DE2824066A1

DE2824066A1 - Neue, zur ulcusbehandlung brauchbare verbindungen, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel und zwischenprodukte

Info

Publication number: DE2824066A1
Application number: DE19782824066
Authority: DE
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; George Michael Luke
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-06-01
Publication date: 1978-12-14
Also published as: MY8500453A; SE8401492L; FI69069C; NL7805935A; FI69069B; NO791637L; SE443784B; FR2436138B1; NO151824C; KE3373A; YU41620B; YU53079A; GR73860B; AR222503A1; GB1598629A; NO833255L; CY1230A; YU40624B; HK38284A; FR2401143B1

Description

PATENTANWÄLTE J. REITSTÖTTER W. KINZKEACH

PROP. DR. DR. DIPL. ING. DR. PHIL. DIPL. CHEM.

W. BUNTE U958-1Ö76) K. P. HÖLLER 2824066

DR. ING. ^ DR. RER. NAT. DIPL. CHEM. REITSTÖTTER 8: KINZEUACH TELEPONl (08β) 3Τ66 88 POSTFACH 7HO. D-8OOO MÜNCHEN 43 TELEXl ES162O8 IBAH D BAUERSTRASSB 22, SOOO MÜNCHEN 40

M/19135 1* ^{Jurn 1978}

SY-155OX

BRISTOL-MYERS COMPANY

345 Park Avenue»

New York, N.Y. 10022,USA

Neue, zur Ulcusbehandlung brauchbare Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel und Zwischenprodukte

809850/0908

POSTANSCHRIFT! POSTFACH 78O. D-8O0O MÜNCHEN 4a

M/19135

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche näher "bezeichneten Gegenstand.

Bei den erfindungsgemäßen N-Cyano-N^t-f2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylT-N"-alkinylguanidinen handelt es sich um Hp-Rezeptor-Blockierungsmittel» die die Magensäuresekretion inhibieren und zur Behandlung von Ulcera brauchbar sind.

Bei der Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen besteht das klinische Ziel darin» die Magensäuresekretion zu vermindern. Dies beruht auf dem Grundsatz "keine Säure - kein Ulcus". Die traditionelle Therapie bei einer Ulcus pepticum-Erkrankung besteht in einer Diätkontrolle und der Verwendung von Antacida und Anticholinergika.

Es gibt Anzeichen, die darauf hindeuten, daß Histamin letztlich zu einer Stimulierung der Magensäurensekretion führen könnte. Diese Wirkung des Histamine wird über Hp-Rezeptoren vermittelt. Sie wird durch die klassischen Antihistamine» bei denen es sich um H^-Rezeptor-Blockungsmittel handelt, nicht inhibiert. Eine Anzahl spezifischer ^-Rezeptor-Blockierungsmittel (Hg-Rezeptor-Antagonisten) sind nunmehr bekannt. Diese Verbindungen inhibieren die Basalsäurensekretion, sowie die Sekretion, die durch andere bekannte Magensäurenstimulantien hervorgerufen wird und sind brauchbar zur Behandlung von Ulcus pepticum.

Die Erfindung betrifft Histamin Hg-Rezeptor-Antagonisten» die sich als wirksame Inhibitoren der Magensekretion beim

- 9 809850/0906

Μ/19135 *_Λ

Menschen und "bei Tieren erweisen. Diese Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von Ulcus pepticus-Erkrankungen. Sie entsprechen der Formel:

NCN CH₂SCh₂CH₂NHCNH-R¹

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt» einschließlich deren pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel:

N <

y 1

/^CH3

worin R^4- für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel:

- 10 -

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M/19135

SY-155OX -jv\- 282A066

NCN CH₂SCH₂CH₂NHCNh-(CH₂)_η0Ξ

worin R für Wasserstoff oder Methyl steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich "bedeutet, sowie deren nicht toxische» pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Eine weitere "bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel:

CH,

NCN j °

*| ^ CH₂SCH₂CH₂NHCNH-C-ChCR⁴"

worin Ή7 für Wasserstoff oder Methyl steht» sowie deren nichttoxische» pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung ist das N-Cyano-N^!-<2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl)-N"-(2-butin-1-yl)-guanidin, sowie dessen nicht-toxische» pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das N-Cyano-N^!-?2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(3-butin-1-yl)-guanidin, sowie dessen nicht-toxische» pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-

- 11 809850/Θ906

M/19135

SY-155OX -T*- 282A066

N"-(4-pentin-1-yl)-guanidin, sowie dessen nicht-toxische» pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsfonn der Erfindung ist das N-Cyan-N'—(2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl]-N"-(2-methyl-3-butin-2-yl)-guanidin, sowie dessen nicht-toxische» pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsfonn der Erfindung ist das N-Cyan-N¹-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl] -N"-(3-butin-2-yl)-guanidin und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich um das N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio J-äthyl} -N"-propargylguanidin und dessen nicht-toxische» pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

CH₂SCH₂Ch₂NHCNH-R¹

worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich steht, oder eines nicht-toxischen» pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, das dadurch gekennzeichnet ist» daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

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M/19135

CH₂SCH₂CH₂NHR₅

oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:

R₆NHR¹ (III)

worin R wie zuvor definiert ist und R_c und 1L_C voneinander

ρ ο

verschieden sind und entweder für H oder die Gruppe

NCN
11
-C-SR

stehen, worin R irgendeinen Substituenten darstellt, mit der Maßgabe, daß die Gruppe -SR eine geeignete austretende Gruppe ("leaving group")bildet, unsetzt und,gewünschtenfalls, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in basischer Form oder in Form eines Säureadditionssalzes in das entsprechende, nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz oder in die freie Basenform überführt. ·

Man führt die Reaktion in einem nicht-reaktiven lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur durch. Bei einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man äquimolare Mengen der Verbindungen der Formeln II und III.

Dieses Verfahren ist durch die nachstehenden Reaktionsschemata I und II anhand einer bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung erläutert:

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M/19155 SY-155OX

SCHEMA I

NCN

CH₂SCH₂CH₂NHC-Sr + H₉NCH₂C=CH

NCN

CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂CsCH

Man führt die Reaktion in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur durch. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß der Rest R irgendein Substituent sein kann mit der Maßgabe, daß die Gruppe -SR eine geeignete austretende Gruppe darstellt. So kann R beispielsweise für (niedrig)Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl (beispielsweise p-Nitrophenyl), Aralkyl, -CH₂CN, -CH₂COOH, -CH₂COOR¹, oder dergleichen, stehen. Die H-Cyan-lT'-tZ-l^-methyl-S-imidazolyl)-methylthio J-äthyl3-S-R-isothioharnstoff-Ausgangsmaterialien können nach den in der BE-PS 804 144 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Die Alkinylamin-Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können nach den in Bull.Soc.Chim.Fr. 490 (1958), Bull.Soc.Chim.Fr. 592 (1967) und Annales de Chimie (Paris), J5, 656 (1958) beschriebenen Methoden hergestellt werden.

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M/19135 SY-155OX

-As-

SCHEMA II

NCN
+ RS-CNHCH₀C=CH

NCN

CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C=Ch

Man führt die Reaktion in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur durch. Der Substituent R kann die im obigen Schema I angegebene Bedeutung besitzen. Das 2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthioj-äthylamin-Ausgangsmaterial kann wie beispielsweise in der US-PS 3 950 353 beschrieben hergestellt werden. Das disubstituierte Cyandithioiminocarbonat, das als Ausgangsmaterial zur Herstellung des N-Cyan-N'-propargyl-SR-isothioharnstoffs verwendet wird (vgl. Stufe b) des Beispiels 2)

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M/19135 _ _

kann nach Arbeitsweisen hergestellt werden» die in J. Org. Chem., 32., 1566 (1967)t beschrieben sind.

