[go: up one dir, main page]

DE3218584C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3218584C2
DE3218584C2 DE3218584A DE3218584A DE3218584C2 DE 3218584 C2 DE3218584 C2 DE 3218584C2 DE 3218584 A DE3218584 A DE 3218584A DE 3218584 A DE3218584 A DE 3218584A DE 3218584 C2 DE3218584 C2 DE 3218584C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
general formula
dione
cyclobutene
meanings given
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3218584A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3218584A1 (de
Inventor
Aldo Antonio Fayetteville N.Y. Us Algieri
Ronnie Ray Dewitt N.Y. Us Crenshaw
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE3218584A1 publication Critical patent/DE3218584A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3218584C2 publication Critical patent/DE3218584C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Histamin-H₂- Antagonisten, sie inhibieren die Magensäuresekretion und sind zur Behandlung von Magengeschwüren brauchbar.
Burimamid (IIa) war der erste klinisch wirksame H₂- Rezeptor-Antagonist. Diese Verbindung hemmt die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier, ihre Absorption bei oraler Verabreichung ist jedoch mäßig.
IIa; R=H, Z=CH₂, X=S Burimamid
b; R=CH₃, Z=S, X=S Metiamid
c; R=CH₃, Z=S, X=NCN Cimetidin
Metiamid (IIb) ein später gefundener H₂-Antagonist, ist stärker wirksam als Burimamid und ist beim Menschen auch bei oraler Verabreichung wirksam. Die klinische Brauchbarkeit war jedoch aufgrund der Toxizität dieser Verbindung (Agranulocytosis) begrenzt. Cimetidin (IIc) ist ein ebenso wirksamer H₂-Antagonist wie Metiamid ohne Agranulocytose hervorzurufen und wurde vor kurzem als Antiulcusmittel auf den Markt gebracht.
Übersichtsartikel über die Entwicklung der H₂-Antagonisten, einschließlich der oben diskutieren, sind in C.R. Ganellin, et al., Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), in Drugs of the Future 1, 13 (1976) und in den darin zitierten Publikationen zu finden.
Die US-PS 40 62 863 beschreibt Histamin-H₂-Antagonisten der allgemeinen Formel:
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder ( CH₂)₂Z′CH₂-HET′ bedeutet; Z und Z′ jeweils für Schwefel oder Methylen stehen und HET und HET′ einen, gegebenfalls durch Methyl oder Brom substituierten Imidazolring, einen, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoyxy, Chlor oder Brom substituierten Pyridinring, einen Thiazol- oder einen Isothiazolring bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Die US-PS 41 20 968, 41 20 973 und 41 66 857 sind Ausscheidungen aus obigem Patent und haben im wesentlichen den gleichen Inhalt.
Die GB-Anmeldung 20 23 133 beschreibt Histamin-H₂-Antagonisten der Formel:
und deren physiologisch verträgliche Salze und Hydrate. Diese Verbindungen besitzen eine geringe Wirkung auf die Magensäuresekretion.
Die EP-A-30 092 beschreibt Histamin-H₂-Antagonisten der allgemeinen Formel:
worin
X einen Phenylring, der gegebenenfalls einen oder 2 Substituenten enthalten kann, oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring bedeutet.
Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "C₁-C₆-Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am bevorzugtesten 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet "Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Jod. Der Ausdruck "nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit jeder nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säure. Derartige bekannte Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure oder Lävulinsäure. Die Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen, alternativen Verfahren hergestellt werden, wobei man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
verwendet, worin R¹² eine gutaustretende Gruppe, wie Halogen, Phenoxy, substituiertes Phenoxy oder Alkoxy bedeutet. Vorzugsweise bedeutet R¹² C₁-C₆-Alkoxy und insbesondere Methoxy und Äthoxy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel II in verschiedenen, alternativen Reaktionsfolgen hergestellt werden. Einige der Zwischenprodukte sind ihrerseits neu.
Reaktionsschema 1
Die Reaktionen werden in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispielsweise ist Methanol ein geeignetes Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die meisten Ausgangsmaterialien sind ziemlich reaktiv, vorzugsweise werden die Reaktionen bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, beispielsweise 0 bis 10°C, durchgeführt. Mit weniger reaktiven Verbindungen führt man die Reaktion zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durch. Zur Vervollständigung der Reaktion ist es manchmal wünschenswert, die Temperatur der Reaktionsmischung später zu erhöhen (beispielsweise auf 50 bis 60°C).
Reaktionsschema 2
Im Reaktionsschema 2 bedeutet X eine herkömmliche austretende Gruppe, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, O₃SF¹³, worin R₁₃ C₁-C₆-Alkyl (beispielsweise Methansulfonat), Aryl oder substituiertes Aryl (z. B. Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat), -O₃SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy bedeutet. Der Einfachheit halber und aus wirtschaftlichen Gründen verwendet man vorzugsweise eine Verbindung, worin X für Chlor steht. Die Reaktionsbedingungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, V und VI entsprechen den für das Reaktionsschema I beschriebenen. Die Reaktion der Verbindungen der Formel VI mit A(CH₂) m X kann in jedem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man ein Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 200°C ausgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die Reaktion langsam, während höhere Temperaturen aufgrund von Zersetzungsvorgängen und Bildung von Nebenprodukten normalerweise zu weniger reinen Produkten führen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit A(CH₂) m X zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, die aufgrund ihrer Säureakzeptoreigenschaften die Reaktion erleichtert, durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Natriumäthylat.
Eine Ausführungsform sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3- pyridylmethyl bedeutet;
m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 1 steht,
n für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 3 steht,
Z für Schwefel oder Sauerstoff steht,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
R⁸ und R⁹ jeweils C₁-C₆- Alkyl bedeutet, oder
R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperidino stehen
und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib:
worin R², R⁵, R⁹ m, n und Z die bei der Formel Ia angegebenen Bedeutungen besitzen, und
deren nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate, oder Solvate.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic:
worin
R², m, n und Z die bei Formel Ia angegebenen Bedeutungen besitzen und
R¹⁰ und R¹¹ jeweils C₁-C₆-Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidon, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo 3.2.2 nonan stehen,
und deren nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Id:
worin R², R₈, R₉, m, n und Z die Formel Ia angegebenen Bedeutungen besitzen,
und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Sie sind beispielsweise in dem ausführlichen Übersichtsartikel von A.H. Schmidt in Synthesis, S. 961 bis 994 (Dezember 1980) und den darin zitierten Publikationen beschrieben.
