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DE2344779A1 - Cyanguanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Cyanguanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2344779A1
DE2344779A1 DE19732344779 DE2344779A DE2344779A1 DE 2344779 A1 DE2344779 A1 DE 2344779A1 DE 19732344779 DE19732344779 DE 19732344779 DE 2344779 A DE2344779 A DE 2344779A DE 2344779 A1 DE2344779 A1 DE 2344779A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
methyl
cyano
guanidine
methylmercapto
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19732344779
Other languages
English (en)
Other versions
DE2344779B2 (de
DE2344779C3 (de
Inventor
Graham John Durant
John Colin Emmett
Charon Robin Ganellin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26240478&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2344779(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE2344779A1 publication Critical patent/DE2344779A1/de
Publication of DE2344779B2 publication Critical patent/DE2344779B2/de
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Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
11 Cyanguanidine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 5. September 1972, Großbritannien, Nr. 41 160/72 8. Februar 1973, Großbritannien, Nr. 6 154/73
Die Erfindung betrifft neue Cyanguanidine der allgemeinen For mel I
R2NH-C
-CN
(D
in der R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rp eine Gruppe der allgemeinen Formel
Het- (CH2)m-Z-(CH2)n-
bedeutet, wobei Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH- oder Methylengruppe bedeutet, m und η den Wert O haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind und die Summe von m und η einen Wert von 2 bis 4 hat,
und ihre Salze.
409811/1225
Vorzugsweise bedeutet Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatora substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol, Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe. Die Erfindung betrifft sämtliche tautomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe. Rp ist vorzugsweise der Rest Het-CHp-S-(CHp)p-, während Het vorzugsweise einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierten Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol- oder Pyridinrest darstellt. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, in Frage.
Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin,
N-Cyan-N'-äthyl-N'^/^-C(4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin,
N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((4-brom-5-imidazolyl)-methylmercapto) äthyl7-guanidin,
N-Cyan-N'-methyl-Nll-/2-((2-thiazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin,
N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((3-isothiazolyi)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin,
J 4 0 9 8 1 1 /1225
23U779
N-Cyan-N«-methyl-N"-/2-((3-hydroxy-2-pyridyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin und
N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((3-brom-2-pyridyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin und ihre Salze.
Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Pikrinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure und Oxalsäure.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
(a) ein Amin der allgemeinen Formel II
R2NH2 (II)
in der JR2 die vorstehende' Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
3^ (III)
NHR1
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, Y ein Schwefeloder Sauerstoffatom, vorzugsweise ein Schwefelatom, und R-, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, einen Aryl- oder Aralkylrest darstellt, vorzugsweise in Acetonitril als Lösungsmittel umsetzt, oder (b) das Amin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
L ->
40981 1/1225
(r3-y)2c = n-cn (iv)
in der FU einen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, einen Aryl- oder Aralkylrest und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, vorzugsweise ein Schwefelatom, bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
R2-NH-C (V)
^Y-R3
in der R2, R^ und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1NH2
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Das Verfahren (b) wird in beiden Stufen vorzugsweise in Äthanol oder Isopropanol als Lösungsmittel durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise Dimethylcyandithioimidocarbonat, kann nacheinander mit R2NH2 und R1NH2 ohne Isolierung der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wird ein Thioharnstoff der allgemeinen Formel VI
4 09811/1225
23U779
R2-NH-C (VI)
^NHR1
in der R-, und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Schwermetallsalz des Cyanamids umgesetzt. Die Umsetzung geschieht vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid. Als Schwermetallsalze werden z.B. die Blei-, Quecksilber- oder Cadmiumsalze eingesetzt. Der Thioharnstoff der allgemeinen Formel VI kann auch zuerst mit .einem Schwermetallsalz oder -oxid entschwefelt und dann mit Cyanamid behandelt werden.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, wird das Amin der allgemeinen Formel R2NH2 mit einem Metallsalz, vorzugsweise mit dem Natriumsalz des Dicyanimids der Formel MN(CN)2 in einem Lösungsmittel und in Anwesenheit einer äquivalenten Menge einer starken Säure umgesetzt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel erfolgt in an sich bekannter Weise.