Darüber hinaus wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß bei der Herstellung von N-Cyan-H'-f2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyli-N"-propargylguanidin nach dem Reaktionsschema I bestimmte Reaktionsbedingungen bei der letzten Stufe zu wesentlich verbesserten Produktausbeuten, sowie zu einem Produkt mit weniger Verunreinigungen führen. Der zuletzt genannte Umstand führt zu dem zusätzlichen Vorteil, daß man das Anfangsprodukt (Rohprodukt) als kristallinen Feststoff isolieren kann, der durch eine einfache Umkristallisation einer weiteren Reinigung unterzogen werden kann. Hierdurch wird eine chromatographische Reinigung des anfänglichen Rohprodukts vermieden, die bislang als wünschenswert angesehen wurde, wenn andere Reaktionsbedingungen gewählt wurden.

Die zuvor erwähnten bestimmten Reaktionsbedingungen bestehen darin, daß man Methanol als Lösungsmittel verwendet, bei der Reaktion eine konzentriertere Lösung einsetzt (angenährt 1 g substituierter Isothioharnstoff auf 5 ml Methanol), während der Reaktion einen Stickstoffstrom durch das Reaktionsgefäß leitet und für die Reaktion frisch destilliertes Propargylamin einsetzt.

Durch Untersuchungen wurde festgestellt, daß die Verwendung einer Stickstoffspülung während der Reaktion die Bildung kleiner Mengen von zwei bislang nicht identifizierten Nebenprodukten vermeidet, die anderenfalls in Abwesenheit einer Stickstoffspülung gebildet werden. Wenn diese Nebenprodukte anwesend sind, so lassen sie sich durch Säulenchromatographie und Umkristallisation nicht entfernen. Es wird angenommen, daß durch die Stickstoffspülung die Bildung dieser Nebenpro-

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M/19135

SY-155OX

dukte dadurch vermieden wird, daß das Methylmercaptan so schnell entfernt wird» wie es gebildet wird.

Die Erfindung liefert auch das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:

-CH

NCN

N' ' CH₉SCH₉CH₉NHCNh-R¹

worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel V:

(V)

CH₂SCH₂CH₂NH₂

mit einer Verbindung der Formel:

S = C = NR¹

worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel VI:

- 17 -

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^M/¹⁹¹⁵⁵ \9 - -too/ nfifi

SY-155OX -Ao 2o24Ubb

(VI)

mit Methyljodid und Cyanamid umsetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel I in Basenform gebildet wird und, gewünschtenfalls, das Produkt auf an sich bekannte Weise in ein entsprechendes, nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Dieses Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema III zur Herstellung einer bevorzugten erfindungsgemässen Verbindung näher erläutert.

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M/19135
SY-I55OX

-ft-

SCHEMA III

N-

+ S=C=NCH₂C=CH

-CH-

Il

-N-H

.CH. D H /CH₃J 2) H₂NCN

NCN 'CH₂SCH₂Ch₂NHCNHCH₂C=CH

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M/19135

Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:

NCN H CH₂SCh₂CH₂NHCNH-R¹

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt» oder eines nicht-toxischen» pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes» das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

worin X für Hydroxy oder eine übliche austretende Gruppe steht, oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII:

NCN HSCH₂Ch₂NHCNH-R¹ (VIII)

worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihrer basischen Form oder in Form eines Säureadditionssalzes in ein entsprechendes nicht-toxisches pharmazeutisch

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SY-155OX

verträgliches Säureadditionssalζ oder in die freie Basenform überführt.

Man führt die Reaktion in einem inerten organischen lösungsmittel durch.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man äquimolare Mengen der Verbindungen der Formeln VII und VIII und führt die Reaktion in Gegenwart einer Base aus.

Geeignete austretende Gruppen ¹¹X" für diese Reaktion sind dem Fachmann bekannt. Hierzu gehören beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod, -0~SR², worin R² für (niedrig)Alkyl steht (beispielsweise Methansulfonat), -O₅SR , worin R^ für Aryl oder substituiertes Aryl steht (beispielsweise Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat), -O,SF, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy. Aus Gründen der Einfachheit und der Wirtschaftlichkeit wird erfindungsgemäß normalerweise die Verbindung der Formel II eingesetzt, in der X für Chlor steht.

Beim erfindungsgemässen Verfahren gebraucht man die Verbindung der Formel VII vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes. Verbindung VII ist in ihrer freien Basenform relativ instabil und wird daher vorzugsweise als Säureadditionssalz hergestellt und gelagert. Obgleich man die freie Base der Verbindung der Formel II vor der Reaktion regenerieren kann, führt dies zu keinem Vorteil. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß man jegliche anorganische oder organische Säure einsetzen kann, um ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel VII zu bilden. So kann man beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, SuIfaminsäure, Schwefelsäure,. Oxalsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Essig-

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W-Vdoz -<& 2824086

W-Vdoz

säure, Salpetersäure» Zitronensäure oder dergleichen» einsetzen. Aus Gründen der Einfachheit und der Wirtschaftlichkeit wird erfindungsgemäß normalerweise "bevorzugt, die Verbindung der Formel II in Form ihres Hydrochloride einzusetzen.

Die Reaktion der Verbindungen VII und VIII unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I kann in irgendeinem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Hier kann man ein Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, oder dergleichen, verwenden. Es ist bevorzugt, die Reaktion in einem Alkanol, beispielsweise in Äthanol oder 2-Propanol, durchzuführen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Temperaturen von ungefähr 0° bis ungefähr 200⁰C durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die Reaktion langsam. Bei höheren Temperaturen führt sie dagegen normalerweise zu weniger reinen Produkten, und zwar aufgrund von Zersetzung und Bildung von Nebenprodukten. Bs ist normalerweise bevorzugt» die Reaktion bei Raumtemperatur durchzuführen.

Die Reaktion der Verbindungen der Formeln VII und VIII unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchführt. Die Base erleichtern die Reaktion» indem sie als Säureakzeptor wirkt. Zu geeigneten Basen für diese Reaktion gehören anorganische und organische Basen. Man kann beispielsweise NaOH, KOH, IiOH, Triäthylamin, Dimethylanilin, Natriumäthylat, und dergleichen, verwenden.

Das Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema IV zur Herstellung einer bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung näher erläutert:

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M/19135
SY-

SCHEMA IV

CH-

H CH₂ OH/H

NCN + HSCH₂CH₂NHCNHCh₂C=CH

^-CH.

N-H

CH₂SCH₂Ch₂NHCNHCH₂C=CH

(I)

Die Erfindung betrifft auch die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII:

NCN
HSCH₂Ch₂NHCNH-R¹'

(VIII)

■worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 "bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Additionssalze. Diese Verbindungen sind brauchbar zur Herstellung der Histamin H₂-ReZeptor-Antägonisten der allgemeinen Formel I.

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SY-155OX ^„ 2824068

Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel VIII für

-CHC=CR⁴, CH*

worin R für Wasserstoff oder Methyl steht. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R für ~(^σΗ2^η^0Ξ° ' ^{worin n} eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und R⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R für

CH₅

worin R für Wasserstoff oder Methyl steht.

