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DE2056173A1 - 3,5 Diphenyl 4 pyrazolessigsaure. ihre m 1 Stellung substituierten Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbin düngen - Google Patents

3,5 Diphenyl 4 pyrazolessigsaure. ihre m 1 Stellung substituierten Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbin düngen

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Publication number
DE2056173A1
DE2056173A1 DE19702056173 DE2056173A DE2056173A1 DE 2056173 A1 DE2056173 A1 DE 2056173A1 DE 19702056173 DE19702056173 DE 19702056173 DE 2056173 A DE2056173 A DE 2056173A DE 2056173 A1 DE2056173 A1 DE 2056173A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
acetic acid
volume
diphenyl
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702056173
Other languages
English (en)
Inventor
Shunsaku Minoo Kishimoto Shoji Suita Osaka Noguchi (Japan)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2056173A1 publication Critical patent/DE2056173A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-fNG. SCHONWALD
DR-ING. TH. MEYER DR.FÜES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DJPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KlDPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 13.11.1970 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27» Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
3,5-Diptienyl-ii-pyrazolessigsäurei ihre in !-Stellung substituierten Derivate und Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen
Die Erfindung betrifft als neue Verbindung 3,5-M phenyl-4-pyrazolessigsäure und ihre 1-substituierten Derivate und ihre Ester. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, die eine ausgezeichnete entzündungshemmende und analgetische Wirkung aufweisen, haben die allgemeine Formel
CH2COOR2
(D
in der Rj ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Arylrest oder Aralkylrest ist, wobei der aromatische Ring des Arylrestes oder Aralkylrestes substituiert oder unsubstituiert iat, und R« für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht. Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung der neuen Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzung von ß,ß~Dibenzoylpropionaten der allgemeinen Formel
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COOK, (II)
in der R ein Alkylrest ist, mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel
R1 - NHNH2 (III)
in der R- die oben genannte Bedeutung hat, und gegebenenfalls anschließende Hydrolysierung der erhaltenen Verbindung.
Pur die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten ß,ß-Dibenzoylpropionate der Formel (II) wurde ein Verfahren, bei dem Dibenzoylraethan und Äthyljodacetat mit Natrium in Äthanol behandelt werden (Journal of the Chemical Society 101 996 (1912)), und ein weiteres Verfahren beschrieben, bei dem Äthyl-ß~benzoylpropionat und Benzoylchlorid mit Natriumäthoxyd in Äther behandelt werden (Justus Liebiga Annalen der Chemie 347 89 (1906)).
β,β-Dibenzoylpropionat der Formel (II) läßt sich leicht herstellen, indem beispielsweise Dibenzoy!methan und Bromacetat der allgemeinen Formel
Br - CH2 - COOR3 (IV)
in der R, die oben genannte Bedeutung hat, mit metallischem Natrium in Toluol umgesetzt wird.
In den vorstehenden allgemeinen Formeln (l) und (III) kommen als niedere Alkylreste, für die R- steht, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl und als Aryl- und Aralkylreste, für die R^ steht, beispielsweise Phenyl, α-Naphthyl, ß-Naphthyl, Benzyl und Phenyläthyl in Frage. Diese Aryl- und Aralkylreste können einen Substituenten enthalten, z.B. einen niederen Alkylrest wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Iso-
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butyl, einen niederen Alkoxyrest, z.B. Methoxy, A'thoxy und Propoxy, oder ein Halogenatom, ~zVB. Fluor, Chlor, ^ Brom und Jod. Als Alkylreste, für die R2 und Ry in den allgemeinen Formeln (I) und (II) stehen, kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl in Frage.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der R2 ein Alkylrest ist und R.. die oben genannte Bedeutung hat, wird die Verbindung (II) mit der Verbindung (III) vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Fettsäuren und Alkohole. Besonders vorteilhaft sind niedere Fettsäuren, z.B. Essigsäure und Propionsäure.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch kann auch erhitzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Die Hydrazinverbindungen der Formel (III) können in Form eines Salzes, z.B. als Hydrochlorid oder Sulfat, verwendet werden. In diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Katriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriuraacetat oder Kaliumacetat durchgeführt* Das Produkt kann nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch ümkristallisation.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom ist und R1 die oben genannte Bedeutung hat, werden die Verbindungen der Formel (I), in der R2 ein Alkylrest ist und R1 die oben genannte Bedeutung hat, äer Hydrolyse mit oder ohne Isolierung unterworfen. Die Hydrolyse wird beispielsweise mit einer Säure oder einem Alkali als Katalysator in einem als Lösungsmittel dienenden wässrigen Alkohol cdgl. durchgeführt.