Zur therapeutischen Anwendung werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I normalerweise in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, das als Wirkstoff oder einen der Wirkstoffe wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Base oder in Form eines nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder in Form rektaler Suppositorien verabreicht werden. Es kann eine Vielzahl pharmazeutischer Darreichungsformen verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägers kann die Formulierung tablettiert werden, in Pulverform oder in Form von Pellets in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden, oder, in Form einer Pastille oder eines Bonbons ausgebildet werden. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann die Formulierung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen Injektionslösung oder einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach herkömmlichen Techniken hergestellt, die zur Herstellung der gewünschten Formulierung geeignet sind.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Mittel hängt nicht nur von solchen Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten, ab, sondern auch von der Stärke der gewünschten Magensäureinhibierung und der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung. Die Entscheidung über die im speziellen Fall anzuwendende Dosierung liegt in der Hand des Arztes. Im nachfolgend beschriebenen Test mit einem Hund mit einer Haidenhein-Tasche weist Cimetidin bei oraler Verabreichung einen ED₅₀-Wert von ungefähr 3,3 µMol/kg auf. Die übliche orale Dosis bei Erwachsenen beträgt bei Cimetidin 300 mg, wobei diese Dosis viermal pro Tag verabreicht wird. Die übliche Ausgangsdosis an erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung an Erwachsene wird anhand der nach dem gleichen Test erhaltenen ED₅₀-Werte für orale Verabreichung bestimmt. Wenn demgemäß der orale ED₅₀-Wert 0,33 µMol/kg beträgt, wäre die übliche Ausgangsdosis bei viermaliger oraler Verabreichung pro Tag jeweils ungefähr 30 mg.
Ähnliche Berechnungen können für die intravenöse Verabreichung angestellt werden. Diese Ausgangsdosierung (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) kann natürlich variiert werden, indem man die Dosierung den besonderen Umständen des jeweiligen Patienten anpaßt. Bei Verwendung der bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen enthält jede Dosiseinheit zur oralen Verabreichung den Wirkstoff in einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg und am bevorzugtesten von ungefähr 10 mg bis ungefähr 100 mg. Vorzugsweise wird der Wirkstoff in gleichen Dosen ein bis viermal pro Tag verabreicht.
Von Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975) konnte gezeigt werden, daß Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten wirksame Magensäure-Inhibitoren bei Mensch und Tier darstellen. Die klinische Bewertung des Histamin-H₂-Rezeptoranatagonisten Cimetidin ergab, wie von Grey et al., in Lancet, 1, 8001 (1977) beschrieben, daß Cimetidin ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Magengeschwürerkrankungen ist. Ratten mit einer Magenfistel und Hunde mit einer Heidenhain-Tasche stellen zwei der Tiermodelle zur Bestimmung der antisekretorischen Aktivität von Histamin-H₂-Antagonisten dar. Die ED₅₀-Werte die anhand dieser Tiermodelle bestimmt wurden, sind für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen in den nachfolgenden Tabellen I und II zusammengestellt.
Bestimmung der antisekretorischen Wirkung bei Ratten mit einer Magenfistel
Man verwendet männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 260 g und mit implantierter Kanüle. Die Ausführung und Implantation der Edelstahlkanüle in die vordere Wand des Vordermagens werden im wesentlichen gemäß der Beschreibung von Pare et al. in Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977) ausgeführt. Der Aufbau der Fistel und das operative Verfahren entsprechen genau der Beschreibung in dieser Publikation. Nach Durchführung des Eingriffs werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden und Sägespänen gehalten, wobei ihnen Nahrung und Wasser während des gesamten Genesungszeitraums ad libitum zur Verfügung steht. Die Tiere werden frühestens 15 Tage nach dem Eingriff für Tests verwendet.
20 Stunden vor Beginn des Tests läßt man die Tiere fasten, gibt ihnen aber Wasser ad libitum. Unmittelbar vor Versuchsbeginn öffnet man die Kanüle und wäscht den Magen vorsichtig mit 30 bis 40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser, um etwaige Rückstände zu entfernen. Anstelle des Schraubstopfens wird dann ein Katheder in die Kanüle geschraubt. Man bringt die Ratte dann in einen durchsichtigen rechteckigen Plastikkäfig mit einer Länge von 40 cm, einer Breite von 15 cm und einer Höhe von 13 cm. Der Boden des Käfigs weist in der Mitte einen Schlitz mit einer Breite von ungefähr 1,5 cm und einer Länge von ungefähr 25 cm auf, um Platz für den Katheter, der durch den Schlitz hängt, zu schaffen. Auf diese Weise ist die Ratte nicht in ihrer Bewegung gehindert und kann sich während der Abnahmeperioden frei innerhalb des Käfigs bewegen. Der weitere Test wird gemäß der Beschreibung von Ridley et al. in Research Comm. Chem. Path. Pharm. 17, 365 (1977) ausgeführt.
Die Magensekretionen, die während der ersten Stunde nach dem Auswaschen des Magens gesammelt wurden, werden verworfen, da sie kontaminiert sein könnten. Zur Durchführung des Versuchs bei oraler Verabreichung entfernt man anschließend den Katheter aus der Kanüle und ersetzt ihn durch den Schraubstopfen. Man verabreicht Wasser (2 ml/kg) oral über eine Magenintubation und bringt das Tier wieder für 45 Minuten in den Käfig. Nach dieser Zeit entfernt man den Schraubstopfen und ersetzt ihn durch einen Katheter, an dem eine kleine Plastikampulle befestigt ist, um die Magensekretionen zu sammeln. Man sammelt die Ausscheidungen während 2 Stunden (diese Probe stellt die Kontrollausscheidung dar), entfernt dann den Katheter und ersetzt ihn durch den Schraubstopfen. Die zu untersuchende Verbindung wird dann oral in einem Volumen von 2 ml/kg über eine Magensonde verabreicht. 45 Minuten später wird der Schraubstopfen erneut entfernt, durch den Katheter, an dem eine kleine Plastikampulle befestigt ist, ersetzt und während der nächsten 2 Stunden eine Probe gesammelt. Die Sekretionsmenge der zweiten Probe wird mit derjenigen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der zu untersuchenden Verbindung zu bestimmen.
Zur Untersuchung der Testverbindungen bei parenteraler Verabreichung werden den Tieren i.p. oder s.c. der Träger für die zu untersuchende Verbindung in einem Volumen von 2 ml/kg unmittelbar nach Verwerfen der nach den ersten Minuten erhaltenen Probe injiziert. Man sammelt die Sekretionen während 2 Stunden (Kontroll-Sekretion) injiziert den Tieren dann entweder i.p. oder s.c. die zu untersuchende Verbindung in einem Volumen von 2 ml/kg. Während der nächsten 2 Stunden sammelt man eine weitere Probe und vergleicht zur Bestimmung der Arzneimittelwirkung die Sekretionsmenge dieser Probe mit derjenigen der Kontrollprobe.
Die Proben werden zentrifugiert und das Volumen bestimmt. Man bestimmt die titrierbare Azidität, indem man eine 1 ml Probe mit 0,02 N NaOH bis pH 7,0 unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Meters (Radiometer) titriert. Die titrierbare Säuremenge wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in 1 ml mit der Säurekonzentration in mÄquivalenten pro Liter multipliziert.
Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung in Relation zu den Kontrollwerten angegeben. Die Dosis- Wirkungs-Kurven wurden erstellt und die ED₅₀-Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse errechnet. Für jede Dosierungsmenge wurden wenigstens 3 Ratten verwendet und wenigstens drei Dosierungsmengen wurden zur Bestimmung der Dosis-Wirkungs-Kurve herangezogen.
Bestimmung der gastrisch-antisekretorischen Aktivität beim Hund, dem eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde
Vor der Operation bestimmt man das Blutbild der ausgewählten weiblichen Tiere und stellt ihren Gesundheitszustand fest. Die Hunde werden mit Tissue Vax 5 (DHLP- Pitman-Moore) geimpft und 4 Wochen lang in üblichen Tierbehausungen beobachtet, so daß anfängliche Krankheiten beobachtet werden können. 24 Stunden vor der Operation läßt man die Hunde fasten, gibt ihnen jedoch Wasser ad libitum.
Man anästhesiert die Hunde mit 25 bis 30 mg/kg i.v. Natriumpentothal (Abbott). Die weitere Narkose wird durch Methoxyfluoran (Pittman-Moore) aufrechterhalten. Man führt entlang der linea alba einen Schnitt von Xiphoid bis Umbilicus durch, wodurch gute Zugänglichkeit und leichtes Verschließen gewährleistet sind. Man holt den Magen in das Operationsfeld, die große Kurvatur wird an mehreren Punkten gestreckt, und es werden Klammern entlang der ausgewählten Schnittlinie angesetzt. Die Tasche wird aus dem Magenkörper gemacht, so daß man die tatsächliche parietale Zellflüssigkeit erhält. Ungefähr 30% des Volumens des Magenkörpers werden abgetrennt. Die Kanüle besteht aus leichtem, biologisch inertem Material, wie Nylin oder Delrin, wobei die Abmessungen und Befestigungen der Beschreibung von DVito und Harkins in J.Appl.Physiol., 14, 138 (1959) entsprechen. Nach der Operation werden den Tieren Antibiotika und ein Analgetikum verabreicht. Der Genesungszeitraum beträgt 2 bis 3 Monate. Die Untersuchungen werden folgendermaßen durchgeführt: Vor jedem Experiment läßt man die Hunde über Nacht (ungefähr 18 Stunden) fasten, wobei man ihnen Wasser al libitum zur Verfügung stellt. Man steckt die Hunde in eine Schlinge und bringt zur Arzneimittelverabreichung in einer Saphena- Vene eine Kanüle an. Man infusiert Histamin in Form der Base (100 µg/kg/Std) und Chlorpheniramin-maleat (0,25 mg/kg/Std) kontinuierlich in einem Volumen von 6 ml/Stunde mit einer Harvard-Infusionspumpe.
Man infusierte die Hunde 90 Minuten lang, um eine gleichmäßige Säureproduktion zu gewährleisten. Dann wurde das Arzneimittel oder eine Kochsalzlösung (Kontrolle) zusammen mit einem sekretionsanregenden Mittel in einem Volumen von 0,5 ml/kg während eines Zeitraumes von 30 Sekunden verabreicht. Bei oralen Untersuchungen wird das Arzneimittel über eine Magensonde in einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Unter andauernder Infusion des sekretionsanregenden Mittels nimmt man während 4,5 Stunden alle 15 Minuten eine Probe des Magensaftes. Jede Probe wird auf 0,5 ml genau bestimmt. Die titrierbare Azidität wird bestimmt, indem man eine 1 ml Probe mit 0,2 N NaOH auf pH 7 unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Meters (Radiometer) titriert. Die titrierbare Säuremenge wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in ml mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert.
Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung in Relation zu den Kontrollwerten angegeben. Dosis-Wirkungskurven werden erstellt und ED₅₀-Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse berechnet. Für jede Dosierungsmenge werden 3 bis 5 Hunde verwendet, wobei zur Bestimmung der Dosis-Wirkungskurve wenigstens drei Dosierungsmengen verwendet werden.
Tabelle I
Antisekretorische Aktivität bei Ratten mit einer Magenfistel
Tabelle II
Antisekretorische Aktivität beim Hund mit der Heidenhain Magen-Tasche
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 1-Amino-2-(3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino)- cyclobuten-3,4-dion
Man gibt eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)- propylamin (aus dem Dihydrochlorid, 4,46 g; 13,9 mMol), hergestellt gemäß der GB-Patentanmeldung 20 23 133, in 40 ml Methanol auf einmal zu einer Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,97 g; 13,9 mMol) in 40 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 5°C gekühlt wurde. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5° gekühlt. Anschließend leitet man einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak 5 Minuten lang in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 4,35 g Produkt erhält.
Das Produkt (4,20 g; 12,2 mMol) wird in 40 ml 95%igem wäßrigem Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 6,11 ml (12,2 mMol) wäßriger 2,0 N Salzsäure versetzt. Die Lösung wird durch Diatomeenerde filtriert, 17 Stunden lang auf Null Grad gekühlt und anschließend filtriert, wobei man 4,33 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunmkt von 254 bis 257°C erhält.
Analyse C₁₉H₂₆ClN₃O₃:
berechnet:
C 60,08, H 6,90, N 11,06, Cl 9,33%;
gefunden: (korr. für 0,28 ml H₂O)
C 59,73, H 6,97, N 11,14, Cl 9,36%.
Beispiel 2 1-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthiol)- äthylamino}cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthioäthylamin (2,89 g; 13,5 mMol), hergestellt gemäß dem in der BE-PS 8 57 388 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Methanol tropft man während 30 Minuten zu einer kalten (5°C) gerührten Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten- 3,4-dion (1,92 g; 13,5 mMol) in 50 ml Methanol. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur kühlt man die Lösung auf 5°C. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak 5 Minuten lang in die Lösung. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt und anschließend filtriert, wobei man 2,48 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 230°C (Zers.) erhält.
Eine Analysenprobe wird hergestellt, indem man aus 95%igem wäßrigem Äthanol und anschließend Methanol umkristallisiert und im Vakuum 18 Stunden über P₂O₅ trocknet, wobei man die Titelverbindung in Form eines nicht verkleinerbaren, klebrigen Feststoffes erhält, das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxyd zeigt die Anwesenheit von ungefähr 0,2 Mol Methanol.
Analyse C₁₄H₁₉N₃O₃S · 0,2 CH₄O:
berechnet:
C 54,01, H 6,32, N 13,31, S 10,15%;
gefunden: (korr. für 0,54% H₂O)
C 53,72, H 6,07, N 14,01, S 10,51%.
Beispiel 3 1-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio- äthylamino}cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)- methylthio]äthylamin [2,06 g; 8,94 mMol), hergestellt gemäß dem in der BE-PS 8 67 105 beschriebenen Verfahren, in 20 ml Methanol wird auf einmal zu einer kalten (5°C) Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,27 g; 8,94 mMol) in 20 ml Methanol gegeben. Nach 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5°C gekühlt. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 2,66 g Produkt erhält. Umkristallisation aus 95%igem wäßrigem Äthanol liefert die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 243°C Zers.).
Analyse C₁₄H₁₉N₃O₂S₂:
berechnet:
C 51,67, H 5,88, N 12,91, S 19,70%;
gefunden: C 51,60, H 5,76, N 12,97, S 19,69%.
Beispiel 4 2-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio-äthylamino}- -1-methylaminocyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]äthylamin (2,89 g; 13,5 mMol) in 30 ml Methanol gibt man auf einmal zu einer kalten (5°C) Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,92 g; 13,5 mMol) in 50 ml Methanol. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur kühlt man die Lösung auf 5°C. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und anschließend mit Acetonitril verrührt und filtriert, wobei man 2,9 g Rohprodukt erhält. Das Produkt wird auf 40 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) gegeben und mittels Schnellchromatographie unter Verwendung von Methanol-Acetonitril als Elutionsgradienten chromatographiert. Das Lösungsmittel der entsprechenden Fraktionen wird verdampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen, mit Kohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel bis nahezu zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird mit Acetonitril verrührt und filtriert, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 176-177,5°C erhält.
Analyse C₁₅H₂₁N₃O₃S:
berechnet:
C 55,71, H 6,54, N 12,54, N 12,99 S 9,99%;