In einer bevorzugteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel VIII um die 2-Butin-1-yl-Gruppe. In einer weiteren bevorzugteren. Ausführungsform handelt es sich beim Rest R um die 3-Butin-1-yl-G-ruppe. In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform handelt es sich beim Rest R um die 4-Pentin-1-yl-Gruppe. In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform handelt es sich beim Rest R¹ um die 2-Methyl-3-butin-2-yl-Oruppe. In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform handelt es sich beim Rest R um die 3-Butin-2-yl-Gruppe. Bei der bevorzugtesten Ausführungsform handelt es sich beim Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel VIII um die Propargylgruppe.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII:

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HSCH₂CH₂NHCNh-R

das dadurch gekennzeichnet ist» daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX:

P-SCH₂CH₂NH₂ (IX)

worin P irgendeine geeignete Sulfhydrylschutzgruppe darstellt» mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X:

NCN
RSCNH R"¹ (X)

worin R"¹ die vorstehenden Bedeutungen besitzt,

umsetzt und anschließend die Sulfhydrylschutzgruppe aus der erhaltenen Verbindung entfernt, wobei das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIII gebildet wird.

Dieses Verfahren ist durch das nachstehende Schema V erläutert:

SCHEMA V

NCN HCISCH₂CH₂NH₂ + RSCNHCH₂C=CH

1) Erhitzen

2) Entblockieren

NCN

HSCH₂CH₂NHCNHCH₂CScH

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Das als Ausgangsmaterial zur Herstellung der N-Cyan-N¹— alkinyl-S-methylisothioharnstoffe gebrauchte Dimethylcyandithioiminocarbonat kann durch die in J. Org. Chem., 32, 1566 (1967) beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Die Alkinylaminausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Methoden hergestellt werden, die in Bull. Soc. CMm. Pr., 490 (1958), Bull. Soc. Chim. Pr. _t 592 (1967) und Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958) beschrieben sind.

Wenn man Cysteamin-hydrochlorid mit einem N-Cyan-N'-Alkinyl-S-methylisothioharnstoff unter Bildung eines N-Cyan-N'-alkinyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidine der allgemeinen Formel VIII umsetzt, so erweist es sich als wünschenswert, die Reaktion in Gegenwart einer kleinen Menge Hydrochinon durchzuführen und durch die Reaktionsmischung Stickstoff zu perlen (vgl. beispielsweise Stufe B des Beispiels 14). Es wurde festgestellt, daß diese Reaktionsbedingungen zur Bildung der Verbindungen der Formel VIII in höherer Ausbeute und mit höherer Reinheit führen. Es wird angenommen, daß die Stickstoffspülung das bei der Reaktion gebildete Methylmercaptan entfernt, wodurch Nebenreaktionen vermieden werden, die von der Addition des Methylmercaptans an die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung herrühren. Es wird angenommen, daß das Hydrochinon die Bildung freier Radikale und von deren Anwesenheit herrührender Nebenreaktionen verhindert .

Der hier verwendete Begriff "nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" bedeutet ein Mono- oder Disalz einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure. Derartige Säuren sind bekannt. Hierzu gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe-

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feisäure» SuIfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure» Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Campfersulfonsäure, und dergleichen. Die Salze werden auf an sich bekannte Weise hergestellt.

Der hier verwendete Begriff (niedrig)Alkyl soll geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen.

Bei der therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemässen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen normalerweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, das als den (oder einen) wesentlichen aktiven Bestandteil mindestens eine derartige Verbindung in der basischen Form oder in Form eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.

Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder durch Rektalsuppositorien verabreicht werden. Man kann eine Vielzahl pharmazeutischer Verabreichungsformen anwenden. Wenn man beispielsweise einen festen Träger gebraucht, so kann die Präparation tablettiert, in einer Hartgelatinekapsel, in Pulver- oder Pelletform gegeben werden, oder sie kann in Form einer Pastille oder in Lutschform vorliegen. Gebraucht man einen flüssigen Träger, so kann die Präparation in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen Injektionslösung oder einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach üblichen Techniken, die für die jeweilige gewünschte Präparation geeignet sind, hergestellt.

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Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg, am "bevorzugtesten in einer Menge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 200 mg. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in gleichen Dosen zwei- bis viermal täglich verabreicht. Die tägliche Dosisverschreibung liegt vorzugsweise zwischen 250 mg und ungefähr 1000 mg, am bevorzugtesten zwischen ungefähr 500 mg und ungefähr 750 mg.

Es wurde gezeigt, daß Histamin Hp-Rezeptor-Antagonisten wirksame Magensäuresekretionsinhibitoren bei Menschen und bei Tieren darstellen, vgl. Brimblecombe et al., J. Int. Med.Res., 3.» ⁸⁶ (1975). Die klinische Bewertung des Histamin Hp-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin hat gezeigt, daß es sich hierbei um ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen handelt, vgl. Gray et al., Lancet, J_ (8001), 4 (1977). Die in den nachstehenden Beispielen 1 und 2 hergestellte Verbindung (nachfolgend mit BL-5641 bezeichnet) wurde bei verschiedenen Untersuchungen mit Cimetidin verglichen. Hierbei erwies sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung dem Cimetidin überlegen ist. Diese Überlegenheit mannifestierte sich als Histamin H^-Rezeptor-Antagonist beim isolierten Meerschweinchenvorhof und als Magensäuresekretionsinhibitor bei Ratten und Hunden. Darüber hinaus zeigen die Magensäuresekretionsuntersuchungen bei den Hunden an, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei gleichen Dosen eine längere Wirkungsdauer als das Cimetidin aufweist.

Histamin Hp-Rezeptor-Antagonismus

Untersuchung am isolierten Vorhof vom Meerschweinchen.

Histamin führt zu konzentrations-abhängigen Zunahmen der Kontrakt ions rate des isolierten, spontan schlagenden nachten Vorhofs beim Meerschweinchen. Black et al., Nature, 236, 385

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SY-155OX

(1972) beschreiben die bei diesem Effekt des Histamine beteiligten Rezeptoren als Histamin H₂-Rezeptoren» als sie von den Eigenschaften von Burimamid, einem konkurrierenden Antagonisten dieser Rezeptoren berichteten. Nachfolgende Untersuchungen von Hughes und Coret, Proc.Soc.Exp.Biol. Med. 148, 127 (1975) und von Verma und McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) unterstützen die Schlußfolgerung von Black und Mitarbeitern, daß der positive chronotrope Effekt des Histamine beim isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens von Histamin Hq-Rezeptoren vermittelt wird. Black et al.» Agents and Actions, 3.» 133 (1973) sowie Brimblecombe et al., Fed. Proc, 55.» 1931 (1976) haben den isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens als Mittel zum Vergleich der Aktivitäten von Histamin H₂~Rezeptor-Antagonisten verwendet. Die vorliegenden Vergleichsuntersuchungen wurden unter Verwendung einer Modifikation der von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4» 217 (1974) berichteten Arbeitsweise durchgeführt.

Männliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm (350 bis 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde herausgeschnitten und in eine Petrischale mit oxigenierter (95 # O₂, 5 ^ CO₂) modifizierter Krebs-Lösung (g/Liter: NaCl 6,6; KCl 0,35; MgSO₄.7 H₂O 0,295; KH₂PO₄ 0,162; CaCl₂ 0,238, NaHCO₃ 2,1 und Dextrose 2,09). Der spontan-schlagende rechte Vorhof wurde von anderen Geweben befreit. An jedem Ende wurde ein Seidenfaden (4-0) befestigt. Man suspendierte den Vorhof in einer 20 ml-Muskelkammer, die oxigenierte, modifizierte Krebs-Lösung enthielt und bei 32⁰C gehalten wurde. Die Vorhofkontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe eines Grass ΈΤ 0,03 Dehnungsmeßübermittlers aufgezeichnet'. Die Aufzeichnung der Kontraktionskraft und -geschwindigkeit wurde mit einem Beckman RP-Dynograph vorgenommen.