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Die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen können gegebenenfalls in ihre Salze mit einer organischen oder anorganischen Base umgewandelt werden. Beispielsweise kommen als Salze die organischen Aminsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Aluminiumsalze und Ammoniumsalze in Frage.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind neu. Sie haben eine überlegene entzündungshemmende und analgetische Wirkung und können im allgemeinen oral in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Flüssigkeiten usw. oder durch Injektion oder als Suppositorien verabreicht werden,
Die wirksame Dosis der Verbindungen gemäß der Erfindung bei oraler Verabfolgung an Erwachsene beträgt gewöhnlich etwa 0,01 bis 0,5 g, zweckmäßig.0,01 bis 0,2 g/Tag. Bei intravenöser Verabreichung beträgt die Dosis gewöhnlich etwa 0,01 bis 0,1 g, zweckmäßig 0,01 bis 0,05 g. 3e nach den Symptomen können natürlich auch höhere oder kleinere Dosen verabreicht werden.
Die physiologische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Versuche veranschaulicht,
Test auf entzündungshemmende Wirkung Carrageenin-Ödem
Männliche Ratten, die ein Gewicht von 190 + 10 g und ein Alter von 6 Wochen hatten, wurden in Gruppen zu je 6 Tieren nach der Methode von Winter und Mitarbeitern getestet . (Proceeding of the Society for Experimental Biology and Medicine 111, Seite 544 (1962)). Nach der Messung des Volumens der rechten Hinterpfote wurden die Testverbindungen in einer Menge von 5ml zusammen mit 5 ml Wasser oral verabreicht. 1 Stunde später wurden 0,05 ml 1#iges Carrageenin, das in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert war, subkutan in die rechte Hinterpfote injiziert. Nach der Injektion der Testverbindungen und
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Erreichen des maximalen Umfangs des durch die Carrageenin-Injektion verursachten Ödems an der rechten Hinterpfote wurde deren Volumen erneut ermittelt. Die prozentuale Hemmung des Ödems durch die Testverbindtingen wurde durch Vergleich mit der Kontrollgruppe ermittelt.
Ermittlung der akuten Toxizität (Mittlere Letaldosis)
Jede Verbindung, die mit 4$ G-ummiarabikum in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert war, wurde männlichen Mäusen, die 20 +2g wogen, in Gruppen zu je 6 intraperitoneal verabreicht. Der Zustand der Mäuse wurde täglich während einer Zeit von 7 Tagen beobachtet. Die Sterblichkeil; wurde am 7.Tag nach der Injektion berechnet.