gefunden: (korr. für 1,86% H₂O)
C 55,46, H 6,39, N 13,14, S 10,30%.
Beispiel 5 2-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- äthylamino}-1-methylaminocyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)- methylthioäthylamino (1,32 g; 5,73 mMol) in 20 ml Methanol wird in eine kalte (5°C) Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten- 3,4-dion (814 mg, 573 mMol) in 15 ml Methanol gegeben. Nach 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5°C gekühlt. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 70 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 1,38 g Produkt erhält. Umkristallisation aus Äthanol liefert die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 187°C.
Analyse C₁₅H₂₁N₃O₂S₂:
berechnet:
C 53,07, H 6,23, N 12,38, Cl 18,89%;
gefunden:
C 53,18, H 6,21, N 12,25, Cl 18,94%.
Beispiel 6 1-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)- methylthio]äthylamino}cyclobuten-3,4-dion
Eine Mischung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2- thienyl)methylthio]äthylamin (3,0 g; 12,3 mMol), hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 20 63 875 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,56 g; 12,3 mMol) in 50 ml Methanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert. Man erhält 3,72 g Produkt, das nach Umkristallisation aus 95%igem wäßrigem Äthanol 3,1 g der Titelverbindung ergibt.
Das Produkt (3,1 g; 9,13 mMol) wird in 40 ml Methanol suspendiert und mit 1,52 ml wäßriger 6,0 N Salzsäure unter Rühren versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205°C erhält.
Analyse C₁₅H₂₁N₃O₂S₂HCl:
berechnet:
C 47,93, H 5,90, N 11,18, S 17,06 Cl 9,43%;
gefunden: (korr. für 0,38% H₂O)
C 74,74, H 5,79, N 11,41, S 17,21 Cl 9,42%.
Beispiel 7 1-Amino-2-{2-[(5-piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)- methylthiol-äthylamino}cyclobuten-3,4-dion
Man wiederholt das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren und verwendet anstelle des darin verwendeten 2-[(5- Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio]- äthylamin eine äquimolare Menge 2-[(5-Piperidinomethyl- 4-methyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamin, hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 20 63 875 beschriebenen Verfahren. Das Produkt (3,64 g; 9,6 mMol) wird in 50 ml Äthanol suspendiert und mit 4,8 ml wäßriger 2,0 N Salzsäure unter Rühren versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Festsstoff aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 157°C erhält.
Analyse C₁₈H₂₅N₃O₃S₂HCl:
berechnet:
C 51,97, H 6,30, N 10,10, S 15,41 Cl 8,52%;
gefunden: (korr. für 1,58% H₂O)
C 52,05, H 6,33, N 10,37, S 15,24 Cl 8,16%.
Beispiel 8 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]- cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin- (aus dem Dihydrochlorid, 43,37 g; 0,135 Mol) in 250 ml Methanol wird in eine Suspension von 1-Amino-2-methoxy- cyclobuten-3,4-dion (17,16 g; 0,135 Mol) in 350 ml Methanol gegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 22 Stunden wird die Mischung filtriert, wobei man 38,0 g Produkt erhält.
Das Produkt (38,0 g, 0,111 Mol) wird in 375 ml wäßrigem 95%igem Äthanol suspendiert und mit 55,3 ml wäßriger 2,0 N Salzsäure unter Rühren versetzt. Filtration der Mischung liefert 40,5 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids, das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Das Produkt wird weiter gereinigt, indem man es in 30%igem wäßrigen Äthanol löst, anschließend durch eine Schicht aus Kieselgel und Kohle filtriert, das Lösungsmittel verdampft und den Rückstand aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des farblosen Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 257-259°C erhält.
Analyse C₁₉H₂₆N₃O₃HCl:
berechnet:
C 60,08, H 6,90, N 11,06, Cl 9,33%;
gefunden:
C 59,82, H 7,10, N 10,87, Cl 9,47%.
Beispiel 9 1-Amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino]- cyclobuten-3,4-dion
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamin (1,41 g; 6,77 mMol), hergestellt nach dem in der BE-PS 8 67 106 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2- methoxy-cyclobuten-3,4-dion (0,86 g; 6,77 mMol) in 40 ml Methanol wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 1,95 g der Titelverbindung erhält.
Das Produkt (1,95 g; 6,43 mMol) wird in 35 ml Äthanol suspendiert und mit 3,21 ml 2, = N wäßriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 205-207°C erhält.
Analyse C₁₆H₂₁N₃O₃HCl:
berechnet:
C 56,55, H 6,52, N 12,37, Cl 10,43%;
gefunden:
C 56,25, H 6,56, N 12,36, Cl 10,27%.
Beispiel 10
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy) propylamin jeweils eine äquimolare Menge von
  • (a) 3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamin,
  • (b) 3-[3-(2-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]-propylamin,
  • (c) 3-[3-(3-Methylpyrrolidino)methylphenoxy)propylamin,
  • (d) 3-[3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy]-propylamin.
  • (e) 3-[3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl)methylphenoxy]- propylamin,
  • (f) 3-(3-Hexamethyleniminomethylphenoxy)propylamin.
  • (g) 3-(Heptamethyleniminomethylphenoxy)propylamin,
  • (h) 3-(3-Octamethyleniminomethylphenoxy)propylamin, und
  • (i) 3-(3-(3-Azabicyclo[3.2.2)non-3-yl)methylphenoxy)- propylamin
verwendet, wobei man jeweils erhält:
  • (a) 1-Amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino)- cyclobuten-3,4-dion in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 192,5-195°C. Analyse C₁₈H₂₃N₃O₃HCl:berechnet:
    C 59,10 H 6,61, N 11,49, Cl 9,69%;
    gefunden: (korr. für 0,55% H₂O)
    C 58,92, H 6,73, N 11,61, Cl 9,41%.
  • (b) 1-Amino-2-3-[3-[3-(2-methylpyrrolidino)methylphenoxy)- propylaminocyclobuten-3,4-dion in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 210-212°C. Analyse C₁₉H₂₅N₃O₃HCl:berechnet:
    C 60,08, H 6,90, N 11,06, Cl 9,33%;
    gefunden:
    C 59,97, H 6,92, N 10,88, Cl 9,46%.
  • (c) 1-Amino-2-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy]- propylamino}-cyclobuten-3,4-dion in Form des Hydrochlorids, Fp. 184,5-187°C. Analyse C₁₉H₂₅N₃O₃HCl:berechnet:
    C 60,08, H 6,90, N 11,06, Cl 9,33%;
    gefunden: (korr. für 0,26% H₂O)
    C 60,43, H 7,02 N 11,03, Cl 9,31%.
  • d) 1-Amino-2-{3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]- propylamino}-cyclobuten-3,4-dion,
  • e) 1-Amino-2-{3-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)- methylphenoxy]-propylamino}cyclobuten-3,4-dion, Fp. 213-215°C (Zers.)
  • (f) 1-Amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)- propylamino]-cyclobuten-3,4-dion in Form des Hydrochlorids, Fp. 200-202°C. Analyse C₂₀H₂₇N₃O₃HCl:berechnet:
    C 60,98, H 7,16, N 10,67, Cl 9,00%;
    gefunden: (korr. für 0,28% H₂O)
    C 61,25 H 7,14, N 10,55 Cl 8,61%.
  • (g) 1-Amino-2-[3-(3-heptamethylenimimomethylphenoxy)- propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. nicht genau, allmähliche Zersetzung bei ca. 200-240°C. Analyse C₂₁H₂₉N₃O₃:berechnet:
    C 67,90 H 7,87 N 11,31%;
    gefunden:
    C 66,44, H 7,74, N 11,33%.
  • (h) 1-Amino-2-(3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)- propylamino)-cyclobuten-3,4-dion, Fp. nicht festgestellt, Analyse C₂₂H₃₁N₃O₃:berechnet:
    C 68,54 H 8,11 N 10,90%;
    gefunden:
    C 68,42, H 8,42 N 11,10%.
  • (i) 1-Amino-2-{3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methylphenoxy]- propylamino}cyclobuten-3,4-dion als Hydrochloridsalz, Fp. 162-164°C.
Beispiel 11 1-Methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]- cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,21 g; 10,0 mMol) in 40 ml Methanol gibt man zu einer Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten- 3,4-dion (1,42 g; 10,0 mMol) in 40 ml Methanol. Nach einer Stunde bei 10°C und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur kühlt man die Lösung auf 5°C. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 2,77 g Produkt erhält.
