DE2914059A1

DE2914059A1 - 4-thiazolidincarbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2914059A1
Application number: DE19792914059
Authority: DE
Inventors: Toshio Baba; Takehisa Chiba; Tadashi Iso; Junichi Iwao; Masayuki Oya
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-04-08
Filing date: 1979-04-06
Publication date: 1979-10-25
Also published as: GB2018248A; FR2421889B1; CA1127157A; AU4544479A; NL7902710A; SE434943B; US4386096A; FR2421889A1; US4430344A; SE7902910L; GB2018248B; IT1115158B; IT7921666A0; DE2914059C2; ES479410A1; US4356183A; US4423054A; CH649293A5; US4457935A; AU528115B2

Description

R Mercapto-niedrig-alkyl, Acylmercapto-niedrig-alkyl, höheres Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes höheres Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy ist bzw. sind;

R die Bedeutung haben kann von Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, substituiertem Benzofuryl, substituiertem Benzothienyl oder substituiertem Indolyl, worin der oder die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy isr bzw. sind;

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wobei der bzw. die Substituent(en) Hydroxy-niedrig-alkyl sein kann bzw. können;

R Wasserstoff oder Benzoyl darstellt;

A gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen [z.B. -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-] bedeutet;

in der Formel bedeutet niedrig-Alkyl oder -Alkylen gesättigte oder ungesättigte gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ;

höheres Alkyl bedeutet gesättigte oder ungesättigte gerade oder verzweigte Ketten mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen;

Acyl bedeutet beispielsweise Acetyl, Pivaloyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, Benzyloxycarbonyl usw.;

Aralkyl bedeutet z.B. Benzyl usw.;

sowie die Salze davon. Auf diese wird nachfolgend Bezug genommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Mercaptoacylaminosäuren und S-substituierte Mercaptoacylaminosäuren. Mercaptoacylaminosäuren weisen eine inhibierende Wirksamkeit gegen Angiotensin I-konvertierendes Enzym auf und sind daher als antihypertensive Mittel geeignet. S-substituierte Mercaptoacylaminosäuren setzen Mercaptoacylaminosäure durch enzymatische und/oder chemische Spaltung bei Verabreichung an Menschen oder Tiere frei.

Die Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahrensweisen hergestellt werden.

Eine Säure der Formel

CO₂H H

wird mit einer Alkansäure oder einem Alkanoylhalogenid der Formel

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"⁸" 29UQ59

R⁴S-A-CO-Y (III)

nach einer der üblichen Verfahrensweisen umgesetzt, bei.der die Verbindung III vor der Reaktion mit der Säure II aktiviert wird unter Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids, aktiven Esters usw., zur Bildung der Verbindungen der Formel I. Die resultierende Verbindung kann anschließend in die Verbindung der Formel I umgewandelt werden,

2
worin R Wasserstoff ist, durch Hydrolyse oder Reduktion (z.B.

Säurebehandlung mit Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.; Alkalibehandlung mit Natriumhydroxid, Ammoniak usw. ; katalytische Reduktion mit Palladium-Kohle usw. ; Alkalimetallbehandlung in flüssigem Ammoniak).

Nach einer anderen Verfahrensweise werden die Verbindungen der Formel I hergestellt durch Reaktion einer Säure der Formel II mit einer Halogenalkansäure oder einem Halogenalkanoylhalogenxd der Formel

X-A-CO-Y (IV)

und durch Reaktion der resultierenden Halogensäure der Formel

CO-A-X

mit Thiobenzoesäure oder Benzylmercaptan. Die resultierende Verbindung kann anschließend in die Verbindung der Formel I

2
umgewandelt werden, worin R Wasserstoff ist, wobei man sich der Hydrolyse oder Reduktion in gleicher Weise wie vorstehend bedient.

In den Formeln bedeutet

R Acylmercapto-niedrig-alkyl, höheres Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes höheres Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder

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substituiertes Naphthyl. worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogen, Nitro, niedrig-AlkyI-atnino, Acylamino oder Carboxy ist bzw. sind;

wobei der bzw. die Substituent(en) Hydroxy-niedrig-alkyl

sein kann bzw. können;

4 R ist Benzoyl oder Benzyl;

4 R kann Alkyl- oder Phenylcarbamoyl sein;

X ist Halogen (z.B. Brom oder Chlor); Y ist Hydroxy oder Halogen.

Die Verbindungen der Formel I, die durch die vorstehenden Methoden hergestellt werden, können die üblichen Salze bilden, die gewöhnlich in der Medizin verwendet werden, wie das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Diäthylaminsalz, Triäthanolaminsalz usw.

Da die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, besitzen sie Stereoisomere, die in den Rahmen der Erfindung fallen. Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) von 3-(S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-phenyl-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 15) bei 23°C weist ein Signalpaar des C(4)-Methinprotons bei 5,45 ppm (dd, J = 4,0, 6,0 Hz) und 4,84 ppm (dd, J = 7,5, 8,0 Hz) und ein weiteres Signalpaar des C(2)-Methinprotons bei 6,46 ppm (Singulett) und 6,26 ppm (Singulett) auf, wohingegen bei 100 C das Signal des C(4)-Methinprotons bei 5,00 ppm (dd, J = 5,0, 6,0 Hz) und das Signal des C(2)-Methinprotons bei 6,32 ppm (Singulett) liegen. Die Verbindung weist dasselbe Spektralmuster auf wie (2R,4R)-3-Acetyl-2-phenyl-4-thiazolidincarbonsäure, deren Konfiguration von R. Parthasarathy et al. [J.Am.Chem.Soc., 9&, 6634 (1976)] bestimmt wurde. Daher erwies sich die Konfiguration der Verbindung 15 als (2R,4R). In den Tabellen I und.II bedeuten "a" und "b" einer Verbindungs-Nr. Diastereoisomere, deren eine Konfiguration durch (2R,4R) und deren andere durch (2S,4R) dargestellt wird.

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"¹⁰" 29U059

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,* ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

(4R)-3-F(2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-(4-methylphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 21)

4,5 g (4R)-2-(4-Methylphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und
4,3 g Natriumcarbonat werden in 25 ml Wasser gelöst, und 4,9 g (2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoylchlorid werden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch unter Eiskühlung während einer Stunde gerührt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das erhaltene Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines Öls zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Öl wird durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt unter Bildung der Titelverbindung in einer Ausbeute von 4,0 g (48 %), F = 131-132°C (Äthylacetat/Hexan),
[a]p⁶ +117,6° (c = 1,0, Methanol).