Verbindung Dosis Hemmung, !«Den mg/kg * mg/kg
3,5-Dipheny1-4-pyrazo1-eSSigsäure 150
1,3, S-Triphenyl^-pyrazolessigsäure 6,0
Methyl-1,3,5-triphenyl-4-pyrazol-acetat 3,12
Äthyl-1,3,5-triphenyl-4-pyrazolacetat · 6S49
3,5-Diph eny1-1-(o-toly1)-4-pyrazolessigsäure 75
1-(p-Chlorphenyl)-3,5-diphenyl-4-pyrazolessigsäure 75
1-(p-Bromphenyl)-3,5-diPiienyl-4-pyrazolessigsäure 100
3,5-Diphenyl-1-(p-methoxy— phenyl)-4-pyrazolessigsäure 100
3,5-Diphenyl-1-(a-naphthyl)-4-pyrazolessigsäure 75
21,5
41,6** ^-125 16,2
31,8**
29,3** >500
38,4** >25O
40,9** >500
24,8 ^500
19,7* £250
* ι P <0,05
**i P <0,01
Pi Wahrscheinlichkeit
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In den folgenden Vergleichsversuchen und Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Vergleichsversuch 1
8,1 Gew.-Teile metallisches Natrium werden in 105 Raumteilen Xylol erhitzt, wobei das Gemisch unter Bildung eines feinen Granulats kräftig geschüttelt wird. Dann wird das Xylol durch 70 Raumteile trockenes Toluol ersetzt, worauf 78,6 Gewichtsteile Dibenzoylmethan in 320 Raumteilen trockenem Toluol tropfenweise zugesetzt werden. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 58,6 Gew.-Teile-Bromacetat tropfenweise zugesetzt, während am Rückfluß erhitzt wird. Anschließend wird noch weitere 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 100 Raumteilen Methanol gelöst und unter Kühlung stehen gelassen, wobei 75,2 Gew.-Teile Äthyl-ß,ß-dibenzoylpropionat als blaß-orangefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 82-83 C erhalten werden,
y-ergleichsversuch 2
Der gleiche Versuch wird unter Verwendung von Methylbromacetat an Stelle von Äthylbromacetat wiederholt, wobei Methyl-ß,ß-dibenzoylpropionat vom Schmelzpunkt 125-127°0 erhalten wird.
Elementaranalyse; Berechnet für Ο^ΐΛ* Gefunden:
C 5 H
72 ,97 5 ,44
72 ,91 ,41
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Beispiel 1
Zu einer Lösung von 3,1 Gew.-Teilen Äthyl-ß,ß-dibenzoylpropionat in .15 Raumteilen Essigsäure werden 0,625 Gew.-Teile einer 80$igen wässrigen Lösung von Hydrazinhydrat tropfenweise unter Rühren "bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf dem Wasserbad auf 800C erhitzt und 3 Stunden gerührt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine große Wassermenge gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei eine Fällung gebildet wird, und mit Äthylacetat extrahiert. Die Ithylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei 3,5-Diphenyl-4-pyrazolaeetat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 117 bis 1190C erhalten wird.
Elementaranalyse:
Berechnet für c-j9H-j8N2°2 = 306,35: Gefunden:
2,0 Gew.-Teile des so erhaltenen Äthyl-3,5-diphenyl-4-pyrazolacetats werden in einem Gemisch von 20 Raumteilen Äthanol und 20 Raumteilen einer 20#igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, während mit Eiswasser gekühlt wird. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt wird aus 50 Raumteilen Äthylacetat umkristallisiert, wobei 3»5-Diphenyl-4-pyrazolessigsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 206-2080C erhalten wird. (Die Kristalle enthalten 0,5 Mol Äthylacetat als Kristallösungsmittel,)
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C 5, H 9 N
74 ,49 5, 92 9 ,15
74 ,45 83 ,24
70, 79 5, 63 8, 69
71, 40 5, 66 8, 96
Elementaranalyse; C H
Berechnet für C17H14N2O2.
0,5C4H8O2= 322,35ί
Gefunden:
Beispiel 2
2,9 Gew.-Teile Methylhydrazinsulfat, 6,2 Gew.-Teile Äthyl-ß,ß-dibenzoylpropionat und 3,4 Gew.-Teile Natriumbicarbonat werden in 40 Raumteilen Essigsäure gelöst. Die Lösung wird auf dem Wasserbad bei 80 C gerührt, Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und dann mit Natriusbicarbonat neutralisiert. Die erhaltene ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert. Die Fraktion mit dem Siedepunkt 211°C/1 mm Hg wird aufgefangen. 4,0 Gew.-Teile des Produkts werden in einem Gemisch von 40 Raumteilen Äthanol und 40 Raumteilen einer 20j£igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf dem Wasserbad 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, während gekühlt wird. Die erhaltene Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus 10 Raumteilen Benzol umkristallisiert, wobei 1-Methyl-3,5-diphenyl-4-pyrazolessigsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 166-1680C erhalten wird.