Das Produkt (2,77 g) wird in 40 ml Äthanol suspendiert und mit 4,07 ml (8,1 mMol) wäßriger 2 N Salzsäure unter Rühren versetzt, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 194-198°C erhält.
Analyse C₂₀H₂₇N₃O₃HCl:
berechnet:
C 60,99, H 7,16, N 10,67%;;
gefunden: korr. für 1,35% H₂O)
C 60,63, H 6,96, N 10,71%.
Beispiel 12 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-(3-pyridyl)- methyl-aminocyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten Methylamins 1,08 g (10,0 mMol) 3-Aminomethylpyridin verwendet. Das Rohprodukt wird auf 65 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) gegeben und mittels Schnellchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Methanol-Methylenchlorid, enthaltend 1% NH₄OH, chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 178,5°C erhält.
Analyse C₂₅H₃₀N₄O₃:
berechnet:
C 69,10, H 6,96, N 12,89%;
gefunden: (korr. für 0,52% H₂O)
C 68,80, H 7,03, N 12,74%.
Beispiel 13 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-propylaminocyclobuten-- 3,4-dion
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten Methylamins 4,0 ml (48,7 mMol) Propylamin verwendet. Das Rohprodukt wird auf 60 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) gegeben und durch Schnellchromatographie unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid als Elutionsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem Fp. von 158-160°C erhält.
Analyse C₂₂H₃₁N₃O₃:
berechnet:
C 68,54, H 8,11, N 10,90%;
gefunden:
C 68,11, H 8,25, N 11,21%.
Beispiel 14
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 3-Aminomethylpyridins jeweils einen molaren Überschuß an
  • (a) Äthylamin,
  • (b) n-Butylamin,
  • (c) Allylamin,
  • (d) Propargylamin,
  • (e) Benzylamin und
  • (f) 6-Methyl-3-aminomethylpyridin
verwendet, wobei man jeweils erhält:
  • (a) 1-Äthylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)- propylamino]-cyclobuten-3,4-dion,
  • (b) 1-Butylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)- propylamino]-cyclobuten-3,4-dion,
  • (c) 1-Allylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)- propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-159,5°C. Analyse C₂₂H₂₉N₃O₃:berechnet:
    C 68,90, H 7,62, N 10,96%;
    gefunden:
    C 68,81, H 7,70, N 10,72%.
  • (d) 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1- (2-propynylamino-)cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-160°C. Analyse C₂₂H₂₇N₃O₃:berechnet:
    C 69,27, H 7,13, N 11,02%;
    gefunden:
    C 69,26, H 7,25, N 10,78%.
  • (e) 1-Benzylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)- propylamino]-cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid, Fp. 136-140°C. Analyse C₂₆H₃₁N₃O₃:berechnet:
    C 66,44, H 6,86, N 8,94, Cl 7,54%;
    gefunden:
    C 65,41, H 7,08, N 8,83, Cl 7,67%.und
  • (f)1-(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino-2-[3-(3-piperidino- methylphenoxy)propylamino]cyclobuten-3,4-dion.
Beispiel 15 1-Amino-2-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamino]- cyclobuten-3,4-dion A. 2-Chlor-6-piperidinomethylpyridin
Zu 2-Chlor-6-methylpyridin (50,0 g, 0,392 Mol) in 393 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man N-Bromsuccinimid (87,2 g; 0,49 Mol) und 1,0 g Benzoylperoxyd. Die Mischung wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 10°C gekühlt und filtriert. Das gekühlte Filtrat wird dann langsam mit Piperidin behandelt (83,5 g; 0,98 Mol) und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Piperidinhydrobromids wird das Filtrat ungefähr auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit 6 N HCl (65 ml) und 3 N HCl (40 ml) extrahiert. Die Säureextrakte werden mit 40%igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und das Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand destilliert, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 41% mit einem Siedepunkt von 101 bis 103°C/0,45 mm Hg erhält.
Analyse C₁₁H₁₅ClN₂:
berechnet:
C 62,71, H 7,18; 13,29, Cl 16,82%;
gefunden:
C 71,61, H 7,31; 13,63, Cl 17,20%.
B. N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylformamid
Man gibt 3-Aminopropanol 112,84 g; 0,171 Mol) zu einer Suspension von 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl (7,96 g; 0,166 Mol) in 180 ml trockenem DMF und erwärmt die Mischung auf 80-83°C. Dazu tropft man eine Lösung von 2-Chlor-6-piperidinomethylpyridin (34,0 g; 0,161 Mol) hergestellt in Stufe A, in 180 ml trockenem DMF und erhöht nach beendeter Zugabe die Temperatur 3 Stunden auf 125 bis 128°C und hält anschließend 17 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird mit Acetonitril gelöst und mit Skelly B extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels reinigt man das rohe Öl durch Kurzzeitchromatographie an 270 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid als Elutionsgradienten und engt ein, wobei man das Titelprodukt in Form eines gelben Öls erhält, 21,63 g (48,4%).
C. 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin
Man gibt N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)- propyl]-formamid (19,6 g, 70,7 mMol), hergestellt in Stufe B, zu einer Lösung 85%iger Kaliumhydroxidpellets (18,63 g; 0,332 Mol) in 180 ml Methanol und erhitzt diese Lösung 20 Stunden unter leichtem Rückfluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand teilweise gereinigt, indem man ihn in ungefähr 180 ml 20%igem Methanol-Methylen- chlorid löst und über eine Schicht von 38 g Kieselgel gibt. Das Kieselgel wird mit weiteren 120 ml Eluierungsmittel gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Die endgültige Reinigung erfolgt durch Schnellchromatographie an 120 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid, das 0,5% NH₄OH enthält, als Elutionsgradienten. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl in 63%iger Ausbeute.
D. 1-Amino-2-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)- propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Man rührt eine Mischung von 3-(6-Piperidinomethyl-2- pyridyloxy)-propylamin (2,5 g; 10 mMol), hergestellt in Stufe C, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,27 g; 10 mMol) in 35 ml Methanol 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und filtriert, wobei man 2,71 g Produkt erhält.
Das Produkt (2,71 g; 7,87 mMol) wird in 35 ml absolutem Äthanol suspendiert und mit 7,87 ml wäßriger 6,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach 64 Stunden bei 0°C wird das Salz durch Filtration isoliert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Fp. von 255-258°C erhält.
Analyse C₁₈H₂₄N₄O₃HCl:
berechnet:
C 56,77, H 6,61, N 14,71, Cl 9,31%;
gefunden:
C 59,71, H 6,80, N 14,41, Cl 9,98%.
Beispiel 16 1-Amino-2-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)- propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man anstelle des darin in Stufe A verwendeten Piperidins überschüssiges wasserfreies Dimethylamin verwendet. Das Produkt (2,26 g; 7,43 mMol) wird in in 40 ml 95%igem Äthanol suspendiert und mit 7,43 ml wäßriger 2,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach Verdampfen der Hauptmenge des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Isopropanol verrührt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 234°C (Zers.) erhält.
Analyse: C₁₅H₂₀N₄O₃HCl
berechnet:
C 52,87, H 6,21, N 16,44, Cl 10,40%;
gefunden:
C 51,52, H 5,98, N 16,64, Cl 10,88%.
Beispiel 17 1-Amino-2-[2-(3-piperidinomethylphenyl)äthylamino]- cyclobuten-3,4-dion A. m-Dithiobenzoylchlorid
Eine Mischung von m-Dithiobenzoesäure (20,8 g, 67,9 mMol) hergestellt gemäß dem in J. Chem. Soc., London, 119, 1702 (1921) beschriebenen Verfahren und Thionylchlorid (200 ml) wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und anschließend das überschüssige SOCl₂ im Vakuum entfernt.