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Man gab eine Ruhespannung von 1 g auf den Vorhof auf und erlaubte eine 1-stündige Äquilibrierung. Nach der Äquilibrierungsperiode wurde eine submaximale Konzentration an Histamin-Dihydrochlorid (3 x 10" M) zum Bad zugegeben und ausgewaschen, um das Gewebe vorzubereiten. Dann gab man kumulativ Histamin zum Bad, wobei man 1/2 log 10 Intervalle gebrauchte, um schließlich molare Badkonzentrationen von 1 χ 10
bis 3 x 10 ^J zu erhalten. Man wartete, bis die durch
Histamin bedingte Zunahme der Herzfrequenz ein Plateau erreichte, bis die jeweils nachfolgende Konzentration hergestellt wurde. In jedem Falle erfolgte das maximale Anspre-

—5
chen bei einer Konzentration von 3 x 10 ^ M. Das Histamin

wurde mehrmals ausgewaschen und man ließ den Vorhof wieder die Kontrollfrequenz annehmen. Dann wurde die Testverbindung (1 χ 10"⁵ M) zugegeben, und nach einer 30-mi-nütigen
Inkubationszeit wurde das Histaminkonzentrationsansprechen wiederholt, wobei man höhere Konzentrationen als erforderlich zusetzte.

Die ED,-Q-¥erte des Histamins (Konzentration an Histamin, die zu einer Zunahme der Kontraktionsfrequenz von 50 $> der maximalen
Frequenz führte) und die 95 % Vertrauensgrenzen vor und
nach der Testverbindung wurden durch eine Regressionsanalyse, wie von Finney, Probit Analysis, 3.Ausgabe,
Cambridge (1971) beschrieben, erhalten. Die Verschiebungsfaktoren der Konzentrations-Ansprechkurve wurden wie folgt berechnet:

ED50 Histamin + Verbindung

Verschiebungsfaktor =

₀ Histamin alleine

Der für Bl-5641 erhaltene Faktor wurde dann als Verhältnis

- 30 809850/8906

SY-155OX °'

des für das Cimetidin erhaltenen Faktors ausgedrückt:

BL-5641-Verschiebungsfaktor - 1

Aktivitätsverhältnis =

Cimetidin-Verschiebungsfaktor - 1

Die "bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Cimetidin bzw. Bl-5641 verschoben die Histaminkonzentrations-Ansprechkurve um einen Faktor von 6,6 bzw. 32,7 nach rechts. Bezogen auf die Verschiebungsfaktoren der Konzentrations-Ansprechkurve war die erfindungsgemäße Verbindung BL-5641 als Histamin Hp-Rezeptor-Antagonist beim isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens ungefähr 5»7mal wirksamer als· Cimetidin.

- 31 -

809850/Θ906

ST-155OX JG\ _

TABELLE I

Relative Wirksamkeit des Cimetidins und der erfindungsgemäßen Verbindung BL-5641 beim isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens

Verbindung N Konzentra- Histamin ED5O Verschie- Aktivition mit 95 % Ver- bungsfaktor tätsvertrauensgrenzen der Konzen- hältnis

(UK/ml) trations-^νμ6 ' Ansprechkurve

Histamin 0,21

Kontrolle 3 (0,18 - 0,25)

1,39 Cimetidin 3 1 ac 10"⁵M (1,08 - 1,85) 6,6 1,0

Histamin 0,38

Kontrolle 2 (0,27 - 0,53)

12,44 BL-5641 2 1 χ 10~⁵M (7,81 - 20,28) 32,7 5»7

N = Anzahl der Experimente

- 32 -

809 8-5 0/0906

M/19135

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität bei Ratten mit 2-stündiger Pylorus-Ligatur (Shay)

Die Pylorus-Ligatur-Methode "bei der Ratte wurde von Shay et al., Gastroenterology, £, 53 (1945) zur Untersuchung perforierender gastrischer ülcera entwickelt. Als diese Methode bekannt wurde, wurde sie jedoch auch als Mittel zur Untersuchung der Magensekretion bei der Ratte eingesetzt (vgl. Shay et al., Gastroenterology, 2j5, 906 (1954)» Brodie, D.A., Am.J.Dig.Dis., _1_1_» ²31 (1966). Derzeit wird eine Modifikation dieser Prozedur zur Bewertung von Verbindungen hinsichtlich ihrer gastrischen antisekretorischen Aktivität angewendet.

Man verwendet männliche Long Evans-Ratten mit einem Gewicht von 280 bis 300 g. Die Tiere werden in Einzelkäfige gegeben und 24 Std. lang fasten gelassen. Trinkwasser ist jedoch vorhanden. Unter Ätheranästesie wird der Magen durch einen zentralen Einschnitt freigelegt und eine Baumwollfadenligatur um den Pylorus herumgegeben. Nach dem Schließen der Wunde wird die Ätherverabreichung unterbrochen und entweder BL-5641» Cimetidin oder Trägerflüssigkeit intraperitoneal bei einem Volumen von 1 mg/kg verabreicht. BL-5641 und Cimetidin sind in einem Äquivalent HCl gelöst und mit Wasser auf das richtige Volumen gebracht. Die Tiere werden in ihre Käfige zurückgegeben, aus denen die Wasserflaschen entfernt wurden und anschließend 2 Std. später mit Äther getötet. Man entfernt den Magen und gibt die in den 2 Std. erfolgte Magensäurenansammlung in graduierte Reagensgläser, um das Volumen zu bestimmen. Titrierbare Azidität wird durch Titrieren einer Probe von 1 ml mit 0,02n NaOH auf pH 7,0 gemessen. Hierbei verwendet man eine automatische Bürette (Autoburet) und ein elektrometrisches pH-Meßgerät (Radiometer). Die Menge an titrierbarer Säure wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in ml

- 33 809850/8908

M/19135

mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert. Die prozentuale Inhibierung der Säureproduktion wird wie folgt berechnet:

Säureproduktion der Kontrolle

prozentuale - Säureproduktion mit der Substanz Inhibierung _ χ 100

der Säure- ~ Säureproduktion bei der Kontrolle produktion

Die mit der erfindungsgemäßen Verbindung BL-5641 und dem Cimetidin erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt.

Die Ergebnisse zeigen, daß bei der 2-stündigen Pylorus-Ligaturpräparation bei der Ratte die erfindungsgemäße Verbindung BL-5641 hinsichtlich der Inhibierung der Magensäurenproduktion mindestens so wirksam wie das Cimetidin ist.

- 34 -

809850/8908

M/19135 SY-I55OX

2824Q66

TABELLE II

Wirkung von BL-5641 und von Cimetidin auf die Magensäureproduktion "bei der Ratte mit 2-stündiger Pylorus-Ligatur

Verbindung	Dosis (	11,1	prozentuale In	ED50
		5,53	hibierung der Säureproduktion	μΜοΐ/kg
BL-5641	μΜοΐ/kg mg/kg	2,76	80
	40	10	61	-v/11
	20	Ul	37
Cimetidin	10	2,5	66
	40	1,25	60	-v/14
	20	40
	10	34
5

*Bei jeder Dosis werden mindestens 5 Tiere eingesetzt.