Elementaranalyse: C HN
Berechnet für C18H16N2O2 = 292,32: 73,95 5,52 9,58 Gefunden: 73,78 5,61 9,63
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Beispiel· 3
1,1 Gew.-Teile Phenylhydrazin und 3,1 Gew.-Teile Äthylßtß-dibenzoylpropionat werden in 15 Raumteilen Essigsäure gelöst. Die Lösung wird 2,5 Stunden auf dem Wasserbad bei 60-800C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemiach in Wasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt und die gewünschte Fraktion unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1,3»5-Triphenyl-4-pyrazolacetat in Form eines farblosen Öls vom Siedepunkt 232%),9 mm Hg erhalten wird.
Elementaranalyse: C HN
Berechnet für C25H22N2O2 = 382,44: 78,51 5,80 7,33 Gefunden: 78,84 5,89 7,31
Zu 3,0 Gew.-Teilen des so erhaltenen Produkts werden 40 Raumteile Äthylalkohol und 40 Raumteile einer 20^igen Natriumhydroxydlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gemischt und dann unter vermindertem Druck eingeengt und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Die erhaltene Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus 45 Raumteilen Methylalkohol umkristallisiert, wobei 1,3,5-Triphenyl-4-pyrazolessigsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelz« punkt 208-2100C erhalten wird.
Elementaranalyse i CHN
Berechnet für C25H18N2O2 = 354,39: 77,95 5,12 7,91 Gefunden: 78,26 5,28 7,82
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205B173 - ίο -
Beispiel 4
1,9 Gew.-Teile p-Methoxybenzylhydrazinhydrochlorid, 3t1 Gew.-Teile Äthyl-ß,ß-dibenzoylpropionat und 0,84 Gew.-Teile Natriumbicarbonat werden in 20 Raumteilen Essigsäure gelöst. Die Lösung wird 8 Stunden auf dem Wasserbad bei 800C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Hatriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther versetzt, wobei Kristalle gebildet werden. Die abfiltrierten Kristalle werden aus 120 Raumteilen η-Hexan umkristallisiert, wobei Äthyl-1-(p-methoxybenzyl)-3,5-diphenyl-4-pyrazolacetat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 91~93°C erhalten wird.
Elementaranalyse: C HN
Berechnet für G27H26N2O3 = 426,49: 76,03 6,15 6,57 Gefunden: 76,00 6,29 6,74
2,4 Gew.-Teile des so erhaltenen Produkts werden in einem Gemisch von 30 Raumteilen Äthylalkohol und 30 Raurateilen einer 20%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gemischt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, während gekühlt wird. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Kristalle werden aus einem Gemisch von 30 Raumteilen Benzol und 20 Raumteilen η-Hexan umkristallisiert, wobei 1~(p-Methoxybenzyl)-3»5-diphenyl~4" pyrazolessigsäure in Ρυτα von farblosen Kristallen V=D Schmelzpunkt 142-145°0 erhalten wird.
1 0 9 b 2 ' / 2 2 5 9
Elementaranalyse: J2N2O3 = 398,44i 75 C 5 H 7 N
Berechnet für C25H. 75 ,36 5 ,57 6 ,03
Gefunden: Beispiel 5 ,45 ,57 ,99
Zu 20 Raurateilen Essigsäure werden 1,8 Gew.-Teile p-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid, 3,1 Gew.-Teile Äthyl-ß,ß-dibenzoylpropionat und 0,9 Gew.-Teile Natriurabicarbonat gegeben. Das Geraisch wird auf dem Wasserbad 8 Stunden bei 8O0C gerührt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine große Wassermenge gegossen und dann mit Natriucibicarbonat neutralisiert. Die erhaltene Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand werden 50 Raumteile η-Hexan gegeben. Das Gemisch wird erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird über Nacht stehen gelassen. Ausgefälltes nicht-umgesetztes Äthyl-ß,ß-dibenzoylpropionat wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck destilliert. Zum Rückstand werden 30 Raumteile Äthanol und 10 Raumteile einer 50$igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 350G eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und die erhaltene Fällung abfiltriert, in Äthylacetat gelös't, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Hierbei wird 1-(p-Chlorphenyl)-3,5-diphenyl-4-pyrazolesslgsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 191-1950C erhalten.