IR-Spektrum (Nujol, Cm^-1JrIVSS, 1650, 1610, 915.

Analyse (C₂₂H₂₃NO₄S₂):

Berechnet: C 61,52 H 5,40 N 3,2 6 Gefunden: 61,60 5,42 3,26

Beispiel 2

(4R)-3-(S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-(2-hydroxyphenyl )-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 45)

11,3 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 13,2 g Triäthylamin werden in 200 ml wasserfreiem Aceton gelöst, und 11,7 g S-Benzoyl-3-mercaptopropanoylchlorid werden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt 4n-Chlorwasserstoffsäure in Äther wird zu diesem Gemisch gefügt, und die Ausfällung wird filtriert. Das Filtrat wird im

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29U059

Vakuum konzentriert und das erhaltene Öl in Äthylacetat gelöst, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert unter Bildung der Titelverbindung in einer Ausbeute von 12 g (58 %), F = 100,5-101°C (Zers.) (Äthylacetat/Benzol), [oc]^⁶ +130,8° (c = 1,0, Methanol).

IR-Spektrum (Nujol, cm"¹): 3460, 1760, 1663, 1580, 910.

Analyse (C₂₀H₁₉NO₅S₂-C₆H₆):

Berechnet: C 63,01 H 5,08 N 2,83 Gefunden: 63,01 5,07 2,61

Beispiel 3

(4R )-3- (S-Benzoyl-3-tnercaptopropanoyl )-2- (2-thienyl )-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 88)

10,8 g (4R)-2-(2-Thienyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 10,6 g Natriumcarbonat werden in 100 ml Wasser gelöst, und 8,6 g 3-BrompropanoylChlorid werden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch unter Eiskühlung 2 Stunden lang gerührt. Zu dieser Reaktionslösung werden 8,8 g Kaliumthiobenzoat gefügt, und es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das erhaltene Öl mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert unter Bildung der Titelverbindung in einer Ausbeute von 11,6 g (57 %), P = 141-143°C (Benzol), [oc]^⁵ +107,7° (c = 1,0, Methanol).

IR-Spektrum (Nujol, cm"¹): 1745, 1645, 1610, 917.

Analyse (C₁₈H₁₇NO₄S₃:

Berechnet: C 53,05 H 4,20 N 3,44 Gefunden: 52,93 4,01 3,31

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29H059

Beispiel 4

(4R(-3-F (2S)-S-Benzoyl-3-megcapto-2-methylpropanoyl1-2-(2-thienyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 90)

11,2 g (2S)~S-Benzoyl-3~mercapto--2-tnethylpropansäure und 5,1 g Triäthylamin werden in 100 ml entwässertem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung v/erden 6,8 g Isohutylchlorformiat tropfenweise gefügt, wobei gerührt und die Temperatur bei -5 C gehalten wird» Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung fügt man 10,8 g (4R)-2-(2-Thienyi)-4-thiazolidincarbonsäure und 5,1 g Triäthylamin«, gelöst in der gemischten Lösung von 5 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt« Zu diesem Reaktionsgemisch fügt man 200 ml Wasser, und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.und das erhaltene Öl mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert unter Bildung der Titelverbindung in einer Ausbeute von 10,3 g (49 %), F = 136-137°C (Benzol), [a]^⁵ +79,6° (c = 1,0, Methanol)

IR-Spektrum (Nujol, cm"¹): 1750, 1650, 1620, 920

Analyse (C₁₉H₁₉NO₄S₃)S Berechnet: C 54,14 H 4,54 N 3,32 Gefunden; 54,19 4,36 3,26

Beispiel 5

(4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 46)

Zu 4,2 g (4R)-3-(S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure fügt man 40 ml konzentriertes Ammoniak, und diese Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Ammoniak wird im Vakuum entfernt, und das Nebenprodukt, Benzamid, wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das erhaltene Öl wird mit Äthylacetat extra-

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hiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert unter Bildung der Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,2 g (70 %), F = 146-148°C (Äthylacetat), ^⁶ +176° (c = 1,0, Methanol).

IR-Spektrum (Nujol, cm"¹): 3390, 1724, 1626.

Berechnet: C 49,82 H 4,82 N 4,47 Gefunden: 49,74 4,88 4,32

Die Tabellen I, II und III zeigen verschiedene Verbindungen und physikalische Konstanten einschließlich der in den Beispielen angegebenen Verbindungen.

9038*3/11714

Tabelle I

R*

Verbin·-
dung

Nr.

Herstellungsver-
^R fahren Aus-Umkristallisations-

^{F (}*^c) lösungs- (c,Lösgsm.,⁰C) Formel mittel

Iotl_D °

Analyse (%) ber.

(g.ef.)

CO O (O OO

Me COPh

, 25)

-61.1

67.04 8.75 4.34

(67.21) (8.84) (4.315

MeJM₆M_{8 Me h}

Me COFh

Me H

5a (CH₂)2SAo H COPh

5b (CH₂)2SAc H COPh

5 2

-68.5 (1.1. MeOH, 25) C₁₇H₂₉NO₃S₂

EtOH-

amorph.

Öl "~

186-188 EtOH

-56.5 (1.0, MeOH, 25)

C₂IH₂₇NOi₁S₂

„ , * 65.74 8.36 4.65

C₂₁H₂₇NOi₁S₂-Ci₂H₂₃N ₍₆₅._{85) (8i41) (4-59)}

■•72 2 (1.0, MeOH, 25) ^Cl"^H23NO₃S₂

-79.1
(1.0, MeOH, 25)

C₁BH₂₁NO₅S₃
C₁BH₂₁NOsS₃

59.18 7.28 4.60

(59.05) (7.28) (4.56)

Ci₈H₂₁NO₅S₃

112-114 EtOAC (1.0,HeOH, 25) C₁₈H₂₁NO₅S₃-C₁₂H₂₃N* ^J*, ^g, ^JJ,

6a (CH₂J₂SI! H H

138-141.5 EtOAC

-166.3 (1.0, MeOH, 25)

6b (CH₂)2SH H H

52 97.5-102.5

(1.0,IeOH, 25) C₉H₁₅NO₃S₃

38.41 5.37 ^.98

(38.57) (5.32) (4.92)N)

Tabelle I (Portsetzung)

Ver
bind

. R¹

R⁸

R¹

Herst.-

Aus
beut

Öl
178.5-189

Umkris·

b— [oj_d o
^s~ (c.Lösm.j-c)

Formel

Analyse
ber.
(gef.