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität beim Hund mit einer Magenfistel

Man setzt rostfreie Stahlkanülen nach Thomas (Thomas, J.E., Proc.Soc.exp.Biol.Med., 46» 260 (1941)) in die Mägen von Beagle-Hunden (10 bis 12 kg) unmittelbar im Pylorusdrüsenbereich in der Nähe der größeren Krümmung ein» um eine chronische Magenfistel zu schaffen. Man läßt dann die Tiere

- 35 -

809850/Θ906

sich mindestens zwei Monate erholen, bevor irgendwelche Untersuchungen vorgenommen werden. Die Hunde werden vor jedem Experiment über Nacht fasten gelassen (ungefähr 18 Std.), wobei Wasser ad lib verabreicht wird. Man gibt die Hunde in eine Schlinge und setzt einen 20,3 cm langen (8 in.) Katheder mit Innennadel (CR. Baird Inc.) mit einer 5 cm langen Nadel (gauge 17) in eine Beinvene ein, um das jeweilige Arzneimittel zu verabreichen. Die Magensekretionen werden alle 15 Min. durch Schwerkraftentleerung aus der geöffneten Kanüle gesammelt. Man sammelt die Basalsekretionen während zwei aufeinanderfolgenden Zeiträumen von jeweils 15 Min. Wenn sich diese als übermäßig herausstellen (> 4 ml/15 Min.; pH<5»0), wird das Tier nicht verwendet. Bei der Durchführung dieser Untersuchung wurde eine Modifikation der von Grossman und Konturek, Gastroenterology, 6><5, 517 (1974) beschriebenen Arbeitsweise angewendet. Unmittelbar nach der zweiten Basalsammlung wird eine 90-minütige Infusion mit Histamin (100 μg/kg/Std.) mit einer Harvard-Infusionspumpe mit einem Volumen von 6 ml/Std. durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt gibt man entweder das erfindungsgemäße BL-5641» das Cimetidin (mit einem Äquivalent HCl gelöst und mit normaler Kochsalzlösung auf das richtige Volumen gebracht) oder normale Kochsalzlösung schnell injiziert (innerhalb von 50 Sek.), und zwar zu einem Volumen von 0,1 ml/kg. Dann wird die Infusion des Histamine weitere 150 Min. fortgesetzt (gesamte Infusionszeit = 4 Std.). Jede nach 15 Min. abgenommene Probe Magensaft wird auf die nächsten 0,5 ml gemessen und die titrierbare Azidität wird gegen 0,02n NaOH (Endpunkt pH 7»0) mit einer automatischen Bürette und einem pH-Meßgerät (Radiometer) bestimmt. Die prozentuale Inhibierung der Säureproduktion wird wie bei der Prozedur zur Messung der Ratte mit Pylorus-ligation beschrieben, berechnet.

- 36 809850/6906

M/19135

Es wurden äquimolare Dosen an BL-5641 und Cimetidin an fünf verschiedene Hunde verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III dargestellt.

Sowohl BL-5641 wie auch das Cimetidin führten zu einer sofortigen Inhibitionswirkung auf die Magensäurenproduktion. Jedoch war der Inhibitionsgrad bei äquimolaren Dosen bei der erfindungsgemäßen Verbindung BL-5641 durchwegs größer und von längerer Dauer als beim Cimetidin. Diese Ergebnisse zeigen_t daß das erfindungsgemäße BL-5641 als Inhibitor der durch Histamin induzierten Magensäurenproduktion beim Hund wirksamer und/oder langer wirksam als das Cimetidin ist.

- 37 809850/Θ906

TABELLE III

Wirkung von unbetäubten	BL-5641 und Cimetidin Hunden mit Magenfistel	24136	15	auf	die Magensäurenproduktion bei	60	; Inhibierung der Säure- (N=1)	90	105	120 Minuten	_AVO VJl -* VJlOJ Ουί
Pharmacon und Dosis Hund Nr. (μΜοΐ/kg iv)	24136	66		prozentuale produktion	99	75	93	91	73	PS
	22619	63	30	45	76	99	48	41	14
BL-564¹ (12)	22619	82	99	99	95	54	76	52	53
Cimetidin (12)	23606	84	99	89	67	78	54	40	32 </,
BL-5641 (6)	23606	60	99	99	34	65	42	24	(P* o
Cimetidin (6)	24895	43	96	73	0	32	38	8	0
BL-5641 (3)	24895	82	59	36	49	17	7	0	0
Cimetidin (3)	23553	73	27	15	29	33	18	0	0
BL-5641 (1,5)	23553	51	72	53	28	0	43	42	46
Cimetidin (1,5)		50	57	60	17	31	27	25	19
BL-5641 (0,75)			38	28		35
Cimetidin (0,75)			10	24
				282^
			990*

SY-155OX ->Q, ^o^huv

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken.

Beispiel

N-Cyan-N^I-{2-[(4-methyl-5-iniidazolyl)-methylthioJ-äthyl}· N"-propargylguanidin

NCN CH₂SCH₂CH₂NHC-SCh₅ + Η₂Ν0Η₂0Ξ0Η

NCN CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂CsCH

Man rührt eine Mischung aus 3,00 g (0,0111 Mol) N-Cyan-N¹-{ 2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methyl-Isothioharnstoff und 2,50 g (0,045 Mol) Propargylamin in 60 ml Acetonitril 65 Std. am Rückfluß und erhitzt dann in einem Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 38 Std. lang auf 120 bis 130⁰C. Man kühlt die Reaktionsmischung at>, dekantiert von einem teerartigen Produkt ab und dampft dann ein, wobei 3,75 g eines gummiartigen Stoffs zurückbleiben. Dieses Material wird auf Silikagel (0,15 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)) gegeben und mit einer Mischung aus 97 Teilen Methylenchlorid und 3 Teilen Methanol eluiert. Das aus einer mittleren Fraktion erhaltene Produkt wird durch Verreiben unter Acetonitril kristallisiert und dann aus Aceto-

- 39 809850/Θ906

Μ/19135 »_Λ ,_oo/ncc

SY-155OX -HO - 282406b

nitril umkristallisiert. Hierbei erhält man 0,236 g (7,7 %) der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 146 bis 149,5⁰G.

Analyse C₁₉H₁^-N,S:

12 16 6 _{c H N}

ber.:	52,	15	5,	83	30,	41
gef.:	51,	86	5,	81	30,	70

Beispiel 2

N-Cyan-N' -{ 2-[ (4-methyl-5-imidazolyl) -methyl thio J-äthyl }· N"-propargylguanidin

(CH₅S)₂C=NCN + H₂NCH₂ChCH

NCN ^
CH₅SCNHCH₂ChCH ;

CH₂SCH₂CH₂NH₂ + A.

,CH,
N-

NCN CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂CSCh

a) N-Cyan-N'-propargyl-S-methyl-Isothioharnstoff (A)

Eine Lösung von 16,00g (0,109 Mol) Dimethylcyandithioiminocarbonat und 6,03 g (0,109 Mol) Propargylamin in

- 40 809850/0906

M/19135

320 ml Acetonitril wird 4 Std. am Rückfluß gerührt und dann 12 Std. lang bei 25⁰C gerührt. Die Aufarbeitung ergibt 13»58 g (81 #) Titelverbindung A mit Schmelzpunkt 160 bis 164⁰C.

b) N-Cyan-N^l-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-propargylguanidin

Eine Lösung von 11,71 g (0,0765 Mol) Verbindung A und 13.10 g (0,0765 Mol) 2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylamin in 25O ml Methanol wird 64 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt, der Rückstand wird auf Silikagel (0,15 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)) gegeben und durch Gradienteneluierung unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die späteren Fraktionen liefern 4»0 g Titelverbindung. Umkristallisation aus Acetonitril ergibt gereinigtes Produkt mit Schmelzpunkt 150 bis 152,5⁰C, das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist (Infrarotanalyse, kernmagnetische Resonanz, Dünnschichtchromatographie).