Man nimmt seit langem an, daß viele physiologisch wirksame Substanzen im Organismus mit bestimmten, als Rezeptoren bezeichneten Stellen in Wechselwirkung treten. Für Histamin nimmt man eine solche Wirkungsweise an. Da die Wirkungen von Histamin vielfältig sind, ist anzunehmen, daß es mehrere Arten von Histaminrezeptoren gibt. Man nimmt an, daß bei der Wirkungsart von Histamin, die durch Antihistamine, wie Mepyramin (N-p-Meth- _j
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oxybenzyl-N-pyridyl(2)-N',N'-diraethyläthylendiamin) blockiert wird, ein Rezeptor beteiligt ist, der als H-1 bezeichnet wird. Kürzlich wurde von Black et al., Nature, 1972, S. 236 und 385, eine weitere Gruppe von Verbindungen beschrieben, die auf sogenannte H-2-Rezeptoren wirken. Diese Verbindungen, zu denen auch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören, eignen sich zur Hemmung von bestimmten Histaminwirkungen, die durch die üblichen Antihistamine nicht gehemmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Hemmung von Histamin-stimulierter Sekretion von Magensäure. Zum Beispiel wurde festgestellt, daß sie selektiv die Histamin-stimulierte Sekretion von Magensäure in durchbluteten Mägen von mit Urethan narkotisierten Ratten hemmen. Auf ähnliche Weise kann die Wirkung dieser Verbindungen in vielen Fällen durch ihren Antagonismus gegen Histaminwirkungen auf andere Gewebe nachgewiesen werden, die nach der vorstehend erwähnten Veröffentlichung von Black et al. als H-2-Rezeptoren anzusprechen sind. Beispiele für solche Gewebe sind durchblutete isolierte Meerschweinchenherzen, isolierte rechte Vorhöfe von Meerschweinchenherzen und isolierte Rattenuteri. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch die Sekretion von Magensäure, die durch Pentagastrin oder durch Nahrungsmittel stimuliert wird. Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antiphlogistische Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneipräparate, die als Arzneistoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz sowie Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
L -J
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23U779
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneipräparate wird durch den wirksamen Dosisbereich an narkotisierten Ratten veranschaulicht. Er beträgt 0,25 bis 256 Mikromol pro kg bei intravenöser Verabreichung. Bei diesem Test zeigen viele erfindungsgemäße Verbindungen eine 50prozentige Hemmung in einem Dosisbereich von 1 bis 10 Mikromol/kg. Ähnliche Ergebnisse wurden bei narkotisierten Katzen und Hunden erreicht.
Geeignete feste Trägerstoffe sind z.B. Lactose, Saccharose,
Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Für die Konfektionierung mit festen Trägerstoffen, vorzugsweise in einer Menge von etwa 25 mg bis 1 g, werden die Arzneimittel tablettiert oder als Pulver oder als Granulat in Gelatinekapseln gefüllt oder zu Dragees und Pastillen verformt. Bei flüssigen Trägern v/erden die Arzneipräparate z.B. zu Sirupen,
Emulsionen, weichen Gelatinekapseln, Injektionspräparaten oder wäßrigen bzw. nicht-wäßrigen Suspensionen konfektioniert. Die
Arzneimittel werden in an sich bekannter Weisen z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren und Auflösen der Bestandteile hergestellt. Der Arzneistoff kann 1- bis 3-mal täglich in gleichen Dosen oral oder parenteral verabreicht werden. Die bevorzugte Tagesdosis beträgt etwa 150 bis 750 mg. Besonders bevorzugt sind Dosen von etwa 300 bis 600 mg. Die Dosiseinheit des
Arzneistoffes beträgt etwa 50 bis 250 mg, vorzugsweise etwa
100 bis 200 mg.
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7 *\ L L 7 7 9 Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Cyanguanidine in üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen oder Cremes,die gegebenenfalls andere Arzneistoffe enthalten können, verabfolgt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N-Cyan-N1-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto) ■ äthyl/-guanidin
(a) Eine Lösung von 17 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol und 11,2 g N-Cyan-N',S-dimethylisothioharnstoff in 500 ml Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen und anschließendem Chromatographieren des Rückstands an Kieselgel mit Acetonitril als Elutionsmittel erhält man die Titelverbindung, die aus Acetonitril/ Äther urakristallisiert wird; F. 141 bis 142°C.
(b) Eine Lösung von 2,44 g N-Methyl-N'-/2-(4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-thioharnstoff in 50 ml Acetonitril wird mit 3 g Bleicyanamid versetzt. Nach zugabe von 20 ml Dimethylformamid wird die Suspension 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck wird die erhaltene Verbindung an Kieselgel mit Acetonitril als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt und umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 139 bis 141°C.