B. Dithio-bis-3,3′-N,N-di(piperidino)benzoylcarboxamid
Das Rohprodukt aus Stufe A wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 3°C zu einer Lösung von Piperidin (25,1 g; 0,29 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Mischung wird 76 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und in 1500 ml verdünnter Salzsäure (ca. 2 N) gegossen. Nach einer Stunde wird das Produkt in Äther extrahiert und nacheinander mit Wasser, wäßriger ₁ N NaOH und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen, wobei 26,4 g der Titelverbindung zurückbleiben.
C. 3-(Piperidinomethyl)thiophenol
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (45,3 g; 1,19 Mol) in 2200 ml Äther tropft man unter Stickstoff eine Lösung von Dithio-bis-3,3′-N,N-di- (piperidino)-benzolcarboxamid (141,5 g; 0,32 Mol) hergestellt in Stufe B, in 2200 ml Äther und rührt die Mischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird durch Zugabe gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 3000 ml Wasser gerührt. Dazu gibt man eine Lösung von Citronensäuremonohydrat (550 g; 2,62 Mol) in 550 ml Wasser. Der pH der Lösung wird mit 12 N HCl auf ungefähr 2 und anschließend auf pH 8 mit konz. Ammoniumhydroxyd eingestellt. Die Lösung wird mit Äther erschöpfend extrahiert, wobei man 120 g Produkt erhält.
Ein aliquoter Teil der Titelverbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert und ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 123°C, Massenspektrum 206 (M⁺).
Analyse C₁₂H₁₇N₁₇NS:
berechnet:
C 69,56, H 8,21, N 6,76, S 15,46%;
gefunden:
C 69,02, H 8,03, N 6,67, S 15,06%.
D. N-{2-[3-(Piperidinomethyl)phenylthio]äthyl}phthalimid
Eine Mischung von 3-(Piperidinomethyl)thiophenol (2,07 g; 10 mMol) hergestellt in Stufe C, und N-(2-Bromäthyl)phthalimid (2,41 g; 9,5 mMol) in 10 ml trockenem DMF wird 84 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und das rohe Öl mittels Kurzzeitchromatographie an 100 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von 2,5% Methanol in Methylenchlorid mit 0,2% NH₄OH als Eluierungsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, wobei man ein Öl erhält, das unter Äther kristallisiert. Umkristallisation aus Acetonitril liefert 1,2 g der Titelverbindung in Form des Hydrobromids mit einem Schmelzpunkt von 180-181,5°C.
Analyse C₂₂H₂₅N₂O₂SHBr:z
berechnet:
C 57,26, H 5,46, N 6,07, Br 17,32 S 6,96%;
gefunden:
C 56,98, H 5,43, N 6,30, Cl 17,51 S 7,19%.
E. 2-(3-Piperidinomethylphenylthio)äthylamin
Man gibt wasserfreies Hydrazin (1,79 g; 56,0 mMol) zu einer Suspension von N-{2-[3-(Piperidinomethyl)- thiophenoxyäthyl}-phthalimid-hydrobromid (5,17 g; 11,2 mMol), hergestellt in Stufe D, in 200 ml 95%igem Äthanol, rührt 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der halbfeste Rückstand mit mehreren Protionen Äther gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 2,8 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
F. 1-Amino-2-[2-(3-piperidinomethylphenylthio)äthylamino]- cyclobuten-3,4-dion
Das in Stufe E hergestellte rohe Amin (1,4 g; 4,05 mMol) in 40 ml Methanol gibt man zu einer Suspension von 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (0,515 g, 4,05 mMol) in 100 ml Methanol. Die Mischung wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 0,8136 g Produkt erhält. Eine zweite Fraktion erhält man durch Einengen der Mutterlauge. Umkristallisation der vereinigten Fraktionen aus Methanol liefert 0,786 g (56%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 228-230°C (Zers.).
Analyse C₁₈H₂₃N₃O₂S:
berechnet:
C 62,58, H 6,71, N 12,16, S 9,28%;
gefunden:
C 62,17, H 6,36, N 12,59, S 9,60%.
Beispiel 18 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenylthio)propylamino]- cyclobuten-3,4-dion A. N-{3-[3-(Piperidinomethylphenyl)thio]propyl}phthalimid
Man wiederholt das in Beispiel 17, Stufe D, beschriebene Verfahren, wobei man anstelle des darin verwendeten N-(2-Bromäthyl)phthalimids eine äquimolare Menge N-(3-Brompropyl)-phthalimids verwendet. Das chromatographierte Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrobromids mit einem Fp. von 188-192°C erhält.
Analyse C₂₃H₂₆N₂O₂SHBr:
berechnet:
C 58,10, H 5,72, N 5,89 Br 16,81%;
gefunden:
C 57,79, H 5,41, N 5,73, Br 16,80%.
B. 3-(3-Piperidinomethylphenylthio)propylamin
Zu einer Lösung von N-{3-[3-(Piperidinomethyl)- thiophenoxy]-propyl}phthalimid-hydrobromid (58,0 g, 0,12 Mol), hergestellt in Stufe A, in 1650 ml 95%igem Äthanol gibt man Hydrazinhydrat (26,9 g; 0,54 Mol) und erhitzt die Reaktionsmischung 4,5 Stunden auf 45°C. Die Mischung wird mit 500 ml Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei man die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl erhält (14,1 g). Ein aliquoter Teil wird destilliert und liefert ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 154-155°/0,15 mm Hg.
Analyse C₁₅H₂₄N₂S:
berechnet:
C 68,13, H 9,15, N 10,59%;
gefunden:
C 67,37, H 9,07, N 10,94%.
C. 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenylthio)propylamino]- cyclobuten-3,4-dion
Man gibt 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,20 g; 9,5 mMol) zu einer Lösung des in Stufe B hergestellten rohen Amins (2,50 g; 9,5 mMol) in 75 ml Methanol und rührt die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 2,82 g Rohprodukt erhält.
Der rohe Feststoff (2,82 g; 7,84 mMol) wird in 30 ml 95%igem Äthanol suspendiert und mit 4,0 ml wäßriger 2,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach ca. 15 Minuten gibt man 40 ml Aceton zu und bewahrt die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur auf. Der Niederschlag wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,64 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 236-237,5°C erhält.
Analyse C₁₉H₂₅N₃O₃S · HCl:
berechnet:
C 57,64, H 6,62, N 10,61, S 8,10 Cl 8,95%;
gefunden:
C 57,72, H 6,56, N 10,66, S 8,49 Cl 8,88%.
Beispiel 19 1-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]- äthylamino}cyclobuten-3,4-dion
Eine Mischung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)- methylthio]-äthylamin (2,11 g, 8,68 mMol), hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27744 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,10 g; 8,68 mMol) in Methanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Rohprodukt wird aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 1,30 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit einem Fp von 234-236°C erhält.
Analyse C₁₄H₁₉N₃O₂S₂:
berechnet:
C 51,66, H 5,88, N 12,91, S 19,71%;
gefunden:
C 51,53, H 5,64, N 12,62, S 19,91%.
Beispiel 20 1-Amino-3-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]- äthylamino}cyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 2-[(5-Dimethylaminomethyl- 3-thienyl)methylthio]-äthylamin eine äquimolare Menge 2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)- methylthoio]-äthylamin, hergestellt gemäß den in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27 744 beschriebenen Verfahren, verwendet. Umkristallisation des rohen Feststoffes aus 2-Methoxyäthanol liefert 1,27 g der Titelverbindung mit einem Fp. 236-238°C.
Analyse C₁₇H₂₃N₃O₂S₂:
berechnet:
C 55,86, H 6,34, N 11,50, S 17,54%;
gefunden:
C 55,59, H 6,23, N 11,75, S 17,62%.
Beispiel 21 1-Amino-2-[3-(5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy)- propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Eine äquimolare Mischung von 4-[3-(Amino)propyl]-N,N- dimethyl-2-thiophenmethananamin, hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27 744 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxy- cyclobuten-3,4-dion wird gemäß dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Claims (6)