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Elementaranalyse; CHN
Berechnet für C22H17N2C102=388,86s 71,03 4,41 7,20 Gefunden: 70,98 4,37 6,91
Beispiel 6
Zu 30 Raumteilen Essigsäure werden 1,6 Gew.-Teile o-Tolyl-» hydrazinhydrochlorid, 3,1 Gew.-Teile Äthyl~ß,ß-dibenzcylpropionat und 0,9 Gew.-Teile Natriumbicarbonat gegeben. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad 8 Stunden bei 800C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine große Wassermenge gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wird n-Hexan gegeben, worauf das Gemisch einige Zeit stehen gelassen wird.Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und aus 20 Raumteilen Äthanol umkristallisiert, wobei Äthyl-1-(o-tolyl)-3,5-diphenyl-4~pyrazolacetatj das eine geringe Menge an nicht umgesetztem Äthyl-ß,ß-dibenzoylpropionat enthält, in Form von Kristallen erhalten wird. Die rohen Kristalle werden in einem Gemisch von 30 Raumteilen Äthanol und 10 Raumteilen einer 50$igen wässrigen Kaliurnhydroxydlösung gelöst. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 350C eingeengt. Nach Zusatz von Wasser zum Rückstand wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Fällung-wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zusatz von Petroläther zum Rückstand wird die gebildete Fällung abfiltriert und aus 40 Raumteilen Benzol umkristallisiert, wobei 1-(o-Tolyl)-3,5-diphenyl~4-pyrazol.essigsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 196-1990C erhalten wird.
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Elementaranalyse;
Berechnet für c 2aH20N2°2 * 568,42: Gefunden:
C 5 H 7, IT
78 ,24 5 ,47 7, 60
78 ,43 ,50 71
Beispiel 7
Zu 20 Raumteilen Essigsäure werden 1,05 Gew.-Teile p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid, 1,86 Gew.»Teile Äthyl-ßjß-äibenzoylpropionat und 0,55 Gew.-Teile Natriumbicarbonat gegeben. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad 8 Stunden bei 600C gerührt. Fach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit A'thylacetat extrahiert. Die Ä'thylacetatschicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kieselgel (300 Gew.-Teile) unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterworfen, wobei 1,8 Gew.-Teile eines Gemisches von Äthyl-1-(p-methoxyphenyl)-3»5-diphenyl-4-pyrazolacetat und eine geringe Menge A'thyl-ß,ßdibensoylpropionat erhalten werden. Zum Gemisch werden 20 Raumteile Salzsäure und 20 Raumteile Wasser gegeben* Das Lösungsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit A'thylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit η-Hexan und Benzol versetzt«, Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und aus 60 Eaumteilen Benzol umkristallisiert, wobei farblose Kristalle von 1-(p-Methoxyphenyl)-3»5-diphenyl-4-pyrazolessigsäure vom Schmelzpunkt 190--1930O erhalten werden.
Elementaranalyse:
Berechnet für C24H20N2°3 = 284,42: Gefunden:
109821/2259
C 5 H 7 N
74 ,98 5 ,24 7 ,29
75 ,24 ,19 ,33
-H-
Beispiel 8
Zu ?O Raumteilen Essigsäure werden 1,95 Gew.-Teile oc-Naphthylhydrazinhydrochlorid, 3,1 Gew.-Teile Äthyl-ß,ß~ dibenzoylpropionat und 0,9 Gew.-Teile Natriumbicarbonat gegeben. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad 8 Stunden bei 600C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine große Wassermenge gegossen, dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zusatz von η-Hexan und Benzol zum Rückstand wird das Gemisch einige Zeit stehen gelassen» Die gebildete braun-gelbe Fällung wird abfiltriert und aus 20 Raumteilen Äthanol umkristallisiert, wobei Äthyl-1-(a-naphthyl)-3,5-diphenyl-4-pyrazolacetat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 135-1380C erhalten wird.