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Γ~ '
(c) (i) Eine Lösung von 23,4 g 4-Methyl-5-/l2-aminoäthyl)- . mercaptomethylj-iniidazol in Äthanol wird bei Raumtemperatur langsam unter Rühren zu einer Lösung von 20 g Dimethylcyandithioimidocarbonat in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren v/erden 10,0 g N-Cyan-N'-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff vom F. 148 bis 15O0C erhalten. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit kaltem V/asser digeriert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und zweimal aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Es werden weitere 27 g Produkt vom F. 148 bis 150°C erhalten.
(ii) 75 ml einer 33prozentigen Methylaminlösung in Äthanol v/erden zu einer Lösung von 10,1 g des erhaltenen Methylisothioharnstoffs in 30 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden "stehengelassen. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand zweimal aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 8,6 g N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methy!mercapto)-äthyl/-guanidin vom F. 141 bis 1430C.
(d) Eine Lösung von 1,93 g 4-Methyl-5-/T2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol und 1,65 g Dirnethylcyandithioimidocarbonat in 33 ml Äthanol wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird mit 22 ml einer 33prozentigen Methylaminlösung in Äthanol versetzt und 4 Stunden stehengelassen. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther werden 2 g der Titelverbindung vom F. 139 bis 14O°C erhalten. _j L 40981 1/1225
- ίο - n
Beispiel 2
N-Cvan-N'-äthvl-N"-Z2-((4-methvl-3-imidazolvl)-methvlmercapto)-äthvl7-guanidin
(a) 9 S wasserfreies Äthylamin werden zu einer Lösung von 5 g N-Cyan-Nf -/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff (Beisp. 1 (c)) in Äthanol gegeben. Die Lösung wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, filtriert und mit Wasser verdünnt. Der erhaltene weiße Niederschlag wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 118 bis 1200C.
(b) (i) Eine Lösung von 6,9 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol und 3,84 g Äthylisothiocyanat in Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Äthanol werden 9 g N-Äthyl-Nf-/2-(4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-thioharnstoff vom F. 140 bis 141°C erhalten.
(ii) Die Umsetzung des erhaltenen Thioharnstoffs mit überschüssigem Bleicyanamid gemäß Beispiel 1 (b) ergibt wie in Beispiel 2 (a) die Titelverbindung.
Beispiel 3
N-Cvan-N'-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin
Eine Lösung von 2,69 g N-Cyan-Nt-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-S-niethylisothioharnstoff in 100 ml mit Ammoniak gesättigtem Äthanol wird in einem Druckgefäß 16 Stun-
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den auf 95°C erhitzt. Nach dem Eindampfen und anschließendem Chromatographieren des Rückstands an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel werden 0,9 g der Titelverbindung vom F. 125 bis 127°C (Acetonitril) erhalten.
Beispiel 4
N-Cyan-N'-/2-C 3-hydroxv-2-pyridvl)-methylmercapto)-äthvl7-N"-methylguanidin
(i) Gemäß Beispiel 1 (c) werden 6,0 g Dimethylcyandithioimidocarbonat mit 7,5 g 2-/~(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-3-hydroxy py~·*^■·'*"! i;r»^T«t2t. Ausbeute 4,85 g N-Cyan-N'-/2-((3-hydroxy-2-pyridyl)-methylmercapto)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff vom F. 192 bis 1940C. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol werden feine Nadeln vom F. 196 bis 1980C erhalten.
(ii) 4,8 g der erhaltenen Verbindung werden mit überschüssigem Methylamin gemäß Beispiel 1 (c) umgesetzt. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel mit Äthylacetat, das 15 Prozent Isopropanol enthält, als Elutionsmittel und Umkristallisieren aus Isopropanol/Petroläther werden 2,4 g der Titelverbindung vom F. 146 bis 148°C erhalten.
Beispiel 5
N-Cyan-Nl-^2-((4-brom-5-imidazolvl)-methvlmercapto)-äthyi J-N"-methylfqianidin
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 (d) werden 0,99 g Dimethylcyandithioimidocarbonat mit 1,6 g 4-Brom-5-/{2-aminoäthyl)-mercaptomethyl_7-imidazol und überschüssigem Methylamin umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan werclon 1,<!Λ
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Γ "I
der Titelverbindung vom F. 144 bis 1460C erhalten.