41 -

809850/8906

M/19135 SY-155OX

Beispiel

-HI-

-N'-te-C(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-(2-butin-1-yl)-guanidin

(CH₅S)₂C=NCN + H₂NCH₂C=CCH₅

NCN

CH₂SCH₂CH₂NH₂ + B

NCN CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C^CCh

a) N-(2-Butin-1-yl)-N'-cyan-S-methyl-Isothioharnstoff (B)

Eine Lösung von 10,00 g (0,0684 Mol) Dimethylcyandithioiminocarbonat und 4,73 g (0,0684 Mol) 2-Butin-1-amin in 200 ml Acetonitril wird 0,5 Std. bei 25⁰C und anschließend 2,5 Std. unter Rückfluß gerührt. Man kühlt die Mischung und filtriert, wobei man die Titelverbindung B mit Schmelzpunkt 180 bis 183⁰C erhält.

- 42 -

8098Β0/Θ906

%-Vdox _1β. 28 2 A 06 6

b) N-Cyan-H'-^-C(4-methyl-5~imidazolyl)-methylthio]-äthylS N" - (2-T3utin-1 -yl) -guanidin

Eine Lösung von 6,82 g (0,0407 Mol) Verbindung B und 6,98 g (0,0407 Mol) 2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthioj-äthylamin in 140 ml Methanol wird 40 Std. zum Rückfluß erhitzt. Die im vorstehenden Beispiel 2 beschriebene Aufarbeitung und Chromatographie liefert die Titelverbindung. Wenn man die Titelverbindung nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 1 herstellt» so schmilzt sie bei 128 bis 130⁰C.

Beispiel

N-Cyan-N·-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-(5-butin-1-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß man das dort verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge an 3-Butin-1-amin ersetzt» wodurch man die Titelverbindung erhält«,

Beispiel

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(4-pentin-1-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß man das dort verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge an 4-Pentin-1-amin ersetzt, wodurch man die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 99 bis 103⁰C erhält.

- 43 809850/Θ906

SY-155OX j.. 2824

Beispiel 6

N-Cyan-NM2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylI-N" - (2-methyl-3-butin-2-yl) -guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 3 mit der Ausnahme» daß man das dort verwendete 2-Butin-1-amin durch eine äquimolare Menge an 1,1-Dimethylpropargylamin ersetzt» wodurch man das Titelprodukt erhält.

Beispiel

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-Ijii - (3-butin-2-yl) -guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 3 mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Butin-1-amin durch eine äquimolare Menge an 1-Methylpropargylamin ersetzt wird, wodurch man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 8

N-Cyan-N'-t2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-(2-butin-1-yl)-guanidin

Eine Mischung aus 3.00 g (0,0111 Mol) N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methyl-Isothioharnstoff und 3»07 g (0,0445 Mol) 2-Butin-1-amin in 60 ml Propionitril wird 40 Std. unter Rückfluß gerührt. Dünnschichtchromatographische Untersuchung eines aliquoten Anteils der Reaktionsmischung zeigt eine Spur des Isothioharnstoff -Ausgangsmate rials an, so daß die Mischung weitere 6 Std. am Rückfluß gehalten wird und dann 64 Std. bei Raumtemperatur gerührt wird. Man entfernt das Lösunge-

- 44 -809850/Θ90Β

SY-155OX ' 'J ^Q^UOQ

mittel (zusammen mit überschüssigem Amin) bei vermindertem Druck und gibt den verbliebenen gummiartigen Rückstand auf Silikagel (0,15 bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)) und eluiert mit einer Mischung aus 97 Teilen Methylenchlorid und 3 Teilen Methanol. Die Mittelfraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei man 1,81 g eines gelben gummiartigen Produkts erhält. Man löst das Produkt in 20 ml Ithylacetat und kristallisiert bei -15⁰C. Der erhaltene blaßgelbe Feststoff (1,2 g) wird in 11 ml heißem Acetonitril gelöst und bei -15⁰C umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1,072 g Produkt mit Schmelzpunkt 128 bis 130⁰C

Analyse C₁-H₁₈NgS:

	53	C	6	H	N	94	1	S	08	*
ber.:	53	,77	6	,25	28,	62	1	1,	34
gef. ι	,72	,29	29,		1,

Beispiel 9

N-Cyan-N·-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl>N"-(3-butin-1-yl)-guanidin

Eine Mischung aus 3,00 g (0,0111 Mol) N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyli-S-methyl-Isothioharnstoff und 3,13 g (0*0453 Mol) 3-Butin-1-amin in 60 ml Propionitril wird 40 Std. unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 5,40 g eines Sirups erhält, den man auf 70 g Silikagel (0,15 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)) gibt und durch Gradienteneluierung unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert.

- 45 809850/0906

M/19135 SY-155OX	99	-Hler	Eluiermittel	MeOH	Volumen	28240	f
Fraktion		CH₂C1₂/1		100 ml	Gewicht
1		Il		70 ml	—
CVl		Il		50 ml	-
3		Il		30 ml	0,117	g
4		Il		75 ml	-
5		It		150 ml	0,067	g
6	98	Il	MeOH	325 ml	0,080	g
7		CH₂Gl₂/2		50 ml	0,168	g
8		ti		150 ml	-
9		Il		250 ml	0,125	g
10	97	Il	MeOH	250 ml	0,811	g
11		CH₂Cl₂/3		175 ml	0,72	g
12		Il		225 ml	0,125	g
13		It		-	0,133	g
H	95	It ti	MeOH	225 ml 200 ml	0,027	g
15 16		CH₂Cl₂/5		250 ml	0,002	g
17		ti		250 ml	0,035	g
18	0,236	g

DünnschichtChromatographie (Silikagel, 90 GH₂Cl₂/10 MeOH) zeigt an, daß die Fraktionen 9 bis 12 rein sind und vereinigt werden müssen. Die Fraktionen 1 bis 8 weisen schnell wandernde Verunreinigungen auf. Die Fraktionen 13 und 14 zeigen etwas nachwandernde Verunreinigung. Die Fraktionen 9 bis 12 werden vereinigt und eingedampft. Hierbei erhält man 1,72 g eines gelben gummiartigen Produkts. Dieses Produkt wird in 11 ml

809850/Θ⁴90~6

Nitromethan aufgelöst und bei -15⁰C kristallisiert, wobei man 1,18 g blaßgelben Peststoff erhält. Dieser wird aus 9 ml Nitromethan umkristallisiert, wobei man 0,987 g Produkt mit Schmelzpunkt 86 bis b9°G (Erweichung bei fa5°C) erhält. Die Infrarot- und HMH (100 MHZ)-Spektren sind sauber und stehen in Übereinstimmung mit der gewünschten Struktur. Das NMR zeigt, daß das Produkt mit angenähert 0,08 Mol Nitromethan solvatisiert ist.

Analyse G₁₅H₁₈N₆S.0,08 (CH₅NO₂):

CHNS

ber.:	53	,21	6,	22	28	,84	10	,86
gef.:	52	,68	6,	28	29	,39	11	,22
	52	,87	6,	02	29	,50

Beispiel IjO

Eine Mischung aus 3,00 g (0,0111 Mol) N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyli-S-methyl-Isothioharnstoff und 3,69 g (0,0445 Mol) 4-Pentin-1-amin in 60 ml Acetonitril wird 24 Std. unter Rückfluß gerührt und anschließend 96 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene gelbe gummiartige Produkt wird durch Chromatographie auf 50 g Silikagel (0,15 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)) unter Anwendung einer Gradienteneluierung mit Methylenchlorid/Methanol (99:1 bis 96:4) gereinigt. Durch Dünnschichtchromatographie wird festgestellt, daß die Mittelfraktionen rein sind. Sie werden vereinigt und eingedampft, wobei man 1,91 g eines gelben gummiartigen Produkts erhält. Dieses wird bei

- 47 809850/0908

SY-155OX ^ ^O^huuw

-15⁰C aus 18 ml Äthylacetat kristallisiert. Der erhaltene weiße Peststoff (1,25 g) v/ird bei -15⁰C aus 10 ml Acetonitril umkristallisiert. Hierbei erhält man 1,063 g Produkt mit Schmelzpunkt 99 bis 103⁰C.