C

H

(%)
)

N

Nr.

Nr.)

Öl
157-158

mittel

(?:«)

7a

(CH₂) iSAc

Me

COPh

2

21

141-142

(1.0, MeOH, 25)

CiJH₂₃NO₅S₃
CiJH₂₃NO₅S₃-Ci₂H₂SM*

59.78
(59.66)

7.44
(7.45)

4.50
(4.43)

7b

(CH₂) 2SAc

Me

COPh

2

Öl

EtOh-
Äther

-70.6 '
(1.0, MeOH, 25)

CiSH₂₃NO₅S₃
Ci₉H₂₃NO₅Sj-Ci₂H₂₃N*

41.62
(41.31)

6.03
(5.82)

4.41
(4.71)

8a

(CH₂)2SH

Me

H

5

75

190 zers.

EtOAc

-175.4
(I₄O, MeOH, 25)

CiOHi₇N₀₃S₃^H₈O₂-

co
O
CD
09

8b
9a

(CH₂)2SH

Me

K

5

71

14S.5-149.5

r-117.5
(1.0, MeOH, 25)

CO
O

9b

CH₂Ph

Me

COPh

2

38

1B9-161

EtOÄC

. -113.2
(1,3, MeOH, 28)

C₂₂H₂₃NOhS₂

61.52
(61.55)

• 5.40
(5.42)

3.,2S
(3.27)

«4
t»

10a

CHaPh

Me

COPh

2

30

astorph.

«-EL,.

(1.2I¹MeOH, 28)

C₂₂H₂₃^S₂

10b

CH₂Ph

Me

H

5

85

EtOAC

-97.6
(0.5, MeOH, 25)

Ci₅Hi₉NO₃S₂

CH₂Ph

Me

H

5

74

-151.0
(1.0, MeOH, 25)

CIsHi₉NO₃S₂

* Ci₂H₂JN β Dicyclohexylamln
Hm Äthylacetat

Φ H

φ φ

iQ Co

• I

+j ω

Ui Ö1H

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	Λ	y
	Ua S	CU
ι.		ta
+J	•	•rl
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EtOAc

EtOAc-c-1

EtOAc

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C-901

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COPh

X

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ORIGINAL INSPECTED

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O X

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CJ E

Φ I

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ι co co ι νο ιη

4059

Tabelle II(Fortsetzung)

Verbind.
Nr.

Herst.-

verf. Au sb. „ . ._c) Umkr i st (Beisp. <*> Lösungs Nr.) mittel

l«l_D ο Formel

"" (c.Lösiru, ⁰O

Analyse (%) ber. (ggf.)

19

4-Me H COPh

20

4-Μβ Η

21 4-Me Me COPh 1

22 4-Me Me

55 122-129 EtOAo

74 amorph.

48 131-132 EtOAc-n-Hexan

+131-4
'(1.0, MeOH, 26)

+125.2
(1.0, MeOH, 26)

+117.6
(1.0, MeOH, 26)

83 154-156 EtOAc-c-liexan +112.9

(1.0, MeOH, 25)

23

2-Cl H COPh

28 160-161 EtOAc-c-Hexan -58.2 • (1.0, MeOH, 26)

24 2-Cl H

25 4-Cl H COPh 1

26 4-Cl H H 1

27 2,4-Cla H COPh 0

86 133-134 EtOAc

51 119-131 EtOAo

90 amorph.

16 amorph.

-64.6
(1.0, MeOH, 26)

+110.0
(1.0, MeOH, 26)

+77.1
(1.0, MeOH, 26)

-187.8
(1.0, MeOH, 26)

C₂!H₁₁NOaS₂-H₂O

C₁₁₁H₁₇NO₃S₂

C₁₁H₂₃NO₄S₂

C₁₃H₁₉NO₃S₂

C₂₀H₁₆ClNO₄S₂

C₁₃H₁₄₁ClNO₃S₂

C₂OH₁₈CINO₁₁S₂-H₂O

C₁₃H₁I₁ClNO₃S₂

C₁₉H₁₉Cl₂NO₄S₂

28 2,4-Cl₂ H 29a 4-P Me COPh 29b 4-P Me COPh 30a 4-P Me

-303.8
(0.3, MeOH, 25)

+155.3
(1.0, MeOH, 26)

+98.6
(1.1, MeOH, 26)

EtOAc +92.2
(1.0, MeOH, 26)

C₁₂H₁₁Cl₂NO₃S₂ C₂₀H₁BFNO₄S₂ Ca₀H₁₈PNO₄S₂ C₁₃H₁₄FNO₃S₂

58.18 5.35 3.23 (58.20) (5.33) (3.28)

54.00 5.50 4.50 (53.81) (5.51) (4.28)

61.52 5.40 3.26 (61.60) (5.42) (3.26)

55.36 5.88 4.30 (55.23) (5.92) (4.22)

52.92 4.44 3.09 (52.84) (4.42) (3.09)

49.51 4.47 4.44Ο (49.56) (4.43) (

Tabelle II (Fortsetzung)

Verbind,
Nr.

Herst.-

η Y^er*· Ausb. _p (Beisp. <*> Nr.)

Umkri st. Lösungsmittel

	Lo srn.,	⁰C)
(C,	-257.0
	4, KeOH,	25)
(0.	-158.0
	0, MeOH,	25)
(1.

Formel

Analyse (%)

,ber. (gef.)

31 2-NO, Me COPh 1

69

amorph.