Beispiel 6
N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-(2-thiazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin
(a) 2-/t2~Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-thiazol (hergestellt aus 20,2 g des Dihydrobromids) werden mit 7,75 g N-Cyan-N',5-dimethylisothioharnstoff gemäß Beispiel 1 (a) umgesetzt. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel mit Acetonitril als Ulutionsmittel und nach Umkristallisation aus Isopropanol wird die Titelverbindung vom F. 120 bis 122,50C erhalten.
(b) Gernäß Beispiel 1 (d) werden 5,5 g Dimethylcyanditbioimidocarbonat mit 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-thiazol (hergestellt aus 12,0 g des Dihydrobromids) und hierauf mit überschüssigem Methylamin umgesetzt. Ausbeute 8,46 g der Titelverbindung vom F. 121 bis 123°C (Isopropanol).
Beispiel 7
N-Cyan-N'-methyl-N"-A-(2-thiazolvl)-butvl7-guanidin
Aus 13,8 g des Dihydrochlorids hergestelltes 4-(4-Aminobutyl)~ thiazol wird mit 7,75g N-Cyan-N',S-dimethylisothioharnstoff gemäß Beispiel la umgesetzt. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel mit Acetonitril als Elutionsmittel und nach Umkristallisation aus Isopropanol/lsopropylacetat wird die Titelverbindung
vom F. 87 bis 89,50C erhalten.
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Beispiele
N-Cyan-N'-methyl-N"-ZB-((4-methyl-^-imidazolyl)-methylmercapto)-•propyl7-ffuanidin
(i) Eine Lösung von 22,0 g Homocysteamin-hydrochlorid und 25,6 g ^i—Hydroxymethyl-S-methylimidazol-hydrochlorid in 500 ml wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck und anschließendem Umkristallisieren aus Methanol/lsopropanol werden 24,5 g 4-Methyl-5-ZT3-aminopropyl)-mercaptomethyl7-iin.idazoldihydrobromid vom F. 200,5 bis 202,50C erhalten.
(ii) Durch Umsetzung des. erhaltenen Imidazole (hergestellt aus 20,0 g Dihydrobromid) mit 4,5 g Methylisothiocyanat in Isopropanol wird N-Methyl-N'-/3-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto )-propyl/-thioharnstoff vom F. 104,5 bis 105,5°C (Methyläthylketon) erhalten.
(iii) 5,9 g des erhaltenen Thioharnstoffs werden gemäß Beispiel 1 (b) mit 17,5 g Bleicyanamid umgesetzt. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel zunächst mit Chloroform/Äthylacetat (1 : 1), dann mit Äthylacetat und schließlich mit Äthylacetat/lsopropa·· nol (5:1) als Elutionsmittel und Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther werden 0,91 g der Titelverbindung vom F. 156 bis 1580C erhalten.
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Γ Π
Beispiel 9
N-Cyan-N'-methyl-N" -/J2- (4-imidazolylmethylmercaptο)-äthyi7-guanidin
Eine Lösung von 11,5 g N-Methyl-N·-/2-((4-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-thioharnstoff in 250 ml Acetonitril, das 25 ml Dimethylformamid enthält, wird mit 24,7 g Bleicyanamid versetzt. Die Suspension wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit A'thylacetat/lsopropanol (2:1) als Elutionsmittel chrornatographiert. Ausbeute 3>7 g der Titelverbindung vom F. 138 bis 14O0C (Acetonitril).
Beispiel 10
M-Cvan-Nf-methvl-N"-/4-(4-JmIdBZoIyIbUtVl17-puanidin Eine Lösung von 21,2 g N-Methyl-N·-/£-(4-imidazblyl)-butyl7-thioharnstoff in 500 ml Acetonitril, das 50 ml Dimethylformamid enthält, wird mit 30 g Bleicyanamid versetzt. Die Suspension wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach Zugabe von weiteren 15 g Bleicyanamid wird die Suspension nochmals 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Isopropanol als Elutionsmittel chromatographiert. Ausbeute 9,4 g der Titelverbindung vom F. 147 bis 1480C (Wasser).
Beispiel 11
N-Cyan-N'-methyl-N"-/3-(4-imidazolyl) -pror>vl7-guanidin Gemäß Beispiel 10 v/erden 21,8 g Bleicyanamid mit 7,0 g N-Methyl-
N1 -/B-(4-imidazolyl)-propyl/-thioharnstoff umgesetzt. Nach j
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Chromatographie an Kieselgel mit Äthylacetat/lsopropanol (2:1) als Elutionsmittel wird das Produkt aus Wasser umkristallisiert; F. 155 bis 156°C. Ausbeute 1,5g.