1. 1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dione der allgemeinen Formel (I) worinR¹ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆-Alkyl-, Allyl- Benzyl-, Propargyl-, (3-Pyridyl)methyl- oder (6-Methyl- 3-pyridyl)-methylrest bedeutet,
m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 1 steht,
n für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 3 steht,
Z für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht, und
A für steht, worinR⁶ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet,
R⁶ und R⁹ jeweils einen C₁-C₆-Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperidino stehen und
R¹⁰ und R¹¹ jeweils einen C₁-C₆-Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Piperidino, Methylpiperidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, 1,2,3,6- Tetrahydropyridyl oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen, unddie nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate oder Solvate davon.
2. 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]- cyclobuten-3,4-dion.
3. 1-Amino-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]- cyclobuten-3,4-dion.
4. 1-Methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino] cyclobuten-3,4-dion.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R¹² eine austretende Gruppe bedeutet entweder
  • a) zuerst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R¹², R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, anschließend mit einer Verbindung der FormelA(CH₂) m Z(CH₂) n NH₂worin A, m, Z und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
    oder die Verbindung der allgemeinen Formel II
  • b) zuerst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A(CH₂) m Z(CH₂) n NH₂worin A, m, Z und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und anschließend die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
    oder
  • c) nacheinander und in jeder gewünschten Reihenfolge die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HS(CH₂) n NH₂worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, und
    die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI: worin R¹, R² und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA(CH₂) m Xworin A und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine austretende Gruppe bedeutet, umsetzt, und
    daß man gewünschtenfalls die in Stufe a), b) oder c) erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches pharmazeutisches verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon überführt.
6. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
DE19823218584 1981-05-18 1982-05-17 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten Granted DE3218584A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/264,533 US4390701A (en) 1981-05-18 1981-05-18 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3218584A1 DE3218584A1 (de) 1982-12-23
DE3218584C2 true DE3218584C2 (de) 1989-11-02