225-226

MeOH C₂₁Ha₀N₂O₄Sa

C₂XH₂₀NaOeS₂'Ct₂H₂₃M 61.75

(61.42)

6.75 (6.69)

6.55 (6.41)

32

Me H

65 118-121 EtOAC-Benzol -284.7

(0.4, MeOH, 26)

C₁₁₁Hi₆N₂O₃S₂ ·1/2 C»H_e 51.63 4.84 7.08

(51.47) (4.77) (7.00)

33 3-KOa Me COPh 1

43 128-130

Benzol

+34.0
(1.0, MeOH, 25)

C₂IH₂₀N₂O₄S₂

34

3-NOa Me H

55 153-154

EtOAo

+94.9
(1.0, MeOH, 25)

C₁₄H₁₆N₂O₃S₂

47.18 4.52 7.86

(46.82) (4.46) (7.52)

35 4-NOa Me COPh 1

60

Öl

223-228

MeOH

-234.0
(0.6, MeOH, 26)

C₂₁H₂₀N₂O₆S₂

C₂₁H₂₀N₂O₆S₂-C₁₂H₂₃N'

CO I

36 4-NMe₁ Me COPh 1 1

37 4-NMe₁ Me H 1 5

38 4-NHAc Me COPh 1 2

39 4-NHAc Me H 1 5

90 ■ 138-142

(Zers.)

65 amorph.

+4.2 (0.5, MeOH, 25)

+121.6 (0.9, MeOH, 25)

C₁₈H₂₂N₂O₃S₂ C₂₃H₂₄N₂O₅S₂

25 169-173

EtOAc

+126.0 (1.1, MeOH, 25)

C₁₆H₂₀N₂O₄₁S₂

40	4-NHC0,CH_aPh	Me	COPh	1	2	53	Öl	EtoAc-.'Benzol	(0	+114.3 .5, MeOH,	25)	C₂₉H₂₆N₂O₆S₂	C₆H₆	60 (60	.76 .87)	4 (4	.70 .74)	2. (2.	CD
41	2-CO₂H	H	COPh	1	1	72	115-120	(1	+171.8 .0, MeOH,	25)	C₂ !H₁₉NO₆S₂-3/4

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EtOAc-M
207-208 Zers.
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29U059

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VD OJ

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co +

CM *

ro ω

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co in

909843/0734

Tabelle II (Fortsetzung)

Verbind.

Nr.

Herst.-n verf. (Bsp. Nr.)

.,,,,, Ausb.

Umkrist.-FCO Lösungsmittel

Formel

Analyse (%)

her. (gef.)

(c,Lösm.,^ec)

CO O CD OO

54

3-OH Ma H

62 amorph.

+73.2
(1.0, MeOH, 26)

55 4-OCO₂CH₂Ph H COPh 1

56 4-OH HHl

69 101-104

EtOAo

+98.3 · (1.0, MeOH, 26)

67 amorph.

+78.5
(1.0, MeOH, 26)

57 3,4-(OH) ι H COPh 1

67 amorph.

+117.6
(1.0, MeOH, 27)

58 3,4-(OH)₂ H H

82 amorph.

+104.5
(1.0, MeOH, 27)

59 2-OH, 5-Cl Me COPh 1

60 2-OH, 5-Cl Me Hl

60 amorph.

+108.2 C₂₁Ha₀ClKO₃Sa

(1.0, MeOH, 25)

5 62 159-160 EtOAc-BenZOl +170.7 C_x,.H₁₆ClNO^S₂-2/5 C₈H₄ 50.11 4.72 3.56

ZerS. U·⁰' ^Me0H' ²⁵> (50.09) (4.69) (3.35)

61	2-OMe	H	COPh	1	2	63	85-89	EtOAc	+139.5 (1.1, MeOH,	25)	C₂₁H₂₁NO₃S₂	58.45 (58.24)	4.90 (5.21)	3.25 (2.96)
62	2-OMe	H	H	1	5	73	138-139	EtOAo	+186.6 (1.0, MeOH,	25)	Ci₄Hi₇NO^S₂	51.36 (51.02)	5.23 (5.16)	4.2a (4.22)
63	2-OMe	Me	COPh	1	2	72	169-170	EtOAc	+130.0 (1.1, MeOH,	25)	C₂₂H₂SNO₃S₂	59.31 (59.26)	5.20 (5,18)	3.14 (3.16)
64	2-OMe	Me	H	1	5	41	145-146	EtOAo	+173.8 (1.1, MeOH,	25)	Ci₃Hi₉NO₄S₂	52.77 (52.51)	5.61 (5.59)	4.10 (4.12)
65	4-OMe	H	COPh	1	2	88	114-116	EtOAc	+128.3 (1.0, McOH,	26)	C₂iHaiN0₃Sa·³,	55.01 (55.21)	5.28 (4.98)	3.05 (3.04)




'₂ H₂O

Tabelle II (Fortsetzung)

Verbind. Nr.

Herst, verf. (Bsp. Nr.)

Umkri st.-Ffc) Lösungsmittel

Formel

Analyse (%)

,ber.. (gef.)

66

4-OMe H H

88 Öl

+92.3 (0.9, MeOH, 25)

C₁I₁Hi₇NO₁₁S₂

67

68

4-ΟΜθ Me COPh

81

Öl

168-170 Aceton-Äther

+109.8 (0.8, MeOH, 25)

+85.6 (1.1, MeOH, 25)

^C22^H23^NO ₅ ^S2

C₂₂H₂₃NO₅S₂-C₁₂H₂₃N'

4-OMa Me H 1 5 85 139-140 EtOAo

+120.3 (1.0, MeOH, 25)

52.77 5.61 4.10 (52 44) (5.51) (■■>.03)

69 3,4-(OMa), H COPh 12 55 Öl

+154.0 (1.0, MeOH, 25)

C₂₂H₂₃NO₆S₂

70 3,4,5-(OMe) j Me COPh 1

89 amorph.

+130.5 (1.0, MeOH, 24)

C₂₁₁H₂₇NO₇S₂

71

3,4,

5-(OMe),

Me

H

1

5

31

amorph.

Benzol

+115.0
(1.5, MeOH,

24)

C₂jH₂ !NO₆S₂ Ί/5 C₆H₆

57.57
(57.36)

4.83
(4.81)

3.02
(2.82)

72

2-OH

, 3-OMe

H

COPh

1

2

55

135-137

+132.2
(1.0, MeOH,

28)

C₁₁₄H₁₇NO₅S₂

73

2-OH

, 3-OMe

H

1

5

78

amorph.