Analyse C₁-Hp₀NgS:

CHNS

ber.: 55.24 6,52 27,61 10,53 # gel.-. 55,43 6,58 28,26 10,97 f>

Beispiel 1_1_

N-Cyan-N^!-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio J-äthyl]-N"-propargylguanidin

Man rührt eine Mischung aus 10,0g (0,0371 Mol) N-Cyan-N'-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyll-S-methyl-Isothioharnstoff und 20 ml (0,325 Mol) destilliertem Propargylamin in 50 ml Methanol bei Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre (Stickstoffspülung) mit positivem Druck 20,5 Std. lang. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden dann durch Eindampfen entfernt, wobei ein gelbbraunes Öl zurückbleibt, das leicht kristallisiert. Verreiben des Rohprodukts unter 30 ml Isopropanol ergibt die Titelverbindung als weißlichen, bröckeligen Feststoff. Man erhält 8,11 g Produkt (79 $>) mit Schmelzpunkt 146 bis 148,5⁰C.

Beispiel 12_

N-Cyan-N·-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-propargylguanidin

Eine Mischung aus 100 g (0,371 Mol).N-Cyan-N'-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl3-S-methyl-Isothioharnstoff und

- 48 809850/0906

M/19135 SY-155OX

150 ml (2,44 Mol) destilliertem Propargylamin in 500 ml Methanol wird unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphähre (Stickstoffspülung) mit positivem Druck 22 Std. lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und das Lösungsmittel und überschüssiges Amin werden durch Eindampfen entfernt. Zurück bleibt ein bernsteinfarbenes öl, das leicht kristallisiert. Man verreibt das Rohprodukt unter 250 ml Isopropanol, kühlt 2 Std. lang auf O⁰C ab und sammelt durch Filtrieren. Man wäscht den Filterkuchen mit kaltem Isopropanol und trocknet im Vakuum 16 Std. lang über p2°5* ■^Das gei^⁰⁰^" nete Titelprodukt liegt in Form eines nahezu weißen, dichten Feststoffs vor. Die Ausbeute beträgt 73,5 g (71,7 $>) mit Schmelzpunkt 147 bis 149⁰C.

Beispiel 1J5

Umkristallisation von N-Cya^i-N'-te-C^

methylthio ]-äthyl3 -Ν''-propargylguanidin

Die in den Beispielen 11 und 12 erhaltenen Endprodukte werden vereinigt (insgesamt 81,3 g), in 1000 ml heißem Isopropanol aufgelöst, durch "Super-Gel" filtriert und ungefähr 68 Std. lang bei Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das erhaltene kristalline Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Isopropanol gewaschen, pulverisiert und unter Hochvakuum ungefähr 45 Std. lang in einem geheizten Exsiccator getrocknet. Die Ausbeute beträgt 72,4 g (89 %ige Wiedergewinnung). Der Schmelzpunkt beträgt 149 bis 151⁰G. Durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) ergibt sich, daß die Reinheit ungefähr 99,5 # beträgt. Das HMR (100 MHZ)-Spektrum ist sauber und in Übereinstimmung mit der Struktur.

Analyse C₁₀H^IL-S:

12 16 6 _c HN S

ber.:	52	,15	5,	83	30,	41	11
gef.:	52	,42	5,	94	30,	51	11

M/19135 oQo/ naa

SY-155OX h„ 28z4Ubb

-50-

Beispiel 14

N-Cyan-N'-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthylJ-N"-propargylguanidin

A) N-Cyan-N'-propargyl-S-methylisothioharnstoff

Eine Lösung aus 16,00 g (0,109 KoI) Dimethylcyandithioiminocarbonat und 6,03 g (0,109 Mol) Propargylamin in 320 ml Acetonitril wird 4 Std. unter Rückfluß und anschließend 12 Std. bei 25⁰C gerührt. Man kühlt die Mischung ab und filtriert, wobei man 13,58 g (81 $) der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 160 bis 164⁰C erhält.

B) N-Cyan-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Eine Mischung aus 1,136 g (1C mMol) Cysteamin-hydrochlorid, 1>53 g (10 mMol) des Produkts der vorstehenden Stufe A) und 0,055 g Hydrochinon in 10 ml DMF wird zur Auflösung leicht erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man 10 ml 1n wäßriges Natriumhydroxid zu und perlt Stickstoff durch die Lösung. Nach 17-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft, wobei man eine Mischung aus Titelprodukt und Natriumchlorid erhält. Das Titeiprodukt wird aus dieser Mischung mit 10 ml Äthanol extrahiert, und die äthanolische Lösung wird in der nachfolgenden Stufe C) verwendet.

C) N-Cyan-N^f-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-propargylguanidin

Die äthanolische Lösung des Produkts der vorstehenden Stufe B) (ungefähr 10 mMol) wird zu einer Lösung von 0,46 g Natrium (0,02 g-Atom) in 10 ml Äthanol unter Stickstoff bei 4⁰C zugegeben. Nach 5 Min. gibt man eine Lösung ,von 1,67 g (10 mMol) 4-Methyl-5-chlormethylimidazol.HCl in 14 ml

- 50 809850/8906

M/19135

Äthanol zu und rührt die Mischung unter Stickstoff 70 Min. lang bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird durch ein Filterbett aus Celite Filterhilfe filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen. Das Celite wird mit Äthanol gewaschen. Man dampft das Filtrat zur Trockene ein und reinigt das Produkt durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule (20 g Silikagel» 3,2 χ 4,5 cm Bett) mit Äthanol/Chloroformmischungen als Lösungsmittel. Der Äthanolgehalt wird allmählich von 2 auf 15 9^ gesteigert. Man dampft das Eluiermittel zur Trockene ein und erhält hierbei 1,906 g kristallines Produkt. Umkristallisation aus 2-Propanol ergibt 1,49 g (54 %) Titelprodukt mit Schmelzpunkt 144 bis 145⁰C.

Beispiel 1_5

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(2-butin-1-yl)-guanidin

A) N-Cyan-N^t-(2-butin-1-yl)-S-methyl-Isothioharnstoff

Eine Lösung aus 10,00 g (0,0684 Mol) Dimethylcyandithioiminocarbonat und 4,73 g (0,0684 Mol) 2-Butin-1-amin in 200 ml Acetonitril wird 0,5 Std. bei 25⁰C und anschliessend 2,5 Std. unter Rückfluß gerührt. Man kühlt die Mischung ab und filtriert dann, wobei man die Titelverbindttng mit Schmelzpunkt 180 bis 183⁰C gewinnt.

B) N-Cyan-H'-(2-butin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 14 B) mit der Ausnahme, daß man den dort verwendeten K-Cyan-N'-propargyl-S-methyl-Isothioharnstoff durch eine

- 51 -809850/6908

M/19135 SY-I55OX

eine äquimolare Menge an N-Cyan-N'-(2-butin-1-yl)-S-methyl-Isothioharnstoff ersetzt» wodurch man das Titelprodukt erhält.

C) N-Cyan-N^l-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl*· N"-(2-butin-1-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 14 0) mit der Ausnahmet daß man das dort verwendete IT-Cyan-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin durch eine äquimolare Menge an N-Cyan-N^l-(2-butin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl) -guanidin ersetzt, wodurch man das Titelprodukt erhält.

