauf auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Acetonitril/Ether kristallisiert. Auf diese Weise wurden 890 mg der gewünschten Verbindung als gelbe Kristalle erhalten (Ausbeute: 31,2%)
  • IR ν (KBr): cm&supmin;¹
  • 3390, 2870, 1600, 1580, 1510, 1310, 1115, 1100, 1035, 1000, 890, 745
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,86 (m, 2H); 2,9-3,2 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,49 (t, 2H, J=6Hz); 4,23; 4,52 (jeweils d, 2H, J=13Hz); 4,95 (br, 1H); 6,4-7,3 (m, 6H)
  • Fp.: 100-107ºC (Zers.)
    • Beispiel 7 2-[2-(2-Ethoxyethylamino)-5-methylbenzylsulfinyl]imidazol (i) Methyl-(2-ethoxyacetamido-5-methyl)benzoat
  • Zu einer Lösung von 4,95 g (30 mmol) Methyl-5-methylanthranilat und 6,5 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 4,78 g (39 mmol) Ethoxyacetylchlorid in 15 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung, 3N Salzsäure und 5%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und hierauf auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, wodurch 7,60 g der gewünschten Verbindung (Reinheit: 99,1%) als hellbraune Kristalle zurückblieben. (Ausbeute: theoretisch)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,37 (t, 3H, J=7Hz); 2,33 (s, 3H); 3,69 (q, 2H, J=7Hz); 3,92 (s, 3H); 4,09 (s, 2H); 7,1-8,7 (m, 3H)
    • (ii) 2-(2-Ethoxyethylamino)-5-methylbenzylalkohol
  • Zu einer Suspension von 2,28 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml THF wurde tropfenweise eine Lösung von 7,60 g (30 mmol) Methyl-(2-ethoxyacetamido-5-methyl)benzoat in 20 ml THF unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Hierauf wurde das Gemisch 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde gesättigte wäßrige Natriumsulfat-Lösung unter Eiskühlung zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde durch Dekantieren gesammelt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert, wodurch 7,19 g der gewünschten Verbindung (Reinheit: 87,2%) als hellbraunes Öl zurückblieben. (Ausbeute: theoretisch)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,20 (t, 3H, J=7Hz); 2,23 (s, 3H); 3,28 (t, 2H, J=6Hz); 3,52 (q, 2H, J=7Hz); 3,64 (t, 2H, J=6Hz); 4,60 (s, 2H); 6,4-7,1 (m, 3H)
    • (iii) 2-[2-(2-Ethoxyethylamino)-5-methylbenzylthio]imidazol
  • Zu einer Lösung von 7,19 g (30 mmol) des oben unter (ii) erhaltenen 2-(2-Ethoxyethylamino)-5-methylbenzylalkohols in 60 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 2,8 ml Thionylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein braunes öliges Produkt zurückblieb. Das ölige Produkt wurde in 20 ml Dichlormethan aufgelöst. Die Dichlormethan-Lösung wurde zu einer Lösung von 3,60 g 2-Mercaptoimidazol in 36 ml Ethanol im Verlauf von 15 Minuten gegeben, und hierauf wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, wodurch 6,82 g der gewünschten Verbindung als hellbraunes kristallines Pulver erhalten wurden. (Ausbeute: 78,1%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 1,23 (t, 3H, J=7Hz); 2,15 (s, 3H); 3,35 (t, 2H, J=5Hz); 3,62 (t, 2H, J=7Hz); 3,78 (t, 2H, J=5Hz); 4,10 (s, 2H); 6,4-7,1 (m, 3H); 6,99 (s, 2H)
    • (iv) 2-[2-(2-Ethoxyethylamino)-5-methylbenzylsulfinyl]imidazol
  • 6,00 g (21 mmol) 2-[2-(2-Ethoxyethylamino)-5-methylbenzylthio]imidazol wurden in einem Gemisch aus 60 ml Dichlormethan, 60 ml Methanol und 6,0 ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 9,0 ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 120 mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde sodann 2,5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung zu dem gerührten Gemisch gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und zweimal mit 40 ml wäßriger 0,1N Natriumhydroxid- Lösung gewaschen und hierauf zweimal mit 40 ml wäßriger 1N Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Der wäßrige Teil wurde gesammelt, und unlösliche Stoffe wurden durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wurden in kleinen Teilmengen 100 ml wäßrige 1N Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Das abgeschiedene kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit genügend Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde bei vermindertem Druck und Raumtemperatur getrocknet. Auf diese Weise wurden 3,61 g der gewünschten Verbindung als hellbraunes kristallines Pulver erhalten. (Ausbeute: 57,4%)
  • IR ν (KBr): cm&supmin;¹
  • 3320, 2960, 2900, 2860, 1615, 1520, 1470, 1435, 1420, 1335, 1310, 1105, 1020, 795, 780
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; / CD&sub3;OD = 1:1, Vol./Vol.): δ
  • 1,23 (t, 3H, J=7Hz); 2,13 (s 3H); 3,24 (t, 2H, J=6Hz); 3,58 (q, 2H, J=7Hz); 3,69 (t, 2H, J=6Hz); 4,29 (d, 1H, J=13Hz); 4,42 (d, 1H, J=13Hz); 6,4-7,0 (m, 3H); 7,22 (s, 2H)
  • Fp.: 145-146ºC (Zers.)