+144.5
(1.0, MeOH,

28)

C₂₁H₂₁NO₆S₂

74

2-OH

, 4-OMa

H

COPh

1

2

72

amorph.

Aceton-
Benzol

+54.6
(1.1, MeOH,

24)

C₁₁₁H₁₇NO₅S₂

CD

75

2-OH

, 4-OMe

H

1

5

82

134-135

+179.0
(1.1, MeOH,

24)

76 2-OH, 4-OMe Me COPh

82 152 Benzo 1-

Zers. Äther

+163.2 (0.9, MeOH, 25)

C₂₂H₂₃NO₆S₂

Tabelle II (Fortsetzung)

Verbind. Nr.

Herst.-ⁿ verf. 'Ausb, (Bsp. Nr.)

Umkrist. Lösungsmittel Formel

(o#Lösm. ,C)

Analyse (%) ber. (gef.)

77 2-OH, 4-OMa Me H

68 147-148 EtOAo

+146.2 (1.0, MeOH, 24)

50.40 5.36 3.92 (50.68) (5.69) (3.53)

78 4-OH, 3-OMe Me COPh 12 63 amorph.

79 4-OH, 3-OMe Me H

62 amorph.

80 3,4-OCH₂O- Me COPh

98 amorph.

81 3,4-OCH₂O- Me H

82 amorph.

+96.0 (1.1, MeOH, 26)

+104.7 .(1.0, MeOH, 26)

+98.8 C₂₂H₂INO₆S₂ (1.0, MeOH, 25)

+105.2 (1.0, MeOH, 25)

* Ci₂H₂₃N -. Dicyclohexylamin*

Cyclohexan

SR^S

Tabelle III

Ver
bind.

>

ύ

.Jte._.

R⁵

R²

Herst,
verf:
(Bsp.

Au sb.
(%)

Fee)

Umkri st.-
Lösungs

[«1_D° .·
(c,Lösm., ⁰O

Formel

Analyse
ber.
CaQf.

6

H

(%)
)

N

I

TSD

Nr.

86 o^l

Nr.)

mittel

3.34
(3.30) '

CD
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CO

82

87

ö

Me

COPh

² /

75

amorph.

(1.5, MeOH, 26)

83

88

ύ
b

Me

H

5

69

amorph.

-202.0
(0.6, MeOH, 26)

Ci₈Hi₉NO₃S₂

56.28
(56.39)

4.72
(4.57)

3.45
(3.36)

3.44
(3.31)

84

89

Me

COPh

2

82

122-123

BenzoΙ
η- Hexan

+45.5
(1.0, MeOH, 25)

C19H19NO5S2

O
co

85

90
91

Me

H

5

85

Öl

+48.8
(1.0, MeOH, 25)

0.*..-...

57.26
(57.62)

5.05
(5.04)

3.32
(3.26)

QO
u>

92

Me

COPh

1

81

125-126

Benzol-
n-Hexan

+79.9
(i.O, MeOH, 25)

C20H21NO5S2

6.73 '
(6.46)

O

Me

H

5

79

Öl

+78.1
(1.0, MeOH, 25)

Cl₃Hl7NOnS2

53.05
(52.93)

4.20
(4.01)

··

H

COPh

3

57

141-143

Benzol

+107.7
(1.0, MeOH, 25)

CieHl7NOi(S3

H

5

56

amorph.

+87.5
(1.0, MeOH, 25)

CHH13NO3S3

54.14
(54.19)

4.54
(4.36)

Me
Me

COPh
H

4
5

49
42

136-137
amorph.

Benzol

+79.6
(1.0, MeOH, 25)
+55.7
(1.0, MeOH, 26)

Cl9Hl9NOi.S3
C12H15NO₃S₃

57.67
(57.29)

4."84
(5.4Si)

Me

COPh

2

79

amorph.

-59.0
(1.0, MeOH, 25)

C20H20N2O1.S2

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbind,
Nr.

Herst.-verf. Ausb. (Bsp. ^{%) Nr. )

F CC)

, ^ec)

Formel

Analyse (%) ber. (gef.)

Me H

Me COPh

83

amorph.

60

amorph.

Me H

61 amorph.

-13.5 (l.Q, MeOH, 25)

C13H16N2O3S2

-4.4 (1.1, MeOH, 25)

+64.0 (1.0, MeOH, 23)

C13H16N2O3S2

29H059

Wie nachstehend erläutert, ergibt sich die starke hypertensive Wirkung der Verbindungen der Formel I und deren Salze aus dem Vergleich mit bestimmten antihypertensiven Verbindungen. Der Inhibitor für das Angiotensin I-konvertierende Enzym, das das biologisch inaktive Decapeptid, Angiotensin I, in das aktive Octapeptid, Angiotensin II, umwandelt, erweist sich nützlich als antihypertensives Arzneimittel [r.L. Soffer, Annual Review of Biochemistry, 45_, 73 (1976); M.A. Ondetti et al., Science, 196, 441 (1977)]. Es wurden daher die pharmakologischen Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der inhibitorischen Wirksamkeit gegenüber diesem Enzym untersucht.

Pharmakoloqische Untersuchung 1

Als Methode für die Messung der Wirksamkeit des Angiotensin I-umwandelnden Enzyms sind die Biountersuchung der Kontraktionsreaktion des isolierten glatten Muskels oder die blutdruckerhöhende Reaktion normaler Tiere sowie die biochemische Untersuchung auf das aus der Lunge oder anderen Organen von Tieren isolierte Enzym bekannt. Die erstgenannte ist zur Bewertung der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II in vivo vorteilhafter als die letztgenannte.

Bei der vorliegenden Untersuchung wurde daher die Biomethode der Kontraktionsreaktion des isolierten Meerschweinchen-Ileums gegenüber Angiotensin I verwendet.

Messung_der_inhibitorischen_Wirksamkeit_des_Angiotensin_I-umwandelnden Enzyms

Isoliertes Meerschweinchen-Ileum wurde in einem organischen Bad, das 20 ml Tyrode-Lösung von 30⁰C, begast mit 95 % O₂ + 5 % COp, enthielt, suspendiert. Die durch die Zugabe von Angiotensin I (0,1 jug/ml) in Intervallen von 10 Minuten induzierte Kontraktion wurde mit einem Rektikorder (Nihon Koden) während 90 Sekunden unter Anwendung einer FD-Aufnahme (ST-IT-H, Nihon Koden) gemessen.