Beispiel 16

N-Cyan-N^f-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl 1-N"-(3-butin-1-yl)-guanidin

A) N-Cyan-N' -(3-"butin-1 -yl)-N"-(2-mercaptoäthyl) -guanidin

Man wiederholt die allgemeinen Arbeitsweisen des Beispiels 14, Stufen A) und B), mit der Ausnahme, daß man das dort in Stufe A) verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge an 3-Butin-1-amin ersetzt, wodurch man das Titelprodukt erhält.

B) iJ-Cyan-N^f-{2-[ (4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio J-äthyll-N"-(3-butin-1-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 14 C) mit der Ausnahme, daß man das dort verwendete N-Cyan-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin durch eine äquimolare Menge an N-Cyan-N'-(3-'butin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ersetzt, wodurch man das Titelprodukt erhält.

- 52 -809850/9906

-SB-

Beispiel 17

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio J-äthyl}-N"-(4-pentin-1-yl)-guanidin

A) N-Cyan-N'-(4-pentin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeinen Arbeitsweisen des Beispiels 14» Stufen A) und B) mit der Ausnahme, daß man das in Stufe A) verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge an 4-Pentin-1-amin ersetzt, wodurch man das Titeiprodukt erhält.

B) N-Gyan-N'-i2-[^-methyl-S-imidazolyl)-methylthio ]-äthyll-N"-(4-pentin-1-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 14 C) mit der Ausnahme, daß man das dort verwendete N-Cyan-IT'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin durch eine äquimolare Menge an N-Cyan-N'-(4-pentin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ersetzt, wodurch man das Titelprodukt erhält.

Beispiel 18

N-Cyan-N'-i 2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio J-äthyli N"-(2-methyl-3-butin-2-yl)-guanidin

A) N-Cyan-N'-(2-methyl-3-butin-2-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeinen Arbeitsweisen des Beispiels 14» Stufen A) und B) mit der Ausnahme, daß man das dort in Stufe A) verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge an 1,1-Dirnethylpropargylamin ersetzt, wodurch man das Titelprodukt erhält.

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809850/8906

SY-155OX Γη i.uz.Hwww

B) N-Cyan-N¹-? 2-[ (4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl]-N"-(2-methyl-3-butin-2-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 14 C) mit der Ausnahme, daß man das dort verwendete N-Cyan-N·-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin durch eine aquimolare Menge an N-Cyan-N'-(2-methyl-3-butin-2-yl) N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ersetzt» wodurch man das Titelprodukt erhält.

Beispiel 19

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyli-N"-(3-butin-2-yl)-guanidin

A) N-Cyan-N'-(3-butin-2-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeinen Arbeitsweisen des Beispiels 14» Stufen A) und B), mit der Ausnahme, daß man das dort in Stufe A) verwendete Propargylamin durch eine aquimolare Menge an 1-Methylpropargylamin ersetzt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.

B) N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-(3-butin-2-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels mit der Ausnahme, daß das dort verwendete N-Cyan-N·-propargyl -N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin durch eine aquimolare Menge an N-Cyan-N¹-(3-butin-2-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ersetzt wird, wodurch man das Titelprodukt erhält.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

K₁ (D

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Die Säureadditionssalze der Verbindungen nach Anspruch 1 mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Campfersulfonsäure.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin R den nachstehenden Formeln entspricht:

CH₃ -CHCsCR⁴, -(CH₂)_nCS0R⁴ oder -C-CsCR⁴

809850/0906

Μ/19135 Π

worin R⁴ für H oder CEU steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt»
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1» 2 oder 3» worin

R¹ für

-CHC=CR⁴ CH₃

steht, worin R⁴" für H oder CH, steht.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1_f 2 oder 3» worin R¹ für

-(CH₂)_nC=CR⁴ steht, worin R⁴" für H oder CH₅ steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 5» worin η für 1 oder 2 steht.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1,2 oder 3» worin R¹ für

CH₃

-C-C=CR⁴ CH₅

steht, worin R⁴ die Bedeutung H oder CH₅ besitzt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 7 oder deren phar^ mazeutisch verträglicher Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

- 3 809850/0906

Μ/9135 , Ο .

CH₉SCH₉CH₀NHR₁.

<- C-C. O

oder deren Säureadditionssalz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:

R₆NHR¹ (III)

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Rc und Rg voneinander verschieden sind und entweder für H oder die Gruppe

NCN

Il

-C-SR

stehen, worin R für irgendeinen Substituenten steht, mit der Maßgabe, daß die Gruppe -SR eine geeignete austretende Gruppe darstellt, in einem nicht-reaktiven lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur umsetzt, und, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in der basischen Form oder ihr Säureadditionssalz in ein entsprechendes, nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder in die freie Basenform überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ■ man äquimolare Mengen der Verbindungen der Formeln II und III miteinander umsetzt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für (niedrig)Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl, -CH₃CN oder -CH₂COOR", worin R" die Bedeutungen Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl besitzt, steht.

- 4 8098 5 0/6906

M/19155 . _λ
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder deren nicht-toxischer pharmazeutisch verträglicher
Säureadditionssalzeι dadurch gekennzeichnet» daß man eine Verbindung der Formel V:

H -r

CI

CH₃

(V)

CH₂SCH₂CH₂NH₂

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

S=C=NR¹

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel VI:

CH₂SCH₂Ch₂NHCNHR¹

mit Methyl^odid und Cyanamid umsetzt, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel I in der basischen Form erhält, und gewünschtenfalls das Produkt in an sich bekannter Weise in ein entsprechendes, nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt .
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemei-

- 5 809850/0906

M/19135 , r-

nen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder deren nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet» daß man eine Verbindung der Formel VII:

(VII)

worin X für Hydroxy oder eine übliche austretende Gruppe steht, oder eines seiner Säureadditionssalze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIs

NCN
HSCh₂CH₂NHCNH-R¹ (VIII)

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und, gewünschtenfalls, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in der basischen Form oder ihr Säureadditionssalz in ein entsprechendes, nichttoxisches pharmazeutisches Säureadditionssalz oder in die freie Basenform überführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß X für die nachfolgenden gebräuchlichen austretenden Gruppen steht: Fluor, Chlor, Brom, Jod, -O,SR , worin R für (niedrig)Alkyl steht, -0,SR , worin R für Aryl oder substituiertes Aryl steht, O,SF, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 13» dadurch

809850/0906

Μ/19135 ,

gekennzeichnet, daß man äquimolare Mengen der Verbindungen der Formeln VII und VIII in Gegenwart einer Base umsetzt.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel:

NON HSCH₂CH₂NHCNh-R¹

worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 "bis 9 Kohlenstoffatomen steht, und deren Säureadditionssalze.
16. Die Säureadditionssalze der Verbindungen nach Anspruch mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure» Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Campfersulfonsäure.
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 15 und 16, worin R den Formeln:

CH₃

-CHCSCR⁴, -(CH₉) C^CR⁴ oder -C-C=CR⁴ ι *- η ι

CH₃ CH₃

entspricht, worin R⁴ für H oder CH, steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich bedeutet.
18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 15 bis 17, worin R¹ für

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M/19135 , h

-CHC=CR⁴ CH₅

steht, worin R die Bedeutungen H oder CH, besitzt.
19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 15 bis 17» worin S¹ für

steht, worin R⁴ die Bedeutungen H oder CH, besitzt.
20. Verbindungen nach Anspruch 19» worin η für 1 oder 2 steht.
21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 15 bis 17» worin R¹ für

CH₅

-C-CSCR⁴ CH₅

steht, worin ΈΓ die Bedeutungen H oder CH, besitzt.
22. Pharmazeutisches Mittel zur Inhibierung der Magensäurensekretion, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.
23. Mittel nach Anspruch 22 zur oralen Verabreichung.
24. Mittel nach Anspruch 22 zur parenteralen Verabreichung.

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