Family

ID=23006472

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3249715A Expired - Fee Related DE3249715C2 (de) 1981-05-18 1982-05-17
DE19823218584 Granted DE3218584A1 (de) 1981-05-18 1982-05-17 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3249715A Expired - Fee Related DE3249715C2 (de) 1981-05-18 1982-05-17

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4390701A (de)
JP (2) JPS57193427A (de)
KR (1) KR880000968B1 (de)
AT (1) AT384805B (de)
AU (1) AU541843B2 (de)
BE (1) BE893236A (de)
CA (1) CA1190224A (de)
CH (2) CH649527A5 (de)
CS (1) CS244423B2 (de)
CY (1) CY1446A (de)
DD (1) DD202426A5 (de)
DE (2) DE3249715C2 (de)
DK (1) DK159146C (de)
ES (1) ES512279A0 (de)
FI (1) FI78695C (de)
FR (2) FR2505835B1 (de)
GB (1) GB2098988B (de)
GR (1) GR75493B (de)
HK (2) HK83288A (de)
HU (2) HUT38613A (de)
IE (1) IE53274B1 (de)
IL (1) IL65803A (de)
IT (1) IT1210686B (de)
KE (1) KE3829A (de)
LU (1) LU84157A1 (de)
MY (1) MY8800118A (de)
NL (1) NL189405C (de)
NO (1) NO158419C (de)
NZ (1) NZ200586A (de)
OA (1) OA07103A (de)
PT (1) PT74923B (de)
SE (1) SE457081B (de)
SG (1) SG38388G (de)
SU (1) SU1375127A3 (de)
YU (2) YU43077B (de)
ZA (1) ZA823328B (de)
ZW (1) ZW9782A1 (de)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
US4788184A (en) * 1981-05-18 1988-11-29 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4847264A (en) * 1982-07-21 1989-07-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
US4466970A (en) * 1982-10-02 1984-08-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4588719A (en) * 1984-04-27 1986-05-13 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3404786A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
DE3408327A1 (de) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
FR2571723B1 (fr) * 1984-10-12 1988-08-26 Lipha Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
US4595757A (en) * 1984-12-13 1986-06-17 American Home Products Corporation N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents
EP0226653B1 (de) * 1985-12-20 1989-02-22 LITEF GmbH Verfahren zur Kurswinkelbestimmung mittels und zur automatischen Kalibration eines in einem Luftfahrzeug fest montierten Dreiachsen-Magnetometers
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4927968A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Chemical intermediates and process
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
WO1994020489A1 (fr) * 1993-03-09 1994-09-15 Sankyo Company, Limited Derive de thienylobutenyle
US5506252A (en) * 1993-11-17 1996-04-09 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5464867A (en) * 1994-11-16 1995-11-07 American Home Products Corporation Diaminocyclobutene-3,4-diones
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
TW200514775A (en) * 2003-10-22 2005-05-01 Wyeth Corp Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
EP4196793A1 (de) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg Auf lebermakrophagen abzielende h2-blocker zur prävention und behandlung von lebererkrankungen und krebs
JP7577981B2 (ja) * 2020-11-27 2024-11-06 セイコーエプソン株式会社 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置
CN116947756B (zh) * 2023-08-02 2025-02-07 中国药科大学 环丁烯二酮基喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3346583A (en) * 1967-10-10 Disubstituted-a-phenethylamines
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB2001624B (en) 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB1604674A (en) * 1977-05-17 1981-12-16 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
GB2023133B (en) 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
EP0006679B1 (de) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Anti-Sekretion Thiadiazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IE53274B1 (en) 1988-09-28
ZW9782A1 (en) 1982-12-15
ES8306709A1 (es) 1983-06-01
FR2505835B1 (fr) 1985-11-15
CS244423B2 (en) 1986-07-17
AU541843B2 (en) 1985-01-24
IT1210686B (it) 1989-09-20
IL65803A (en) 1988-02-29
IL65803A0 (en) 1982-08-31
NL8201999A (nl) 1982-12-16
US4390701A (en) 1983-06-28
DE3249715C2 (de) 1991-07-11
ATA197282A (de) 1987-06-15
CH649527A5 (de) 1985-05-31
DK219382A (da) 1982-11-19
SU1375127A3 (ru) 1988-02-15
AT384805B (de) 1988-01-11
HU194802B (en) 1988-03-28
KE3829A (en) 1988-12-02
PT74923B (en) 1986-11-13
FI821698A0 (fi) 1982-05-13
NZ200586A (en) 1985-09-13
NO158419B (no) 1988-05-30
GR75493B (de) 1984-07-24
YU212784A (en) 1985-08-31
GB2098988B (en) 1985-07-24
OA07103A (fr) 1987-01-31
MY8800118A (en) 1988-12-31
ES512279A0 (es) 1983-06-01
FI78695B (fi) 1989-05-31
IE821169L (en) 1982-11-18
CY1446A (en) 1989-03-10
FI78695C (fi) 1989-09-11
AU8362082A (en) 1982-11-25
JPH0236159A (ja) 1990-02-06
LU84157A1 (fr) 1983-04-13
CH653989A5 (de) 1986-01-31
ZA823328B (en) 1983-03-30
NL189405C (nl) 1993-04-01
CA1190224A (en) 1985-07-09
JPH0478628B2 (de) 1992-12-11
HK83288A (en) 1988-10-21
SE8203092L (sv) 1982-11-19
FR2513250B1 (fr) 1986-03-07
KR880000968B1 (ko) 1988-06-07
SG38388G (en) 1989-01-27
HK84688A (en) 1988-10-28
FR2505835A1 (fr) 1982-11-19
DK159146B (da) 1990-09-10
YU104382A (en) 1985-04-30
GB2098988A (en) 1982-12-01
IT8248435A0 (it) 1982-05-17
BE893236A (fr) 1982-11-18
HUT38613A (en) 1986-06-30
NO158419C (no) 1988-09-07
DE3218584A1 (de) 1982-12-23
JPH0251425B2 (de) 1990-11-07
NO821586L (no) 1982-11-19
KR830009773A (ko) 1983-12-23
DD202426A5 (de) 1983-09-14
JPS57193427A (en) 1982-11-27
DK159146C (da) 1991-02-18
SE457081B (sv) 1988-11-28
PT74923A (en) 1982-06-01
YU43077B (en) 1989-02-28
FR2513250A1 (fr) 1983-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3218584C2 (de)
DD216929A5 (de) Verfahren zur herstellung von thiazolidinderivaten
DD207913A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen
DE2238504B2 (de) l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate
DE2847622A1 (de) Neue chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
DE19824175A1 (de) Amino-azol-Verbindungen
DE2847792C2 (de)
DE3445339A1 (de) 3,3-disubstituierte 1-(phenylamino)-guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2938990C2 (de)
US4522943A (en) Chemical compounds
EP0304534A1 (de) Dihydropyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2720545A1 (de) Neue chinazolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel
US4526973A (en) Chemical compounds
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
EP0160173B1 (de) Benzothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
EP0177054B1 (de) Neue Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DD210909A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolverbindungen
DE2062055C3 (de) Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
DE2824066A1 (de) Neue, zur ulcusbehandlung brauchbare verbindungen, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel und zwischenprodukte
AT387384B (de) Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
AT397655B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten äthandiimidamiden

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 3249715

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 3249715

Q176 The application caused the suspense of an application

Ref document number: 3249715

Country of ref document: DE

AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 3249715

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 3249715

Format of ref document f/p: P

8339 Ceased/non-payment of the annual fee