909843/0734

Die Testverbindungen wurden 5 Minuten vor der Zugabe des Angiotensins I in das Bad gefügt.

Die inhibitorische Wirksamkeit des Angiotensin I-umwandelnden Enzyms wurde durch folgende Formel berechnet:

100

A: Kontraktionsintensität von Angiotensin I vor Zugabe der Verbindung

B: Kontraktionsintensität von Angiotensin I nach Zugabe der Verbindung

Da Kininase II, die Bradykinin zerstört, das eine Kontraktionswirkung auf das isolierte Meerschweinchen-Ileura aufweist, als identisch mit Angiotensin I-umwandelndem Enzym angenommen wird, wurde die Vermehrung der Kontraktionsreaktion gegenüber Bradykinin durch Testverbindungen bewertet unter Anwendung von Bradykinin (0,005 ug/ml) anstelle von Angiotensin I nach der vorstehenden Verfahrensweise.

Die Ergebnisse sind in Tabelle IV gezeigt. Alle untersuchten Verbindungen inhibierten die Kontraktionsreaktion auf Angiotensin I, wohingegen sie die Reaktion auf Bradykinin erhöhten.

Pharmakoloqische Untersuchung 2

Die Aktivität des Angiotensin I-umwandelnden Enzyms wurde spektrophotometrisch nach der Verfahrensweise von D.W.. Cushman und H.S. Cheung [Biochem.Pharmacol. , 2_0, 1637 (1971)] gemessen. D.h. es wurde die Absorptionsfähigkeit von Hippursäure gemessen, die durch Inkubieren von Hippury1-L-Histidyl-L-Leucin (HHL) als Substrat in Anwesenheit von Angiotensin I-umwandelndem Enzym,extrahiert aus Kaninchenlungen, freigesetzt wird.

909843/0734

■29H059

Messung der_inhibierenden_Aktivität_von_Angiotensin I-umwandelndem_Enzvm

Man bediente sich folgenden Reaktionsgemisches:

100 mMol Phosphatpuffer (pH 8,3) 300 mMol Natriumchlorid

5 mMol HHL
Γ³~1Ο~⁹ Μι 5 mE (mU) Enzym

1O~³~1O ⁹ Mol Enzyminhibitor

0,25 ml des vorstehenden Gemischs wurden bei 37°C während 3ΓΟ Minuten inkubiert, und die Reaktion wurde durch Zusatz von 0,25 ml ln-Chlorwasserstoffsäure unterbrochen. Zu dieser Lösung wurden 1,5 ml Äthylacetat gefügt, um die Hippursäure zu extrahieren, 1,0 ml Äthylacetatschicht wurde gewonnen und zur Trockne verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde in 1,0 ml Wasser gelöst. Die Absorptionsfähigkeit dieser Lösung wurde bei 228 nm gemessen.

Die inhibierende Wirksamkeit von Angxotensin I-umwandelndem Enzym wurde nach folgender Formel berechnet:

A-B Prozent Inhibierung = χ loo

A: Absorptionsfähigkeit der Reaktionslösung vor der Zugabe der Verbindung

B: Absorptionsfähigkeit der Reaktionslösung nach Zugabe der Verbindung

des Angxotensin !"-umwandelnden Enzyms ergibt

— — —— —————— — — — ——— — — — — — — — — — — — * — — — *A ——^(J

—3 —9

Die in Konzentrationen von 1 χ 10 m bis 1 χ 10 rn Verbindungen enthaltende Lösung wurde inkubiert,und die prozentuale Inhibierung jeder Konzentration wurde nach der vorstehenden Formel berechnet, worauf ICc₀, die Konzentration der Verbindung, die eine 50%-ige Inhibierung der Enzymwirksamkeit ergibt, bestimmt wurde.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV aufgeführt.

90984370734

29U059

Pharmakoloqische Untersuchung 3

Es wurden männliche Ratten vom Stamm Wistar mit einem Gewicht von etwa 200-300 g verwendet.

Unter Ätheranästhesie werden Polyäthylenkanülen in die Carotis-Arterie und die Jugularvene eingeführt. Die Kanüle zur Carotis-Arterie wird mit einem elektrischen Übermittler verbunden, wohingegen die Kanüle zu der Jugularvene mit einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Infusion verbunden wird. Nach der völligen Erholung von der Anästhesie wird Angiotensin I intravenös in einer Dosis von 3OO ng/kg mittels der Vorrichtung zur intravenösen Infusion infundiert, und die Blutüberdruckreaktion wird durch einen Polygraphen (Nihon Koden, RN-150) aufgezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, suspendiert in 0,5 % Tragantlösung, werden oral in einer Dosis von 0,3 ml pro 100 g Körpergewicht verabreicht, und die Blutdruck-erhöhende Reaktion auf das intravenös infundierte Angiotensin I wird in Abhängigkeit der Zeit gemessen.

Die inhibierende Wirksamkeit der Verbindungen gegenüber dem Angiotensin I-umwandelnden Enzym wird dargestellt durch die prozentuale Inhibierung der blutdruckerhöhenden Reaktion auf Angiotensin I.

Die Tabelle V zeigt die Änderungen der prozentualen Inhibierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Abhängigkeit von der Zeit.

Toxizitatsuntersuchung

Die akute Toxizitat der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in der Tabelle VI dargestellt.

Untersuchte Tiere

Männliche Ratten vom Stamm DDY-SLC (Alter 4 Wochen, Gewicht 19-21 g) wurden in einen Brutraum mit konstanter Temperatur und Feuchtigkeit (23 ί 1°C, 55 + 5 %) eingesetzt und frei mit

909843/0734

29U059

einer Pelletnahrung (CE-2, Clea Japan Inc.) und Wasser ad libitum während einer Woche gefüttert. Die Ratten, die ein normales Wachstum zeigten, wurden für die Untersuchung aus-. ■ gewählt.