    • Beispiel 8 2-[4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-(2-methoxyethylamino)benzylsulfinyl]imidazol (i) N-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methoxyacetamid
  • Zu einer Lösung von 5,00 g (33 mmol) 3,5-Dimethyl-4-methoxyanilin und 7,1 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 4,31 g (40 mmol) Methoxyacetylchlorid in 20 ml Dichlormethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit wäßriger 5%iger Natriumcarbonat-Lösung und 3N Salzsäure gewaschen und hierauf auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 6,70 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle erhalten. (Ausbeute: 90,7%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 2,27 (s, 6H); 3,48 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,98 (s, 2H); 7,21 (s, 2H); 8,07 (bs, 1H)
    • (ii) 3,5-Dimethyl-4-methoxy-N-(2-methoxyethyl)anilin
  • Zu einer Suspension von 2,50 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml THF wurden 6,70 g (30 mmol) N-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methoxyacetamid unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumsulfat-Lösung unter Eiskühlung gegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde durch Dekantieren gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Dichlormethan und Wasser gegeben. Der Dichlormethan-Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 6,50 g der gewünschten Verbindung (Reinheit: 96,6%) als hellgelbes Öl zurückblieben. (Ausbeute: theoretisch)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 2,22 (s, 6H); 3,22 (t, 2H, J=5Hz); 3,37 (s, 3H); 3,58 (t, 2H, J=5Hz); 3,65 (s, 3H); 6,29 (s, 2H)
    • (iii) [3,5-Dimethyl-4-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-2-methylthiomethyl]anilin
  • Zu einer Lösung von 6,50 g (30 mmol) des oben unter (ii) erhaltenen 3,5-Dimethyl-4-methoxy-N-(2-methoxyethyl)anilins und 3,3 ml Dimethylsulfid in 100 ml Dichlormethan wurden 5,98 g N-Chlorsuccinimid (NSC) unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Nach der Zugabe von 6,3 ml Triethylamin wurde das Gemisch 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Auf diese Weise wurden 5,62 g der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl erhalten. (Ausbeute: 69,6%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 2,06 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,27 (t, 2H); 3,40 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,65 (t, 2H); 3,75 (s, 2H); 6,37 (s, 1H)
    • (iv) [3,5-Dimethyl-4-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-2-(methylsulfinylmethyl)]anilin
  • 5,62 g (21 mmol) [3,5-Dimethyl-4-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-2- methylthiomethylanilin wurden in einem Gemisch aus 50 ml Chloroform und 5 ml Methanol aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 3,61 g 85%ige m-Chlorperberzoesäure unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Nach beendigter Umsetzung wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Auf diese Weise wurden 3,74 g der gewünschten Verbindung als hellbraune Kristalle erhalten. (Ausbeute: 62,8%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 2,22 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,59 (s, 3H); 3,22 (t, J=5Hz, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,61 (t, J=5Hz, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,96 (d, J=14Hz, 1H); 4,18 (d, J=14Hz, 1H); 6,43 (s, 1H)
    • (v) 2-[4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-(2-methoxyethylamino)benzylthio]imidazol
  • Durch eine Lösung von 3,74 g (13 mmol) [3,5-Dimethyl-4-methoxy- N-(2-methoxyethyl)-2-(methylsulfinylmethyl)]anilin in 40 ml Dichlormethan wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur Chlorwasserstoffgas hindurchgeblasen. Hierauf wurde das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 20 ml Dichlormethan aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von 3,9 g 2-Mercaptoimidazol in 40 ml Ethanol im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Hierauf wurde die Lösung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Dichlormethan und 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 3,16 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten (Ausbeute: 75,0%)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 2,16 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,30 (t, 2H, J=5Hz); 3,42 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,67 (t, 2H, J=5Hz); 4,18 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,04 (s, 2H)
    • (vi) 2-[4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-(2-methoxyethylamino)benzylsulfinyl]imidazol
  • 2,00g (6,2 mmol) 2-[4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-(2-methoxyethylamino)benzylthio]imidazol wurden in einem Gemisch aus 20 ml Chloroform und 2 ml Methanol aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 1,27 g 85%ige m-Chlorperbenzoesäure unter Kühlung mit NaCl-Eis über einen Zeitraum von 20 Minuten gegeben. Nach beendigter Umsetzung wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Der organische Teil wurde gesammelt und zweimal mit 20 ml wäßriger 0,05N Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wurde sodann mit 30 ml wäßriger 1N Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Der wäßrige Teil wurde gesammelt und mit Chloroform gewaschen. Zu der gewaschenen Lösung wurden 45 ml wäßrige 1N Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethan-Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde abdestilliert. Hierauf wurde der Rückstand aus Ether/Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 0,78 g der gewünschten Verbindung als hellbraunes kristallines Pulver erhalten. (Ausbeute: 37%)
  • IR ν (KBr): cm&supmin;¹
  • 3200, 2900, 2880, 1580, 1500, 1460, 1410, 1330, 1240, 1210, 1120, 1090, 1050, 1040, 1020, 1000, 860, 750
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; / CD&sub3;OD = 1:1, Vol./Vol): δ
  • 2,15 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,23 (t, 2H, J=5Hz); 3,42 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,67 (t, 2H, J=5Hz); 4,39 (d, 1H, J=14Hz); 4,61 (d, 1H, J=14Hz); 6,46 (s, 1H); 7,27 (s, 2H)
  • Fp.: 110-111ºC (Zers.)