Beispiel 12 N-Cvan~N'-methvl-N"-Z2-(3-isothiazolvlmethylmercaT3to)-äthvl7·-
(a) Gemäß Beispiel 10 werden 52,6 g Bleicyanamid mit 17,7 g N-Methyl-N1-/2-((3-isothiazolyl)-methylrnercapto)-äthyl7-thioharnstoff umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel und nach Umkristallisation aus Isopropylacetat/Äther und nochmaliger Umkristallisation aus Isopropylacetat wird die Titelverbindung vom F. 91 bis 920C erhalten.
(b) (i) 1,5 g Dimethylcyandithioimidocarbonat v/erden mit 1,7 g 3-/^2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-isothiazol gemäß Beispiel 1
(c) umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Isopropylacetat werden 0,68 g N-Cyan-N'-/2-(3-isothiazolylmethylmercapto)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff vom F. 85 bis 870C erhalten.
(ii) 0,27 g der erhaltenen Thioharnstoffverbindung werden mit überschüssigem Methylamin gemäß Beispiel 1 (c) umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Isopropylacetat v/erden 0,12 g der Titelverbindung vom F. 91 bis 930C erhalten.
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Beispiel 13 N-Cvan-N'-/2-((4-niethvl-5-imidazolvl)-methvlmercapto)-äthyl/-N"- propvlguanidin
Eine Lösung von 2,69 g N-Cyan-N'-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-S-methylisothioharnstoff und 1,1 g n-Propylamin in 50 ml Äthanol v/ird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit A'thylacetat/.Tsopropanol (4 : 1)' als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Isopropanol v/erden 2,0 g der Titelverbindung vom F. 108 bis 11O0C erhalten.
Beispiel 14
N-Cvan-Nt-/2-((3-brom-2-pyridyl)-methvlmercapto)"äthyl7-N"-methylfiuam din
(a) Eine Lösung von 2,38 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser wird tropfenweise und unter Rühren zu einer Mischung von 4,8 g 3-Amino-2~hydroxymethylpyridin in 10 ml 48prozentiger wäßriger Bromwasserstoff säure und 5 ml V/asser bei 0 bis 5°C gegebene. Die erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird zu einer heißen Lösung von 2,5 g Kupfer(I)~bromid in 60prozentiger Bromwasserstoff säure gegeben. Nach dem Abklingen der Stickstoffentwicklung wird das Gemisch auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Danach v/ird das Gemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Ausbeute 4,8 g 3-Brom-2-hydrΌxymethylpyridin. Diese Verbindung v/ird in 50 ml wäßriger 48prozentiger Bromwasserstoffgelönt, mit 3,22 g Cysteamin-hydrochlorid versetzt und
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Γ "■
6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung eingedampft und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6,1 g 2-/~(2-Aminoäthyl)-mercaptomethy l7-3-brompyridin-dihydrobromid vom F. 252 bis 2540C.
(b) Dimethylcyandithioimidocarbonat wird zunächst mit 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-3-brompyridin und hierauf mit überschüssigem Methylamin gemäß Beispiel 1 (d) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung des Produkts an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel und nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther wird die Titelverbindung vom F. 114 bis 116°C erhalten.
Beispiel 15
N-Cyan-M'-Z2-((5-brom-2-pvridvl)-methvlmercapto)-äthyl7~N"-äthylguanidin
Dimethylcyandithioimidocarbonat wird zunächst mit 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethy].y'-3-brompyridin und hierauf mit überschüssigem Äthylamin umgesetzt. Nach chrornatographischer Reinigung an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel und nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther wird die Titelverbindung vom F. 123 bis 1240C erhalten.