Die Testverbindungen werden in 0,5 % Tragantlösung (p.o.) suspendiert oder in destilliertem Wasser gelöst (i.V., i.p.) und in einer Dosis von 0,5 ml/20 g Körpergewicht verabreicht.

903843/0734

29U059

Tabelle IV

Inhibierende Wirksamkeit der Verbindungen gegenüber. " dem Angiotensin !-umwandelnden-Enzym

Ver- Angiotensin I Angiotensin I-umwand. Enzym. Bradykinin bind.

Nr. IC₅O* [M] IC₅₀** [M] AC₅₀*** [M]

2 4.8 x 10"⁷ 3.2 x 10~⁶ 1.9 x 10"⁸

4 5.0 χ ΙΟ"⁸ 1.2 χ ΙΟ"⁷ 2.0 χ 10~⁹

6a 4.1 χ ΙΟ"⁷ 6.5 χ 10~⁷' 1.5 χ 10~^β

6b 3.0 x 10~⁷ 3.7 χ 10~⁷ 3.7 χ 10~⁹

8a 8.5 x 10-^e 2.5 x KT⁷ 1.4 χ 10~⁹

8b 1.4 x 10~⁷ 2.9 x 10~⁷ 1.1 x 10"⁹

10a 8.1 x 10"⁷ 2.8 x 10~⁶ 1.3 x 10~⁸

10b 5.8 x ΙΟ"⁷ 3.1 x 10~⁷ 1.0 x 10~⁸

12 9.0 X 10~⁷ 1.3 x 10~³ 1.9 x 10~⁸

16 2.4 x ΙΟ"⁷ 4.5 x KT⁷ 2.6 x 10~⁹

18 1.9 x 10"⁷ 6.0 x 10~^e 3.1 x 10~⁹

22 1.7 x 10~⁷ 5.4 x 10'⁷ 3.9 x 10~⁹

24 7.0 x 10~⁷ 3.6 x 10~⁶ 1.6 x 10~⁸

34 1.8 x 10~⁷ 4.0 x 10~⁷ ' 2.5 x 10~⁹

44 5.6 x ΙΟ"⁷ 2.2 x 10"⁶ 5.0 x 10"'

46 1.9 x ΙΟ"⁸ 7.0 x 10~^β 3.0 x 10~¹⁰

50 5.6 * ΙΟ"" 2.2 x 10"⁷ 7.0 x 10"

52 7.1 x ΙΟ"⁸ 2.1 x ΙΟ"⁷ 1.5 x 10"⁹

54 1.5 * ΙΟ"⁷ 2.3 x 10~⁷ 1.7 x 10~

909843/0734

- 31 Tabelle IV (Fortsetzung)

	Angiotensin I *IC₅ο [M]**	Angiotensin I-umwand.Enzym IC₃₀** [M]	Bradykinin AC₅O* [M]**
Ver- • bind. Nr.	4.6 x 10"⁷	1.2 X 10"^e	5.5 x 10"⁹
56	5.2 x 10"⁷	2.6 x io"⁶	5.8 X io"⁹
58	9.2 x 10"⁸	7.5 x 10"⁸	2.0 x io"⁹
60	5.0 x 10"⁷	4.2 x 10~⁷	8.0 x 10"⁹
64	8.8 x 10"⁸	7.5 x 10"⁷	2.1 x ld"⁹
68	4.1 x 10"⁷	3.9 x 10"⁷	9.4 x IO"⁹
71	3.6 χ 10"⁸	9.3 X 10"⁸	1.1 x 10"⁹
73	1.4 x 10"⁷	• 2.0 X 10"⁷	3.1 x 10'⁹
75	1.2 χ ΙΟ"⁷	1.9 χ 10"⁷	1.3 x 10"⁹
77	2.1 χ KT⁷	1.3 X 10"⁶	3.2 x 10~⁹
79	1.4 χ 10"⁷	2.4 χ 10"⁷	9.4 XlO"¹⁰
81	3.6 χ 10"⁷	1.3 χ ΙΟ"⁶	1.3 χ io"⁸
83	2.4 χ 10"⁷	3.4 χ 10"⁷	3.7 x 10 "⁹
85	4.6 χ 10"⁷	7.3 χ 10"⁷	2.6 x 10 "⁹
87	7.0 χ 10 "⁷	3.7 χ 10-^?	1.0 X 10 "⁸
91	1.4 χ 10 "⁷	8.4 χ 10 ~⁷	2.9 χ 10 "⁹
93	8.3 χ 10 "⁸	1.1 χ 10 "⁷	3.1 x 10 "⁹
95	1.7 χ 10 "⁷	2.6 xlO"⁷	2.6 x ΙΟ'⁹
95****

* Konzentration der Verbindung, die eine 50%-ige Inhibierung der Angiotensin !-Aktivität, die die Kontraktion des Meerschweinchen-Ileums induziert, ergibt.

** Konzentration der Verbindung, die eine 50%-ige Inhibierung des Angiotensin I-umwandelnden Enzyms ergibt.

*** Konzentration der Verbindung, die eine 50%-ige Erhöhung der Bradykinin-Aktivität ergibt, die die Kontraktion des Meerschweinchen- Ileums induziert.

**** (4R)-3-[(2S)-3-Hercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure

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909843/0734

29H059

- 33 Tabelle VI

Verbindung

Nr. · p.o. i.v. i.p.

18 LD > 1000mg/kg

46 LD₅₀ > lOOOOmgAg LD₅₀ > 1100-1300mgAg* * pH 7

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29H059

Die vorstehenden Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen I als antihypertensive Mittel geeignet sind. Die Verbindungen können in Kombination mit Diuretika, wie Hy.droflumethiazid, Purosemid und Bumetanid, sowie mit anderen antihypertensiven Mitteln verabreicht werden. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositoryen, Injektionen usw. Bei der Behandlung der Hypertension können diese Mittel nicht nur allgemeine Träger bzw. Excipienten enthalten, sondern auch andere antihypertensive Mittel, wie Reserpin, α-Methyldopa, Guanethidin, Clonidin, Hydralazin usw. Die Dosis wird je nach dem Sympton, der Dosierungsform usw. eingestellt. Jedoch liegt die übliche tägliche Dosis bei 1 bis 5000 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg, als Einzeldosierung oder mehrere aufgeteilte Dosierungen.