    • Zubereitungsbeispiel 1 Zubereitungsbeispiel (Tabletten)
  • Jede Tablette (220 mg) enthielt die folgenden Komponenten:
  • Wirkstoff 50 mg
  • Lactose 103
  • Stärke 50
  • Magnesiumstearat 2
  • Hydroxypropylcellulose 15
    • Zubereitungsbeispiel 2 Zubereitungsbeispiel (Kapseln)
  • Jede Hartgelatinekapsel (350 mg) enthielt die folgenden Komponenten:
  • Wirkstoff 40 mg
  • Lactose 200
  • Stärke 70
  • Polyvinylpyrrolidon 5
  • kristalline Cellulose 35
    • Zubereitungsbeispiel 3 Zubereitungsbeispiel (Granulate)
  • Jedes Korn (1 g) enthielt die folgenden Komponenten:
  • Wirkstoff 200 mg
  • Lactose 450
  • Maisstärke 300
  • Hydroxypropylcellulose 50

Claims (11)

1. Imidazolderivat mit der Formel (I):
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R² für eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Fluor- substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Fluor-substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
2. Imidazolderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl steht.
3. Imidazolderivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die durch R² angegebene Alkylgruppe mit der Alkoxygruppe am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe substituiert ist.
4. Imidazolderivat nach einem der Anspruche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen von R² Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy oder t-Butoxy ist und daß die durch R² angegebene Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Ethyl, n-Propyl, i-Propyi, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl ist.
5. Imidazolderivat nach einem der Anspruche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, Fluor-substituiertes Methyl, Fluor-substituiertes Ethyl, Fluor-substituiertes n-Propyl, Fluor-substituiertes i-Propyl, Fluor-substituiertes n-Butyl, Fluor-substituiertes i-Butyl, Fluor-substituiertes t-Butyl, Fluor-substituiertes n-Pentyl, Fluor-substituiertes n-Hexyl, Fluor-substituiertes i-Hexyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Fluor-substituiertes Methoxy, Fluor-substituiertes Ethoxy, Fluor-substituiertes n-Propoxy, Fluor-substituiertes i-Propoxy, Fluor-substituiertes n-Butoxy, Fluor-substituiertes Pentyloxy oder Fluor-substituiertes Hexyloxy stehen.
6. Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivats mit der Formel (I):
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R² für eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, steht, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Fluor-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Fluor-substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
gekennzeichnet durch die Stufen:
Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (lT):
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils die im Zusammenhang mit der Formel (I) definierten Bedeutungen haben und X für eine abtrennbare Gruppe steht,
mit 2-Mercaptoimidazol zur Herstellung eines Imidazolderivats mit der Formel (III):
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils die im Zusammenhang mit der Formel (I) definierten Bedeutungen haben; und
Oxidation des Imidazolderivats mit der Formel (III).
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl steht.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die durch R² angegebene Alkylgruppe mit der Alkoxygruppe am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe substituiert ist.
9. Verfahren nach einem der Anspruche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen von R² Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy oder t-Butoxy ist und daß die durch R² angegebene Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl ist.
10. Verfahren nach einem der Anspruche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, Fluor-substituiertes Methyl, Fluor-substituiertes Ethyl, Fluor-substituiertes n-Propyl, Fluor-substituiertes i-Propyl, Fluor-substituiertes n-Butyl, Fluor-substituiertes i-Butyl, Fluor-substituiertes t-Butyl, Fluor-substituiertes n-Pentyl, Fluor-substituiertes i-Pentyl, Fluor-substituiertes Neopentyl, Fluor-substituiertes n-Hexyl, Fluor-substituiertes i-Hexyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Fluor-substituiertes Methoxy, Fluor-substituiertes Ethoxy, Fluor-substituiertes n-Propoxy, Fluor-substituiertes i-Propoxy, Fluor-substituiertes n-Butoxy, Fluor-substituiertes i-Butoxy, Fluor-substituiertes t-Butoxy, Fluor-substituiertes Pentyloxy oder Fluorsubstituiertes Hexyloxy stehen.
11. Anti-Ulkusmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Imidazolderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff enthält.
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