Elementaranalyse ι
Berechnet für C29H24N2°2 = ^32'5Oi Gefunden:
1,73 Gew.-Teile des in der beschriebenen Weise erhaltenen Esters werden zu einem Gemisch von 30 Raumteilen Äthanol und 10 Raumteilen einer 50$igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemi3ch unter vermindertem Druck bei 4O0C eingeengt, mit Wasser verdünnt und dann mit Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetataohicht mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand werden η-Hexan und eine geringe Äthermenge gegeben· Das Gemisch wird ausgeschüttelt und die gebildete Fällung abfiltriert und au£ ?3 Raumteilen Acetonitril umkri \ 1IIisiert, wobei 1-(a~Naph"Shyl)-3»5-diphenyl-4-pyrasole3sigsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 105-1080C erhalte1.; wird, (Die Kristalle enthalten 0,5 Mol
' — · ' ^ — BAD ORIGINAL
C 5 H 6 N
80 ,53 5 ,59 6 ,48
80 ,60 ,69 ,49
Kristallacetonitril.)
Elementaranalyse: CHN
Berechnet für C27H20N2O2.1/2 CH5CN Gefunden:
424,98! 9 79, 13 5, 10 8, 24
78, 64 5, 12 8, 20
Beispiel
Zu 30 Raumteilen Essigsäure werden 3,4 Gew.-Teile p-Bromphenylhydrazinhydrochlorid, 3,1 Gew.-!Teile Äthyl-ß,ßäibenzoylpropionat und 1,3 Gew.-Teile Natriumbicarbonat gegeben. Das Geraisch wird auf dem Wasserbad 8 Stunden bei 60 bis 7O0C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine große Wassermenge gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck.abdestilliert. Zum Rückstand werden 60 Raumteile Äthanol und 20 Raumteile einer 50$igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 35 C eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, wobei sich eine Fällung abscheidet. Die Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus 200 Raumteilen Benzol umkristallisiert, wobei 1-(p-Bromphenyl)-3,5-diphenyl-4-pyrazolessigsäure, in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C erhalten wird.
Elementaranalyse; CHN
Berechnet für C25H17N2BrO2= 433,32: 63,76 3,96 6,47 Gefunden: 63,93 3,95 6,27
10 9 8 2 1/2259
Beispiel 10
1,1 Gew.-Teile Pheny!hydrazin und 3,0 Gew.-Teile Methyl-β,β-dibenzoylpropionat werden in 15 Raumteilen Essigsäure gelöst. Die Lösung wird auf dem Wasserband 2,5 Stunden bei 60-7O0C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionen-misch in Wasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylaeetat™ schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und da*-- Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, Lr. Rückstand wird aus 50 Raumteilen η-Hexan umkristallisie.·. wobei 1,3,5-Triphenyl-4-pyrazolacetat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 90 bis 930C erhalten wird.
Elementaranalyse;
Berechnet für C24H20N2°2 = 568»44: Gefundenϊ
Dieser Methylester wird mit Natriumhydroxyd in wässrigen Äthylalkohol auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hydrolysiert, wobei 1,3,5-Triphenyl-4-pyrazolessigsäure erhalten wird.
C 5 H 7, N
78 ,26 5 ,47 7* 61
78 ,57 ,41 47
109821/22S9 BAD

Claims (8)

  1. Pat entansprüche Verbindungen der Formel
    CH0COOR2
    in der R1 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Aryl- oder Aralkylrest ist, der aromatische Ring des Aryl- oder Aralkylrestes substituiert oder unsubstituiert ist und R2 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht.
  2. 2) Verbindungen nach Anspruch 1 mit der in Anspruch 1 genannten Formel, in der R2 ein V/asserstoffatom ist.
  3. 3) 1-(p-Chlorphenyl)-3t5-diphenyl-4-pyra2olessigsäure
  4. 4) 1-(p-Bromphenyl)-3»5-diphenyl-4-pyrazolessigsäure
  5. 5) 1,3iS-Triphenylr^-pyrazolessigsäure
  6. 6) Methyl-1 ^,S-triphenylH—pyrazolacetat
  7. 7) Äthyl-1,315-triphenyl-4-pyrazolacetat
  8. 8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ß,ß-Dibenzoylpropionat der allgemeinen Formel
    - COOR3
    109821/2259
    in der R, ein Alkylrest ist, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
    R1 - NHNH2
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert.
    109821/2259
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