Formulierungsbeispiele

(1) Orales Mittel	30 mg
a) Tablette	150 mg
Verbindung 46	50 mg
Lactose	7 mg
kristalline Cellulose	3 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	240 mg
Magnesiumstearat	150 mg
insgesamt	60 mg
Verbindung 46	30 mg
Lactose	7 mg
kristalline Cellulose	3 mq
Calciumcarboxymethylcellulose	250 mg
Magnesiumstearat	50 mg
insgesamt	120 mg
Verbindung 49	6O mg
Lactose	7 mg
kristalline Cellulose	3 mq
Calciumcarboxymethylcellulose
Magnesiumstearat

insgesamt 240 mg

909843/0734

29H059

Verbindung 81

Lactose

kristalline Cellulose Calciumcarboxymethylcellulose Magnesiumstearat

insgesamt

100 mg 95 mg 45 mg

7 mg

3 mg

250 mg

Die Tabletten können mit üblichen Filmüberzug oder mit

b) Granulate	30 mg
Verbindung 46	25 mg
I Polyvinylpyrrolidon	385 mg
Lactose	50 mg
Hydroxypropylcellulose	10 mg
Talkum	500 mg
insgesamt	150 mg
Verbindung 73	20 mg
Polyvinylpyrrolidon	280 mg
Lactose	40 mg
Hydroxypropylcellulose	10 mg
Talkum ·	500 mg
insgesamt
c) Pulver	30 mg
Verbindung 46	500 mg
Lactose	440 mg
Stärke	30 mg
kolloidales Siliciumdioxid	1000 mg
insgesamt	300 mg
Verbindung 46	230 mg
Lactose	440 mg
Stärke	30 mg
kolloidales Siliciumdioxid	1000 mq
insgesamt

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29U059

Verbindung	95	250 mg
Lactose		240 mg
Stärke		480 mg
kolloidales	Siliciumdioxid	30 mq
insgesamt		1000 mg
d) Kapseln
Verbindung	46	30 mg
Lactose		102 mg
kristalline	Cellulose	56 mg
kolloidales	Siliciumdioxid	2 mq
insgesamt		190 mg

Verbindung 50 Lactose

kristalline Cellulose kolloidales Siliciumdioxid insgesamt

Verbindung 22 Glycerin Butyl-p-hydroxybenzoat insgesamt

Verbindung 46 Glycerin Butyl-p-hydroxybenzoat

380 mg

(2) Injektion

a) 1 bis 30 mg der Verbindung 46 sind in 1 ml der wäßrigen Lösung (pH 6,5-7,0) enthalten.

100	mg	mg
60	mg	mg
38	mg	mg
2	mq	mg
200	mg	mg
200		mg
179,	98	mq
	02
380
30
349,	98
	02

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Claims

Patentansprüche

R Mercapto-niedrig-alkyl, Acylmercapto-niedrig-alkyl, höheres Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes höheres Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl ist, worin der bzw, die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, niedrig- Alkoxy, niedrig-Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy ist bzw. sind;

R Wasserstoff oder Benzoyl darstellt;

A gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;

und deren Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R die Bedeutung hat von 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, Cyclohexyl, S-Acetyl-2-mercaptoäthyl, 2-Mercaptoäthyl, Benzyl, Phenyl, 4-Me-

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~²~ 29H059

thylphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl·, 4-Fluorphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Acetaminophenyl, 4-Benzyloxycar.-bonylarainophenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Benzoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 5—Chlor-2-hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Furyl, 2-(5-Methyl)-£uryl, 2-Thienyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff oder Benzo-

yl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin A die Bedeutung hat von -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂- oder -CH(CH₃)CH₂-.
5. Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch in ausreichender Menge zur Verringerung des Blutdrucks und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Excipienten bzw. Träger.
6. Verfahren zur Verringerung des Blutdrucks , dadurch gekennzeichnet , daß man eine Zusammensetzung verabreicht, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Excipienten bzw. Träger enthält.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(D

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel

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_s 29H059-

R³ -^_xV-CO₂H ■ _(II)

mit einer Alkansäure oder einem Alkanoylhalogenid der Formel

R⁴S-A-CO-Y (III)

umsetzt oder die resultierende Verbindung hydrolysiert oder reduziert,

wobei in den Formeln

R die Bedeutung hat von Mercapto-niedrig-alkyl, Acylmercaptoniedrig-alkyl, höherem Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertem höheren Alkyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Aralkyl, substituiertem Phenyl, substituiertem Furyl, substituiertem Thienyl, substituiertem Pyridyl oder substituiertem Naphthyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydrox, Mercapto, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy ist bzw. sind;

2
R Wasserstoff oder Benzoyl ist;

R Acylmercapto-niedrig-alkyl, höheres Alkyl, Cycloalkyl', Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertetes höheres Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphtyhl ist, wobei der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogen, Nitro, niedrig-Alkyl-

amino, Acylamino oder Carboxy ist bzw. sind;

4
R Benzoyl oder Benzyl ist;

4
R Alkyl oder Phenylcarbamoyl sein kann;

A gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;

Y Hydroxy oder Halogen darstellt.

8098/₊3/0734

■⁴~ 29H059
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CO₂H _(I)

CO-A-SR²

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel

N
H

mit einer Halogenalk_ansäure oder einem Halogenalkanoylhalogenid der Formel

X-A-CO-Y (IV)

umsetzt oder die resultierende Verbindung der Formel

O₂H (V)

CO-A-X

mit Thiobenzoesäure oder Benzylmercaptan umsetzt oder hydrolysiert oder reduziert,

wobei in den Formeln

R Mercapto-niedrig-alkyl, Acylmercapto-niedrig-alkyl, höheres Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes höheres Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl bedeutet, wobei der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto,

Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy ist bzw. sind;

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„ ORIGINAL INSPECTED

29H059

R Wasserstoff oder Benzoyl ist;

R Acylmercapto-niedrig-alkyl, höheres Alkyl, Cycloalkyl, . Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes höheres Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Napfrthyl ist, wobei der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogen, Nitro, niedrig-Alkylatnino, Acylamino oder Carboxy ist bzw. sind;

A gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; ·

X Halogen bedeutet;

Y Hydroxy oder Halogen darstellt.

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