Beispiel 16
Bei der Umsetzung der nachstehenden Amine (a) 2-/"(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-oxazol (t>) 3-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-i soxazol
(c) 3-/~( 2-Aminoäthyl) -mercapt omethylj-pyrazol
(d) 3-/"( 2-Aminoäthyl )-mercaptomethyl/-1,2,4- triazol L " 409811/1225
2 3 U A 7 7 9
(e) 5-Amino-2-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-1,3,4-thiadiazol
(f) 2-/"(2-Aminoäthyl )-mercap tome thy l/-pyriraidin
(g) 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-pyrazin (h) 3-/( 2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-pyridazin
(i) 1-Methyl-2-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol
(j) 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptoraethyl7~imidazol
(k) 5-Trifluorinethyl-4~/(2~aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol
(l) 4-(-Aminoäthoxymethyl)-imidazol oder (m) 2-(3-Aminopropylamino)-pyridin
mit Diraethylcyandithioimidocarbonat und hierauf mit Methylamin gemäß Beispiel 1 (c) oder Beispiel 1 (d) werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) N-Cyan-NI-methyl-N"-/2-(2~oxazolylmethylraercapto)-äthyl7-guanidin
(b) N-Cyan-Nl-methyl-N"-/2-(3-isoxazolylmethylmercapto)-äthyl/-guanidin
(c) N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-(3-pyrazolylmethylmercapto)-äthyl/-guanidin
(d) N-Cyan-Nl-methyl-N"-/2-(3-(i,2,4-triazolyl)-methylmeroapto)-äthyl/-guanidin
(e) N-Cyan-Nl-methyl-Nlt-/2-(5-amino-2-(1,3,4-thiadiazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin
(f) N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-(2-pyrimidylmethylmercaptο)-äthyl/-guanidin
(g) N-Cyan-N1-methyl-N"-/2-(2-pyrazolylmethylmercapto)-äthyl/-guanidin
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(h) N-Cyan-N1-methyl-N"-/2-(3-pyridazolylmethylmercapto)-
äthyl7-guanidin
(i) N-Cyan-N·-methyl-N"-/2-(1-methyl-2-imidazolylmethyl-
mercapto)-äthyl/-guanidin
(j) N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-(2-imidazolylmethylraercapto)-
äthyl7-guanidin
(k) N-Cyan-N1 -methyl-Nn-/2-(5-trifluormethyl -4 -imidazolyl-
methylmercapto)-äthyl7-guanidin (l) N-Cyan-N1-methyl-N"-/2-(A-imidazolylmethoxy)-äthyl7-
guanidin
(m) N-Cyan-Nf-methyl-N"-/3~(2-pyridylamino)-propyl/-guanidin.
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Claims (20)

  1. - 20 -
    Patentansprüche Cyanguanidine der allgemeinen Formel I
    2^ (I)
    NHR1
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel
    Het- (CH2)m-Z-(CH2)n-
    bedeutet, wobei Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH- oder Methylengruppe bedeutet und m und η den Wert 0 haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind und die Summe von m und η einen Wert von 2 bis 4 hat, und ihre Salze.
  2. 2. Cyanguanidine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Methyl- oder Ä'thylgruppe bedeutet.
  3. 3. Cyanguanidine nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
  4. 4. Cyanguanidine nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom bedeutet.
  5. 5- Cyanguanidin»? nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Z eine Methylengruppe bedeutet.
    L _!
    AO 9 811/1225
  6. 6. Cyanguanidine nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol, Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe bedeutet.
  7. 7. Cyanguanidine nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl- .oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Thiazol- oder Isothiazolgruppe bedeutet.
  8. 8. Cyanguanidine nach Anspruch 1 bis 7 der allgemeinen Formel I in der Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Pyridingruppe bedeutet.
  9. 9. N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto ) -äthyl_7-guanidin.
  10. 10. N-Cyan-N'-äthyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin.
  11. 11. N-Cyan-Nl-methyl-N"-/2-((4-brom-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthy!/-guanidin.
  12. 12. N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((2-thiazolyl)-methylmercapto)-äthyl_7-guanidin.
    L . J
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    23Ü779
  13. 13. N-Cyan-Nt-methyl-N"-/2-((3-isothiazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin.
  14. 14. N-Cyan-NI-methyl-N"-/2-((3-hydroxyl-2-pyridyl)-methylmercapto) -äthy Iy7- guanidin.
  15. 15· N-Cyan-Nl-rnethyl-N"-/2-((j5-brom-2-pyridyl)-methylmercapto)-äthyly7-guanidin.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemöß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    (a) ein Amin der allgemeinen Formel II
    R NH (il)
    in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    R^-y-C'7 (III)
    ^NIIR1
    in der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder Aralkylrest darstellt, umsetzt oder
    (b) das Amin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (R3-Y)2C=N-CN (IV)
    in der R, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
    J 4098 11/1225
    -CN
    (V) ^Y-R3
    in der Rp, R, und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    R1NH2
    in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16(a),dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt, in der Y ein Schwefelatom und Rv eine Methylgruppe bedeutet.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 16(b), dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V nicht isoliert.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 16(b), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV einsetzt, in der Y ein Schwefelatom und R, eine Methylgruppe bedeutet.
  20. 20. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    L~ 409811/1225 .^'^'
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